DE3486442T3

DE3486442T3 - Verfahren zur hormonellen Behandlung von Störungen in der Peri-Menopause, Menopause und Post-Menopause und Verpackung mit multiplen Präparaten dafür

Info

Publication number: DE3486442T3
Application number: DE3486442T
Authority: DE
Inventors: Earl Robert London ON Plunkett; Bernard Martin Joseph London ON Wolfe
Original assignee: Pre Jay Holdings Ltd; Woco Investments Ltd
Current assignee: Pre Jay Holdings Ltd
Priority date: 1983-08-05
Filing date: 1984-08-02
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2004-08-03
Also published as: DE10199001I2; NL980038I2; US4826831A; DK377084D0; NL970026I1; LU90697I2; NL300033I1; LU90107I2; MX9203720A; NL300022I1; NL970037I2; IL72556A; NL300022I2; DK377084A; DE10199001I1; EP0136011A2; DE19775086I2; NZ209066A; LU90696I2; NL970037I1

Description

Diese Erfindung betrifft Produkte für die Hormonbehandlung von Störungen in der Postmenopause) bei Frauen und insbesondere für eine Behandlung, welche die kontinuierliche Verabreichung eines Progestogens in Verbindung mit einem Estrogen beinhaltet. Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ausgewählte Dosiseinheiten an Progestogen und Estrogen umfasst. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung einen Behandlungsplan, welcher die kontinuierliche Verabreichung von Progestogen in Verbindung mit der zyklischen Verabreichung von Estrogen umfasst, und eine Multipräparatpackung, die ausgewählte Dosiseinheiten von Progestogen und Estrogen enthält und speziell an einen solchen Behandlungsplan angepasst ist.
Frauen in der Perimenopause (d.h. über einem Alter von etwa 40 Jahren), Menopause und Postmenopause leiden häufig unter einer großen Vielfalt von Zuständen und Störungen, die einem Estrogenmangel aufgrund von Ovarialinsuffizienz zugeschrieben wurden. Die Dauer dieser Störungen kann extrem variieren und sie umfassen Hitzewallungen, die bei einigen Frauen verheerend und bei anderen sehr mild sein können. Trockenheit der Vagina, assoziiert mit einer Anfälligkeit für kleinere Infektionen und häufig mit Beschwerden während des Geschlechtsverkehrs verbunden, ist ein weiteres Symptom, das direkt auf die Abnahme der Estrogen-Verfügbarkeit zurückzuführen sein kann.
Langfristig gesehen, ist einer der am meisten gesundheitsbedrohlichen Aspekte der Menopause der Mineralienverlust aus den Knochen (Osteoporose), welcher zu einer Abnahme der Knochenmasse führt und ein ernstes Risiko von Brüchen hervorruft. Beispielsweise liegen Befunde vor, dass es bei Frauen in der Postmenopause im Vergleich zu Männern desselben Alters eine sechsfache Zunahme von Frakturen gibt (Garraway et al., Mayo Clinic Proceedings, 54, 701–707, 1979). Diese Frakturen bringen natürlich eine hohe Komplikationsrate bei älteren Leuten, eine deutliche Erhöhung von Behinderungen und allgemeiner Morbidität und sicherlich ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko mit sich.
Ein weiterer ernster gesundheitsbedrohlicher Aspekt der Menopause ist der beeindruckende Verlust von Schutz gegen Herzattacken, den jüngere Frauen bis zum Alter von 60 im Vergleich zu Männern desselben Alters besitzen. Die steile Erhöhung der mittleren Serum-Cholesterinkonzentration, welche um die Menopause (während der vierten und fünften Dekade) auftritt, könnte wesentlich zur progressiven Zunahme von Todesfällen aufgrund ischämischer Herzerkrankung bei älteren Frauen beitragen. In der achten und neunten Dekade nähert sich die Häufigkeit von Todesfällen aufgrund ischämischer Herzerkrankung der von Männern an (Havlik, R.J. und Manning-Feinleid, P.H. 1979, NIH-Publikation Nr. 79-1610, U.S. Department of HEW).
Neben den oben genannten größeren physischen Problemen leiden einige Frauen unter einer größeren Vielfalt anderer Syndrome, die von Depression, Schlaflosigkeit und Nervosität bis zu Symptomen von Arthritis etc. reichen.
Es besteht allgemeine Übereinstimmung, dass Estrogen das wirksamste Mittel zur Kontrolle oder Verhinderung von Hitzewallungen in der Menopause und Vaginalatrophie darstellt. Es ist wirksam zur Verzögerung oder Verhinderung des Auftretens klinischer Befunde von Osteoporose. In geeigneten Dosen wird in Kombination mit dl-Norgestrel (oder Laevo-Norgestrel) auch ein günstiger Effekt auf die Blutlipide beobachtet. Es gibt jedoch Probleme mit der Estrogen-Therapie und diese wurden ausführlich untersucht und in der medizinischen Literatur dokumentiert. Die Art und Weise, auf die Estrogen verabreicht wurde, beinhaltet allgemein gesprochen entweder die Verwendung von Estrogen allein oder von Estrogen plus einem Progestogen.
Estrogen allein ist bei einer Gabe in kleinen Dosen auf kontinuierlicher Basis bei den meisten Patientinnen zur Kontrolle der obigen Symptome und damit assoziierten Probleme wirksam. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Frauen, die kontinuierliche niedrige Dosen an Estrogen einnehmen, für viele Monate oder sogar Jahre keine Blutungen haben werden, besteht jedoch ein deutliches Risiko, dass sich durch diese Routine eine stille (d.h. keine äußerlichen Symptome aufweisende) "Hyperplasie des Endometriums" entwickelt. Dieser Begriff bezieht sich natürlich auf eine Überstimulation der Uterusauskleidung, welche prämalign werden kann, gekoppelt mit der Möglichkeit, dass die Patientin selbst bei einem derartig niedrigdosierten Behandlungsplan schließlich einen Krebs der Uterusauskleidung entwickeln wird (Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology, 17, 397–412, 1961).
Estrogen allein kann auch in Zyklen gegeben werden, gewöhnlich 21–25 Tage Behandlung und 5–7 Tage ohne Behandlung. Wiederum werden, falls kleine Dosen an Estrogen erforderlich sind, um die Symptome zu kontrollieren, und dieses in dieser Weise eingesetzt wird, nur etwa 10% der Frauen Entzugsblutungen zwischen den Zyklen der tatsächlichen Behandlung erfahren. Man muss jedoch wiederum wegen des Risikos der Entwicklung von Endometriumhyperplasie und des erhöhten relativen Risikos der Entwicklung von Gebärmutterkrebs besorgt sein (Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 53–68, 1981).
Der Zusatz von Progestogen für die letzten 7–10 Tage eines jeden Estrogen-Zyklus wird praktisch die Sorge bezüglich der Entwicklung von Endometriumhyperplasie eliminieren und wahrscheinlich das Risiko der Entwicklung von Endometriumkarzinomen unterhalb desjenigen der unbehandelten allgemeinen Bevölkerung vermindern. Jedoch werden Entzugsblutungen bei dieser Routine regelmäßig auftreten und dies ist für die meisten älteren Frauen in hohem Maße inakzeptabel (Whitehead, Am. J. Obs/Gyn., 142, 6, 791–795, 1982).
Ein Beispiel ist in GB-A-2096462 beschrieben, welche ein Produkt zur Behandlung von Menopausen-Symptomen betrifft, wobei das Produkt in einer mehrphasigen Folge verabreicht wird, umfassend die Verabreichung von Estrogen allein, gefolgt von der Verabreichung von Estrogen und Progestogen, gefolgt von einer Phase, in der weder Estrogen noch Progestogen verabreicht wird.
Eine noch weitere Routine zur Estrogen-Verabreichung würde eine solche Formulierung beinhalten wie diejenigen, welche in Antibaby-Pillen gefunden werden, die relativ kleine Dosen an Estrogen über den gesamten Behandlungszyklus von 20–21 Tagen enthalten, plus sehr substantielle Dosen an wirkungsvollen Progestogenen über denselben Zeitraum. Diese Routine erzeugt natürlich nicht nur Entzugsblutungen bei jedem Zyklus, sondern ist darüber hinaus inakzeptabel, da gezeigt wurde, dass solche Formulierungen ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung arterieller Komplikationen wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt bei älteren Frauen jenseits des Alters von 35–40 mit sich bringen. Dies trifft insbesondere zu, wenn die Person eine Zigarettenraucherin ist (Plunkett, Am. J. Obs/Gyn. 142, 6, 747–751, 1982).
Therapeutische Pläne, welche ein Progestogen allein einsetzen, erfordern relativ große Dosen, um die Hitzewallungen zu kontrollieren. Ferner verhindert der Einsatz eines Progestogens allein eine Atrophie der Vaginalschleimhaut nicht, obwohl es zur Verhinderung von Osteoporose beitragen kann. Ein Progestogen, das zusammen mit großen Mengen eines synthetischen Estrogens in großen Dosen verabreicht wird, induziert jedoch Veränderungen bei den Blutlipiden, welche arteriosklerotische Veränderungen fördern können und mit dem Auftreten von Schlaganfällen und Myokardinfarkten bei Frauen, die orale Verhütungsmittel in ihren späteren reproduktionsfähigen Jahren einnehmen, in Verbindung gebracht wurden (Plunkett, supra).
Eine Behandlung von Menopausen-Symptomen wird auch in Acta Obstet. Gynecol. Scand. 59, Seite 327–329 (1980) beschrieben, worin eine Pilotstudie durchgeführt wurde unter Anwendung verschiedener Behandlungen, welche die Verabreichung von Estradiolvalerat und Norgestrel oder Norethisteronacetat umfassten. Im allgemeinen enthalten die beschriebenen Behandlungspläne hohe Niveaus an Progestogen. Ein beschriebener Behandlungsplan ist die kontinuierliche Verabreichung von 2 mg Estradiolvalerat und 1 mg Norethisteronacetat pro Tag. Es wird jedoch erläutert, dass für diese spezielle Kombination der kontinuierliche Behandlungsplan aufgrund unregelmäßiger Schmierblutungen klinisch nicht akzeptabel ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues therapeutisches Produkt und eine Anwendung bereit, welche niedrige Dosierungen an Estrogenen und Progestogenen beinhalten, welche dazu bestimmt ist, Blutungen zu vermeiden oder zu minimieren und eine Überstimulation der Uterusauskleidung zu verhindern, während es günstige Veränderungen bei den Blutlipiden erzeugt.
Die Verwendung ist in Anspruch 1 definiert, und das Produkt ist in den Ansprüchen 10 bis 19 definiert.
Der Ausdruck "kontinuierlich" wie in der Beschreibung und den Ansprüchen bezüglich "Verabreichung" verwendet, bedeutet, dass die Verabreichungsfrequenz einmal pro Tag ist. So ist eine Verabreichung, die z.B. an jedem zweiten Tag oder einmal jeden dritten Tag stattfindet, für die Zwecke dieser Erfindung nicht "kontinuierlich".
Der Begriff "ununterbrochen" bedeutet, dass es keine Pause bei der Behandlung gibt. So würde "kontinuierliche, ununterbrochene Verabreichung" eines Progestogens bedeuten, dass das Progestogen einmal täglich im wesentlichen dauernd oder bis zur Beendigung der gesamten Behandlung verabreicht wird. Diesbezüglich ist zu beachten, dass "zyklische" Verabreichung bedeutet, dass es eine Pause bei der Verabreichung gibt und deshalb definitionsgemäß eine zyklische Verabreichung nicht "ununterbrochen" sein kann.
Der Ausdruck "Dosisniveau" bedeutet die Gesamtmenge an Estrogen oder Progestogen, die pro Tag verabreicht wird. So bedeutet beispielsweise die "kontinuierliche Verabreichung" eines Progestogens an eine Frau mit einem "Dosisniveau" von 75 μg, dass die Frau eine Gesamtmenge von 75 μg Progestogen auf Tagesbasis erhält als 75 μg-Einzeldosis. Es ist zu beachten, dass die üblichste Art der kontinuierlichen Verabreichung eines Estrogens oder Progestogens eine einzelne orale Tagesdosis mit dem vorgeschriebenen Dosisniveau ist.
So verwirklicht die Erfindung die Ziele der Bereitstellung eines therapeutischen Verfahrens, welches die Verabreichung eines Estrogens, das Hitzewallungen kontrolliert, einen gesünderen Zustand der Vaginalschleimhaut wiederherstellt, die Entwicklung der Knochendemineralisierung verhindert sowie Veränderungen bei den Blutlipiden verhindert, die eine kardiovaskuläre Erkrankung prädisponieren, über lange Behandlungszeiträume hinweg ermöglicht, welches Verfahren jedoch keine Blutungen initiiert oder das Risiko von Endometriumkarzinomen erhöht.
Die tatsächlichen Dosiseinheiten werden auf übliche bekannte Weise gewählt, z.B. Körpergewicht des Patienten und biologische Aktivität der Hormone, mit dem letztlichen Ziel, dass das gewünschte Ergebnis mit den minimalen Hormonmengen erhalten wird.
Die Unterbrechung der Estrogen-Verabreichung ist bei Frauen in der Perimenopause (nicht erfindungsgemäß) erforderlich, um normale Perioden aufrecht zu erhalten, und kann nach mancher Rechtsprechung wegen Gesundheitsbedenken – insbesondere Überstimulation der Uterusauskleidung unter Verursachung eines prämalignen Zustands – erforderlich sein. Die kurzzeitige Abwesenheit von Estrogen erlaubt der Uterusauskleidung das Abstreifen von toter Haut und ein etwaiger prämaligner Zustand wird so vermieden. Die Erfinder sind jedoch der Auffassung, dass selbst bei kontinuierlicher Verabreichung von Estrogen die Anwesenheit von Progestogen zu einer ausreichenden Atrifizierung des Uterus führen wird, so dass es unwahrscheinlich ist, dass ein solcher Zustand auftreten würde.
Eine weitere und wichtige Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Mittel, wodurch eine Frau die richtigen Mengen und Dosiseinheiten des Progestogens und Estrogens zur Einhaltung des vorgeschriebenen Behandlungsplans erhalten kann, wobei die Dosis an Estrogen zyklisch verabreicht wird. Solche Mittel haben gewöhnlich die Form einer Multipräparatpackung, welche die Verabreichung durch eine Krankenschwester oder einen Arzt in geeigneten Fällen oder üblicher, die Selbstverabreichung durch die Frau, erleichtert.
Die Multipräparatpackung enthält ausreichend Dosiseinheiten an Progestogen und Estrogen für die kontinuierliche Verabreichung sowohl des Progestogens als auch des Estrogens für einen Zeitraum von etwa 20 bis 120 Tagen plus gegebenenfalls einer zusätzlichen Anzahl Dosiseinheiten an Progestogen zur Verabreichung für einen zusätzlichen Zeitraum von etwa 3 bis etwa 7 Tagen, währenddessen die Verabreichung des Estrogens eingestellt ist. Vorzugsweise wird das Estrogen für einen Zeitraum im Bereich von 30 bis 120 Tagen verabreicht.
Während Behandlungszeiträumen, in denen beide Hormone zu verabreichen sind, werden beide Hormone in derselben Dosiseinheit in Form von z.B. einem Dragee, einer Kapsel oder Tablette enthalten sein.
Die in der vorliegenden Offenbarung eingesetzten Estrogene können diejenigen sein, welche oral aktiv und zur oralen Verhütung geeignet sind und ausgewählt aus natürlichen Estrogenen wie z.B. Estradiol, Estradiol-17-β, Estradiolvalerat, konjugierten Pferdeestrogenen, Piperazinestronsulfat, Estron oder aus synthetischen Estrogenen wie z.B. Ethinylestradiol, Quinestranol und Mestranol. Die natürlichen Estrogene sind bevorzugt.
Das Progestogen ist wiederum ausgewählt aus denjenigen, welche oral aktiv und für orale Verhütungsmittel geeignet sind, und kann z.B. dl-Norgestrel, Laevo-Norgestrel, Norethindron (Norethisteron), Norethindronacetat, Ethynodioldiacetat, Medroxyprogesteronacetat, Cyproteronacetat, Norethynodrel, Dydrogesteron, Allylestrenol, Quingestanolacetat, Lynoestrenol, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron und Ethisteron sein.
Bevorzugte Dosierungen sind in den Ansprüchen 2 und 3 angegeben.
Obwohl Chlormadinonacetat und Megestrol im Kontext dieser Erfindung geeignet sind, gab es Vermutungen, dass diese Progestogene Brusttumore prädisponieren könnten, obwohl kein diesbezüglicher klinischer Nachweis vorliegt. Solange nicht und bis solche Verdachtsmomente als unbegründet erwiesen sind, haben diese Verbindungen jedoch eindeutig eine niedrigere Präferenz.
Jedes der genannten Estrogene und Progestogene (insbesondere die in den Ansprüchen aufgelisteten) kann mit einem anderen in den angegebenen Mengen kombiniert werden, um Estrogen/Progestogen-Kombinationen innerhalb des Rahmens der Erfindung zu ergeben. Besonders bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, welche die Estradiole oder konjugierten Pferdeestrogene und die Norgestrele, Norethindrone oder Medroxyprogesterone enthalten. So sind besonders bevorzugte Kombinationen:
TABELLE 1D

Estradiol/Laevo-Norgestrel
Estradiol-17β/Laevo-Norgestrel
Estradiolvalerat/Laevo-Norgestrel
Konjugierte Pferdeestrogene/Laevo-Norgestrel
Estradiol/dl-Norgestrel
Estradiol-17β/dl-Norgestrel
Estradiolvalerat/dl-Norgestrel
Konjugierte Pferdeestrogene/dl-Norgestrel
Estradiol/Norethindron (Norethisteron)
Estradiol-17β/Norethindron (Norethisteron)
Estradiolvalerat/Norethindron (Norethisteron)
Konjugierte Pferdeestrogene/Norethindron (Norethisteron)
Estradiol/Norethindron(Norethisteron)acetat
Estradiol-17β/Norethindron(Norethisteron)acetat
Estradiolvalerat/Norethindron(Norethisteron)acetat
Konjugiertes Pferdeestrogen/Norethindron(Norethisteron)acetat
Estradiol/Medroxyprogesteronacetat
Estradiol-17β/Medroxyprogesteronacetat
Estradiolvalerat/Medroxyprogesteronacetat
Konjugiertes Pferdeestrogen/Medroxyprogesteronacetat

Die maximalen, minimalen und bevorzugten Dosisniveaus für die jeweiligen Estrogene und Progestogene in den vorgenannten Kombinationen sind wie in den Ansprüchen angegeben.
Die Zusammensetzung der Erfindung wird gewöhnlich oral in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger verabreicht. Das Estrogen und Progestogen können in beliebiger pharmazeutisch annehmbarer inerter (nicht-toxischer) Form gemischt werden. Die Packung kann jedes System sein, das für eine geeignete Abgabe günstig ist. Bei der bevorzugten oral verabreichbaren Form kann der pharmazeutische Träger irgendein üblicherweise eingesetzter Träger sein, z.B. pharmazeutische Reinheitsgrade von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium-Saccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat und ähnlichen Substanzen. Die Zusammensetzungen können zu Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, etc. formuliert werden.
Einer der besonderen Aspekte dieser Erfindung ist die Adaption der Multipräparatpackung an die kontinuierliche ununterbrochene Verabreichung eines Progestogens und eines Estrogens, wobei das Estrogen in zyklischer Weise verabreicht wird. Die Dauer des Estrogenzyklus kann sehr variabel sein, mit einer kontinuierlichen Verabreichung im Bereich zwischen 20 und 120 Tagen, gefolgt von einer Pause (d.h. Unterbrechung) in der Estrogen-Verabreichung irgendwo im Bereich von etwa 3 bis etwa 7 Tagen. Wird das Estrogen jedoch für einen längeren Zeitraum als 5 Tage abgesetzt, ist es sehr wahrscheinlich, dass bei einer Anzahl von Patientinnen ein erneutes Auftreten von Hitzewallungen stattfindet.
Das Multipackungs-Abgabesystem kann üblicher Verpackungsausstattung entsprechen, z.B. transparente Streifenfolienpackungen, die fortlaufend in Tagesdosen angeordnet sind, oder andere übliche Mittel auf diesem Gebiet. Wird die Multipackung für die zyklische Verabreichung eines Estrogens in Kombination mit einem Progestogen eingesetzt, würde die Packung bequemerweise eine transparente Streifenfolienpackung umfassen, wobei die kombinierten Tagesdosiseinheiten fortlaufend angeordnet sind, beispielsweise mit insgesamt bis zu 120 solcher Dosen, wobei die 3 bis 7 Dosiseinheiten an Progestogen am Ende der kombinierten Tagesdosiseinheiten lokalisiert sind, wodurch sie am Ende der Reihe eingenommen werden würden.
Die Erfinder haben aus dieser Routine klinische Befunde gewonnen, dass die Mengen an Estrogen und Progestogen, welche zur Kontrolle von Hitzewallungen, Vaginalsymptomen und assoziierten subjektiven Symptomen erforderlich sind, sehr klein sind. Vorläufige metabolische Reaktionen der Versuchspersonen zeigen günstige Veränderungen zu den niedrigeren Blutlipidniveaus, die bei jüngeren Frauen in der Prämenopause gefunden werden.
BEISPIEL 1
Eine Versuchsstudie von 30 Frauen wurde als randomisierter Überkreuz-Doppelblindversuch durchgeführt und beinhaltete die Verabreichung von Placebos, Progestogen allein, Estrogen allein und die Kombination der kontinuierlichen ununterbrochenen Progestogen-Behandlung/zyklischen Estrogen-Behandlung. Die Behandlung umfasste die Verabreichung jedes Hormons und der Kombination wie folgt: (1) Estrogen allein für 2 Monate; (2) Progestogen allein für 2 Monate; 3) Kombinationstherapie unter Verwendung von (1) und (2) für sechs Monate. Jedem Verabreichungszeitraum eines Hormons der Kombination folgte ein einmonatiger Zeitraum von Placebo (Substanz ohne endokrine Aktivität)-Verabreichung. Das Estrogen war mikronisiertes 17β-Estradiol, das mit einem Tagesdosisniveau von 1 mg verabreicht wurde, während das Progestogen dl-Norgestrel war, das mit einem Dosisniveau von 75 Mikrogramm verabreicht wurde.
Von 30 Frauen, die diese Studie beendeten, wählten auf der Basis ihrer Reaktionen während des 14-monatigen Beobachtungszeitraums 22 die Kombinationsbehandlung und beantragten, sie fortzusetzen. Dies stellt ein hohes Akzeptanzniveau dar.
BEISPIEL 2
In einer nachfolgenden Beobachtungsphase beendeten 17 Personen (mit intaktem Uterus) eine Gesamtzeit von 125 Mondmonaten der Kombinationstherapie (kontinuierliche ununterbrochene Verabreichung von dl-Norgestrel, zyklische Verabreichung von 17ß-Estradiol). Keine der Patientinnen erlitt eine "Blutung", welche einen Schutz erforderlich machte. 1,6% der Zyklen beinhalteten eine Schmierblutung, die keinen Schutz erforderlich machte. 98,4% der Zyklen waren vollständig klar.
Die Kombinationstherapie war mit keinerlei Hinweisen auf Endometriumhyperplasie (Überstimulation der Uterusauskleidung) verbunden. Eine Patientin zeigte nach der zweimonatigen Phase der Einnahme von Estrogen allein (in der Doppelblindstudie) nicht nur Hinweise auf eine Hyperplasie des Endometriums, sondern auch atypische Befunde, die als Anzeichen einer prämalignen Veränderung interpretiert werden konnten. Die Zugabe des niedrigen (75 μg) Dosisniveaus von Progestogen (dl-Norgestrel) für nur 2 Wochen, gefolgt von vollständiger Dilatation und Kürettage zeigte, dass das Endometrium wieder vollständig atrophisch geworden war, und es wurde eine vollständige Reversion der vorherigen Befunde festgestellt.
Als Alternative zu dl-Norgestrel kann Laevo-Norgestrel eingesetzt werden. Da das dl-Norgestrel aus gleichen Teilen der (inaktiven) Dextro- und der (aktiven) Laevo-Form besteht, wird nur die halbe Menge des Laevo-Norgestrels mit derselben Wirkung eingesetzt. Falls dl-Norgestrel in den vorherigen Beispielen durch Laevo-Norgestrel ersetzt wird, beträgt das Dosisniveau an Laevo-Norgestrel somit 37,5 μg.
Mindestens fünf Fälle junger Frauen, bei denen eine Entfernung der Ovarien und des Uterus aufgrund schwerer Endometriose erforderlich war, wurden ebenfalls erfolgreich mit der obigen Kombination behandelt. Bei diesen Frauen hat selten eine vollständige Entfernung des endometriotischen Gewebes stattgefunden. Es ist wichtig, diese Patientinnen mit Estrogen-Ersatz-Therapie zu behandeln, um das frühe Auftreten von Knochendemineralisierung (Osteoporose), die Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden zu verhindern und schwere Hitzewallungen und Vaginalatrophie zu kontrollieren. Falls Patientinnen wie diese mit Estrogen allein behandelt werden, kommt es bei ihnen häufig zu einem erneuten Auftreten von Schmerzsymptomen aufgrund restlicher Endometriose, welche durch das verabreichte Estrogen erneut stimuliert wird. Nachdem die Kombinationstherapie der Erfinder dazu tendiert, die Atrophie der Uterusauskleidung (Endometrium) zu fördern, unabhängig davon, ob sie normal im Uterus lokalisiert ist oder im endometriotischen Gewebe im Becken, ist festzustellen, dass diese Patientinnen die Behandlung sehr gut vertragen und kein erneutes Auftreten oder eine Reaktivierung ihrer Endometriose aufweisen. Ferner sind selbst kleine Dosen an Estrogen in Kombination mit der kontinuierlichen Progestogen-Routine ausreichend, um die schweren Hitzewallungen zu kontrollieren, unter denen solche Patientinnen leiden.
So ermöglicht diese Erfindung die Kontrolle von Störungen der Menopause einschließlich Hitzewallungen und Vaginalatrophie zusammen mit vielen der subjektiven Symptome. Vorausgesetzt, dass beide Komponenten der Kombinationstherapie als wirksam zur Hemmung von Osteoporose betrachtet werden, sollte ferner eine Langzeittherapie zur Verhinderung dieser behindernden Krankheit effektiv sein.
Darüber hinaus sollte das Risiko zur Entwicklung von Endometrium(Uterus)-Krebs aufgrund der Kombinationstherapie mindestens auf das normale Auftreten bei der allgemeinen Bevölkerung reduziert werden, im Gegensatz zum erhöhten Risiko, das in der Tat bei Anwendung einer Behandlung mit Estrogen allein demonstriert wurde. Die Erfinder haben in der Tat einige Hinweise gewonnen, welche nahelegen, dass die Kombinationstherapie das Risiko prämaligner Endometriumveränderungen reduziert, was das Risiko zur Entwicklung von Endometriumkrebs verringern könnte. Die Abnahme an Blutungen oder Schmierblutungen bei Patientinnen, welche sich der Kombinationstherapie unterziehen, macht sie im Vergleich zu bekannten Behandlungen wesentlich wünschenswerter, insbesondere für ältere Frauen.
Im folgenden werden Anweisungen beschrieben, die auf einer Multipräparatpackung angebracht werden können, die insbesondere an die zyklische Verabreichung von Estrogen zusammen mit der kontinuierlichen Verabreichung von Progestogen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung angepasst ist:
BEZÜGLICH DIESER TABLETTEN
(Der vorliegende Tabletten-Set) wird verwendet zur Kontrolle von Symptomen der Menopause. Es handelt sich um keine Antibaby-Pille und ist zur Verhinderung von Schwangerschaft nicht verlässlich.
Orale Verhütungsmittel sollten nicht gleichzeitig mit diesen Tabletten eingenommen werden und erforderlichenfalls sollten Sie Ihren Arzt zu alternativen mechanischen Schutzmitteln befragen.
Bei Beginn der Behandlung könnte ein Kribbeln der Brüste, leichte Übelkeit oder gelegentliche Vaginalblutung auftreten – dies sollte sich nach kurzer Zeit geben.
Falls Sie irgendwelche ungewöhnlichen Symptome aufweisen, nehmen Sie Kontakt zu Ihrem Arzt auf.
Einnahme unter ärztlicher Kontrolle.
VERWENDUNG DIESER PACKUNG
Unabhängig davon, ob Sie regelmäßig menstruieren oder nicht, ist die erste Tablette an einem für Sie günstigen Tag einzunehmen, bis alle Tabletten verbraucht sind.
DIE LETZTEN SIEBEN TABLETTEN DER ANDEREN FARBE SIND NUR EINZUNEHMEN, WENN ALLE ANDEREN VERBRAUCHT WURDEN.
Alternativ können die vorstehenden Instruktionen als Beipackzettel gedruckt und die Packungsanweisungen wie folgt modifiziert werden: Vor Durchführung der Behandlung lesen Sie bitte sorgfältig die Packungsbeilage mit der Gebrauchsanweisung. Falls Sie irgendwelche Schwierigkeiten bei der Befolgung der Anweisungen haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Hilfe.
ANWEISUNGEN
Zur Entfernung einer Tablette drücken Sie fest mit Ihrem Daumen auf die entsprechende durchsichtige Kunststoffblase. Dies kann unterstützt werden, indem der Bogen so gehalten wird, dass Ihre anderen Finger die Aluminiumfolie umgeben, durch welche die Tablette hindurchtreten wird.
Eine Multipräparatpackung, die zur Verabreichung von Tabletten gemäß dem oben beschriebenen Behandlungsplan geeignet ist, ist in den 1 und 2 der Zeichnungen dargestellt. Eine Blasenpackung 10 (die entlang der Linie 10a gefaltet werden kann) wird in einer Schutzhülle 11 vertrieben, auf deren Rückseite die Gebrauchsanweisung und wichtigsten Angaben über die Tabletten gedruckt sind, wie bei 12 in der Zeichnung angezeigt. Nach der Entnahme aus der Schutzhülle durch die Verbraucherin enthält die Blasenpackung so viele Tabletten wie die Anzahl der Tage, für welche die Packung reichen soll (in diesem Beispiel 120 Tage). Gegebenenfalls können die einzelnen Blasenabschnitte von 1 bis 120 numeriert sein, es ist jedoch wichtig, dass sich die letzten wenigen Abschnitte, welche die Tabletten mit Progestogen allein enthalten, vom Rest dieser Abschnitte klar unterscheiden. Im vorliegenden Beispiel weisen die Abschnitte 13, welche die ersten einhundertunddreizehn Tabletten (Kombination Progestogen/Estrogen) enthalten, eine helle Farbe (z.B. weiß) auf, während die letzten sieben Abschnitte 14, welche die Tabletten mit Progestogen allein enthalten, eine dunkle Farbe (z.B. rot) aufweisen. Durch Befolgen der Anweisungen auf der Hülle und Beachtung der Farben auf der Blasenpackung (und der "Tagnummern", falls vorhanden) wird die Verbraucherin die Kombinationstabletten für die ersten einhundertunddreizehn Tage einnehmen und die Progestogen-Tabletten für die letzten sieben Tage. Danach würde eine neue Packung geöffnet werden, womit der Zyklus wiederholt wird.

Claims

Verwendung eines Progestogens und eines Estrogens bei der Herstellung von therapeutischen Produkten, die 20 bis 120 kombinierte tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Progestogen und ein Estrogen und gegebenenfalls auch 3 bis 7 separate tägliche Progestogen-Dosierungseinheiten enthaltend das Progestogen ohne das Estrogen enthalten, zur Behandlung von Störungen in der Postmenopause von Frauen mit intaktem Uterus, wobei die Behandlung ausgewählt ist unter der Bekämpfung von Hitzewallungen, der Verhinderung oder Verzögerung der Entwicklung von Knochendemineralisation und der Verhinderung von Lipidänderungen, die für kardiovaskuläre Erkrankungen prädisponieren, und wobei die Behandlung Blutungen vermeidet oder minimiert, durch kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Progestogens; und entweder kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Estrogens, wobei das Progestogen und Estrogen zusammen einmal täglich in Form einer der kombinierten Dosierungseinheiten verabreicht werden; oder cyclische orale Verabreichung des Estrogens, wobei das Progestogen und das Estrogen zusammen einmal täglich in Form der kombinierten Dosierungseinheiten für 20 bis 120 Tage verabreicht werden und das Progestogen ohne das Estrogen einmal täglich in Form der Progestogen-Dosierungseinheiten für 3 bis 7 Tage verabreicht wird; und wobei jede Dosierungseinheit als Progestogen ein Progestogen enthält, das ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:

und jede kombinierte Dosierungseinheit als Estrogen ein Estrogen enthält, das ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Progestogen ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Estrogen ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Estrogen ausgewählt ist aus Estradiol, Estradiol-17β, Estradiolvalerat und konjugierten Pferdeestrogenen.
Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Progestogen ausgewählt ist aus Laevo-Norgestrel, dl-Norgestrel, Norethindron, Norethindronacetat und Medroxyprogesteronacetat.
Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen und Progestogen aus den folgenden Kombinationen ausgewählt sind: Estradiol/Laevo-Norgestrel, Estradiol-17β/Laevo-Norgestrel Estradiolvalerat/Laevo-Norgestrel Konjugierte Pferdeestrogene/Laevo-Norgestrel Estradiol/dl-Norgestrel Estradiol-17β/dl-Norgestrel Estradiolvalerat/dl-Norgestrel Konjugierte Pferdeestrogene/dl-Norgestrel Estradiol/Norethindron Estradiol-17β/Norethindron (Norethisteron) Estradiolvalerat/Norethindron (Norethisteron) Konjugierte Pferdeestrogene/Norethindron (Norethisteron) Estradiol/Norethindronacetat Estradiol-17β/Norethindron(Norethisteron)acetat Estradiolvalerat/Norethindron(Norethisteron)acetat Konjugierte Pferdeestrogene/Norethindron(Norethisteron)acetat Estradiol/Medroxyprogesteronacetat Estradiol-17β/Medroxyprogesteronacetat Estradiolvalerat/Medroxyprogesteronacetat Konjugierte Pferdeestrogene/Medroxyprogesteronacetat.
Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen 17β-Estradiol ist und das Progestogen aus dl-Norgestrel, Laevo-Norgestrel, Norethindron und Norethindronacetat ausgewählt ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Progestogen Medroxyprogesteronacetat ist und das Estrogen konjugierte Pferdeestrogene ist.
Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung eine einmal tägliche, ununterbrochene Verabreichung des Progestogens und des Estrogens ist und alle Dosierungseinheiten die kombinierten Dosierungseinheiten sind, die das Estrogen und das Progestogen enthalten.
Therapeutisches Produkt enthaltend ein Progestogen und ein Estrogen, welches umfasst 20 bis 120 kombinierte tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Progestogen und ein Estrogen und gegebenenfalls auch 3 bis 7 separate tägliche Progestogen-Dosierungseinheiten enthaltend das Progestogen ohne das Estrogen, zur Behandlung von Störungen in der Postmenopause von Frauen mit intaktem Uterus, wobei die Behandlung ausgewählt ist unter der Bekämpfung von Hitzewallungen, der Verhinderung oder Verzögerung der Entwicklung von Knochendemineralisation und der Verhinderung von Lipidänderungen, die für kardiovaskuläre Erkrankungen prädisponieren, und wobei die Behandlung Blutungen vermeidet oder minimiert, durch kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Progestogens; und entweder kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Estrogens, wobei das Progestogen und Estrogen zusammen einmal täglich in Form einer der kombinierten Dosierungseinheiten verabreicht werden; oder cyclische orale Verabreichung des Estrogens, wobei das Progestogen und das Estrogen zusammen einmal täglich in Form der kombinierten Dosierungseinheiten für 20 bis 120 Tage verabreicht werden und das Progestogen ohne das Estrogen einmal täglich in Form der Progestogen-Dosierungseinheiten für 3 bis 7 Tage verabreicht wird; und wobei jede Dosierungseinheit als Progestogen ein Progestogen enthält, das ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:

und jede kombinierte Dosierungseinheit als Estrogen ein Estrogen enthält, das ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Produkt nach Anspruch 10, worin das Progestogen ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Produkt nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin das Estrogen ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen in einer Dosierung von dem angegebenen Minimum bis zu dem angegebenen Maximum:
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Estrogen ausgewählt ist aus Estradiol, Estradiol-17β, Estradiolvalerat und konjugierten Pferdeestrogenen.
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, worin das Progestogen ausgewählt ist aus Laevo-Norgestrel, dl-Norgestrel, Norethindron, Norethindronacetat und Medroxyprogesteronacetat.
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 14, worin das Estrogen und Progestogen aus den folgenden Kombinationen ausgewählt sind: Estradiol/Laevo-Norgestrel Estradiol-17β/Laevo-Norgestrel Estradiolvalerat/Laevo-Norgestrel Konjugierte Pferdeestrogene/Laevo-Norgestrel Estradiol/dl-Norgestrel Estradiol-17β/dl-Norgestrel Estradiolvalerat/dl-Norgestrel Konjugierte Pferdeestrogene/dl-Norgestrel Estradiol/Norethindron Estradiol-17β/Norethindron (Norethisteron) Estradiolvalerat/Norethindron (Norethisteron) Konjugierte Pferdeestrogene/Norethindron (Norethisteron) Estradiol/Norethindronacetat Estradiol-17β/Norethindron(Norethisteron)acetat Estradiolvalerat/Norethindron(Norethisteron)acetat Konjugierte Pferdeestrogene/Norethindron(Norethisteron)acetat Estradiol/Medroxyprogesteronacetat Estradiol-17β/Medroxyprogesteronacetat Estradiolvalerat/Medroxyprogesteronacetat Konjugierte Pferdeestrogene/Medroxyprogesteronacetat.
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 15, worin das Estrogen 17β-Estradiol ist und das Progestogen aus dl-Norgestrel, Laevo-Norgestrel, Norethindron und Norethindronacetat ausgewählt ist.
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 15, worin das Progestogen Medroxyprogesteronacetat ist und das Estrogen konjugierte Pferdeestrogene ist.
Produkt nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 17, worin alle Dosierungseinheiten die kombinierten Dosierungseinheiten sind, die das Estrogen und das Progestogen enthalten.
Therapeutisches Produkt zur Behandlung von Störungen in der Postmenopause von Frauen mit intaktem Uterus durch kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung von Progestogen und kontinuierliche ununterbrochene oder cyclische Verabreichung von Estrogen, und wobei das Produkt kombinierte orale Dosierungseinheiten enthaltend konjugierte Pferdeestrogene in einer Menge von 0,300 bis 2,5 mg und Medroxyprogesteronacetat in einer Menge von 1 bis 15 mg umfasst.
Produkt nach Anspruch 19, worin die Menge an konjugierten Pferdeestrogenen 0,3 bis 0,6 mg und die Menge an Medroxyprogesteronacetat 1 bis 2,5 mg beträgt.