DK165390B - Sekvenspraeparat til behandling af menopausale forstyrrelser - Google Patents

Description

i

DK 165390 B

Den foreliggende opfindelse angår et sekvenspræparat til hormonbehandling af menopausale (herunder peri-me-nopausale og post-menopausale) lidelser hos kvinder, og specielt et sekvenspræparat til kontinuerlig admi-5 nistrering af et progestogen i forbindelse med cyclisk eller kontinuerlig administrering af et østrogen.

Perimenopausale kvinder (dvs. kvinder over ca. 40 år), menopausale og post-menopausale kvinder oplever ofte en lang række tilstande og forstyrrelser, som er blevet 10 tilskrevet østrogenmangel på grund af ovariesvigt. Varig heden af disse lidelser kan være yderst variabel og omfatter hedeture, som kan være overvældende for nogle kvinder og meget milde for andre. Tørhed i vagina forbundet med tilbøjelighed til infektioner og ofte forbundet 15 med ubehag under samleje er et andet symptom, som direkte kan knyttes til nedgangen i øst rogentilgængelighed.

På lang sigt er et af de mest helbredst ruende aspekter ved menopausen tabet af mineraler fra knoglerne (osteoporosis), som giver en nedgang i knoglemasse og danner 20 en alvorlig risiko for frakturer. F.eks. har det vist sig, at der er en seksdobbelt forøgelse i frakturer eller brud hos post-menopausale kvinder sammenlignet med mænd i samme alder (Garraway et al., Mayo Clinic Proceedings, _54, 701 - 707, 1979). Disse frakturer er 25 selvsagt yderst komplicerede blandt ældre mennesker, gaver en markant forøgelse af nedsat rørlighed og almindelig sygelighed samt en forøget mortalitetsrisiko.

Et andet alvorligt helbredstruende aspekt ved menopausen er tab af beskyttelse mod hjerteanfald, hvilken 30 beskyttelse kvinder i alderen op til 60 år ellers nyder fordel af, sammenlignet med mænd i samme alder. Den bratte forøgelse i middelværdien af serumcholesterolkon-centrationen, som sker omkring menopausen (i 40'erne

DK 165390 B

2 og 50'erne) kan i væsentlig grad bidrage til den progressive forøgelse af dødsfald på grund af iskæmisk hjertelidelse hos ældre kvinder. X 80'erne og 90'erne nærmer tilbøjeligheden til dødsfald på grund af iskæmiske 5 hjertelidelser sig tilbøjeligheden hos mænd (Havlik, R.J. og Manning-Feinleid, P.H. 1979, N1H Publication No. 79-1610, U.S. Department of HEW).

Foruden de ovennævnte større fysiske problemer oplever nogle kvinder flere forskellige andre symptomer som 10 f.eks. depression, søvnløshed og nervøsitet og symptomer på arthritis.

Der er almindelig enighed om, at østrogen er det mest effektive middel til kontrol med eller undgåelse af menopausale hedeture og vaginal atrofi. Det er effektivt 15 til at sænke eller forhindre forekomsten af klinisk sandsynlighed for osteoporosis. I passende doser, kombineret med dl-norgestrel (eller laevo-norgestrel), ses også en favorabel virkning på blodlipider. Der findes imidlertid problemer med østrogenterapi, og dette er 20 blevet undersøgt og dokumenteret i den medicinske lit teratur i omfattende grad. De midler, ved hjælp af hvilke østrogen kan administreres, involverer generelt set enten anvendelse af østrogen alene eller østrogen plus progestogen (gestagen). 1 2 3 4 5 6 Østrogen alene givet i små doser på kontinuerlig basis 2 er effektivt i mange patienter til kontrol af ovennævn 3 te symptomer og problemer forbundet dermed. Skønt stør 4 stedelen af kvinder, der kontinuerligt tager lavdosis- 5 østrogen ikke vil have blødning i mange måneder eller 6 endog år, er der imidlertid en klar risiko ved denne rutine for ubemærket (dvs. uden at udvise nogen åbenlyse symptomer) at udvikle hyperplasia endometrii. Dette udtryk refererer selvsagt til en overstimulering af uterusslimhinden, som kan blive præmalignant, koblet

DK 165390B

3 med muligheden for, at patienten eventuelt vil udvikle cancer i uteruslimhinden selv ved en lav dosering (Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology, _17 , 397-412, 1961 ).

Østrogen alene kan også indgives cyclisk, sædvanligvis 5 21 - 23 dages behandling og 5 - 7 dage uden behandling.

Hvis små doser østrogen kræves til at kontrollere symptomerne og anvendes på denne måde vil igen ca. 10?ό opleve blødning mellem de faktiske behandlingskredsløb.

Man må imidlertid igen tage risikoen for udvikling af 10 hyperplasia endometrii i betragtning og den forøgede risiko for udvikling af uteruscancer (Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 33-68, 1981).

Tilsætningen af progestogen de sidste 7-10 dage af 15 hvert østrogenkredsløb vil faktisk eliminere risikoen for udvikling af hyperplasia endometrii og sandsynligvis reducere risikoen for udvikling af endometriel1e carcino-mer til et niveau under niveauet for den almindelige ubehandlede population. Blødning vil imidlertid fore-20 komme regelmæssigt i denne rutine og dette er yderst uacceptabelt for de fleste ældre kvinder (Whitehead,

Am. J. Obs/Gyn., 142,6, 791-795, 1982).

Endnu en rutine til østrogenadministrering involverer en formulering som de, der findes i P-piller, som inde-25 holder forholdsvis små doser østrogen i hele perioden på 20 - 21 dage, plus meget væsentlige doser kraftige progestogener over samme tidsrum. Denne rutine giver selvsagt ikke blot blødning hver cyclus, men er yderligere uacceptabel, fordi sådanne formuleringer har 30 vist sig at involvere en forøget risiko for udvikling af arterielle komplikationer, såsom slagtilfælde og myocardial infarkt hos kvinder med en alder på ca. 35 - 40 år. Dette gælder specielt, hvis den enkelte er

DK 165390 B

4 ·» cigaretryger (Plunkett, Am. J. Obs/Gyn. 142, 6, 747-751, 1982).

Terapeutiske skemaer, der gør brug af progestogen alene, kræver forholdsvis store doser for at kontrolle-5 re hedeture. Endvidere forhindrer brugen af progesto gen alene ikke atrofi af den vaginale slimhinde, skønt det kan hjælpe med at undgå osteoporosis. Et progestogen administreret i store doser sammen med store mængder af et syntetisk østrogen giver imidlertid ændringer 10 i blodlipider, hvilket kan fremme arteriosclerotiske ændringer og er blevet'impliceret i forekomsten af slagtilfælde og myocardial infarkt blandt kvinder, der tager oral antikonception i deres senere reproduktive år (Plunkett, supra).

15 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et nyt præ parat, der involverer anvendelsen af østrogener og pro-gestogener i lave doser, hvilken metode er beregnet til at undgå eller minimere blødning og undgå overstimulering af slimhinden i uterus, mens der samtidig be-20 virkes favorable .ændringer i blodlipider.

Sekvenspræparatet ifølge opfindelsen, der er af den i krav l's indledning angivne art, er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

I en særlig foretrukken udførelsesform består sekvens-25 præparatet af et antal dosisenheder til oral administre ring indeholdende progestogen i en mængde svarende til en daglig oralt indgivet mængde af laevonorgestrel på mellem 0,025 og 0,075 mg, hvoraf en del af dosisenhederne svarende til det antal der indgives i en periode på 30 mellem 20 og 120 dage yderligere indeholder østrogen i en mængde svarende til en daglig oralt indgivet mængde af østradiol på mellem 0,5 og 1,0 mg, mens de øvrige

DK 165390B

5 dosisenheder svarende til det antal der indgives i en periode på mellem 3 til 7 dage ikke indeholder østrogen.

Udtrykket "perimenopausal" refererer til kvinder på ca. 40 år og ældre, som endnu ikke definitivt har nået 5 menopausen, men som oplever symptomer, der er forbundet med menopausen.

Udtrykket "kontinuerlig" som anvendt i beskrivelsen og kravene om "administrering" betyder, at administreringshyppigheden er mindst én gang daglig. Administre-10 ring f.eks. hver anden dag eller én gang hver tredje dag er således ikke "kontinuerlig" i den foreliggende opfindelse. Det skal imidlertid bemærkes, at hyppigheden af administrering kan være større end én gang daglig og stadig betegnes "kontinuerlig", f.eks. to gange 13 eller endog tre gange daglig, så længe doseringsmæng den som specificeret heri ikke overskrides. Udtrykket "kontinuerlig" kan også betyde en implanteret eller injiceret komposition til kontrolleret frigivelse af progestogen og østrogen, hvor der dagligt frigives en 20 mængde hormon.

Udtrykket "uafbrudt" betyder, at der ikke er nogen afbrydelse i behandlingen. "Kontinuerlig, uafbrudt administrering" af et progestogen ville således betyde, at proge-stogenet administreres mindst én gang daglig, enten 25 .i form af oral administrering eller ved frigivelse fra en implanteret eller injiceret komposition, i alt væsentligt i al fremtid, eller indtil hele behandlingen er afsluttet. I denne henseende skal det bemærkes, at "cyclisk" administrering betyder, at der er en afbry-30 delse i administreringen, og at dette udtryk derfor pr. definition ikke kan være "uafbrudt".

DK 165390 B

6

Udtrykket "doseringsniveau" betyder hele den mængde østrogen eller progestogen, der administreres pr. dag. "Kontinuerlig administrering" af et progestogen til 5 en kvinde i et "doseringsniveau" på 0,075 mg betyder således f.eks., at kvinden modtager ialt 0,075 mg progestogen på daglig basis, hvad enten progestogenet administreres som en enkelt dosis på 0,075 mg eller f.eks.

3 separate doser på 0,025 mg eller at det doseres langsomt 10 ved frigivelse fra en implanteret eller injiceret db- sisenhed i løbet af et døgn. Det skal bemærkes, at den mest hensigtsmæssige måde til kontinuerlig administrering af et østrogen eller progestogen er som en enkelt daglig oral dosis i den foreskrevne doseringsmængde eller det 15 foreskrevne doseringsniveau. Parenterale administre ringsmåder, som giver en langsom frigørelse af progestogen, kan erstatte den orale vej.

Ved anvendelse af præparatet ifølge opfindelsen opnår man således kontrol med hedeture, genoprettelse af va-20 ginalslimhinden på en sundere form, undgåelse af ud vikling af demineralisering af knogler såvel som undgåelse af ændringer i lipider, som prædisponerer for cardiovasculære lidelser, over lange behandlingstids-rum, uden at man initierer blødning eller forøgelse 25 af risikoen for endometrial carcinom.

I en anden særlig foretrukken udførelsesform for opfindelsen består en dasisenhed af en komposition til kontrolleret afgivelse af progestogen, hvilken komposition er egnet til implantering eller injicering. 1

Ved denne sidstnævnte udførelsesform for opfindelsen er østrogenet indeholdt i den progestogenholdige komposition, hvorfra det langsomt afgives. Østrogenet kan naturligvis også være indeholdt i en anden implanter-

DK 165390B

7 bar eller injicerbar komposition til kontrolleret frigivelse .

Ved denne sidstnævnte udførelsesform for opfindelsen indeholder præparatet progestogen i en mængde svarende 5 til en daglig oralt indgivet mængde af laevo-norgestrel på mellem 0,025 og 0,075 mg og en mængde af østrogen svarende til en daglig oralt indgivet mængde af østra-diol på mellem 0,50 og 2,0 mg i det antal dage, hvor der skal doseres østrogen.

10 De faktiske enhedsdoser vælges efter konventionelt kend te metoder, f.eks. patientens legemsvægt og hormonernes biologiske aktivitet med det endelige mål at give det ønskede resultat med de minimale mængder hormoner.

De forskellige typer af henholdsvis progestogen og østro-15 gen har forskellige styrker, og det vil for en fagmand ’ på området være uden problemer at beregne hvilken mæng de af én type af f.eks. progestogen, der svarer til mængden af en anden type.

Endvidere er det for en fagmand på området kendt, hvor-20 ledes man finder frem til den mængde af henholdsvis progestogen og østrogen, der skal være indeholdt i en implanterbar eller injicerbar komposition, for at den frigivne mængde svarer til en given oralt indgivet mængde . 1 2 3 4 5 6

Afbrydelsen af østrogenadministreringen kræves i perimeno- 2 pausale kvinder for at opretholde normale perioder og 3 kan være påkrævet i visse tilfælde af helbredsgrunde - 4 især overstimulering af uterusslimhinden, hvilket kan 5 forårsage en præ-malignant tilstand. Fraværet af østrogen 6 i et kort tidsrum gør det muligt for uterusslimhinden at blive afstødt og således undgå enhver tendens til

DK 165390 B

8 sygelighed. Det menes imidlertid, at selv med kontinuerlig administrering af østrogen vil tilstedeværelsen af progestogen være årsag til tilstrækkelig atrofiering af uterus til, at en sådan tilstand sandsynligt ville 5 forekomme.

Et yderligere og vigtigt træk ved den foreliggende op findelse er at tilvejebringe et sekvenspræparat, hvormed en kvinde kan modtage de rigtige mængder og doserings-enheder af progestogen og østrogen for at holde det 10 foreskrevne skema, hvori dosis af østrogen administre res cyclisk eller uafbrudt. Sådanne midler kan tage form af en flerpræparatpakke, hvilket letter administrering for en sygeplejerske eller læge under passende omstændigheder eller, mere sædvanligt, selvadministre-15 ring fra kvindens side.

Sekvenspræparatet består således i en første udførelsesform af en tilstrækkelig mængde dosisenheder af progestogen og østrogen til kontinuerlig administrering af både progestogen og østrogen i et tidsrum på fra 20 ca. 20 til ca. 120 dage plus et yderligere antal do sisenheder progestogen til administrering i et yderligere tidsrum på fra ca. 3 til ca. 7 dage, hvorunder administreringen af østrogen afbrydes.

Østrogenerne som anvendt i den foreliggende opfindelse 25 kan være sådanne, som er oralt aktive, og som er egnede til oral svangerskabsbeskyttelse og valgt blandt naturlige østrogener, såsom østradiol, 17p-østradiol, østra-diolvalerat, konjugerede ekvinøstrogener, piperazinøstro-gensulfat, østron, østriol, østriolsuccinat og polyøstri-30 olphosphat, eller blandt syntetiske østrogener, såsom ethinyløstradiol, quinestranol og mestranol. De naturlige østrogener foretrækkes.

DK 165390B

9

Progestogen foretrækkes også fra sådanne, som er oralt aktive og egnede til orale svangerskabsforebyggende midler og kan f.eks. være dl-norgestrel, laevo-norge-strel, norethindron (norethisteron ), norethindronacetat, 5 ethynodioldiacetat, medroxyprogesteronacetat, cypro- teronacetat eller norethynodrel.

I de efterfølgende tabeller 1A og IB er der anført foretrukne enhedsdoser, minimale enhedsdoser og maximale enhedsdoser for de østrogener og de progestogener, der 10 er nyttige i sekvenspræparatet ifølge opfindelsen. Mængderne bestemmes af de biologiske aktiviteter for de pågældende stoffer som opnået kommercielt fra kilder, der normalt forhandler dem på findelt form.

TABEL 1A

Østrogener

Dosis (mg/dag)

Naturlige østrogener Fortrukken minimum maksimum (steroider)_ Østradiol 1 0,5 2 17|3-østradiol 1 0,5 2 Østradiolvalerat 1 0,5 2

Konjugerede ekvin- østrogener 0,6 0,3 2,5 Øst ron 0,6 0,3 2,5

Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0,5 0,25 2,5 Østriol* 0,1 0,05 0,5 Østnolsuccinat* 0,1 0,05 0,5

Polyøstriolphosphat* 0,1 0,05 0,5

Syntetiske østrogener (steroider)_

Ethinyløstradiol 0,01 0,005 0,02

Mest ranol 0,015 0,005 0,04

Quinestranol 0,01 0,005 0,03

DK 165390 B

10

Det skal bemærkes, at af østrogenerne i tabel 1A er de østriolpræparater, der er mærket med *, mindre foretrukne end østradioler eller østroner, fordi de ikke bevarer knoglerne hos post-menopausale kvinder. De kan imidlertid kombineres med naturlige eller syntetiske østrogener til brug i opfindelsen. Det er også fore-trukkent, at efterfølgende ikke-steroide østrogener -skønt de er nyttige i opfindelsen - undgås til kvinder, der ikke definitivt har nået menopausen (som kunne blive gravide) - idet østrogener af denne type er kendte for at give vaginal cancer og andre abnormaliteter hos børn af sådanne kvinder, hvis de tages under graviditeten:

Stilboøstrol 0,1 0,02 2

Stilboøstroldipropionat 0,1 0,.02 2

Diethylstilboøstrol 1 0,4 2,5

Chlortrianisen 2 1 2,5

Benzoøstrol 2 0,5 2,5

Dienøstrol 0,5 0,2 2,5

Hexoøstrol 0,5 0,2 2,5

Methallenoøstrol 1 0,5 2,5

DK 165390 B

11

TABEL IB

Progestogen

Dosis (mg/dag) F oretrukken minimum maksimum

Laevo-norgestrel 0,05 0,025 0,075 dl-norgestrel 0,1 0,05 0,15

Norethindron (norethisteron ) 0,3 0,15 1

Norethindron (norethiste- ron)acetat 0,2 0,1 1

Ethynodioldiacetat 0,3 0,1 1

Dydrogesteron 10 5 30

Medroxyprogesteronacetat 2,5 1 15

Norethynodrel 1 0,2 5

Allylestrenol 2 · 1 10

Lynoestrenol 0,2 0,1 2

Quingestanolacetat 0,2 0,05 1

Medrogeston 2 1 10

Norgestrienon 0,05 0,02 0,2

Dimethisteron 1 0,5 15

Ethisteron 2,5 1 25

Cyproteronacetat 0,5 0,1 10

Chlormadinonacetat 0,3 0,1 1

Megestrolacetat 1 0,1 10

Skønt chlormadiononacetat og megestrol er anvendelige i den foreliggende opfindelse har der været spekulationer over, hvorvidt disse progestogener kan præ-disponere for brysttumorer, skønt der ikke eksisterer noget 5 klinisk bevis derpå. Disse stoffer er imidlertid Selvsagt, med mindre og indtil sådanne anklager er bevist at være uden grundlag, klart mindre foretrukne.

Østrogen/progestogen-kombinationerne kan administreres ikke-oralt ved implantering eller intramuskulære injek-10 tioner. Generelt er de påkrævede doser baseret på no- *

DK 165390 B

12 get lavere dagligt dosisniveau end det, der kræves for oralt administrerede østrogener og progestogener, af den enkle grund, at førstnævnte afgives direkte i blod-strømmen med deraf følgende større aktivitet end de 5 samme forbindelser, når de indtages oralt.

Østradiol, østradiolvalerat og 17-0-østradiol er egnede stoffer til østrogen implantering, i maximum- og minimummængder på 100 mg og 20 mg, idet 100 mg foretrækkes.

Disse mængder vil være egnede til implantationer med 10 langsom afgivelse beregnet til udskiftning mellem hver 3. og 12. måned.

Egnede progestogenimplanteringer og intramuskulære injektioner fremgår af tabel 1C.

TABEL 1C

Total mængde (mg)

Fore-

Progestogenim- Periode trukken Minimum Maksimum plantationer

Laevonorgestrel . 2-5 år 50 25 100 dl-norgestrel 2-5 år 100 50 200

Norgestrienon 1-2 år 100 25 200

Norethindronacetat 2-4 mdr. 100 25 200

Intramuskulære proge-stoqendepoter_

Medroxyprogesteron- acetat 3 mdr. 150 50 500

Norethindron- enanthat 3 mdr. 50 20 400

Gestronolhexanoat 3 mdr. 100 50 400

Algestonacetophenid 1 måned 50 20 300

Hydroxyprogesteron- hexanoat 1 uge 100 50 250

Hydroxyprogesteron- caproat 1/2 uge 100 50 250.

DK 165390 B

13 dl-norgestrel, laevo-norgestrel (det almindelige navn for d-13p-ethyl-17a-ethinyl-17p~hydroxygon-4~en-3-on), norethindron (almindeligt navn for 17-hydroxy-19-nor-17a-pregn-4-en-2Q-yn-3-on), ethynodioldiacetat (alminde-5 ligt navn for 19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3P,17-diol-di-acetat), norethindronacetat og cyproteronacetat kan også administreres ved injektion. Det vil let indses af fagmanden på området, at ethvert andet syntetisk progestogen, som er oralt aktivt eller effektivt til 10 anvendelse i forbindelse med svangerskabsforebyggelse, også er anvendeligt til anvendelse i opfindelsen.

Ethvert af de egnede østrogener og progestogener (især de, der er opremset i de foregående tabeller) kan kombineres indbyrdes i de afgivne mængder til opnåelse 13 af østrogen/progestogen-kombinationer ifølge opfindelsen.

Særligt foretrukne kombinationer er de, der indeholder østradioler eller konjugerede ekvinøstrogener og norge-streler, norethindroner eller medroxyprogesteroner.

Særligt foretrukne kombinationer er: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Østradiol/laevo-norgestrel 2 Østradiol-17p/laevo-norgestrel 3 Østradiolvalerat/laevo-norgestrel 4

Konjugeret ekvinøstrogen/laevo-norgestrel 5 Øst radio1/dl-norgestrel 6 Østradiol-17p/dl-norgestrel 7 .Østradiolvalerat/dl-norgestrel 8

Konjugeret ekvinøstrogen/dl-norgestrel 9 Østradiol/norethindron (norethisteron) 10 Østradiol-17P/norethindron (norethisteron) 11 Østradiolvalerat/norethindron (norethisteron)

Konjugeret ekvinøstrogen/norethindron (norethisteron) Østradiol/norethindron (norethisteron)acetat Østradiol-17P-/norethindron (norethisteron)acetat Østradiolvalerat/norethindron (norethisteron)acetat

DK 165390 B

14

Konjugeret ekvinøstrogen/norethindron (norethisteron)-acetat Østradiol/medroxyprogesteronacetat Østradiol-17P/medroxyprogesteronacetat 5 Østradiolvalerat/medroxyprogesteronacetat

Konjugeret ekvinoøstrogen/medroxyprogesteronacetat

Maksimumdosis, minimumdosis og foretrukne doseringsmængder for de respektive østrogener og progestogener i de i det foregående nævnte kombinationer er anført 10 i tabellerne.

Præparatet ifølge opfindelsen administreres sædvanlig vis oralt i blanding med en farmaceutisk acceptabel inert bærer. Østrogenet og progestogenet kan compounde-res i enhver farmaceutisk acceptabel inert (ikke-toxisk) 15 form. Pakningen kan være ethvert system, der er egnet til passende udlevering. Med den foretrukne oralt administrerbare form kan den farmaceutiske bærer være en vilkårlig af de konventionelt anvendte bærere, f.eks. farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, stivelse, 20 magnesiumstearat, natriumsaccharin, talcum, cellulose, glucose, saccharose, magnesiumcarbonat og lignende stoffer. Præparaterne kan formuleres som opløsninger, suspensioner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, præparater til forsinket afgivelse, etc. 1 2 3 4 5 6

Et af de enestående aspekter ved den foreliggende opfin 2 delse er tilpasningen af sekvenspræparatet til kontinuer 3 lig uafbrudt administrering af et progestogen og et 4 østrogen, hvor østrogen administreres cyclisk. Varigheden 5 af østrogencyclus kan være meget variabel, idet kontinuer- 6 lig administrering ligger mellem 20 og 120 dage efter fulgt af en afbrydelse i østrogenadministreringen på ca. 3 til ca. 7 dage. Hvis østrogenafbrydelsen varer mere end 5 dage, forekommer der imidlertid mest sandsyn- 15 υιν ιοού^υ ø ligt hedeture for en række patienter.

Et daspenseringssystem med sekvenspræparatet kan tilvejebringes med konventionel pakningsudstyr, f.eks. pakker med en transparent foliestrimmel, hvor de daglige 5 doser er anbragt kontinuerligt eller på anden i tek nikken konventionel måde. Hvor der anvendes en flerpræ-paratpakke til den kliniske administrering af et østrogen i kombination med progestogen, kan pakken hensigtsmæssigt omfatte en transparent stnmmelfoliepakning 10 med den kombinerede daglige enhedsdosis anbragt kon tinuerligt, f.eks. op til 120 sådanne doser, idet 3-7 enhedsdoser med progestogen er anbragt efter de kombinerede daglige enhedsdoser, hvor de skal tages efter rækkerne med de øvrige.

15 Det har vist sig ved kliniske forsøg, at de mængder østrogen og progestogen, der kræves for at kontrollere hedeture, vaginalsymptomer og dermed forbundne subjektive symptomer, er meget små, nemlig inden for det i krav 1 angivne interval. Preliminære metaboliske respons 20 fra forsøgspersonerne indikerer favorable ændringer i retning mod lavere blodlipidmængder som fundet hos yngre præmenopausale kvinder.

EKSEMPEL 1

Et eksperimentelt studium med 30 kvinder blev foretaget 25 som randomiseret dobbelt blindforsøg med overkrydsning og involverede administrering af placeboer, progestogen alene, østrogen alene og kombinationen af den kontinuerlige, uafbrudte progestogen/cyclisk østrogen-behandling. Behandling omfattede administrering af hvert hormon 30 eller kombination som følger: (1) østrogen alene i 2 måneder; (2) progestogen alene i 2 måneder; (3) kombination sterapi under anvendelse af (1) og (2) i 6 måneder.

DK 165390 B

16

Huer periode med administrering af et hormon af kombinationen bleu fulgt af en måned med administrering af placebo (stof uden endocrin aktiuitet). Østrogenet uar findelt 170-østradiol administreret i en daglig doserings-5 mængde på 1 mg, mens progestogenet uar dl-norgestrel administreret i en dosis mængde på 0,075 mg.

Af 30 kvinder, som har fuldendt dette forsøg, ualgte 22 på basis af deres respons gennem de 14 iagttagelses-måneder kombinationsbehandlingen og anmodede om at måtte 10 fortsætte dermed. Dette repræsenterer en høj accepter- barhed.

EKSEMPEL 2 I en opfølgelsesfase med obseruation har 17 personer (med intakt uterus) fuldendt ialt 125 lunarmåneder med 15 kombinationsterapi (kontinuerlig, uafbrudt administrering af dl-norgestrel, cyclisk administrering af 17P-østra-diol). Ingen af patienterne iagttog "blødning" som kræuede beskyttelse. 1,6% af kredsløbene inuoluerede pietuis blødning, der ikke kræuede nogen beskyttelse. 98,4% 20 af kredsløbene uar fuldstændig frie for blødning.

Kombinationsterapien er ikke forbundet med nogen sandsynlighed for nogen form for hyperplasia endometrii (ouerstimulering af uterusslimhinden). En patient uiste efter 2 måneders forløb med indtagelse af østrogen alene 25 (i det dobbelte blindforsøg) tegn på hyperplasia endome trii, men haude også atypiske fund, som kunne betegnes som indikation på en præmalignant ændring. Tilsætning af den lille smule (0,075 mg) progestogen (dl-norge-strel) i 2 uger kun fulgt af fuld dilatation og udskrab-30 ning afslørede, at endometrium uar bleuet fuldstændig atrofisk igen, og der bleu noteret en total tilbagegang af de tidligere fund.

DK 165390 B

17

Som et alternativ til dl-norgestrol kan laevo-norgestral anvendes. Da dl-norgestrol består af lige dele dextro-form (inaktiv) og laevoform (aktiv), anvendes kun den halve mængde af laevo-norgestrol med samme virkning.

5 Hvis således laevo-norgestrol erstatter dl-norgestrol i de foregående eksempler, er mængden af laevo-norgestrol-dosis 0,0375 mg.

Mindst 5 tilfælde med unge kvinder, som krævede fjernelse af ovarier og uterus på grund af alvorlig endometriose, 10 er med held blevet behandlet med ovennævnte kombination.

Kvinder som de ovennævnte har kun i få tilfælde totalt fået fjernet det endometnotiske væv. Det er vigtigt at behandle disse patienter med østrogenerstatningsterapi til undgåelse af den tidlige forekomst af knogle-15 demineralisering (osteroporosis), forøgelse af mængden af cholesterol og triglycerider og for at kontrollere alvorlige hedeture og vaginal atrofi. Hvis patienter som disse behandles med østrogen alene, udvikler de ofte gentagne smertesymptomer på grund af restendome-20 triosis, der genstimuleres af det administrerede østrogen.

Da præparatet ifølge opfindelsen har en tendens til at fremme atrofi af uterusslimhinden (endometrium) hvad enten den er anbragt normalt i uterus eller i det en-dometnotiske væv i pelvis, finder man, at disse pa-25 tienter tolererer behandlingen meget godt og ikke har en genforekomst eller genaktivering af deres endometriosis. Endvidere er selv små doser østrogen i kombination med den kontinuerlige progestogenrutine tilstrækkelig til at kontrollere de alvorlige hedeture, som 30 sådanne patienter oplever.

Den foreliggende opfindelse muliggør således kontrol, med menopausale forstyrrelser, herunder hedeture og vaginal atrofi, sammen med mange af de subjektive symptomer. Da begge komponenter i præparatet endvidere be-

DK 165390B

18 tragtes effektive til at retardere osteoporosis, ville langtidsbehandling til undgåelse af dette være effektivt.

Endvidere vil risikoen for udvikling af endometrial (uterin) cancer fra kombinationsterapien ved et minimum 5 blive reduceret til den normale tilfældighed for den almindelige befolkning i modsætning til den forøgede risiko, som faktisk er blevet vist at forekomme ved anvendelse af østroge'nbehandl ing alene. Der har faktisk vist sig nogen sandsynlighed for, at kombinationsterapi-10 en nedsætter risikoen for præmaligne endometriale æn dringer, hvilket kan reducere risikoen for udvikling af endometrial cancer. Reduktionen i blødning eller pletblødning hos patienter, der tager kombinationsterapien, gør denne meget mere ønskelig i forhold til kendte 15 behandlinger, specielt for ældre kvinder.

En pakning egnet til administrering af sekvenspræparatet ifølge opfindelsen, når det er til oral administrering, er vist på tegningens fig. 1. En boblepakke 10 (som kan være foldet langs linien 10a) forhandles i 20 et beskyttende etui 11, fig. 2, på hvis bagside der er trykt retningslinier for anvendelse og hovedfakta vedrørende tabletterne som indikeret ved 12 på tegningen.

/ Når boblepakningen fjernes fra det beskyttende hylster af forbrugeren, kan man se, at den indeholder så mange 25 tabletter som antal dage, pakken er beregnet til at dække (i det foreliggende eksempel 120 dage). De individuelle boblesegmenter kan eventuelt være nummereret fra 1-120, men det er vigtigt, at de sidste få segmenter, som indeholder tabletter med progestogen alene, er klart 30 adskilt fra resten af disse segmenter. I det foreliggende eksempel har de segmenter 13, der indeholder de første 113 tabletter (kombination progestogen/østrogen) en lys farve (f.eks. hvid), mens de sidste 7 segmenter 14, der indeholder tabletter med kun progestogen, har

DK 165390 B

19 en mørk farve (f.eks. rød). Ved at følge retningslinierne på hylstret og iagttage farverne på boblepakningen (og dagåntallet, hvis det forefindes) vil forbrugeren tage kombinationstabletterne i de første 113 dage og pro-3 gestogentabletterne de sidste 7 dage. Derefter vil en ny pakke blive åbnet, hvorved cyclus gentages.

Claims (18)

1. Sekvenspræparat til behandling af peri-menopausale, 5 menopausale og post-menopausale lidelser bestående af en eller flere dosisenheder indeholdende progestogen og østrogen, hvor dosisenheden eller -enhederne er indrettet til uafbrudt eller cyklisk administrering af østrogen, kendetegnet ved, at mængden af østrogen svarer 10 til en daglig oralt indgivet mængde af østradiol på mellem 0,5 og 2,0 mg, og at dosisenheden eller -enhederne yderligere er indrettet til en uafbrudt administrering af progestogen i en mængde, der svarer til en daglig oralt indgivet mængde af laevo-norgestrel på mellem 0,025 og 15 0,075 mg.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af østrogen svarer til en daglig oralt indgivet mængde af østradiol på mellem 0,5 og 1,0 mg, og at 20 mængden af progestogen svarer til en daglig oralt indgivet mængde af laevo-norgestrel på mellem 0,025 og 0,05 mg.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 25 ved, at østrogenet er valgt fra følgende gruppe i daglige doser, der svarer til de oralt - indgivne maksimum- og minimumdoser, som angivet i det følgende: Dosisenhed (mg)

30 Minimum Maksimum Østradiol 0,5 1 17/5-Østradiol 0,5 1 Østradiolvalerat 0,5 1 Konjugerede ekvin-østrogener 0,3 0,6 35 Østron ' 0,3 0,6 Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0,25 0,5 DK 165390 B Dosisenhed (mg) Minimum Maksimum Ethinyløstradiol 0,005 0,01 Mestranol 0,005 0,015

4. Præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at progestogenet er valgt fra følgende gruppe i daglige doser, der svarer til de oralt 10 indgivne maksimum- og minimumdoser, som angivet i det følgende: Dosisenhed (mg) Minimum Maksimum

5 Medroxyprogesteron- acetat 3 mdr. 150 50 500 Norethindron- enanthat 3 mdr. 50 20 400 Gestronolhexanoat 3 mdr. 100 50 400 Algestonacetephenid 1 md. 50 20 300 Hydroxyprogesteron- hexanoat 1 uge 100 50 250 Hydroxyprogesteron- caproat 1/2 uge 100 50 250

5 Norethindron (norethisteron) acetat ca. 0,2 Ethynodioldiacetat ca 0,3 Dydrogesteron ca. 10 Medroxyprogesteronacetat ca. 3,5 Norethynodrel ca. 1

5. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, 35 at østrogenet er valgt blandt konjugerede ekvin-østroge-ner, østradiol, 170-østradiol, østradiolvalerat, østron, piperazinøstronsulfat (østropipat), ethinyløstradiol, DK 165390 B mestranol og quinestranol.

5 Quinestranol 0,005 0,01

6. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at progestogenet er valgt blandt laevo-norgestrel, dl- 5 norgestrel, norethindron (norethisteron), norethindron (norethisteron) acetat, ethynodioldiacetat, dydrogeste-ron, medroxyprogesteronacetat, norethynodrel, allylestre-nol, lynoestrenol, quingestanolacetat, medrogeston, nor-gestrienon, dimethisteron, ethisteron og cyproteron-10 acetat.

7. Præparat ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at østrogenet er valgt fra følgende gruppe, og at den daglige dosis svarer til en 15 oralt indgivet mængde som angivet i det følgende: Dosisenhed (mg) Østradiol ca. 1 170-Østradiol ca. 1 20 Østradiolvalerat ca. 1 Konjugerede ekvin-østrogener ca. 0,6 Østron ca. 0,6 Piperazinøstronsulfat (østropipat) ca. 0,5

25 Ethinyløstradiol ca. 0,01 Mestranol ca. 0,015 Quinestranol ca. 0,01

8. Præparat ifølge ethvert af de foregående krav, 30 kendetegnet ved, at progestogenet er valgt fra følgende gruppe, og at den daglige dosis svarer til en oralt indgivet mængde som angivet i det følgende: 35 DK 165390B Dosisenhed (mg) Laevo-norgestrel ca. 0,05 dl-Norgestrel ca. 0,1 Norethindron (norethisteron) ca. 0,3

9. Præparat ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at østrogen og progestogen er valgt fra følgende kombinationer: Østradiol/laevo-norgestrel 25 17 Æ-Østradiol/laevo-norgestrel østradiolvalerat/laevo-norgestrel Konjugerede ekvin-østrogener/laevo-norgestrel Østradiol/dl-norgestrel 17 0-Østradiol/dl-norgestrel 30 Østradiolvalerat/dl-norgestrel Konj ugerede ekvin-østrogener/dl-norgestrel Østradiol/norethindron (norethisteron) 17 0-Østradiol/norethindron (norethisteron) Østradiolvalerat/norethindron (norethisteron)

35 Konjugerede ekvin-østrogener/norethindron (norethisteron) Østradiol/norethindron (norethisteron) acetat 17å-Østradiol/norethindron (norethisteron) acetat DK 165390 B Østradiolvalerat/norethindron (norethisteron) acetat Konjugerede ekvin-østrogener/norethindron (norethisteron) acetat Østradiol/medroxyprogesteronacetat 5 17å-Østradiol/medroxyprogesteronacetat Østradiolvalerat/medroxyprogesteronacetat Konj ugerede ekvin-østrogener/medroxyprogesteronacetat.

10. Præparat ifølge ethvert af de foregående krav, 10 kendetegnet ved, at østrogenet er 170-østra- diol, og progestogenet er dl- eller laevo-norgestrel.

10 Allylestrenol ca. 2 Lynoestrenol ca. 0,2 Quingestanolacetat ca. 0,2 Medrogeston ca. 2 Norgestrienon ca. 0,05

11. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at en af dosisenhederne består af en kompo- 15 sition til kontrolleret afgivelse af progestogen, og at denne komposition er egnet til implantering eller intra-muskulær injektion, og hvor kompositionen, når sekvenspræparatet består af en dosisenhed, yderligere indeholder østrogen til kontrolleret frigivelse. 20

12. Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at progestogenet er valgt fra følgende grupper, og at kompositionen indeholder den indikerede mængde af gruppen og er beregnet til at blive injiceret eller implanteret 25 med tidsintervaller som indikeret: Total mængde (mg) Fore- Periode trukken Minimum Maksimum Progestogen- implantationer Laevo-norgestrel 2-5 år 50 25 100 dl-Norgestrel 2-5 år 100 50 200 Norgestrienon 1-2 år 100 25 200 Norethindronacetat 2-4 mdr. 100 25 200 35 DK 165390 B Total mængde (mg) Fore- Periode trukken Minimum Maksimum Intramuskulære progestogendepoter

13. Præparat ifølge krav 11 eller 12, kendeteg-15 net ved, at østrogenet er valgt fra følgende gruppe i doser, der svarer til en daglig oralt indgivet mængde inden for det indikerede interval:

20 Dosisenhed (mg) Minimum Maksimum Østradiol 0,5 2 17/J-Østradiol 0,5 2 Østradiolvalerat 0,5 2 Konjugerede ekvin-østrogener 0,3 2,5 Østron 0,3 2,5 Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0,25 2,5 Ethinyløstradiol 0,005 0,02 Mestranol 0,005 0,04 Quinestranol 0,005 0,03

14. Præparat ifølge krav 13, kendetegnet ved, at østrogenet er valgt blandt konjugerede ekvin-østrogener, østradiol, 170-østradiol, østradiolvalerat, østron, 35 DK 165390B piperazinøstronsulfat (østropipat), ethinyløstradiol, mestranol og quinestranol.

15. Præparat ifølge ethvert af de foregående krav, 5 kendetegnet ved, at østrogenet og progestoge-net er til stede i dosisenheden eller -enhederne til kontinuerlig administrering af både østrogen og progestogen.

15 Dimethisteron ca. 1 Ethisteron ca. 2,5 Cyproteronacetat ca. 0,5

15 Laevo-norgestrel 0,025 0,05 dl-Norgestrel 0,05 0,1 Norethindron (norethisteron) 0,15 0,3 Norethindron (norethisteron) acetat 0,1 0,2 Ethynodioldiacetat 0,1 0,3

20 Dydrogesteron 5 10 Medroxyprogesteronacetat 1 2,5 Norethynodrel 0,2 1 Allylestrenol 1 2 Lynoestrenol 0,1 0,2

25 Quingestanolacetat 0,05 0,2 Medrogeston 1 2 Norgestrienon 0,02 0,05 Dimethisteron 0,5 1 Ethisteron 1 2,5

30 Cyproteronacetat 0,1 10 Chlormadinonacetat 0,1 0,3 Megestrolacetat 0,1 1

16. Præparat ifølge krav 11-15, kendetegnet 10 ved, at både progestogen og østrogen er til stede i præparatet i en egnet implanterbar eller inj icerbar komposition til kontrolleret frigivelse.

17. Præparat ifølge krav 11-16, kendetegnet 15 ved, at kompositionen eller kompositionerne indeholder østrogen valgt blandt østradiolvalerat, østradiol og 170-Østradiol i en mængde på mellem 20 og 100 mg fortrinsvis ca. 100 mg.

18. Præparat ifølge krav 1-10, kendetegnet ved, at det indeholder flere dosisenheder til oral administrering, hvori østrogen er til stede i et antal af dosisenhederne til kontinuerlig administrering i en periode på mellem 20 og 120 dage i daglige doser, der-svarer , 25 til en daglig administreret mængde af østradiol på mellem 0,5 og 1,0 mg, samt at et andet antal af dosisenhederne ikke indeholder østrogen og er beregnet til daglig administrering i en periode på mellem 3 og 7 dage. 1 35