ES2957543T3 - Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan métodos para reducir la progresión del deterioro cognitivo en una mujer posmenopáusica usando un régimen continuo de estrógeno en combinación con la administración periódica de un progestágeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva
La presente invención se refiere al estriol para su uso en un método para ralentizar, detener o revertir el deterioro cognitivo o estabilizar o mejorar la función cognitiva en un sujeto femenino humano peri o postmenopáusico, en donde el sujeto no tiene ningún trastorno neurodegenerativo, el estriol es para la administración de forma continua a lo largo de dos o más períodos de tratamiento consecutivos y se administra un progestágeno solamente durante una porción de cada período de tratamiento.
El deterioro cognitivo ocurre tanto en hombres como en mujeres durante la andropausia y la menopausia, respectivamente. Se usa el tratamiento con testosterona para prevenir el deterioro cognitivo en hombres con andropausia, pero actualmente no se usa ni se recomienda ningún tratamiento para prevenir el deterioro cognitivo en mujeres con menopausia. Esta es una necesidad clínica insatisfecha importante para la mitad de la población, y la necesidad de terapia se vuelve más urgente a medida que aumenta la esperanza de vida. La testosterona no se prefiere en las mujeres debido a sus efectos secundarios masculinizantes y no se ha aprobado para conservar la cognición en mujeres. El reemplazo hormonal para las mujeres menopáusicas generalmente implica un tratamiento con estradiol, estrógenos equinos conjugados (CEE, por sus siglas en inglés) o Premarin. Estas terapias, sin embargo, se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama y de útero, así como a un riesgo cardiovascular y, por lo tanto, no se recomiendan o se recomiendan solamente para tratamientos de corta duración para controlar los síntomas de la menopausia, tales como los sofocos y la sudoración. Por lo tanto, siguen siendo necesarios tratamientos a largo plazo para reducir la progresión del deterioro cognitivo en mujeres con menopausia.
En este contexto, el documento Luine (Luine, V. N.;Estradiol and cognitive function: Past, present and future; Horm. Behav.,66(4); 2014; págs. 602-618) describe la función del estradiol en la función cognitiva. Además, el documento WO 2007/038636 A2 describe la administración de estrógenos, progestágenos, estriol o agentes activos del receptor de estrógenos a mamíferos para tratar enfermedades relacionadas con el sistema auntoinmunitario, enfermedades o trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, el ictus, la enfermedad de Pick con ELA, la enfermedad priónica y la enfermedad de Huntington. Además, Smithet al.(Smith, Y. R.et al.; Impact of Combined Estradiol and Norethindrone Therapy on Visuospatial Working Memory Assessedby Functional Magnetic Resonance Imaging-, J. Clin. Endocrinol. Metab.,91(11); 2006; págs. 4476 4481) describe la repercusión de la terapia combinada con estradiol y noretindrona en la memoria de trabajo visoespacial según lo evaluado mediante IRM funcional.
La presente invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones adjuntas.
Un aspecto descrito en la presente memoria es un método para reducir uno o más síntomas de la menopausia en un sujeto femenino, que comprende: administrar a un sujeto femenino que lo necesite, de forma continua a lo largo de uno o más (preferiblemente al menos dos) períodos de tratamiento consecutivos, una cantidad terapéuticamente eficaz de un estrógeno; y administrar al sujeto, solamente durante una porción de cada período de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un progestágeno.
En determinadas realizaciones, el estrógeno se selecciona de estriol (E3), estradiol (E2), estrona (E1), sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el estrógeno es estriol. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 2 mg de estriol a diario. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 4 mg de estriol a diario. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 6 mg de estriol a diario. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se selecciona de acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, 5a-dihidroprogesterona, drospirenona (Yasmin®), acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etonogestrel (Nexplanon®), gestodeno, 17-hidroxiprogesterona, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona; Provera®), megestrol, acetato de megestrol (17aacetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona, acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona), noretinodrel (Enovid®), norgestimato, norgestrel, progesterona, proyecto tana, trimegestona, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el progestágeno es progesterona. En determinadas realizaciones, el progestágeno es noretindrona. En determinadas realizaciones, el progestágeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 700 gg de noretindrona a diario.
Un aspecto descrito en la presente memoria es un método para reducir uno o más síntomas de la menopausia en un sujeto femenino, que comprende: administrar por vía oral a un sujeto femenino que lo necesite, de forma continua durante 84 días consecutivos (12 semanas), de 2 mg a 16 mg de estriol a diario; y administrar por vía oral al sujeto, durante 14 días consecutivos (2 semanas) de los 84 días consecutivos (12 semanas), 0,7 mg de noretindrona a diario. El método puede comprender administrar por vía oral al sujeto femenino aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg u aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto un placebo en lugar de la noretindrona cada uno de los días en los que no se administra la noretindrona al sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más síntomas de la menopausia comprenden una función cognitiva alterada y/o un deterioro cognitivo. En algunas realizaciones, el uno o más síntomas de la menopausia comprenden una memoria alterada y/o una pérdida de memoria. En algunas realizaciones, el uno o más síntomas de la menopausia comprenden un aprendizaje alterado y/o una discapacidad de aprendizaje.
En determinadas realizaciones, el método es un método para ralentizar, detener o revertir el deterioro cognitivo en un sujeto femenino postmenopáusico, que comprende identificar a un sujeto que tiene menopausia e iniciar el tratamiento del sujeto mediante un método como se describe en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el método comprende además someter a ensayo la gravedad del deterioro cognitivo del sujeto para determinar una puntuación representativa del estado del deterioro cognitivo del sujeto después de recibir el tratamiento durante al menos aproximadamente seis meses, y, opcionalmente, comparar la puntuación con una puntuación determinada para el sujeto antes o aproximadamente en el momento de iniciar el tratamiento.
En determinadas realizaciones, el método es un método para ralentizar, detener o revertir la pérdida de memoria en un sujeto femenino postmenopáusico, que comprende identificar a un sujeto que tiene menopausia e iniciar el tratamiento del sujeto mediante un método como se describe en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el método comprende además someter a ensayo la gravedad de la pérdida de memoria del sujeto para determinar una puntuación representativa del estado de la memoria del sujeto después de recibir el tratamiento durante al menos aproximadamente seis meses, y, opcionalmente, comparar la puntuación con una puntuación determinada para el sujeto antes o aproximadamente en el momento de iniciar el tratamiento.
En determinadas realizaciones, el método es un método para ralentizar, detener o revertir la discapacidad de aprendizaje en un sujeto femenino postmenopáusico, que comprende identificar a un sujeto que tiene menopausia e iniciar el tratamiento del sujeto mediante un método como se describe en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el método comprende además someter a ensayo la gravedad de la capacidad de aprendizaje del sujeto para determinar una puntuación representativa del estado de la capacidad de aprendizaje del sujeto después de recibir el tratamiento durante al menos aproximadamente seis meses, y, opcionalmente, comparar la puntuación con una puntuación determinada para el sujeto antes o aproximadamente en el momento de iniciar el tratamiento.
En otros aspectos, en la presente memoria se describen compuestos para reducir uno o más síntomas de la menopausia en un sujeto femenino según cualquiera de los diversos métodos descritos en la presente memoria, el uso de compuestos en la fabricación de medicamentos para realizar cualquiera de los diversos métodos desvelados en la presente memoria, y kits que comprenden compuestos junto con instrucciones para administrar los compuestos de acuerdo con cualquiera de los diversos métodos descritos en la presente memoria. El uno o más síntomas de la menopausia pueden comprender una función cognitiva alterada y/o un deterioro cognitivo. Uno o más síntomas de la menopausia pueden comprender una pérdida de memoria y/o una discapacidad de aprendizaje.
Además, en presente documento se describen, entre otras cosas, envases diseñados para aumentar el cumplimiento de la paciente con la pauta de tratamiento, con el fin de maximizar el beneficio y minimizar los efectos secundarios de la pauta de tratamiento. En algunos aspectos, en la presente memoria se describe un producto farmacéutico envasado, que comprende una primera región que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno, en donde cada dosis del estrógeno se asocia con (p. ej., adyacente o proximal a, o incluso coubicada con) una dosis de un progestágeno; y una segunda región que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno que no se asocian con dosis del progestágeno. En dichas realizaciones, la primera región comprende tanto (i) una primera serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del progestágeno con el que se asocian las dosis de estrógeno. En algunas realizaciones, cada dosis de estrógeno en la segunda región se asocia con una dosis de placebo. En dichas realizaciones, la segunda región comprende tanto (i) una segunda serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del placebo con el que se asocian las dosis de estrógeno, tal como en la manera en la que las dosis de estrógeno en la primera serie se asocian con dosis del progestágeno.
En la presente memoria se describe un método para usar un producto farmacéutico envasado, que comprende ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario desde una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis de estrógeno a diario de una segunda región del producto. En algunas realizaciones, cuando se agotan las dosis en la primera región, el método comprende ingerir una dosis del placebo a diario de la segunda región del producto con cada dosis del estrógeno de la segunda serie con la que se asocia la dosis del placebo.
En la presente memoria se describe un método para usar un producto farmacéutico envasado que comprende ingerir una dosis de un estrógeno a diario desde una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis de la primera región, ingerir una dosis del estrógeno a diario de una segunda región del producto.
Las figuras muestran:
Figuras 1A y 1B. El estriol recupera parcialmente la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) en la CA1 del hipocampo de ratones ovariectomizados (OVX). (A) La LTP inducida por 2 X HFS (estimulación de alta frecuencia, por sus siglas en inglés) de 100 Hz en ratones tratados con simulación-placebo (cuadrados abiertos, n = 4) se reduce en ratones OVX-tratados con placebo (círculos de color gris, n = 4). Los ratones OVX tratados con estriol muestran una fuerza sináptica mejorada (círculos de color negro, n = 4). Los trazos representativos son fEPSP (potenciales postsinápticos excitadores de campo, por sus siglas en inglés) promedio superpuestos registrados en el momento basal y durante los últimos 15 minutos después de la HFS. Se administró estriol (5 mg) o placebo en forma de gránulos subcutáneos. Calibración: 2 mV, 5 ms. (B) Compendio que muestra las pendientes de fEPSP durante el tiempo basal (Pre) y en los últimos 15 minutos después de la HFS (Post). El tratamiento con estriol proporciona una mejora significativa en el déficit de LTP a partir de la ovariectomía (Media ± ET post-HFS: simulación-placebo, 159,6 ± 0,2; OVX-placebo, 141,6 ± 0,5; OVX-estriol, 150,4 ± 0,4).Estadísticas de RM-ANOVA, ensayo de comparación múltiple de Tukey, ****p < 0,0001.
Las Figuras 2A y 2B representan una realización del producto farmacéutico envasado descrito en la presente memoria, que comprende una primera estructura de soporte11;una primera región15que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno12y cada dosis de progestágeno13con la que se asocia la primera serie de dosis de estrógeno; una segunda región16que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno14; y una segunda estructura de soporte17.
Las Figuras 3A y 3B representan una realización del producto farmacéutico envasado descrito en la presente memoria, que comprende una primera estructura de soporte21;una primera región25que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno22y cada dosis de progestágeno23con la que se asocia la primera serie de dosis de estrógeno; una segunda región26que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno24y cada dosis de placebo28con la que se asocia la segunda serie de dosis de estrógenos; y una segunda estructura de soporte27.
La Figura 4 consiste en dos paneles, paneles etiquetados (A) y (B). El estriol recupera parcialmente los niveles sinápticos de PSD-95 en el hipocampo dorsal después de OVX. Panel A: los niveles de PSD-95 disminuyen en el hipocampo dorsal en ratones OVX-Placebo (n = 2) en comparación con ratones Simulación-Placebo (n = 2). Los ratones OVX-Estriol muestran niveles elevados de PSD-95 (n = 2). Panel B: la inmunofluorescencia muestra tinción con PSD-95 en el estrato radiado CA1 de ratones Simulación-Placebo, OVX-Placebo y OVX-Estriol. Barra de escala = 20 μm, objetivo 40X.
Figura 5. Los estrógenos periféricos mejoran el desempeño en el laberinto acuático de Morris a través del ERp expresado en las neuronas. Se evaluó el desempeño cognitivo (memoria espacial) de hembras C57BL/6 sanas usando el laberinto acuático de Morris, mediante el cual los ratones aprenden a pasar más tiempo en un cuadrante objetivo (TQ, por sus siglas en inglés) en comparación con otros tres cuadrantes (OQ, por sus siglas en inglés). (Gráfico superior) Los ratones Simulación-Placebo (SP, n = 6) pasaron más tiempo en el cuadrante objetivo debido al aprendizaje adecuado, mientras que los ratones ovariectomizados, tratados con placebo (OVX-Placebo, OP, n = 7) no mostraron aprendizaje, confirmando de este modo que la pérdida de hormonas ováricas endógenas provoca discapacidad cognitiva. En cambio, los ratones ovariectomizados, tratados con estriol (OVX-Estriol, OE, n = 7) mostraron que la capacidad de aprender puede restablecerse con el tratamiento con estriol (**p ≤ 0,01, postensayo ANOVA-de Sidak). (Gráfico inferior) Para determinar (a) si se requiere ER beta para un aprendizaje adecuado y, más específicamente, (b) si la expresión de ER beta en las neuronas es necesaria para el aprendizaje, se generaron ratones a los que se les había inactivado ER beta condicionalmente usando la tecnología CreLox, con Cre impulsando la inactivación de las neuronas a través del promotor de enolasa específica de neuronas (NSE, por sus siglas en inglés). Los ratones SP de tipo silvestre (n = 7), pero no SP NSE-Cre:Erμll/n (n = 7), OP NSE-Cre:Erpfl/fl (n = 7) u OE NSE-Cre:Erpfl/fl (n = 7), pasaron un % de duración significativamente mayor en el TQ que en los OQ, en promedio. (***p ≤ 0,001, postensayo ANOVA-de Sidak). Estos resultados sugieren que, cuando se elimina ER beta de las neuronas del cerebro, los ratones pierden la capacidad de aprender. Además, estos hallazgos sugieren que la capacidad del estriol para rescatar el aprendizaje está mediada por la expresión de ER beta en las neuronas. La línea discontinua en los gráficos indica el tiempo que se espera pasar en un cuadrante al azar en ausencia de aprendizaje (25 %).
La Figura 6 muestra que no se observaron diferencias entre Simulación-Placebo (SP, n = 6), OVX-Placebo (OP, n = 7) y OVX-Estriol (OE, n = 7) en latencia promedio a la plataforma durante el entrenamiento de adquisición para el laberinto acuático de Morris (3 ensayos/ratón/día, RM-ANOVA p > 0,05).
En determinados aspectos, en la presente memoria se describen métodos para ralentizar, detener o revertir el deterioro cognitivo o mejorar la función cognitiva en un sujeto femenino menopáusica que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un estrógeno al sujeto. En algunos aspectos, en la presente memoria se describen métodos para ralentizar, detener o revertir la pérdida de memoria o mejorar la memoria en un sujeto femenino menopáusica que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un estrógeno al sujeto. En determinados aspectos, en la presente memoria se describen métodos para ralentizar, detener, revertir o mejorar una discapacidad de aprendizaje en un sujeto femenino menopáusico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un estrógeno al sujeto.
Menopausia
La menopausia natural es el cese de la menstruación durante 12 meses continuos o más en ausencia de una causa médica o quirúrgica. La menopausia puede inducirse médicamente, por ejemplo, mediante quimioterapia o radiación. De forma similar, la menopausia puede inducirse quirúrgicamente mediante la extirpación del útero (histerectomía) con uno o ambos ovarios conservados o la extirpación bilateral de los ovarios (ooforectomía) con o sin histerectomía. El cese de la función ovárica puede ser difícil de evaluar en aquellas a quienes solo se les ha extirpado el útero o el útero más un ovario, ya que puede haber un largo intervalo entre el cese de la menstruación y el cese de la función ovárica. El cese de la función ovárica es inmediato, sin embargo, tras la extirpación bilateral de ovarios (ooforectomía) con o sin histerectomía. La edad menopáusica de una mujer es la edad en la que tuvo la última menstruación más allá de la cual no ha ocurrido menstruación durante un año en el caso de la menopausia natural, o la fecha de la cirugía en el caso de la menopausia quirúrgica. La edad promedio de la menopausia en los Estados Unidos es 51 años. La menopausia precoz natural se define como la menopausia natural entre los 40 y 45 años. La menopausia natural prematura se define como menopausia natural antes de los 40 años. Una persona es perimenopáusica si la mujer no ha tenido la menstruación en 3 a 12 meses. Una mujer es postmenopáusica si no ha tenido menstruación en los 12 meses anteriores o si ha perdido la menstruación debido a una histerectomía y/u ooforectomía bilateral (ovariectomía).
Terapia de reemplazo hormonal
Actualmente no se usa ni se recomienda ningún tratamiento para contrarrestar el deterioro cognitivo en mujeres menopáusicas. Se usa el tratamiento con testosterona para prevenir el deterioro cognitivo en hombres andropáusicos, pero la testosterona no es deseable en las mujeres debido a sus efectos secundarios masculinizantes y no se ha aprobado para conservar la cognición en mujeres. El reemplazo hormonal para las mujeres menopáusicas generalmente implica un tratamiento con estradiol, estrógenos equinos conjugados (CEE, por sus siglas en inglés) o Premarin. Estas terapias se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama y de útero, así como a riesgos cardiovasculares y, por lo tanto, no se recomiendan o se recomiendan temporalmente sólo para tratamientos de corta duración para controlar los síntomas de la menopausia, tales como los sofocos y la sudoración.
El estriol se ha utilizado ampliamente en Europa y Asia en dosis de 0,5 mg a 2 mg por día durante tratamientos de 3 a 6 meses para los sofocos y la sudoración, pero no se ha demostrado ningún efecto sobre la neuroprotección o la prevención del deterioro cognitivo durante estos tratamientos de corta duración. El tratamiento con estriol sería necesario durante al menos un año y probablemente más de 3 años para tener efectos neuroprotectores mensurables en la ralentización, la prevención o la reversión del deterioro cognitivo y de la demencia durante la menopausia. En algunos aspectos, en la presente memoria se describe el tratamiento prolongado (p. ej., al menos 6 meses, al menos un año o al menos dos o más años) con estriol con la adición de un progestágeno para proteger contra la hiperplasia endometrial uterina, ya que los progestágenos pueden anticiparse a, o incluso prevenir, la hiperplasia endometrial inducida por el uso prolongado de estrógenos. Se proporciona la dosis y el tipo de progestágeno que ha de usarse con el tratamiento con estriol durante períodos de tratamiento relativamente prolongados. El tipo, la dosis y la duración del progestágeno son importantes para los métodos que reducen la progresión del deterioro cognitivo, la pérdida de memoria y/o la discapacidad de aprendizaje porque algunos tratamientos con progestágenos pueden contrarrestar los efectos beneficiosos del estrógeno sobre el cerebro, incluyendo su posible efecto beneficioso sobre el desempeño cognitivo.
Métodos de uso de estrógenos para reducir uno o más síntomas de la menopausia
El término ''estrógeno'', como se emplea en esta memoria, se refiere a cualquier forma biológicamente activa de estrógeno o precursor del mismo. Por lo tanto, el término "estrógeno" abarca las formas de estrógeno de origen natural, sintéticas y semisintéticas, y las sales y ésteres biológicamente activos y farmacéuticamente aceptables de las mismas. En determinadas realizaciones, el estrógeno se selecciona de estriol (E3), estradiol (E2), estrona (E1), un éster de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de los mismos, y cualquier combinación de los anteriores. En determinadas realizaciones, el estrógeno es estriol (E3) o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo. Por ejemplo, el estrógeno puede ser estriol, succinato de estriol, dihexanoato de estriol o sulfato de estriol. En otras realizaciones, el estrógeno es estradiol (E2) o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo, mientras que en otras realizaciones más, el estrógeno es estrona (E1) o un éster de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de la misma. En algunas realizaciones preferidas, el estrógeno es estriol (E3). En determinadas realizaciones, el estrógeno es estradiol (E2). En determinadas realizaciones, el estrógeno es estrona (E1).
En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg a aproximadamente 20 mg de estriol a diario. Por ejemplo, generalmente se considera que una dosis de 2 mg a 8 mg de estriol equivale a 0,6 a 2,5 mg de estrógenos conjugados o estrona. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de estriol a diario, preferiblemente igual o equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario. En las realizaciones más preferidas, el estrógeno es estriol administrado en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
En determinadas realizaciones, el estrógeno se formula para la administración oral, p. ej., en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg a aproximadamente 20 mg de estriol a diario. Por ejemplo, generalmente se considera que una dosis de 2 mg a 8 mg de estriol equivale a 0,6 mg a 2,5 mg de estrógenos conjugados o estrona. En determinadas realizaciones, el estrógeno se formula para la administración oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de estriol a diario, preferiblemente igual o equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario. En las realizaciones más preferidas, el estrógeno es estriol formulado para la administración oral en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg a aproximadamente 20 mg de estriol a diario. Por ejemplo, generalmente se considera que una dosis de 2 mg a 8 mg de estriol equivale a 0,6 mg a 2,5 mg de estrógenos conjugados o estrona. En determinadas realizaciones, el estrógeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de estriol a diario, preferiblemente igual o equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario. En las realizaciones más preferidas, el estrógeno es estriol administrado por vía oral en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
Una "cantidad eficaz", como se emplea en esta memoria, se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr un efecto biológico deseado. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", como se emplea en esta memoria, se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a una cantidad que es suficiente para mejorar al menos un signo o síntoma de la menopausia.
Una dosis terapéuticamente eficaz de estrógeno es, en algunas realizaciones, una suficiente para elevar la concentración sérica por encima de los niveles basales, y preferiblemente hasta los niveles del embarazo o por encima de los niveles del embarazo. En determinadas realizaciones, la dosis terapéuticamente eficaz del estrógeno se selecciona para dar como resultado niveles séricos en un paciente equivalentes al nivel de hormona esteroide de ese agente en mujeres en el segundo o tercer trimestre del embarazo.
Por ejemplo, durante el ciclo menstrual femenino normal, los niveles de estradiol están en el intervalo de aproximadamente 350 pg/ml de suero. Durante el embarazo, hay un aumento de aproximadamente 100 veces en el nivel de estradiol de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 35.000 μg/ml de suero. Correaleet al., J Immunol161:3365-74 (1998) y Gilmoreet al., J Immunol158:446-51 (1997). En cambio, los niveles de estriol son indetectables durante el ciclo menstrual en el estado no embarazada. Los niveles de estradiol aumentan progresivamente durante el embarazo hasta niveles de 3.000 a 30.000 pg/ml (de 3 a 30 ng/ml).
En una realización, donde el estrógeno es estriol, la dosis es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg a diario y, más específicamente, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg o aproximadamente 8 mg a diario. En esta realización, los niveles en suero sanguíneo alcanzan preferiblemente al menos aproximadamente 0,5 ng/ml, pueden alcanzar de aproximadamente 3 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml, o lo más preferiblemente aproximadamente 5 8 ng/ml. En algunas realizaciones, los niveles de estradiol (E2) alcanzarían preferiblemente al menos aproximadamente 20 μg/ml y lo más preferiblemente aproximadamente de 40 μg/ml a 8.000 μg/ml. En algunas realizaciones, los niveles de estrona (E1) alcanzarían preferiblemente al menos aproximadamente 3 ng/ml y lo más preferiblemente aproximadamente de 4 ng/ml a 16 ng/ml.
La dosis de estrógeno puede seleccionarse para un paciente individual dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso de la paciente, otros medicamentos que la paciente esté tomando y otros factores normalmente considerados por el médico especialista, cuando se determina la pauta individual y el nivel de dosificación como el más adecuado para un paciente particular. Además, las dosificaciones individuales exactas pueden ajustarse un poco dependiendo de una diversidad de factores, incluyendo la combinación específica de los agentes que se administran, el momento de la administración, la vía de administración, la naturaleza de la formulación, la tasa de excreción, la enfermedad particular que se está tratando, la gravedad del trastorno y la ubicación anatómica del trastorno. Pueden esperarse algunas variaciones en la dosificación. Pueden emplearse ensayosin vitrooin vivopara ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos.
La dosis terapéuticamente eficaz del estrógeno incluido en la forma farmacéutica se selecciona al menos considerando el tipo de estrógeno seleccionado y el modo de administración. La forma farmacéutica puede incluir el estrógeno en combinación con otros ingredientes inertes, incluyendo adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables para facilitar la dosificación a la paciente como saben los expertos en la técnica farmacéutica. La forma farmacéutica puede ser cualquier forma adecuada para provocar que el estrógeno entre en los tejidos de la paciente.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para una administración adecuada. Los excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir, por ejemplo, solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Cualquier agente descrito en la presente memoria, si se desea, también puede comprender cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponadores del pH.
En una realización, la forma farmacéutica del estrógeno es una preparación oral (líquido, comprimido, cápsula, comprimido encapsulado, cápsula de gel o similar) que cuando se consume da como resultado niveles séricos elevados de estrógeno. La preparación oral puede comprender vehículos convencionales que incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, lubricantes y disgregantes.
La forma farmacéutica del estrógeno puede proporcionarse en una preparación tópica (loción, crema, pomada, parche 0 similar) para la aplicación transdérmica.
Como alternativa, la forma farmacéutica puede proporcionarse en forma de un supositorio o similar para la aplicación transvaginal o transrectal.
Sin embargo, en otras realizaciones, la forma farmacéutica también puede permitir que las preparaciones se apliquen por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía respiratoria.
El término "progestágeno" (también conocido como "gestágeno"), como se emplea en esta memoria, se refiere a cualquier hormona esteroide que se une y activa un receptor de progesterona, o un precursor de la misma. Por lo tanto, el término "progestágeno" abarca las formas de progestágeno de origen natural, sintéticas y semisintéticas, y las sales y ésteres biológicamente activos y farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se selecciona de acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, 5a-dihidroprogesterona, drospirenona (Yasmin®), acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etonogestrel (Nexplanon®), gestodeno, 17-hidroxiprogesterona, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona; Provera®), megestrol, acetato de megestrol (17aacetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona, acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona), noretinodrel (Enovid®), norgestimato, norgestrel, progesterona, proyecto tana, trimegestona o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o cualquier combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el progestágeno es una progestina. El término "progestina", como se emplea en esta memoria, se refiere a un progestágeno sintético como se define en la presente memoria. Los ejemplos de progestinas incluyen desogestrel, dienogest, drospirenona (Yasmin®), acetato de etinodiol, etonogestrel (Nexplanon®), gestodeno, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (Provera®), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel (Enovid®), norgestimato, norgestrel y trimegestona.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se selecciona de progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5adihidroprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona), acetato de megestrol (17a-acetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), desogestrel, levonorgestrel, acetato de clormadinona y acetato de ciproterona, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, un progestágeno se selecciona de progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5adihidroprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona), desogestrel, levonorgestrel, acetato de clormadinona y acetato de ciproterona, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el progestágeno es noretindrona o un éster de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de la misma, preferiblemente noretindrona. En determinadas realizaciones, el progestágeno es progesterona o un éster de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de la misma.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se administra en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 70 μg a aproximadamente 7 mg de noretindrona a diario, tales como de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 1 mg de noretindrona a diario, lo más preferiblemente en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 0,7 mg de noretindrona a diario. En algunas realizaciones preferidas, el progestágeno es noretindrona administrada en una dosis de 0,7 mg de noretindrona a diario.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se formula para la administración oral, p. ej., en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 70 μg a aproximadamente 7 mg de noretindrona a diario, tales como de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 1 mg de noretindrona a diario, lo más preferiblemente en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 0,7 mg de noretindrona a diario. En algunas realizaciones preferidas, el progestágeno es noretindrona formulada para la administración oral en una dosis de 0,7 mg de noretindrona a diario.
En determinadas realizaciones, el progestágeno se administra por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 70 μg a aproximadamente 7 mg de noretindrona a diario, tales como de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 1 mg de noretindrona a diario, lo más preferiblemente en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 0,7 mg (es decir, 700 μg) de noretindrona a diario. En algunas realizaciones preferidas, el progestágeno es noretindrona administrada por vía oral en una dosis de 0,7 mg (es decir, 700 μg) de noretindrona a diario.
La dosis terapéuticamente eficaz del progestágeno incluido en la forma farmacéutica puede seleccionarse al menos considerando el tipo de progestágeno seleccionado y el modo de administración. La forma farmacéutica puede incluir el progestágeno en combinación con otros ingredientes inertes, incluyendo adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables para facilitar la dosificación a la paciente como saben los expertos en la técnica farmacéutica. La forma farmacéutica puede ser cualquier forma adecuada para provocar que el progestágeno entre en los tejidos de la paciente.
En una realización, la forma farmacéutica del progestágeno es una preparación oral (líquido, comprimido, cápsula, comprimido encapsulado o similar) que cuando se consume da como resultado niveles séricos elevados de progestágeno. La preparación oral puede comprender vehículos convencionales que incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, lubricantes y disgregantes.
La forma farmacéutica del progestágeno puede proporcionarse en una preparación tópica (loción, crema, pomada, parche o similar) para la aplicación transdérmica.
Como alternativa, la forma farmacéutica puede proporcionarse en forma de un supositorio o similar para la aplicación transvaginal o transrectal.
El estrógeno se administra al sujeto de forma continua a lo largo de dos o más períodos de tratamiento consecutivos. En determinadas realizaciones, de forma continua significa a diario, es decir, en días consecutivos. Por ejemplo, el estrógeno administrado por vía oral a un sujeto a diario durante dos o más períodos de tratamiento consecutivos se considera estrógeno administrado al sujeto de forma continua durante dos o más períodos de tratamiento consecutivos. Como alternativa, el estrógeno administrado por vía transdérmica a un sujeto a diario durante dos o más períodos de tratamiento consecutivos se considera estrógeno administrado al sujeto de forma continua durante dos o más períodos de tratamiento consecutivos.
Como se emplea en esta memoria, un "período de tratamiento" se refiere a un período de tiempo durante el cual un sujeto está recibiendo, de forma continua o a diario, al menos un agente terapéutico administrado con el fin de tratar la EM en el sujeto. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 28 días consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 56 días consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 84 días consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 112 días consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 140 días consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 168 días consecutivos.
En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 4 semanas consecutivas. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 8 semanas consecutivas. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 12 semanas consecutivas. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 16 semanas consecutivas. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 20 semanas consecutivas. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos 24 semanas consecutivas.
En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos un mes. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos dos meses consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos tres meses consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos cuatro meses consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos cinco meses consecutivos. En determinadas realizaciones, cada período de tratamiento es de al menos seis meses consecutivos.
El progestágeno se administra al sujeto solamente durante una porción de cada período de tratamiento. Como se emplea en esta memoria, "solamente durante una porción de cada período de tratamiento" se refiere generalmente a un período de tiempo que ocurre durante un período de tratamiento, pero es al menos un día más corto que el mismo. En una realización preferida, la expresión "solamente durante una porción de cada período de tratamiento" se refiere generalmente a un período de días consecutivos que ocurre durante un período de tratamiento, pero es al menos un día más corto que el mismo.
En determinadas realizaciones, la porción de cada período de tratamiento es a diario durante todos los días de cada período de tratamiento, excepto al menos 7 días consecutivos del mismo. Por ejemplo, si el período de tratamiento es de 28 días, en diversas realizaciones, la porción de dicho período de tratamiento puede ser de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 días consecutivos. Por comodidad, dicha porción puede comenzar el día 1 de un período de tratamiento, de manera que, para este ejemplo, la porción puede abarcar el día 1 o los días 1 a 2 , 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9, 1 a 10, 1 a 11, 1 a 12, 1 a 13, 1 a 14, 1 a 15, 1 a 16, 1 a 17, 1 a 18, 1 a 19, 1 a 20 o 1 a 21.
En determinadas realizaciones, la porción de cada período de tratamiento es a diario durante todos los días de cada período de tratamiento, excepto al menos 14 días consecutivos del mismo. Por ejemplo, si el período de tratamiento es de 28 días, en diversas realizaciones, la porción de dicho período de tratamiento puede ser de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días consecutivos. Por comodidad, dicha porción puede comenzar el día 1 de un período de tratamiento, de manera que, para este ejemplo, la porción puede abarcar el día 1 o los días 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9, 1 a 10, 1 a 11, 1 a 12, 1 a 13 o 1 a 14.
En determinadas realizaciones, la porción de cada período de tratamiento es a diario durante hasta 7 días consecutivos de cada período de tratamiento. Por ejemplo, si el período de tratamiento es de 28 días, en diversas realizaciones, la porción de dicho período de tratamiento puede ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días consecutivos. Por comodidad, dicha porción puede comenzar el día 1 de un período de tratamiento, de manera que, para este ejemplo, la porción puede abarcar el día 1 o los días 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6 o 1 a 7.
En determinadas realizaciones, la porción de cada período de tratamiento es a diario durante hasta 14 días consecutivos de cada período de tratamiento. Por ejemplo, si el período de tratamiento es de 28 días, en diversas realizaciones, la porción de dicho período de tratamiento puede ser de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días consecutivos. Por comodidad, dicha porción puede comenzar el día 1 de un período de tratamiento, de manera que, para este ejemplo, la porción puede abarcar el día 1 o los días 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9, 1 a 10, 1 a 11, 1 a 12, 1 a 13 o 1 a 14.
En determinadas realizaciones, la porción de cada período de tratamiento es a diario durante todo el tiempo de cada período de tratamiento, excepto al menos la mitad del mismo. Por ejemplo, si el período de tratamiento es de 28 días, en diversas realizaciones, la porción de dicho período de tratamiento puede ser de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días consecutivos. Por comodidad, dicha porción puede comenzar el día 1 de un período de tratamiento, de manera que, para este ejemplo, la porción puede abarcar el día 1 o los días 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9, 1 a 10, 1 a 11, 1 a 12, 1 a 13 o 1 a 14.
Preferiblemente, el progestágeno se administra al sujeto solamente durante una porción de cada período de tratamiento. Durante el resto del período de tratamiento, en determinadas realizaciones, el sujeto puede recibir estrógeno pero ni progestágeno ni un placebo en lugar del progestágeno. Como alternativa, durante el resto del período de tratamiento, en determinadas realizaciones, el sujeto puede recibir tanto estrógeno como un placebo en lugar del progestágeno.
Un aspecto descrito en la presente memoria es un método para reducir uno o más síntomas de la menopausia en un sujeto femenino. El método incluye las etapas de administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite, de forma continua durante 84 días consecutivos (12 semanas), aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario (p. ej., tal como aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg o aproximadamente 8 mg de estriol a diario); y administrar por vía oral al sujeto, durante 14 días consecutivos (2 semanas) de los 84 días consecutivos (12 semanas), aproximadamente 0. 7 mg de progestágeno a diario. En determinadas realizaciones, los 14 días consecutivos (2 semanas) son los primeros 14 días consecutivos (2 semanas) de los 84 días consecutivos (12 semanas). Es decir, si se considera que los 84 días consecutivos de administración de estrógeno comienzan el día 1, el progestágeno se administra los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 y después se suspende. En determinadas realizaciones, el sujeto después puede continuar recibiendo estrógeno, pero ni progestágeno ni placebo en lugar del progestágeno durante los 70 días restantes. En otras realizaciones, el método incluye además la etapa de administrar al sujeto un placebo en lugar del progestágeno en cada uno de los días en que no se administra el progestágeno al sujeto. Es decir, el sujeto después puede recibir tanto estrógeno como un placebo en lugar del progestágeno durante los 70 días restantes. En algunas realizaciones, el uno o más síntomas de la menopausia comprenden una función cognitiva alterada y/o un deterioro cognitivo. En algunas realizaciones, el uno o más síntomas de la menopausia comprenden una memoria y/o un aprendizaje alterados.
Un aspecto descrito en la presente memoria es un método para reducir uno o más síntomas de la menopausia en un sujeto femenino. El método incluye las etapas de administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite, de forma continua durante 84 días consecutivos (12 semanas), aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario (p. ej., tal como aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg o aproximadamente 8 mg de estriol a diario); y administrar por vía oral al sujeto, durante 14 días consecutivos (2 semanas) de los 84 días consecutivos (12 semanas), aproximadamente 0,7 mg de noretindrona a diario. En determinadas realizaciones, los 14 días consecutivos (2 semanas) son los primeros 14 días consecutivos (2 semanas) de los 84 días consecutivos (12 semanas). Es decir, si se considera que los 84 días consecutivos de administración de estrógeno comienzan el día 1, la noretindrona se administra los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 y después se suspende. En determinadas realizaciones, el sujeto después puede continuar recibiendo estrógeno, pero ni noretindrona ni un placebo en lugar de la noretindrona durante los 70 días restantes. En otras realizaciones, el método incluye además la etapa de administrar al sujeto un placebo en lugar de la noretindrona en cada uno de los días en que no se administra la noretindrona al sujeto. Es decir, el sujeto después puede recibir tanto estrógeno como un placebo en lugar de la noretindrona durante los 70 días restantes.
El término "sujeto", como se emplea en esta memoria, se refiere a un primate vivo y puede usarse indistintamente con el término "paciente". En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Preferiblemente, el sujeto humano es femenino, tal como una mujer, lo más preferiblemente una mujer perimenopáusica o postmenopáusica. El sujeto puede presentar alteración cognitiva, p. ej., alteración cognitiva leve. En algunas realizaciones, el sujeto no presenta alteración cognitiva, p. ej., el sujeto no presenta alteración cognitiva leve. En algunas realizaciones, la paciente no tiene esclerosis múltiple o la paciente no se ha diagnosticado con esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, la paciente no tiene una enfermedad autoinmunitaria mediada por Thl o a la paciente no se le ha diagnosticado una enfermedad autoinmunitaria mediada por Thl. En algunas realizaciones, la paciente no tiene una enfermedad autoinmunitaria neurodegenerativa o a la paciente no se le ha diagnosticado una enfermedad autoinmunitaria neurodegenerativa. En algunas realizaciones, la paciente no tiene una enfermedad autoinmunitaria o a la paciente no se le ha diagnosticado una enfermedad autoinmunitaria. En algunas realizaciones, la paciente no tiene una enfermedad neurodegenerativa o a la paciente no se le ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa.
En determinadas realizaciones, el estrógeno y el progestágeno se formulan por separado uno del otro, p. ej., el sujeto recibe el estrógeno en forma de una formulación única y el progestágeno en forma de una formulación separada. Para la administración oral, una dosis dada de cada formulación puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, una dosis de 2 mg de estriol puede administrarse en dos cápsulas de 1 mg y una dosis de 0,7 mg de noretindrona puede administrarse en una única cápsula, aunque preferiblemente cada dosis se administra en una única dosis unitaria (p. ej., una dosis unitaria para cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno). De forma similar, una dosis de 8 mg de estriol puede administrarse en dos cápsulas de 4 mg y una dosis de 0,7 mg de noretindrona puede administrarse en una única cápsula, aunque preferiblemente cada dosis se administra en una única dosis unitaria (p. ej., una dosis unitaria para cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno).
En determinadas realizaciones, p. ej., cuando se administra un placebo con el estrógeno en los días en que no se administra progestágeno, el estrógeno y el placebo se formulan por separado uno del otro. Por ejemplo, al sujeto se le administra el estrógeno en forma de una formulación única y el placebo en forma de una formulación separada. Para la administración oral, una dosis dada de cada formulación puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel o similares (es decir,dosis unitarias). Por ejemplo, una dosis de 2 mg de estriol puede administrarse en dos cápsulas de 1 mg y un placebo en una única cápsula. De forma similar, una dosis de 8 mg de estriol puede administrarse en dos cápsulas de 4 mg y un placebo en una única cápsula.
Cuando una dosis dada de cualquier agente implica la administración de más de una única dosis unitaria, p. ej., dos cápsulas de 1 mg (o dos cápsulas de 4 mg) de estriol, las dosis unitarias individuales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, o pueden administrarse en diferentes momentos en un día dado, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día. Por ejemplo, pueden tomarse juntas dos cápsulas de 1 mg (o dos cápsulas de 4 mg) de estriol esencialmente una vez al día, o pueden tomarse de una en una dos veces al día. En la presente memoria se contemplan horarios adicionales, nuevamente, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día. Aunque puede ser preferible que el sujeto siga el mismo horario de un día para otro, no es necesario, una vez más, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día.
Cuando el estrógeno y el progestágeno se formulan por separado, pueden administrarse esencialmente de forma simultánea, o pueden administrarse secuencialmente entre sí. Por ejemplo, en una realización, al sujeto se le administran dos cápsulas de 1 mg (o dos cápsulas de 4 mg) de estriol y una cápsula de 0,7 mg de noretindrona esencialmente de forma simultánea. En otra realización, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, p. ej., una cápsula de 1 mg dos veces a diario (o una cápsula de 4 mg dos veces a diario) y el progestágeno se administra esencialmente de forma simultánea con una de las dosis divididas de estriol. En otra realización más, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, p. ej., una cápsula de 1 mg dos veces a diario (o una cápsula de 4 mg dos veces a diario) y el progestágeno se administra en momentos separados de cualquiera de las dosis divididas de estriol.
De forma similar, cuando el estrógeno y el placebo se formulan por separado, pueden administrarse esencialmente de forma simultánea, o pueden administrarse secuencialmente entre sí. Por ejemplo, en una realización, al sujeto se le administran dos cápsulas de 1 mg (o dos cápsulas de 4 mg) de estriol y un placebo esencialmente de forma simultánea. En otra realización, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, p. ej., una cápsula de 1 mg dos veces a diario (o una cápsula de 4 mg dos veces a diario) y el placebo se administra esencialmente de forma simultánea con una de las dosis divididas de estriol. En otra realización más, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, p. ej., una cápsula de 1 mg dos veces a diario (o una cápsula de 4 mg dos veces a diario) y el placebo se administra en momentos separados de cualquiera de las dosis divididas de estriol.
En determinadas realizaciones, el estrógeno y el progestágeno se formulan juntos. Para la administración oral, una dosis dada de cada componente, formulados juntos, puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, puede coformularse y administrarse una dosis de 2 mg de estriol y una dosis de 0,7 mg de noretindrona en dos cápsulas, conteniendo cada una 1 mg de estriol y 0,35 mg de noretindrona, aunque preferiblemente, cuando corresponda, se coformulan como una dosis unitaria que comprende tanto el estrógeno como el progestágeno. De forma similar, puede coformularse y administrarse una dosis de 8 mg de estriol y una dosis de 0,7 mg de noretindrona en dos cápsulas, conteniendo cada una 4 mg de estriol y 0,35 mg de noretindrona, aunque preferiblemente, cuando corresponda, se coformulan como una dosis unitaria que comprende tanto el estrógeno como el progestágeno.
En determinadas realizaciones, p. ej., cuando se administra un placebo con el estrógeno en los días en que no se administra progestágeno, el estrógeno y el placebo se formulan juntos. Para la administración oral, una dosis dada de cada componente, formulados juntos, puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, puede coformularse y administrarse una dosis de 2 mg de estriol y un placebo en dos cápsulas, conteniendo cada una 1 mg de estriol y una cantidad adecuada de placebo. De forma similar, puede coformularse y administrarse una dosis de 8 mg de estriol y un placebo en dos cápsulas, conteniendo cada una 4 mg de estriol y una cantidad adecuada de placebo.
Cuando una dosis dada de cualquier coformulación de estriol y progestágeno (o placebo) implica la administración de más de una dosis unitaria única, p. ej., dos cápsulas, conteniendo cada una 1 mg de estriol y 0,35 mg de noretindrona, las dosis unitarias individuales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, o pueden administrarse en diferentes momentos en un día dado, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día. Por ejemplo, pueden tomarse juntas dos cápsulas, conteniendo cada una estriol y progestágeno (o placebo), esencialmente una vez al día, o pueden tomarse de una en una dos veces al día. En la presente memoria se contemplan horarios adicionales, nuevamente, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día. Aunque puede ser preferible que el sujeto siga el mismo horario de un día para otro, no es necesario, una vez más, siempre que la dosis diaria completa se administre en un único día.
Habilidad cognitiva
En algunas realizaciones, los sujetos se someten a ensayo antes del tratamiento para obtener una función cognitiva global usando el Mini Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) y también para determinar el desempeño en cuatro áreas específicas que incluyen 1) memoria verbal, 2) memoria visual, 3) lenguaje y 4) atención/velocidad de procesamiento (Tabla 1). También se puede utilizar el MMSE, por ejemplo, para evaluar la memoria y/o la capacidad de aprendizaje de un sujeto. A continuación se muestran ensayos representativos dentro de cada una de las áreas específicas. Las puntuaciones en bruto pueden ajustarse según la edad y la educación para cada ensayo, como es convencional en el campo. Pueden usarse ensayos similares para cada área cognitiva específica, ya sea en combinación o en lugar de los enumerados en la Tabla 1. No obstante, preferiblemente se emplea el mismo ensayo para cada área dentro del mismo individuo longitudinalmente a lo largo del tiempo porque la comparación de diferentes ensayos, incluso dentro de la misma área cognitiva, disminuirá la sensibilidad para detectar cambios.
Tabla 1. Batería repetible breve de ensayos cognitivos (con opciones para áreas cognitivas)
En algunas realizaciones, los ensayos cognitivos se repiten periódicamente, tal como a intervalos de un año. Por ejemplo, los ensayos cognitivos pueden repetirse anualmente durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más años. Después de repetir el ensayo durante uno o más años, puede realizarse una evaluación sobre si las puntuaciones de los ensayos cognitivos de un sujeto se han mantenido estables o han disminuido trazando las puntuaciones a lo largo del tiempo. Puede determinarse que la cognición se ha mantenido estable, por ejemplo, si las puntuaciones de un sujeto se han mantenido estables en el MMSE, así como en 3 de las 4 áreas de ensayos cognitivos específicos. En algunas realizaciones, los pacientes con puntuaciones estables en los ensayos cognitivos permanecerán en tratamiento con estriol y, opcionalmente, dichos sujetos podrán comenzar un nuevo ciclo de ensayos.
En algunas realizaciones, una evaluación puede moverse a una fecha anterior, por ejemplo, si otra evidencia sugiere que el sujeto ha experimentado un deterioro cognitivo, pérdida de memoria y/o progresión de una discapacidad de aprendizaje.
En algunas realizaciones, la dosis de estrógeno de un sujeto puede aumentar si las puntuaciones cognitivas del sujeto disminuyen. Por ejemplo, la dosis de estrógeno puede aumentarse de 2 mg de estriol por día a 4 mg por día manteniendo sin cambios la dosis de progestágeno. De forma similar, la dosis de estrógeno puede aumentarse de 4 mg de estriol por día a 8 mg por día manteniendo sin cambios la dosis de progestágeno. Puede determinarse una disminución en la puntuación cognitiva, por ejemplo, si las puntuaciones cognitivas del sujeto son significativamente peores en el MMSE y en 2 o más de las 4 áreas cognitivas específicas. En algunas realizaciones, el deterioro cognitivo, la discapacidad de aprendizaje y/o la pérdida de memoria pueden confirmarse, por ejemplo, volviendo a someter a ensayo a un sujeto. En dichas realizaciones, puede volverse a someter a ensayo a un sujeto dentro de un mes después de una evaluación original de deterioro cognitivo, discapacidad de aprendizaje y/o memoria. Los sujetos que presentan deterioro cognitivo, discapacidad de aprendizaje y/o memoria pueden derivarse a un neurólogo para una evaluación adicional del deterioro. En algunas realizaciones, puede tomarse la decisión de continuar o suspender la administración de un estrógeno basándose en la evaluación de un neurólogo y/o basándose en los otros síntomas menopáusicos del sujeto. En algunas realizaciones, la dosis de estrógeno puede aumentarse si el neurólogo no identifica otros procesos de enfermedad en un sujeto con deterioro cognitivo, discapacidad de aprendizaje y/o memoria confirmados. Por ejemplo, la dosis de estrógeno puede aumentarse de 2 mg de estriol por día a 4 mg por día manteniendo sin cambios la dosis de progestágeno. De forma similar, la dosis de estrógeno puede aumentarse de 4 mg de estriol por día a 8 mg por día manteniendo sin cambios la dosis de progestágeno.
En realizaciones en las que el sujeto presenta deterioro cognitivo, discapacidad de aprendizaje y/o memoria, a cualquier ajuste de dosis puede seguirle un ciclo de evaluación de un año. La evaluación de un año puede comprender ensayos 3 veces durante un año, por ejemplo, ensayos antes del ajuste de dosis, ensayos 6 meses después del ajuste de dosis y ensayos 12 meses después del ajuste de dosis. Estos ensayos pueden usarse para determinar si un ajuste de dosis ha afectado al deterioro cognitivo, a la discapacidad de aprendizaje y/o a la memoria del sujeto.
La seguridad se mide basándose en exámenes neurológicos, ensayos de laboratorio (análisis químicos, hemograma completo (HC)) y exámenes de mama y ginecológicos. En algunas realizaciones, la dosis del estrógeno puede disminuirse, por ejemplo, si el sujeto muestra un síntoma o afección que podría ser un efecto secundario provocado por el estrógeno. Por ejemplo, la dosis de un estrógeno puede disminuirse de 8 mg de estriol por día a 4 mg de estriol por día mientras la dosis de progestágeno sigue siendo la misma. De forma similar, la dosis de un estrógeno puede disminuirse de 2 mg de estriol por día a 1 mg de estriol por día mientras la dosis de progestágeno sigue siendo la misma.
Productos que comprenden un estrógeno y un progestágeno
En algunos aspectos, en la presente memoria se describen productos farmacéuticos envasados novedosos para el tratamiento de la menopausia. LasFiguras 2Ay2Brepresentan una realización del producto farmacéutico envasado descrito en la presente memoria, que comprende una primera estructura de soporte11y una segunda estructura de soporte17.La primera estructura de soporte11comprende una primera región15que comprende una primera serie de catorce dosis de estrógeno12,y cada dosis de estrógeno se asocia con una dosis de progestágeno13.
La primera estructura de soporte11también comprende una porción de la segunda región16,en donde la segunda región comprende una segunda serie de dosis de estrógeno14.Adicionalmente, la segunda estructura de soporte17comprende una porción de la segunda región16.Como se representa en la Figura 2, toda la segunda región, sobre ambas estructuras de soporte, comprende al menos cuarenta y dos dosis de estrógeno. La Figura 2 representa que catorce dosis de estrógeno de la segunda región16están sujetas por la primera estructura de soporte11y veintiocho dosis de estrógenos de la segunda región16están sujetas por la segunda estructura de soporte17.En realizaciones preferidas, el producto comprende una tercera estructura de soporte idéntica a la segunda estructura de soporte17representada en la Figura 2B, para proporcionar veintiocho dosis adicionales de estrógeno de la segunda región16,de manera que la segunda región16,sobre las tres estructuras de soporte, comprende setenta dosis totales del estrógeno, según realizaciones descritas en la presente memoria donde el ciclo de administración es de 84 días. En determinadas realizaciones, tal como cuando el producto proporciona dosis suficientes para dos o más ciclos de administración, el producto puede comprender múltiples conjuntos de estructuras de soporte como se describió anteriormente, un conjunto para cada ciclo de administración.
La primera estructura de soporte11comprende una primera rejilla que consiste en siete columnas y cuatro filas. La primera serie de dosis del estrógeno12,cada una con su dosis asociada de progesterona13,constituye las dos primeras filas. El uso de siete columnas permite al usuario asociar fácilmente cada columna con un día de la semana, en analogía con un calendario.
La intersección de una fila y una columna define una posición para ubicar una o dos cámaras. En determinadas realizaciones, cada posición en las filas primera y segunda de la primera estructura de soporte11comprende dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la primera serie12ocupa una primera cámara en cada posición y su dosis asociada del progestágeno ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en las filas primera y segunda comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de progestágeno. Cada posición en las filas tercera y cuarta de la primera estructura de soporte11comprende una cámara, en donde una dosis del estrógeno de la segunda serie14ocupa la cámara en cada posición. Cada posición en la segunda estructura de soporte17comprende una cámara, en donde una dosis del estrógeno de la segunda serie14ocupa la cámara en cada posición.
LasFiguras 3A y 3Brepresentan una realización del producto farmacéutico envasado descrito en la presente memoria, que comprende una primera estructura de soporte21y una segunda estructura de soporte27.La primera estructura de soporte21comprende una primera región25que comprende una primera serie de catorce dosis de estrógeno22,y cada dosis de estrógeno se asocia con una dosis de progestágeno23.
La primera estructura de soporte21también comprende una porción de la segunda región26,en donde la segunda región comprende una segunda serie de dosis de estrógeno24,y cada dosis de estrógeno se asocia con una dosis de placebo28.Adicionalmente, la segunda estructura de soporte27comprende una porción de la segunda región26.
Como se representa en la Figura 3, toda la segunda región, sobre ambas estructuras de soporte, comprende al menos cuarenta y dos dosis de estrógeno y cuarenta y dos dosis de placebo. La Figura 3 representa que catorce dosis de estrógeno y placebo de la segunda serie24están sujetas por la primera estructura de soporte21y veintiocho dosis cada uno de entre el estrógeno y el placebo de la segunda serie24están sujetas por la segunda estructura de soporte27.En realizaciones preferidas, el producto comprende una tercera estructura de soporte idéntica a la segunda estructura de soporte27representada en la Figura 3B, para proporcionar veintiocho dosis adicionales de cada uno de entre el estrógeno y el placebo de la segunda serie24,de manera que la segunda región26,sobre las tres estructuras de soporte, comprende setenta dosis totales de cada uno de entre el estrógeno y el placebo, según realizaciones descritas en la presente memoria donde el ciclo de administración es de 84 días. En determinadas realizaciones, tal como cuando el producto proporciona dosis suficientes para dos o más ciclos de administración, el producto puede comprender múltiples conjuntos de estructuras de soporte como se describió anteriormente, un conjunto para cada ciclo de administración.
La primera estructura de soporte21comprende una primera rejilla que consiste en siete columnas y cuatro filas. La primera serie de dosis del estrógeno22,cada una con su dosis asociada de progesterona23,constituye las dos primeras filas. El uso de siete columnas permite al usuario asociar fácilmente cada columna con un día de la semana, en analogía con un calendario.
La intersección de una fila y una columna define una posición para ubicar una o dos cámaras. En determinadas realizaciones, cada posición en las filas primera y segunda de la primera estructura de soporte21comprende dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la primera región22ocupa una primera cámara en cada posición y una dosis del progestágeno de la primera región22ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en las filas primera y segunda comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de progestágeno. En determinadas realizaciones, cada posición en las filas tercera y cuarta de la primera estructura de soporte21y cada posición en la segunda estructura de soporte27comprenden dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la segunda región26ocupa una primera cámara en cada posición y una dosis del placebo de la segunda región26ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en las filas tercera y cuarta de la primera estructura de soporte y cada posición en la segunda (y, si está presente, la tercera) estructura de soporte27comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de placebo.
En la presente memoria se describe un producto farmacéutico envasado, que comprende una primera región que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno, en donde cada dosis del estrógeno se asocia con (p. ej., adyacente o proximal a, o incluso coubicada con) una dosis de un progestágeno; y una segunda región que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno que no se asocian con dosis del progestágeno. En dichas realizaciones, la primera región comprende tanto (i) una primera serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del progestágeno con el que se asocian las dosis de estrógeno. En algunas realizaciones, cada dosis de estrógeno en la segunda región se asocia con una dosis de placebo. En dichas realizaciones, la segunda región comprende tanto (i) una segunda serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del placebo con el que se asocian las dosis de estrógeno, tal como en la manera en la que las dosis de estrógeno en la primera serie se asocian con dosis del progestágeno.
Las diversas dosis de estrógeno y progesterona pueden ser cada una de ellas dosis unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados u otras formas farmacéuticas orales. Cada dosis de progestágeno puede coformularse con la dosis de estrógeno con la que se asocia, p. ej., en forma de una dosis unitaria combinada.
El estrógeno puede ser estradiol (E2), estriol (E3), estrona (E1) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o cualquier combinación de los mismos. En realizaciones preferidas, el estrógeno es estriol. En algunas realizaciones, una dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg a aproximadamente 20 mg de estriol, tal como una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg a aproximadamente 8 mg de estriol, o una dosis igual o equivalente a aproximadamente 400 μg a aproximadamente 4 mg de estriol. Por ejemplo, una dosis del estrógeno puede comprender una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 700 μg, 800 μg, 900 μg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg. En realizaciones preferidas, una dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 800 μg a aproximadamente 16 mg de estriol. En realizaciones más preferidas, una dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg de estriol. En algunas realizaciones, una dosis de estrógeno comprende 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg u 8 mg de estriol.
El progestágeno puede ser una progestina. En algunas realizaciones, el progestágeno es progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5a-dihidroprogesterona, noretindrona (también conocida como norhisterona), acetato de noretindrona (también conocido como acetato de norhisterona), desogestrel, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona; Provera®), acetato de megestrol (17a-acetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, noretinodrel (Enovid®), diacetato de etinodiol, norgestrel, gestodeno, norgestimato, dienogest, drospirenona (Yasmin®), etonogestrel (Nexplanon®), nestorona, acetato de nomegestrol, trimegestona o tanaproget, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, el progestágeno es En realizaciones preferidas, el progestágeno es noretindrona. En algunas realizaciones, el progestágeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 70 μg a 7 mg de noretindrona. Por ejemplo, una dosis del progestágeno puede comprender una dosis igual o equivalente a aproximadamente 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 700 μg, 800 μg, 900 μg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg o 7 mg de noretindrona. En realizaciones preferidas, una dosis del progestágeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 100 μg a 1 mg de noretindrona. En realizaciones más preferidas, una dosis del progestágeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 700 μg de noretindrona. En algunas realizaciones, una dosis de progestágeno comprende 700 μg de noretindrona.
En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la primera serie tiene un primer color. En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la segunda serie tiene un segundo color. El primer color y el segundo color pueden ser el mismo color. Como alternativa, el primer color y el segundo color pueden ser colores diferentes. En algunas realizaciones, cada dosis del progestágeno tiene un tercer color. En algunas realizaciones, cada dosis del placebo tiene un cuarto color.
El producto puede comprender 28-365 dosis del estrógeno. Por ejemplo, el producto puede comprender 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361,362, 363, 364 o 365 dosis del estrógeno.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende 5-84 dosis del progestágeno. Por ejemplo, el producto puede comprender 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29,
30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84 dosis del progestágeno. En algunas realizaciones, la primera región comprende 5-21 dosis de cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno.
Por ejemplo, la primera región puede comprender 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 dosis del estrógeno y un número igual de dosis del progestágeno. En realizaciones preferidas, la primera región comprende 14 dosis de cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno. En dichas realizaciones, la primera región comprende 14 dosis del estrógeno y 14 dosis del progestágeno.
En algunas realizaciones, la segunda región comprende 7-90 dosis del estrógeno. Por ejemplo, a segunda región puede comprender 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33,
34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 o 90 dosis del estrógeno.
En realizaciones preferidas, la segunda región comprende 14 o 70 dosis del estrógeno. En realizaciones más preferidas, la segunda región comprende 70 dosis del estrógeno.
En algunas realizaciones, las dosis sucesivas del estrógeno en cada serie se asocian con días sucesivos de un ciclo de administración, y el ciclo de administración consiste en 28-365 días naturales consecutivos. Por ejemplo, el ciclo de administración puede consistir en 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107,
108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130,
131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153,
154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176,
177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199,
200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222,
223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245,
246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268,
269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291,
292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314,
315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337,
338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360,
361, 362, 363, 364 o 365 días naturales consecutivos. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 28 u 84 días. En realizaciones preferidas, el ciclo de administración consiste en 84 días.
En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 4-52 semanas. Por ejemplo, el ciclo de administración puede consistir en 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,
32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52 semanas. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 4 o 12 semanas. En realizaciones preferidas, el ciclo de administración consiste en 12 semanas.
En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1-12 meses. Por ejemplo, el ciclo de administración puede consistir en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1 o 3 meses. En realizaciones preferidas, el ciclo de administración consiste en 3 meses.
En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1 año.
En algunas realizaciones, el producto comprende una o más primeras regiones y una o más segundas regiones, dispuestas en una secuencia alterna, que en conjunto proporcionan un número de dosis del estrógeno igual al número de días en el ciclo de administración. Por ejemplo, el producto puede consistir en una primera región y una segunda región. Como alternativa, el producto puede consistir en dos primeras regiones y dos segundas regiones o tres primeras regiones y tres segundas regiones. En otras realizaciones, el producto consiste en cuatro primeras regiones y cuatro segundas regiones.
En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 28 días naturales consecutivos; la primera región comprende 14 dosis de cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno; y la segunda región comprende 14 dosis del estrógeno. En determinadas realizaciones, la segunda región también comprende 14 dosis del placebo.
En otras realizaciones, el ciclo de administración consiste en 84 días naturales consecutivos; la primera región comprende 14 dosis de cada uno de entre el estrógeno y el progestágeno; y la segunda región comprende 70 dosis del estrógeno. En determinadas realizaciones, la segunda región también comprende 70 dosis del placebo.
El producto puede consistir en una primera serie de dosis y una segunda serie de dosis, y la primera serie de dosis puede asociarse a días del ciclo de administración que preceden a los días asociados con la segunda serie de dosis. Como alternativa, el producto puede consistir en una primera serie de dosis y una segunda serie de dosis, y la segunda serie de dosis puede asociarse a días del ciclo de administración que preceden a los días asociados con la primera serie de dosis.
En algunas realizaciones, el producto comprende marcas que designan cada dosis para el día del ciclo de administración asociado con esa dosis. Las marcas pueden designar cada dosis con un día de la semana o del mes. Por ejemplo, las marcas pueden designar la primera dosis en una serie de dosis con un primer día del ciclo de administración, y las marcas pueden designar dosis sucesivas de la serie con días consecutivos de la semana o del mes. En algunas realizaciones, las marcas designan la primera dosis de una serie con un domingo en el ciclo de administración. En otras realizaciones, las marcas designan la primera dosis de la primera o segunda serie con un lunes, martes, miércoles, jueves, viernes o sábado en el ciclo de administración.
En determinadas realizaciones, las dosis de estrógeno están encerradas individualmente en una cámara, opcionalmente junto con cualquier dosis asociada de progestágeno o placebo.
En algunas realizaciones, el producto comprende una primera estructura de soporte, en donde la primera región ocupa una porción de la primera estructura de soporte. En algunas realizaciones, el producto comprende dos o más estructuras de soporte. La segunda región puede dividirse entre dos o más de las estructuras de soporte. En algunas realizaciones, la primera región y al menos parte de la segunda región ocupan porciones adyacentes de la primera estructura de soporte. Por ejemplo, la segunda región puede ocupar una porción de la primera estructura de soporte, una segunda estructura de soporte completa y una tercera estructura de soporte completa. En otras realizaciones, la primera región y la segunda región están dispuestas sobre estructuras de soporte separadas. Por ejemplo, la primera región puede estar dispuesta en la primera estructura de soporte y la segunda región puede estar dispuesta en una o más estructuras de soporte diferentes.
En determinadas realizaciones, las estructuras de soporte comprenden al menos una rejilla; la al menos una rejilla comprende siete columnas y al menos cuatro filas; la intersección de una fila y una columna define una posición que opcionalmente comprende una o dos cámaras; y una dosis de estrógeno ocupa una cámara en una pluralidad de posiciones en la rejilla. En otras realizaciones, las estructuras de soporte comprenden al menos una rejilla; la al menos una rejilla comprende siete columnas y al menos cuatro filas; la intersección de una fila y una columna define una posición que comprende una o dos cámaras; y una dosis de estrógeno ocupa una cámara en cada posición.
En algunas realizaciones, la primera estructura de soporte comprende una primera rejilla; la primera rejilla comprende 7 columnas y 4-16 filas; cada dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en posiciones consecutivas en la primera rejilla; y las posiciones restantes en la primera rejilla comprenden cada una de ellas una cámara que está ocupada por una dosis de estrógeno de la segunda región. En realizaciones preferidas, la primera rejilla comprende 4 o 16 filas. En realizaciones más preferidas, la primera rejilla comprende 4 filas. Cada columna puede corresponder a un día de la semana. Por ejemplo, la primera columna puede corresponder al domingo, la segunda columna puede corresponder al lunes, la tercera columna puede corresponder al martes, la cuarta columna puede corresponder al miércoles, la quinta columna puede corresponder al jueves, la sexta columna puede corresponder al viernes y la séptima columna puede corresponder al sábado. De forma similar, cada fila puede corresponder a una semana del ciclo de administración. Por ejemplo, la primera fila puede corresponder a la primera semana del ciclo de administración, la segunda fila puede corresponder a la segunda semana del ciclo de administración, la tercera fila puede corresponder a la tercera semana del ciclo de administración, la cuarta fila puede corresponder a la cuarta semana del ciclo de administración, la quinta fila puede corresponder a la quinta semana del ciclo de administración, la sexta fila puede corresponder a la sexta semana del ciclo de administración, la séptima fila puede corresponder a la séptima semana del ciclo de administración, la octava fila puede corresponder a la octava semana del ciclo de administración, la novena fila puede corresponder a la novena semana del ciclo de administración, la décima fila puede corresponder a la décima semana del ciclo de administración, la undécima fila puede corresponder a la undécima semana del ciclo de administración, la duodécima fila puede corresponder a la duodécima semana del ciclo de administración, y así sucesivamente.
En algunas realizaciones, cada dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en posiciones consecutivas en las dos primeras filas de la primera rejilla. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, la primera serie de dosis de estrógeno comprende 14 dosis de estrógeno; la primera rejilla comprende 7 columnas y 4 filas; y cada una de las 14 dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en las 14 posiciones definidas por las 7 columnas y las dos primeras filas de la primera rejilla. Adicionalmente, en realizaciones preferidas, la primera región comprende 14 dosis de progestágeno, que se asocian con cada dosis de estrógeno de la primera serie; la primera rejilla comprende 7 columnas y 4 filas; y cada una de las 14 dosis de progestágeno de la primera región ocupa una cámara en las 14 posiciones definidas por las 7 columnas y las dos primeras filas de la primera rejilla. Cada dosis de progestágeno puede ocupar la misma cámara que la dosis de estrógeno con la que se asocia la dosis de progestágeno. Como alternativa, cada dosis de progestágeno puede ocupar una cámara separada en la misma posición que la dosis de estrógeno con la que se asocia la dosis de progestágeno.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende una segunda estructura de soporte que comprende una segunda rejilla, en donde la segunda rejilla comprende 7 columnas y 4-8 filas; y una dosis de estrógeno de la segunda serie ocupa una cámara en cada posición de la segunda rejilla. En realizaciones preferidas, la segunda estructura de soporte comprende 7 columnas y 4 filas. En dichas realizaciones, la primera estructura de soporte puede asociarse con las primeras cuatro semanas de un ciclo de administración y la segunda estructura de soporte puede asociarse con las segundas cuatro semanas del ciclo de administración.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende una tercera estructura de soporte y una tercera rejilla, en donde: la tercera rejilla comprende 7 columnas y 4 filas; y una dosis de estrógeno de la segunda serie ocupa una cámara en cada posición de la tercera rejilla. En realizaciones preferidas, la tercera estructura de soporte comprende 7 columnas y 4 filas. En dichas realizaciones, la primera estructura de soporte asociarse con las primeras cuatro semanas de un ciclo de administración, la segunda estructura de soporte puede asociarse con las segundas cuatro semanas del ciclo de administración, y la tercera estructura de soporte puede asociarse a las terceras cuatro semanas del ciclo de administración.
La primera rejilla, la segunda o la tercera rejilla pueden definirse mediante coordenadas cartesianas o coordenadas polares. Cada rejilla puede ser una rejilla cartesiana, rejilla regular, rejilla polar, rejilla rectilínea, rejilla curvilínea o rejilla estructurada. Por ejemplo, la primera rejilla, la segunda rejilla o la tercera rejilla pueden ser una rejilla cuadrada, rejilla rectangular o rejilla circular.
En algunas realizaciones, cada estructura de soporte es un envase blíster, una tira blíster o en envase para presionar a su través. En algunas realizaciones, las cámaras son cámaras rompibles. En determinadas realizaciones, el producto está configurado para liberar por separado cada dosis de estrógeno, opcionalmente junto con cualquier dosis asociada de progestágeno o placebo.
Cada dosis del estrógeno puede proporcionarse en una cámara separada. De forma similar, cada dosis del progestágeno puede proporcionarse en una cámara separada. Cada dosis de estrógeno de la primera puede proporcionarse con su dosis asociada de progestágeno en la misma cámara. Como alternativa, cada dosis de estrógeno de la primera serie puede proporcionarse con su dosis asociada de progestágeno en diferentes cámaras. En determinadas realizaciones, la segunda región o regiones están exentas de dosis de progestágeno.
En algunas realizaciones, cada dosis del placebo se proporciona en una cámara separada. Cada dosis de estrógeno de la segunda serie puede proporcionarse con su dosis asociada de placebo en la misma cámara. Como alternativa, cada dosis de estrógeno de la segunda serie puede proporcionarse con su dosis asociada de placebo en diferentes cámaras. En algunas realizaciones, la primera región o regiones están exentas de dosis de placebo.
En determinadas realizaciones, las cámaras se proporcionan en un rollo, una lámina, anillos concéntricos, tiras u otra interconexión preformada.
Las dosis pueden adaptarse para la administración oral. En determinadas realizaciones, las dosis de estrógeno, progestágeno o placebo se proporcionan en un comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel.
Cada dosis de progestágeno puede proporcionarse en forma de comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel, en donde el comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel contiene la dosis de estrógeno con la que se asocia la dosis de progestágeno. Por ejemplo, cada comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel puede comprender un primer compartimento y un segundo compartimento, en donde el primer compartimento contiene una dosis de progestágeno y el segundo compartimento contiene la dosis de estrógeno con la que se asocia la dosis de progestágeno. Como alternativa, cada dosis de progestágeno puede proporcionarse en forma de comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel, en donde el comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel no contiene la dosis de estrógeno con la que se asocia la dosis de progestágeno.
Kit que comprende un estrógeno y un progestágeno
En determinados aspectos, en la presente memoria se describe un kit para proporcionar estrógeno y un progestágeno como se describe en la presente memoria, tal como un kit que tiene un recipiente que contiene dosis de estrógeno y un segundo recipiente que contiene dosis de un progestágeno, junto con instrucciones para administrarlos según un ciclo de administración como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, el kit puede comprender un recipiente que comprende 84 dosis de un estrógeno, un recipiente que comprende 14 dosis de un progestágeno e instrucciones para ingerir las dosis de estrógeno y progestágeno, en donde las instrucciones indican al sujeto que ingiera una dosis de estrógeno y una dosis de progestágeno a diario durante 14 días consecutivos, y después de 14 días consecutivos, las instrucciones indican al sujeto que ingiera una dosis de estrógeno a diario durante 70 días consecutivos.
Métodos de uso de productos que comprenden un estrógeno y un progestágeno
En determinados aspectos, en la presente memoria se describe un método para usar un producto farmacéutico envasado, que comprende ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario desde una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis de estrógeno a diario de una segunda región del producto. En algunas realizaciones, cuando se agotan las dosis en la primera región, el método comprende ingerir una dosis del placebo a diario de la segunda región del producto con cada dosis del estrógeno de la segunda serie con la que se asocia la dosis del placebo.
La dosis de estrógeno puede comprender una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 gg a aproximadamente 8 mg de estriol, tal como una dosis igual o equivalente a aproximadamente 400 gg a aproximadamente 14 mg de estriol. Por ejemplo, una dosis del estrógeno puede comprender una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 gg, 300 gg, 400 gg, 500 gg, 600 gg, 700 gg, 800 gg, 900 gg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg u 8 mg. En realizaciones preferidas, una dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 800 gg a aproximadamente 10 mg de estriol. En realizaciones más preferidas, una dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg u 8 mg de estriol. En algunas realizaciones, una dosis de estrógeno comprende 8 mg de estriol.
Ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario desde una primera región del producto puede comprender ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario durante 5-21 días consecutivos. Por ejemplo, ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario de una primera región del producto puede comprender ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno a diario durante 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 días consecutivos, preferiblemente 14 días.
En algunas realizaciones, ingerir una dosis del estrógeno a diario desde una segunda región del producto comprende ingerir una dosis de un estrógeno a diario durante 7-90 días. Por ejemplo, ingerir una dosis de un estrógeno a diario de una segunda región del producto puede comprender ingerir una dosis de un estrógeno a diario durante 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 o 90 días consecutivos, preferiblemente 70 días.
En algunas realizaciones, ingerir una dosis del placebo a diario desde una segunda región del producto comprende ingerir una dosis del placebo a diario durante 7-90 días, preferiblemente 70 días.
En determinadas realizaciones, se ingieren dosis sucesivas del estrógeno en cada serie en días sucesivos de un ciclo de administración. Cada dosis de estrógeno puede ingerirse el día que un ciclo de administración designa para que se ingiera esa dosis. El producto puede designar cada dosis de estrógeno con un número y se podrán ingerir dosis sucesivas de estrógeno en días que correspondan a números consecutivos.
En algunas realizaciones, el producto designa cada dosis de estrógeno con un día de la semana o del mes, y las dosis sucesivas de estrógeno se ingieren en días que corresponden a días sucesivos de la semana o del mes.
En determinadas realizaciones, el producto comprende un envase blíster, una tira blíster o un envase para presionar a su través que contiene las dosis del estrógeno, el progestágeno o el placebo, y en dichas realizaciones, el método comprende preferiblemente retirar una dosis del estrógeno, progestágeno o placebo del envase blíster, tira blíster o envase para presionar a su través antes de ingerir la dosis.
En algunas realizaciones, el producto comprende cámaras rompibles que contienen las dosis del estrógeno, progestágeno o placebo, y el método comprende romper la cámara que contiene una dosis del estrógeno, progestágeno o placebo antes de ingerir la dosis.
En determinadas realizaciones, ingerir una dosis consiste en ingerir una dosis unitaria.
En realizaciones preferidas, el método lo realiza una mujer, tal como una mujer postmenopáusica.
En determinadas realizaciones, ingerir cada dosis del estrógeno comprende la ingestión de cada dosis del estrógeno aproximadamente a la misma hora todos los días. La primera dosis de estrógeno y la primera dosis de progestágeno de la primera región se podrán ingerir un domingo. De forma similar, la primera dosis de estrógeno de la segunda región podrá ingerirse un domingo.
En algunas realizaciones, si se omite una dosis en un día, después se ingieren dos dosis al día siguiente. De forma similar, si se omiten dos dosis en dos días consecutivos, después pueden ingerirse dos dosis en cada uno de los dos días siguientes.
Habiendo descrito ahora la presente invención en detalle, lo mismo se entenderá más claramente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen en la presente memoria solamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1 - El estriol beneficia la cognición en ratones ovariectom/zados
La electrofisiología para evaluar la transmisión sináptica excitadora es un biomarcador aceptado para la función cognitiva en ratones, que somete a ensayo específicamente la potenciación a largo plazo (LTP) durante la estimulación de la región del cerebro responsable de la memoria, la región CA1 del hipocampo. Se examinó la electrofisiología del hipocampo en cortes de ratones quirúrgicos simulados tratados con placebo (SP), ratones ovariectomizados tratados con placebo (OP) y ratones ovariectomizados tratados con estriol (OE). Después de la estimulación de alta frecuencia de las fibras colaterales de Schaffer para inducir LTP en la CA1, se observó LTP estable en cortes de ratones SP (Figura 1). La LTP se redujo en los ratones OP en comparación con los ratones SP, coherente con los efectos nocivos conocidos sobre la pérdida de estrógeno periférico en la neurotransmisión (Figura 1). En cambio, los ratones OE tratados con estriol durante 9 semanas mostraron una LTP duradera, que mejoró significativamente con respecto a los ratones OP (Figura 1). Estos resultados son coherentes con los efectos nocivos conocidos de la eliminación de las hormonas ováricas endógenas sobre la función cognitiva. Además, muestran que el tratamiento con estriol puede mejorar este biomarcador para la función cognitiva.
Adicionalmente, la expresión de la proteína sináptica PSD-95 se redujo en el hipocampo de los ratones OP en comparación con los ratones SP, revelando de este modo el cambio estructural subyacente a la pérdida de función por electrofisiología. En cambio, cuando se trataron ratones ovariectomizados con estriol (ratones OE), hubo una expresión aumentada de PSD-95, revelando de este modo una integridad sináptica estructural potenciada que coincidió con la mejora por electrofisiología (Figura 4). La expresión de PSD-95 en el estrato radiatum CA1 se demostró tanto mediante inmunofluorescencia como mediante transferencia Western (Figura 4)
En conjunto, estos resultados demuestran por primera vez que el tratamiento con estriol puede beneficiar la cognición en el modelo preclínico de deterioro cognitivo debido a la pérdida de hormonas ováricas.
Ejemplo 2 - La mejora cognitiva mediada por estriol está mediada por el receptor de estrógeno
Los ratones ovariectomizados (OVX-Placebo) muestran un peor desempeño en el laberinto acuático de Morris que los ratones de control (Simulación-Placebo) (Figura 5, panel superior). La administración de un estriol mejora el desempeño en ratones ovariectomizados (OVX-Estriol) (Figura 5, panel superior). Específicamente, los ratones Simulación-Placebo (SP) mostraron una preferencia significativa por el cuadrante objetivo (TQ) sobre otros cuadrantes (OQ), medida por % de duración en un cuadrante objetivo, mientras que los ratones OVX-Placebo no lo hicieron. Los ratones OVX, tratados con estriol (OE) (que recibieron 20 días de 5 mg, implantes de estriol de liberación de 90 días), por otro lado, tuvieron una preferencia significativa por el TQ sobre el OQ. No se observaron diferencias entre Simulación-Placebo (SP, n = 6), OVX-Placebo (OP, n = 7) y OVX-Estriol (OE, n = 7) en latencia promedio a la plataforma durante el entrenamiento de adquisición (3 ensayos/ratón/día, RM-ANOVA p > 0,05) (Figura 6), lo que demuestra que las diferencias observadas en los ensayos entre grupos no se debieron a diferencias en la capacidad de acceder a la plataforma, sino que en realidad se debieron a la incapacidad de aprender y recordar.
El efecto del estriol sobre la cognición probablemente esté mediado por el receptor de estrógeno p expresado por las neuronas porque la mejora mediada por estrógeno se pierde en ratones que comprenden una inactivación condicional del receptor de estrógeno p en un ratón CRE con enolasa específica de neuronas (NSE-Cre:ERpfl/fl; Figura 5, panel inferior). Por lo tanto, es probable que los ligandos del receptor de estrógeno p puedan proteger contra defectos neuronales y discapacidad durante los procesos neurodegenerativos. Esto es consistente con la observación de que el estriol mejoró el desempeño, puesto que se sabe que el estriol es un agonista de diversos receptores de estrógeno, incluyendo el receptor de estrógeno p.
Ejemplo 3 - Uso de estriol y un progestágeno para el tratamiento de la menopausia
Este ejemplo describe un ensayo clínico en seres humanos aleatorizado, con doble ocultación y controlado con placebo para el tratamiento de la menopausia con estriol y noretindrona.
Criterios de inscripción
Los pacientes elegibles son mujeres, de entre 45 y 60 años de edad, que no han tenido menstruación en al menos 12 meses y han tenido su última menstruación en los últimos 5 años. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal quedan excluidas del ensayo.
Realización del estudio y esquema de seguimiento
Las pacientes se asignan al azar a estriol oral (2 mg/día, 4 mg/día, 6 mg/día u 8 mg/día) o placebo durante un tratamiento de 36 meses. Los ginecólogos examinan a las pacientes antes, durante y después del estudio. Cada paciente es examinada en intervalos de tres a seis meses durante el ensayo. Las pacientes también se someten a mamografías antes y después del estudio. Además, en el momento basal, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24, meses, 30 meses y 36 meses, los investigadores miden los niveles de estriol de las participantes y evalúan sus capacidades cognitivas.
Un total de 100 pacientes reciben estriol y 100 pacientes reciben placebo. Las características iniciales son similares en ambos grupos de pacientes. La edad media de ingreso de los participantes es de aproximadamente 52 años. Los niveles de estriol en suero se encuentran en el intervalo temprano del embarazo en el grupo tratado con estriol. Para garantizar la seguridad de las mamas y el útero, cada tres meses los pacientes toman noretindrona 0,7 mg una vez al día durante 14 días. Se ha descubierto que esta pauta hormonal es segura y bien tolerada con respecto a eventos adversos graves, eventos adversos, exámenes generales, análisis químicos sanguíneos y estudios hematológicos, así como para resultados ginecológicos.
Claims (15)
1. Estriol para su uso en un método para ralentizar, detener o revertir el deterioro cognitivo o estabilizar o mejorar la función cognitiva en un sujeto femenino humano peri o postmenopáusico, en donde
el sujeto no padece ninguna enfermedad neurodegenerativa;
el estriol es para la administración de forma continua durante dos o más períodos de tratamiento consecutivos, y se administra un progestágeno solamente durante una porción de cada período de tratamiento.
2. El estriol para el uso de la reivindicación 1, en donde el progestágeno se selecciona de acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, 5a-dihidroprogesterona, drospirenona, acetato de etinodiol, diacetato de etinodiol, etonogestrel, gestodeno, 17-hidroxiprogesterona, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona), megestrol, acetato de megestrol (17a-acetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, progesterona, proyecto tana, trimegestona, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos.
3. El estriol para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cada período de tratamiento es de al menos 28 días consecutivos, al menos 56 días consecutivos, 84 días consecutivos, 112 días consecutivos, al menos 4 semanas consecutivas, 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas, al menos 16 semanas consecutivas, al menos un mes, al menos dos meses consecutivos o al menos cuatro meses consecutivos.
4. El estriol para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cada período de tratamiento es de al menos 28 días consecutivos.
5. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el estriol es para la administración por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 200 gg a aproximadamente 20 mg de estriol a diario, de aproximadamente 500 gg a aproximadamente 8 mg de estriol a diario, aproximadamente 8 mg de estriol a diario o aproximadamente 4 mg de estriol a diario.
6. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el estriol es para la administración por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 4 mg de estriol a diario.
7. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el estriol es para la administración por vía oral en una dosis igual o equivalente a aproximadamente 8 mg de estriol a diario.
8. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el progestágeno es noretindrona.
9. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la porción del período de tratamiento es de 10 días consecutivos.
10. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto tiene deficiencia de estrógenos y el sujeto no ha recibido terapia de reemplazo de estrógenos durante el período de tiempo en el que el sujeto ha tenido deficiencia de estrógenos.
11. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el progestágeno es noretindrona y dicha noretindrona es para la administración a una dosis de 0,7 mg a diario.
12. El estriol para el uso de la reivindicación 1, en donde:
el estriol es para la administración de forma continua (es decir, a diario) durante un período de tratamiento de 84 días consecutivos (12 semanas) a una dosis de 2 mg a 16 mg a diario; y
el progestágeno es noretindrona, y dicha noretindrona es para la administración durante 14 días consecutivos (2 semanas) del período de tratamiento a una dosis de 0,7 mg a diario.
13. El estriol para el uso de la reivindicación 12, en donde el estriol es para la administración a una dosis de 8 mg a diario.
14. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto es una mujer perimenopáusica.
15. El estriol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto es una mujer postmenopáusica.
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