ES2959603T3

ES2959603T3 - Envase farmacéutico para terapia con estriol para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Info

Publication number: ES2959603T3
Application number: ES15786637T
Authority: ES
Inventors: Rhonda R Voskuhi
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 2014-04-28
Filing date: 2015-04-27
Publication date: 2024-02-27
Anticipated expiration: 2035-04-27
Also published as: WO2015168002A1; EP3137088A1; US10369158B2; US20170042910A1; EP3137088B1; EP3137088A4

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos productos farmacéuticos envasados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis múltiple, y a métodos para utilizar estos productos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Envase farmacéutico para terapia con estriol para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Reivindicación de prioridad

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n° 61/985.184, presentada el 28 de abril de 2014, de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n° 61/985.380, presentada el 28 de abril de 2014 y de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n° 62/032.944, presentada el 4 de agosto de 2014.

Antecedentes

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, a menudo debilitante, que afecta al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). La EM afecta a más de 1 millón de personas a nivel mundial y es la enfermedad neurológica más común entre los adultos jóvenes, especialmente las mujeres. Aún se desconoce la causa exacta de la EM. La EM es una enfermedad autoinmune en la que se destruyen las vainas de mielina que rodean los axones neuronales. Esa neurodegeneración puede causar debilidad, problemas de visión, pérdida del equilibrio y mala coordinación muscular.

La EM adopta diversas formas, con nuevos síntomas que ocurren en ataques aislados (formas recurrentes) o se acumulan a lo largo del tiempo (formas progresivas). Entre los ataques, los síntomas pueden desaparecer por completo; sin embargo, a menudo aparecen problemas neurológicos permanentes, especialmente a medida que avanza la enfermedad.

En 1996, la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de Estados Unidos describió cuatro subtipos clínicos de EM: (i) recurrente-remitente; (ii) secundaria-progresiva; (iii) primaria-progresiva; y (iv) progresiva-recurrente.

La EM recurrente-remitente se caracteriza por recaídas impredecibles seguidas de períodos de meses a años de relativa calma (remisión) sin nuevos signos de actividad de la enfermedad. Los déficits que ocurren durante los ataques pueden resolverse o dejar secuelas, estas últimas en aproximadamente el 40% de los ataques y son más comunes cuando la persona ha tenido más tiempo la enfermedad. Esto describe el curso inicial del 80% de las personas con EM. Cuando los déficits siempre se resuelven entre los ataques, a veces se denomina EM benigna, aunque las personas seguirán acumulando cierto grado de discapacidad a largo plazo. Por otro lado, la expresión esclerosis múltiple maligna se utiliza para describir a personas con EM que han alcanzado un nivel significativo de discapacidad en un corto período de tiempo. El subtipo recurrente-remitente suele comenzar con un síndrome clínicamente aislado (CIS, por sus siglas en inglés). En el CIS, una persona tiene un ataque que sugiere una desmielinización pero no cumple los criterios de la esclerosis múltiple; del 30 al 70% de las personas que padecen un CIS acaban desarrollando EM.

La EM secundaria progresiva ocurre en alrededor el 65% de las personas con EM inicial recurrente-remitente, las cuales eventualmente presentan un deterioro neurológico progresivo entre ataques agudos, sin períodos definidos de remisión. Pueden aparecer recaídas ocasionales y remisiones menores. El tiempo de duración promedio entre el inicio de la enfermedad y la conversión de EM recurrente-remitente a EM secundaria-progresiva es de 19 años.

La EM primaria progresiva ocurre en aproximadamente el 10-20% de las personas, sin remisión después de los síntomas iniciales. Se caracteriza por una progresión de la discapacidad desde el inicio, sin remisiones ni mejoras, o solo ocasionales y menores. La edad habitual de aparición del subtipo progresivo primario es posterior a la del subtipo recurrente-remitente, pero similar a la edad a la que suele comenzar la EM secundaria progresiva en EM recurrenteremitente, alrededor de los 40 años.

La EM progresiva-recurrente describe a aquellas personas que, desde el inicio, tienen un deterioro neurológico constante pero también tienen claros ataques superpuestos. Este es el subtipo menos común entre todos los subtipos.

Actualmente, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado los siguientes agentes para reducir la actividad y la progresión de la enfermedad en muchas personas con formas recurrentes de EM, incluida la EM recurrente-remitente, así como la EM secundaria-progresiva y la progresiva-recurrente en aquellas personas que siguen teniendo recaídas: fumarato de dimetilo (Tecfidera®, BG-12), fingolimod (Gilenya®), acetato de glatiramero (Copaxone®), interferón beta-1a (Avonex® y Rebit®), interferón beta-1b (Betaseron® y Extavia®), mitoxantrona (Novamrone®), natalizumab (Tysabri®) y teriflunomida (Aubagio®). Sin embargo, muchas de estas terapias no logran tratar con éxito a todos los pacientes o todos los síntomas de los pacientes tratados, y muchas de estas terapias están asociadas con efectos secundarios no deseables.

Además, el tratamiento de la EM puede requerir regímenes de tratamiento detallados para proporcionar una terapia adecuada y minimizar los efectos secundarios no deseables. Esos regímenes, cuando los administra el paciente, a menudo adolecen de problemas de cumplimiento/adherencia por parte del paciente. En consecuencia, se necesitan protocolos de tratamiento reproducibles y envases farmacéuticos para facilitar el cumplimiento del paciente.

El documento WO 2008/150547 A1 describe una combinación de hormonas del embarazo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. The Journal of Immunology, vol., 171, n° 11, páginas 6267-6274 describe la modulación inmune en pacientes con esclerosis múltiple tratados con la hormona del embarazo estriol. En la 66a Reunión Anual de la Academia Estadounidense de Neurología (AAN) (Pauline Anderson) se describe que añadir estriol reduce la tasa de recaída de la EM. El archivo Clinical Trials.gov (Identificador de ensayos clínicos: NCTO1466114 actualizado el 17_07_2013) describe un ensayo doble ciego controlado con placebo del tratamiento con estriol en mujeres con esclerosis múltiple: efecto sobre la cognición.

Compendio

La presente invención está definida por las reivindicaciones.

Las referencias a los métodos de tratamiento de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en aquellos.

La presente invención proporciona, entre otros, tratamientos eficaces para la esclerosis múltiple, que reducen el riesgo de efectos secundarios en relación con terapias de la técnica anterior. Además, la presente invención proporciona, entre otros, un envase diseñado para aumentar el cumplimiento del paciente con respecto al régimen de tratamiento, con el fin de maximizar el beneficio y minimizar los efectos secundarios del régimen de tratamiento. La invención se refiere a un producto farmacéutico envasado para uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) que comprende: ingerir una dosis de estriol y una dosis de noretindrona diariamente a partir de una primera región del producto; y cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis de estriol diariamente a partir de una segunda región del producto, en donde el producto farmacéutico envasado es para una administración conjunta con acetato de glatiramero, en donde el producto farmacéutico envasado es para ser utilizado por una mujer premenopáusica o perimenopáusica, y en donde el producto farmacéutico envasado comprende: la primera región que comprende una primera serie de dosis de 8 mg de estriol, en donde cada dosis de estriol está asociada con una dosis de 0,7 mg de noretindrona; y la segunda región que comprende una segunda serie de dosis de 8 mg de estriol que no están asociadas con dosis de noretindrona; en donde cada dosis sucesiva de estriol en cada serie está asociada con días sucesivos de un ciclo de administración, y el ciclo de administración consiste en 84 días naturales consecutivos; la primera región comprende 14 dosis de cada uno, estriol y noretindrona; y la segunda región comprende 70 dosis de estriol. En algunas realizaciones, cada dosis de estrógeno en la segunda región está asociada con una dosis de placebo. En tales realizaciones, la segunda región comprende tanto (i) una segunda serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis de placebo con la que están asociadas las dosis de estrógeno, del mismo modo que las dosis de estrógeno en las primeras series están asociadas con dosis de progestágeno. La invención se refiere a un producto farmacéutico envasado para uso en el tratamiento de la EM, que comprende ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente a partir de una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis de estrógeno diariamente a partir de una segunda región del producto. En algunas realizaciones, cuando se agotan las dosis en la primera región, el método comprende ingerir una dosis de placebo diariamente a partir de la segunda región del producto con cada dosis de estrógeno de la segunda serie con la que está asociada la dosis del placebo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico de barras que representa las tasas de recaída anualizadas con el tratamiento de Copaxone más estriol en comparación con el tratamiento de Copaxone más placebo de estriol.

La Figura 2 es un gráfico de barras que representa las puntuaciones de las pruebas cognitivas de la prueba de adición en serie espaciada (PASAT, del inglés: Paced Serial Addition Test) para todos los sujetos (Todos), los sujetos con puntuaciones iniciales inferiores a 55/60 (<55) y los sujetos con puntuaciones iniciales superiores o iguales a 55 /60 (>55). Se realiza una comparación entre los grupos de tratamiento que recibieron Copaxone más estriol o Copaxone más placebo de estriol. Los datos se expresan como cambio porcentual desde el inicio en cada grupo de tratamiento.

La Figura 3 es un gráfico que representa la proporción de todos los sujetos que tuvieron una mejora sostenida de 3 puntos en las puntuaciones de PASAT durante 6 meses. Se realiza una comparación entre los grupos de tratamiento que recibieron Copaxone más estriol (curva superior) o Copaxone más placebo de estriol (curva inferior).

La Figura 4 es un gráfico que representa las puntuaciones de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS, del inglés: Expanded Disability Status Scale) durante 24 meses para los grupos de tratamiento que recibieron Copaxone más estriol (pendiente = -0,11, p = 0,06) o Copaxone más placebo de estriol (pendiente = -0,01, p = 0,90).

La Figura 5 muestra que el número de sujetos con resonancias magnéticas cerebrales que tenían lesiones intensificadas a los 12 meses se reducía en un 56% con el tratamiento de Copaxone estriol (A), mientras que se reducía solo en un 22% con el tratamiento de Copaxone placebo (M), cada uno en comparación con el valor inicial del mes 0.

La Figura 6 representa una realización del producto farmacéutico envasado descrito en el presente documento, que comprende una primera estructura de soporte 11; una primera región 15 que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno 12 y cada dosis de progestágeno con la que está asociada la primera serie de dosis de estrógeno 13; una segunda región 16 que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno 14; y una segunda estructura de soporte 17.

La Figura 7 representa una realización del producto farmacéutico envasado descrito en el presente documento, que comprende una primera estructura de soporte 21; una primera región 25 que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno 22 y cada dosis de progestágeno con la que se asocia la primera serie de dosis de estrógeno 23; una segunda región 26 que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno 24 y cada dosis de placebo con la que se asocia la segunda serie de dosis de estrógenos 28; y una segunda estructura de soporte 27.

Descripción detallada

Aproximadamente el 50% de las personas diagnosticadas con esclerosis múltiple (EM) desarrollarán problemas cognitivos. Actualmente, no existen tratamientos aprobados por la FDA dirigidos a la función cognitiva en la EM. Se sabe que las recaídas de la esclerosis múltiple disminuyen significativamente en aproximadamente un 80% durante la última etapa del embarazo. Esta mejora de la enfermedad puede deberse al estriol, un estrógeno exclusivo del embarazo, o a uno o más factores aún no identificados. Los niveles de estriol en sangre pasan de niveles indetectables antes del embarazo, aumentan durante el embarazo y alcanzan niveles más altos durante la última etapa del embarazo. Además, se ha mostrado que el tratamiento con estrógenos tiene efectos favorables sobre la cognición en modelos animales de otras enfermedades neurológicas. El uso adicional de un progestágeno puede compensar algunos de los efectos secundarios de la terapia con estrógenos.

En algunos aspectos, la invención se refiere a productos farmacéuticos envasados novedosos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis múltiple. La Figura 6 representa una realización del producto farmacéutico envasado descrito en el presente documento, que comprende una primera estructura de soporte 11 y una segunda estructura de soporte 17. La primera estructura de soporte 11 comprende una primera región 15 que comprende una primera serie de catorce dosis de estrógeno 12, y cada dosis de estrógeno está asociada con una dosis de progestágeno 13.

La primera estructura de soporte 11 también comprende una porción de la segunda región 16, en donde la segunda región comprende una segunda serie de dosis de estrógeno 14. Además, la segunda estructura de soporte 17 comprende una porción de la segunda región 16. Como se representa en la Figura 6, toda la segunda región, sobre ambas estructuras de soporte, comprende al menos cuarenta y dos dosis de estrógeno. La Figura 6 muestra que catorce dosis de estrógeno de la segunda región 16 están contenidas en la primera estructura de soporte 11 y veintiocho dosis de estrógeno de la segunda región 16 están contenidas en la segunda estructura de soporte 17. En realizaciones preferidas, el producto comprende una tercera estructura de soporte idéntica a la segunda estructura de soporte 17 representada en la Figura 6B, para proporcionar veintiocho dosis adicionales de estrógeno a partir de la segunda región 16, de modo que la segunda región 16, sobre las tres estructuras de soporte, comprende en total setenta dosis del estrógeno, de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento, en las que el ciclo de administración es de 84 días. En determinadas realizaciones, tales como cuando el producto proporciona dosis suficientes para dos o más ciclos de administración, el producto puede comprender múltiples conjuntos de estructuras de soporte como se han descrito anteriormente, un conjunto para cada ciclo de administración.

La primera estructura de soporte 11 comprende una primera cuadrícula que consiste en siete columnas y cuatro filas. La primera serie de dosis del estrógeno 12, cada una con su dosis asociada de progesterona 13, constituye las dos primeras filas. El uso de siete columnas permite al usuario asociar fácilmente cada columna con un día de la semana, en analogía con un calendario.

La intersección de una fila y una columna define una posición para ubicar una o dos cámaras. En ciertas realizaciones, cada posición en la primera y segunda filas de la primera estructura de soporte 11 comprende dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la primera serie 12 ocupa una primera cámara en cada posición y su dosis asociada del progestágeno ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en la primera y segunda filas comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de progestágeno. Cada posición en la tercera y cuarta filas de la primera estructura de soporte 11 comprende una cámara, en la que una dosis del estrógeno de la segunda serie 14 ocupa la cámara en cada posición. Cada posición en la segunda estructura de soporte 17 comprende una cámara, en la que una dosis del estrógeno de la segunda serie 14 ocupa la cámara en cada posición.

La Figura 7 representa una realización del producto farmacéutico envasado descrito en el presente documento, que comprende una primera estructura de soporte 21 y una segunda estructura de soporte 27. La primera estructura de soporte 21 comprende una primera región 25 que comprende una primera serie de catorce dosis de estrógeno 22, y cada dosis del estrógeno está asociada con una dosis de un progestágeno 23.

La primera estructura de soporte 21 también comprende una porción de la segunda región 26, en donde la segunda región comprende una segunda serie de dosis de estrógeno 24, y cada dosis del estrógeno está asociada con una dosis de un placebo 28. Además, la segunda estructura de soporte 27 comprende una porción de la segunda región 26. Como se representa en la Figura 7, la segunda región completa, sobre ambas estructuras de soporte, comprende al menos cuarenta y dos dosis de estrógeno y cuarenta y dos dosis de placebo. La Figura 7 muestra que catorce dosis de estrógeno y placebo de la segunda serie 24 están contenidas en la primera estructura de soporte 21 y veintiocho dosis cada una de estrógeno y placebo de la segunda serie 24 están contenidas en la segunda estructura de soporte 27. En realizaciones preferidas, el producto comprende una tercera estructura de soporte idéntica a la segunda estructura de soporte 27 como se muestra en la Figura 7B, para proporcionar veintiocho dosis adicionales de estrógeno y placebo a partir de la segunda serie 24, de modo que la segunda región 26, sobre las tres estructuras de soporte, comprende setenta dosis en total de cada uno, estrógeno y placebo, de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento en donde el ciclo de administración es de 84 días. En determinadas realizaciones, como cuando el producto proporciona dosis suficientes para dos o más ciclos de administración, el producto puede comprender múltiples conjuntos de estructuras de soporte como se ha descrito anteriormente, un conjunto para cada ciclo de administración.

La primera estructura de soporte 21 comprende una primera cuadrícula que consiste en siete columnas y cuatro filas. La primera serie de dosis del estrógeno 22, cada una con su dosis asociada de progesterona 23, constituye las dos primeras filas. El uso de siete columnas permite al usuario asociar fácilmente cada columna con un día de la semana, en analogía con un calendario.

La intersección de una fila y una columna define una posición para ubicar una o dos cámaras. En ciertas realizaciones, cada posición en la primera y segunda filas de la primera estructura de soporte 21 comprende dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la primera región 22 ocupa una primera cámara en cada posición y una dosis del progestágeno de la primera región 22 ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en la primera y segunda filas comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de progestágeno. En ciertas realizaciones, cada posición en la tercera y cuarta filas de la primera estructura de soporte 21 y cada posición en la segunda estructura de soporte 27 comprende dos cámaras, en donde una dosis del estrógeno de la segunda región 26 ocupa una primera cámara en cada posición y una dosis del placebo de la segunda región 26 ocupa una segunda cámara en cada posición. Preferiblemente, sin embargo, cada posición en la tercera y cuarta filas de la primera estructura de soporte y cada posición en la segunda (y, si está presente, la tercera) estructura de soporte 27 comprende una única cámara que contiene tanto la dosis de estrógeno como la dosis de placebo.

Definiciones

El término "estrógeno", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier forma biológicamente activa de estrógeno o de precursor del mismo. El término "estrógeno" abarca así formas naturales, sintéticas y semisintéticas de estrógeno, y sus sales y ésteres biológicamente activos y farmacéuticamente aceptables.

El estrógeno es uno o más entre estriol (E3), estradiol (E2), estrona (E1), un éster del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo y cualquier combinación de los anteriores. El estrógeno es estriol (E3) o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo. Por ejemplo, el estrógeno puede ser estriol, succinato de estriol, dihexanoato de estriol o sulfato de estriol. En la presente invención, el estrógeno es estriol en una dosis de aproximadamente 8 mg de estriol al día. Preferiblemente, el estriol se formula para administración oral.

La dosificación del estrógeno puede seleccionarse para un paciente individual dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, otros medicamentos que esté tomando el paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante cuando determina el régimen individual y el nivel de dosificación como los más apropiados para un paciente en particular.

La dosis terapéuticamente eficaz del estrógeno incluido en la forma de dosificación se selecciona al menos considerando el tipo de estrógeno seleccionado y el modo de administración. La forma de dosificación puede incluir el estrógeno en combinación con otros ingredientes inertes, incluidos adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables para facilitar la dosificación al paciente, como conocen los expertos en la técnica farmacéutica. La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para ocasionar que el estrógeno entre en los tejidos del paciente.

En una realización, la forma de dosificación del estrógeno es una preparación oral (líquido, comprimido, cápsula, comprimido oblongo o similar) que cuando se consume da como resultado niveles elevados de estrógeno en suero. La preparación oral puede comprender vehículos convencionales que incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, lubricantes y desintegrantes.

La forma de dosificación del estrógeno se puede proporcionar en una preparación tópica (loción, crema, ungüento o similar) para una aplicación transdérmica.

Alternativamente, la forma de dosificación se puede proporcionar como un supositorio o similar para una aplicación transvaginal o transrectal.

Sin embargo, la forma de dosificación también puede permitir que las preparaciones se apliquen por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o a través del sistema respiratorio.

El término "progestágeno" (también conocido como "gestágeno") tal y como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto, típicamente una hormona esteroide, que se une y activa un receptor de progesterona, o un precursor del mismo. El término "progestágeno" abarca por tanto formas naturales, sintéticas y semisintéticas de progestágeno, y sus sales y ésteres biológicamente activos y farmacéuticamente aceptables. El progestágeno se selecciona entre acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, 5a-dihidroprogesterona, drospirenona (Yasmin®), diacetato de etinodiol, etonogestrel (Nexplanon®), gestodeno, 17-hidroxi progesterona, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona; Provera®), megestrol, acetato de megestrol (17a-acetoxi-6-dehidro-6-metilprogesterona), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona (también conocida como noretisterona), acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona), noretinodrel (Enovid®), norgestimato, norgestrel, progesterona, tanaproget, trimegestona o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.

El progestágeno se selecciona a partir de progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5a-dihidroprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, desogestrel, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, noretinodrel, diacetato de etinodiol, norgestrel, gestodeno, norgestimato, dienogest, drospirenona, etonogestrel, nestorona, acetato de nomegestrol, trimegestona y tanaproget, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. En la presente invención, el progestágeno es noretindrona.

El progestágeno puede ser una progestina. El término "progestina" tal y como se usa en el presente documento se refiere a un progestágeno sintético tal y como se define en el presente documento. Ejemplos de progestinas incluyen desogestrel, dienogest, drospirenona (Yasmin®), diacetato de etinodiol, etonogestrel (Nexplanon®), gestodeno, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (Provera®), nestorona, acetato de nomegestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel (Enovid®), norgestimato, norgestrel y trimegestona.

En determinadas realizaciones, el progestágeno se formula para administración oral.

En la presente invención, el progestágeno es noretindrona en una dosis de 0,7 mg de noretindrona al día. Preferiblemente, la noretindrona se formula para administración oral.

La dosis terapéuticamente eficaz del progestágeno incluido en la forma de dosificación se puede seleccionar al menos considerando el tipo de progestágeno seleccionado y el modo de administración. La forma de dosificación puede incluir el progestágeno en combinación con otros ingredientes inertes, incluidos adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables para facilitar la dosificación al paciente, como saben los expertos en la técnica farmacéutica. La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para ocasionar que el progestágeno entre en los tejidos del paciente.

En una realización, la forma de dosificación del progestágeno es una preparación oral (líquido, comprimido, cápsula, comprimido oblongo o similar) que cuando se consume da como resultado niveles elevados de progestágeno en suero. La preparación oral puede comprender vehículos convencionales que incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, lubricantes y desintegrantes.

Alternativamente, la forma de dosificación puede proporcionarse como un supositorio o similar para aplicación transvaginal o transrectal.

En determinadas realizaciones, el estrógeno y el progestágeno se formulan por separado, por ejemplo, el sujeto recibe el estrógeno como una formulación única y el progestágeno como una formulación por separado. Para la administración oral, una dosis dada de cada formulación puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, una dosis de 8 mg de estriol se puede administrar en cuatro cápsulas de 2 mg, y una dosis de 0,7 mg (o aproximadamente 1 mg) de noretindrona se puede administrar en una sola cápsula, aunque preferiblemente cada dosis se administra en una sola dosis unitaria (p. ej., una dosis unitaria para el estrógeno y otra para el progestágeno).

En determinadas realizaciones, por ejemplo, cuando se administra un placebo con el estrógeno los días en los que no se administra progestágeno, el estrógeno y el placebo se formulan por separado uno del otro. Por ejemplo, al sujeto se le administra el estrógeno como una formulación única y el placebo como una formulación separada. Para la administración oral, una dosis dada de cada formulación puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, una dosis de 8 mg de estriol se puede administrar como cuatro cápsulas de 2 mg y un placebo se puede administrar como una sola cápsula.

Cuando una dosis dada de cualquier agente implica la administración de más de una dosis unitaria única, por ejemplo, cuatro cápsulas de 2 mg de estriol, las dosis unitarias individuales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, o pueden administrarse en momentos diferentes en un día determinado, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día. Por ejemplo, cuatro cápsulas de estriol de 2 mg se pueden tomar juntas esencialmente una vez al día, o se pueden tomar de dos en dos, dos veces al día, o se pueden tomar de una en una, cuatro veces al día. La invención contempla pautas adicionales, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día. Si bien puede ser preferible que el sujeto siga la misma pauta de un día para otro, esto no es necesario, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día.

Cuando el estrógeno y el progestágeno se formulan por separado, pueden administrarse esencialmente simultáneamente o se pueden administrar secuencialmente uno con respecto al otro. Por ejemplo, en una realización, al sujeto se le administran cuatro cápsulas de 2 mg de estriol y una cápsula de 0,7 mg (o de aproximadamente 1 mg) de noretindrona esencialmente de forma simultánea. En otra realización, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, por ejemplo, dos cápsulas de 2 mg dos veces al día, y el progestágeno se administra esencialmente simultáneamente con una de las dosis divididas de estriol. En otra realización adicional, al sujeto se le administra estriol en dosis divididas, por ejemplo, dos cápsulas de 2 mg dos veces al día, y el progestágeno se administra en un momento distinto al de cualquiera de las dosis divididas de estriol.

De manera similar, cuando el estrógeno y el placebo se formulan por separado, pueden administrarse esencialmente de forma simultánea o pueden administrarse secuencialmente uno con respecto al otro. Por ejemplo, en una realización se administran al sujeto cuatro cápsulas de 2 mg de estriol y un placebo esencialmente de forma simultánea. En otra realización, se administra estriol al sujeto en dosis divididas, por ejemplo, dos cápsulas de 2 mg dos veces al día, y el placebo se administra esencialmente simultáneamente con una de las dosis divididas de estriol. En otra realización más, se administra estriol al sujeto en dosis divididas, por ejemplo, dos cápsulas de 2 mg dos veces al día, y el placebo se administra en un momento distinto de cualquiera de las dosis divididas de estriol.

En determinadas realizaciones, el estrógeno y el progestágeno se formulan juntos. Para la administración oral, una dosis dada de cada componente, formuladas juntas, puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, una dosis de 8 mg de estriol y una dosis de 0,7 mg de noretindrona se pueden formular conjuntamente y administrar como cuatro cápsulas, en donde cada una contiene 2 mg de estriol y 0,0875 mg (o aproximadamente 100 gg, o aproximadamente 90 gg, o aproximadamente 80 gg, o aproximadamente 70 gg) de noretindrona, aunque preferiblemente, cuando sea aplicable, se formulan conjuntamente como una dosis unitaria que comprende tanto el estrógeno como el progestágeno.

En determinadas realizaciones, por ejemplo, cuando se administra un placebo con el estrógeno los días en los que no se administra progestágeno, el estrógeno y el placebo se formulan juntos. Para la administración oral, una dosis dada de cada componente, formulados juntos, puede comprender una o más píldoras, comprimidos, cápsulas o similares (es decir, dosis unitarias). Por ejemplo, se puede formular conjuntamente una dosis de 8 mg de estriol y un placebo y administrar como cuatro cápsulas, cada una de las cuales contiene 2 mg de estriol y una cantidad adecuada de placebo.

Cuando una dosis dada de cualquier coformulación de estriol y progestágeno (o placebo) implica la administración de más de una dosis unitaria única, por ejemplo, cuatro cápsulas, en donde cada una de las cuales contiene 2 mg de estriol y 0,0875 mg (o aproximadamente 100 gg, o aproximadamente 90 gg, o aproximadamente 80 gg, o aproximadamente 70 gg) de noretindrona, las dosis unitarias individuales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, o pueden administrarse en diferentes momentos en un día determinado, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día. Por ejemplo, se pueden tomar juntas cuatro cápsulas, cada una de las cuales contiene estriol y progestágeno (o placebo), esencialmente una vez al día, o se pueden tomar de dos en dos, dos veces al día, o se pueden tomar de una en una, cuatro veces al día. La invención contempla pautas adicionales, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día. Si bien puede ser preferible que el sujeto siga la misma pauta de un día para otro, eso no es necesario, siempre que la dosis diaria completa se administre en un solo día.

El término "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un mamífero vivo. En determinadas realizaciones, "sujeto" se utiliza indistintamente con el término "paciente". En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En la presente invención, el sujeto humano es una mujer premenopáusica o perimenopáusica.

En determinadas realizaciones, el sujeto es una mujer premenopáusica.

En determinadas realizaciones, el sujeto es una mujer perimenopáusica.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene EM recurrente-remitente.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene EM secundaria progresiva.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene EM primaria progresiva.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene EM progresiva-recurrente.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma leve de uno cualquiera de los subtipos anteriores de EM.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma moderada de uno cualquiera de los subtipos anteriores de EM.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma agresiva de uno cualquiera de los subtipos anteriores de EM.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene un síndrome clínicamente aislado.

Productos que comprenden un estrógeno y un progestágeno.

En el presente documento se describe un producto farmacéutico envasado, que comprende una primera región que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno, en donde cada dosis del estrógeno está asociada con (por ejemplo, adyacente o próxima a, o incluso ubicada junto con) una dosis de un progestágeno; y una segunda región que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno que no está asociada con dosis del progestágeno. En tales realizaciones, la primera región comprende tanto (i) una primera serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del progestágeno con la que están asociadas las dosis de estrógeno. En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno en la segunda región está asociada con una dosis de placebo. En tales realizaciones, la segunda región comprende tanto (i) una segunda serie de dosis de un estrógeno como (ii) cada dosis del placebo con el que están asociadas las dosis de estrógeno, como en la forma en la que las dosis de estrógeno en las primeras series están asociadas con dosis del progestágeno.

Las diversas dosis de estrógeno y progesterona pueden ser cada una de ellas dosis unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos u otras formas de dosificación oral. Cada dosis de progestágeno puede formularse junto con la dosis de estrógeno con la que está asociada, por ejemplo, como una dosis unitaria combinada.

El estrógeno puede ser estradiol (E2), estriol (E3), estrona (E1) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.

En la presente invención, una dosis del estrógeno comprende 8 mg de estriol.

El progestágeno puede ser una progestina. En algunas realizaciones, el progestágeno es progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5a-dihidroprogesterona, noretindrona (también conocida como norhisterona), acetato de noretindrona (también conocido como acetato de norhisterona), desogestrel, levonorgestrel (Alesse®), acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona; Provera®), acetato de megestrol (17a-acetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona), acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, noretinodrel (Enovid®), diacetato de etinodiol, norgestrel, gestodeno, norgestimato, dienogest, drospirenona (Yasmin®), etonogestrel (Nexplanon®), nestorona, acetato de nomegestrol, trimegestona o tanaproget, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En la presente invención una dosis del progestágeno comprende 700 pg de noretindrona.

En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la primera serie tiene un primer color. En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la segunda serie tiene un segundo color. El primer color y el segundo color pueden ser el mismo color. Alternativamente, el primer color y el segundo color pueden ser colores diferentes. En algunas realizaciones, cada dosis del progestágeno tiene un tercer color. En algunas realizaciones, cada dosis del placebo tiene un cuarto color.

El producto puede comprender de 28 a 365 dosis del estrógeno. Por ejemplo, el producto puede comprender 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314.315, 316, 317, 318, 319. 320, 321. 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328. 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351,352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361,362, 363, 364 o 365 dosis del estrógeno.

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende de 5 a 84 dosis del progestágeno. Por ejemplo, el producto puede comprender 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84 dosis del progestágeno.

En la presente invención, la primera región comprende 14 dosis del estrógeno y del progestágeno. En tales realizaciones, la primera región comprende 14 dosis del estrógeno y 14 dosis del progestágeno.

En la presente invención, la segunda región comprende 70 dosis del estrógeno.

En algunas realizaciones, dosis sucesivas del estrógeno en cada serie están asociadas con días sucesivos de un ciclo de administración, y el ciclo de administración consiste en 28-365 días naturales consecutivos. Por ejemplo, el ciclo de administración puede consistir en 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176,

177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199,

200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222,

223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245,

246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268,

269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291,

292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301,302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 316, 317, 318, 319, 320, 321,322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331,332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341,342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351,352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361,362, 364 o 365 días naturales consecutivos. En la presente invención, el ciclo de administración consiste en 84 días.

En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 4-52 semanas. Por ejemplo, el ciclo de administración

puede consistir en 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,

32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52 semanas. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 4 o 12 semanas. En la presente invención, el ciclo de administración consiste en 12 semanas.

En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1-12 meses. Por ejemplo, el ciclo de administración

puede consistir en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1 o 3 meses. En la presente invención, el ciclo de administración consiste en 3 meses.

En algunas realizaciones, el producto comprende una o más primeras regiones y una o más segundas regiones, dispuestas en una secuencia alterna, que juntas proporcionan una cantidad de dosis del estrógeno igual a la cantidad

de días en el ciclo de administración. Por ejemplo, el producto puede consistir en una primera región y una segunda

región. Alternativamente, el producto puede consistir en dos primeras regiones y dos segundas regiones o tres primeras regiones y tres segundas regiones. En otras realizaciones, el producto consiste en cuatro primeras regiones

y cuatro segundas regiones.

El ciclo de administración consiste en 84 días naturales consecutivos, la primera región comprende 14 dosis cada una

del estrógeno y del progestágeno; y la segunda región comprende 70 dosis del estrógeno. En determinadas realizaciones, la segunda región también comprende 70 dosis del placebo.

El producto puede consistir en una primera serie de dosis y una segunda serie de dosis, y la primera serie de dosis

puede estar asociada con días del ciclo de administración que preceden a los días asociados con la segunda serie de

dosis. Alternativamente, el producto puede consistir en una primera serie de dosis y una segunda serie de dosis, y la segunda serie de dosis puede estar asociada con días del ciclo de administración que preceden a los días asociados

con la primera serie de dosis.

En algunas realizaciones, el producto comprende indicaciones que designan cada dosis para el día del ciclo de administración asociado con esa dosis. Las indicaciones pueden designar cada dosis con un día de la semana o del mes. Por ejemplo, las indicaciones pueden designar la primera dosis en una serie de dosis con un primer día del ciclo

de administración, y las indicaciones pueden designar dosis sucesivas de la serie con días consecutivos de la semana

o del mes. En algunas realizaciones, las indicaciones designan la primera dosis de una serie con un domingo en el ciclo de administración. En otras realizaciones, las indicaciones designan la primera dosis de la primera o la segunda

serie con un lunes, martes, miércoles, jueves, viernes o sábado en el ciclo de administración.

En determinadas realizaciones, cada una de las dosis de estrógeno están incluidas individualmente en una cámara, opcionalmente junto con cualquier dosis asociada de progestágeno o placebo.

En algunas realizaciones, el producto comprende una primera estructura de soporte, en donde la primera región ocupa

una porción de la primera estructura de soporte. En algunas realizaciones, el producto comprende dos o más estructuras de soporte. La segunda región puede estar dividida entre dos o más de las estructuras de soporte. En algunas realizaciones, la primera región y al menos parte de la segunda región ocupan porciones adyacentes de la primera estructura de soporte. Por ejemplo, la segunda región puede ocupar una porción de la primera estructura de soporte, una segunda estructura de soporte completa y una tercera estructura de soporte completa. En otras realizaciones, la primera región y la segunda región están dispuestas sobre estructuras de soporte distintas. Por ejemplo, la primera región puede estar dispuesta sobre la primera estructura de soporte y la segunda región puede

estar dispuesta sobre una o más estructuras de soporte diferentes.

En ciertas realizaciones, las estructuras de soporte comprenden al menos una cuadrícula; la al menos una cuadrícula comprende siete columnas y al menos cuatro filas; la intersección de una fila y una columna define una posición que opcionalmente comprende una o dos cámaras; y una dosis del estrógeno ocupa una cámara en una pluralidad de posiciones en la cuadrícula. En otras realizaciones, las estructuras de soporte comprenden al menos una cuadrícula;

la al menos una cuadrícula comprende siete columnas y al menos cuatro filas; la intersección de una fila y una columna

define una posición que comprende una o dos cámaras; y una dosis del estrógeno ocupa una cámara en cada posición.

En algunas realizaciones, la primera estructura de soporte comprende una primera cuadrícula; la primera cuadrícula comprende 7 columnas y 4-16 filas; cada dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en posiciones consecutivas sobre la primera cuadrícula; y las posiciones restantes en la primera cuadrícula comprende cada una una cámara que está ocupada por una dosis de estrógeno de la segunda región. En realizaciones preferidas, la primera cuadrícula comprende 4 o 16 filas. En realizaciones más preferidas, la primera cuadrícula comprende 4 filas. Cada columna puede corresponder a un día de la semana. Por ejemplo, la primera columna puede corresponder al domingo, la segunda columna puede corresponder al lunes, la tercera columna puede corresponder al martes, la cuarta columna puede corresponder al miércoles, la quinta columna puede corresponder al jueves, la sexta columna puede corresponder al viernes y la séptima columna puede corresponder al sábado. Asimismo, cada fila puede corresponder a una semana del ciclo de administración. Por ejemplo, la primera fila puede corresponder a la primera semana del ciclo de administración, la segunda fila puede corresponder a la segunda semana del ciclo de administración, la tercera fila puede corresponder a la tercera semana del ciclo de administración, la cuarta fila puede corresponder a la cuarta semana del ciclo de administración, la quinta fila puede corresponder a la quinta semana del ciclo de administración, la sexta fila puede corresponder a la sexta semana del ciclo de administración, la séptima fila puede corresponder a la séptima semana del ciclo de administración, la octava fila puede corresponder a la octava semana del ciclo de administración, la novena fila puede corresponder a la novena semana del ciclo de administración, la décima fila puede corresponder a la décima semana del ciclo de administración, la undécima fila puede corresponder a la undécima semana del ciclo de administración, la duodécima fila puede corresponder a la duodécima semana del ciclo de administración, y así sucesivamente.

En algunas realizaciones, cada dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en posiciones consecutivas en las dos primeras filas de la primera cuadrícula. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, la primera serie de dosis de estrógeno comprende 14 dosis de estrógeno; la primera cuadrícula comprende 7 columnas y 4 filas; y cada una de las 14 dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en las 14 posiciones definidas por las 7 columnas y las dos primeras filas de la primera cuadrícula. Además, en realizaciones preferidas, la primera región comprende 14 dosis de progestágeno, que están asociadas con cada dosis de estrógeno de la primera serie; la primera cuadrícula comprende 7 columnas y 4 filas; y cada una de las 14 dosis de progestágeno de la primera región ocupa una cámara en las 14 posiciones definidas por las 7 columnas y las dos primeras filas de la primera cuadrícula. Cada dosis de progestágeno puede ocupar la misma cámara que la dosis de estrógeno con la que está asociada la dosis de progestágeno. Alternativamente, cada dosis de progestágeno puede ocupar una cámara distinta en la misma posición que la dosis de estrógeno con la que está asociada la dosis de progestágeno.

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende una segunda estructura de soporte que comprende una segunda cuadrícula, en donde la segunda cuadrícula comprende 7 columnas y 4-8 filas; y una dosis de estrógeno de la segunda serie ocupa una cámara en cada posición de la segunda cuadrícula. En realizaciones preferidas, la segunda estructura de soporte comprende 7 columnas y 4 filas. En tales realizaciones, la primera estructura de soporte puede estar asociada con las primeras cuatro semanas de un ciclo de administración y la segunda estructura de soporte puede estar asociada con las segundas cuatro semanas del ciclo de administración.

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico envasado comprende una tercera estructura de soporte y una tercera cuadrícula, en donde: la tercera cuadrícula comprende 7 columnas y 4 filas; y una dosis de estrógeno de la segunda serie ocupa una cámara en cada posición de la tercera cuadrícula. En realizaciones preferidas, la tercera estructura de soporte comprende 7 columnas y 4 filas. En tales realizaciones, la primera estructura de soporte puede estar asociada con las primeras cuatro semanas de un ciclo de administración, la segunda estructura de soporte puede estar asociada con las segundas cuatro semanas del ciclo de administración y la tercera estructura de soporte puede estar asociada con las terceras cuatro semanas del ciclo de administración.

La primera cuadrícula, la segunda cuadrícula o la tercera cuadrícula pueden definirse mediante coordenadas cartesianas o coordenadas polares. Cada cuadrícula puede ser una cuadrícula cartesiana, una cuadrícula regular, una cuadrícula polar, una cuadrícula rectilínea, una cuadrícula curvilínea o una cuadrícula estructurada. Por ejemplo, la primera cuadrícula, la segunda cuadrícula o la tercera cuadrícula pueden ser una cuadrícula cuadrada, una cuadrícula rectangular o una cuadrícula circular.

En algunas realizaciones, cada estructura de soporte es un envase tipo blíster, una tarjeta tipo blíster o un envase perforable. En algunas realizaciones, las cámaras son cámaras rompibles. En determinadas realizaciones, el producto está configurado para liberar por separado cada dosis de estrógeno, opcionalmente junto con cualquier dosis asociada de progestágeno o placebo.

Cada dosis del estrógeno puede proporcionarse en una cámara distinta. De manera similar, cada dosis del progestágeno puede proporcionarse en una cámara distinta. Cada dosis de estrógeno de la primera serie se puede suministrar con su dosis asociada de progestágeno en la misma cámara. Alternativamente, cada dosis de estrógeno de la primera serie se puede proporcionar con su dosis asociada de progestágeno en diferentes cámaras. En determinadas realizaciones, la segunda región o regiones no tienen dosis de progestágeno.

En algunas realizaciones, cada dosis del placebo se proporciona en una cámara distinta. Cada dosis de estrógeno de la segunda serie se puede suministrar con su dosis asociada de placebo en la misma cámara. Alternativamente, cada dosis de estrógeno de la segunda serie se puede proporcionar con su dosis asociada de placebo en cámaras diferentes. En algunas realizaciones, la primera región o regiones no tienen dosis de placebo.

En determinadas realizaciones, las cámaras se proporcionan en un rollo, una lámina, anillos concéntricos, tiras u otra interconexión formada previamente.

Las dosis pueden estar adaptadas para administración oral. En determinadas realizaciones, las dosis de estrógeno, progestágeno o placebo se proporcionan en un comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel.

Cada dosis de progestágeno se puede proporcionar en un comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel, en donde el comprimido, la píldora, la cápsula o la cápsula de gel contiene la dosis de estrógeno con la que está asociada la dosis de progestágeno. Por ejemplo, cada comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel puede comprender un primer compartimento y un segundo compartimento, en donde el primer compartimento contiene una dosis de progestágeno y el segundo compartimento contiene la dosis de estrógeno con la que está asociada la dosis de progestágeno. Alternativamente, cada dosis de progestágeno se puede proporcionar en un comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel, en donde el comprimido, la píldora, la cápsula o la cápsula de gel no contiene la dosis de estrógeno con la que está asociada la dosis de progestágeno. Una enfermedad neurodegenerativa comprende la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la esclerosis lateral amiotrófica, la ataxia cerebelosa, la demencia frontotemporal, la enfermedad priónica, la enfermedad de Huntington, la isquemia cerebral, el Morbus Parkinson idiopático y el síndrome de Parkinson. Morbus Alzheimer, síndrome de demencia cerebral, trastornos de neurodegeneración inducidos por infecciones (p. ej., encefalopatía por SIDA), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatías inducidas por virus de la rubeola y herpes, y borreliosis), trastornos neurodegenerativos metabólicos tóxicos (como encefalopatías inducidas de forma hepática, alcohólica, por hipoxia, hipo o hiperglucemia), encefalopatías inducidas por disolventes o productos farmacéuticos, trastornos degenerativos de la retina, daño cerebral inducido por traumatismo, daño de la médula ósea inducido por traumatismo, síntomas de hiperexcitabilidad cerebral, estados de hiperexcitabilidad cerebral (p. ej., de origen variable, tales como después de la adición y/o retirada de medicamentos, toxinas, agentes nocivos y fármacos), síndromes neurodegenerativos del sistema nervioso periférico, lesión de los nervios periféricos y lesión de la médula espinal. En la presente invención, la enfermedad neurodegenerativa es la esclerosis múltiple. La paciente es una mujer premenopáusica o perimenopáusica.

Los diversos usos de los productos descritos en el presente documento pueden ser para mejorar la marcha, la visión, el equilibrio, la cognición u otros síntomas en un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple, y/o para mejorar PASAT, MS-COG (véase, Erlanger et al., J. Neuro. Sciences, 340, 2014, 123-129), prueba de modalidades digitales de símbolos (SDMT), puntuaciones de un compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC), EDSS o MSSS (puntuación de la gravedad de la esclerosis múltiple) en un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, los productos pueden usarse para prevenir, reducir el riesgo de desarrollar o retrasar la aparición de esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) en un sujeto que tiene un síndrome clínicamente aislado (CIS).

En determinadas realizaciones en las que la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recurrente-remitente. En determinadas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple secundaria progresiva. En determinadas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple primaria progresiva. En determinadas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple progresiva-recurrente. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma leve de cualquiera de los subtipos anteriores de EM. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma moderada de cualquiera de los subtipos anteriores de EM. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene una forma agresiva de cualquiera de los subtipos anteriores de EM. En determinadas realizaciones, la esclerosis múltiple, más exactamente, es el denominado síndrome clínicamente aislado (CIS). El régimen terapéutico se utiliza junto con el tratamiento con un agente inmunoterapéutico (es decir, además del estrógeno y el progestágeno). Es decir, en determinadas realizaciones, los productos farmacéuticos envasados se usan para tratar a un sujeto que también está recibiendo un tercer agente útil en el tratamiento de la EM. Esos agentes útiles en el tratamiento de la EM son, en general, agentes inmunoterapéuticos. Al menos en relación con la EM, esos agentes a veces se denominan terapias modificadoras de la enfermedad o agentes terapéuticos modificadores de la enfermedad (DMTs).

La expresión "agente inmunoterapéutico" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto con un efecto objetivamente medible sobre al menos un aspecto del sistema inmune o una respuesta inmune. En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es inmunosupresor, es decir, ejerce un efecto inhibidor objetivamente medible sobre al menos un aspecto del sistema inmune o una respuesta inmune. En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es antiinflamatorio. En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto o una composición farmacéutica de molécula pequeña (peso molecular menor o igual a aproximadamente 1,5 kDa). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto o una composición biológica, por ejemplo, un anticuerpo, péptido, ácido nucleico, etc.

En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico no es un estrógeno. En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico no es un progestágeno. Preferiblemente, el agente inmunoterapéutico no es ni un estrógeno ni un progestágeno.

En ciertas realizaciones, el agente inmunoterapéutico se selecciona entre fumarato de dimetilo (Tecfidera®; BG-12), fingolimod (Gilenya®), acetato de glatiramero (Copaxone®), interferón beta-1a (Avonex® o Rebif®), interferón beta-1b (Betaseron® o Extavia®), mitoxantrona (Novantronc®), natalizumab (Tysabri®) y teriflunomida (Aubagio®), micofenolato de mofetilo, paclitaxel, ciclosporina, corticosteroides (p. ej., prednisona, metilprenisolona), azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, cladribina, 4-aminopiridina y tizanidina. En ciertas realizaciones, el agente inmunoterapéutico se selecciona entre fumarato de dimetilo (Tecfidera®; BG-12), fingolimod (Gilenya®), acetato de glatiramero (Copaxone®), interferón beta-1a (Avonex® o Rebif®), interferón beta-1b (Betaseron® o Extavia®), mitoxantrona (Novantrone®), natalizumab (Tysabri®) y teriflunomida (Aubagio®).

En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es fumarato de dimetilo (Tecfidera®; BG-12), que se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 220 mg a aproximadamente 260 mg por día, tal como aproximadamente 220 mg, 240 mg o 260 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es fingolimod (Gilenya®), que se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 0,75 mg por día, tal como aproximadamente 0,25 mg, 0,50 mg o 0,75 mg por día. En la presente invención, el agente inmunoterapéutico es acetato de glatiramero (Copaxone®). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es interferón beta-1a (Avonex® o Rebif®). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es interferón beta-1b (Betaseron® o Extavia®). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es mitoxantrona (Novantrone®). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es natalizumab (Tysabri®). En determinadas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es teriflunomida (Aubagio®), que se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 14 mg por día, tal como aproximadamente 7 mg, 10 mg o 14 mg por día.

En determinadas realizaciones, el sujeto ya está recibiendo un agente terapéutico modificador de la enfermedad. En esa circunstancia, el sujeto puede continuar recibiendo el tratamiento modificador de la enfermedad mientras toma el estrógeno, con y sin el progestágeno. Sin embargo, de manera significativa, la dosis del agente terapéutico modificador de la enfermedad puede reducirse cuando se usa en combinación con el estrógeno, con y sin el progestágeno. Por ejemplo, una dosis estándar actual de acetato de glatiramero (Copaxone®) es de 40 mg por vía subcutánea (s.c.) tres veces por semana, o 20 mg s.c. al día. Junto con estrógeno y progestágeno de acuerdo con la invención, la dosis de acetato de glatiramero (Copaxone®) puede reducirse hasta en un 50 por ciento o más, por ejemplo, a 20 mg s.c. tres veces a la semana.

A modo de otro ejemplo, una dosis estándar actual de fingolimod (Gilenya®) es de 0,5 mg por vía oral (p.o.) al día. En combinación con estrógeno y progestágeno de acuerdo con la invención, la dosis de fingolimod (Gilenya®) puede reducirse hasta en un 50 por ciento o más, por ejemplo, a 0,25 mg por vía oral al día.

A modo de otro ejemplo, una dosis estándar actual de fumarato de dimetilo (Tecfidera®) es de 240 mg por vía oral al día. En combinación con estrógeno y progestágeno de acuerdo con la invención, la dosis de fumarato de dimetilo (Tecfidera®) puede reducirse hasta en un 50 por ciento o más, por ejemplo, a 120 mg por vía oral al día.

A modo de otro ejemplo más, una dosis estándar actual de interferón beta-1 a (Avonex® o Rebif®) es de 30 gg por vía intramuscular (i.m.) semanalmente (Avonex®) o 44 gg s.c. tres días a la semana (Rebif®). En combinación con estrógeno y progestágeno de acuerdo con la invención, la dosis de Avonex® puede reducirse a 15 gg i.m. semanalmente y la dosis de Rebif® puede reducirse a 22 gg s.c. tres días a la semana.

A modo de otro ejemplo más, una dosis estándar actual de interferón beta-1b (Betaseron® o Extavia®) es 0,25 mg s.c. cada dos días (Betaseron® o Extavia®). En combinación con estrógeno y progestágeno de acuerdo con la invención, la dosis de interferón beta-1 b (Betaseron® o Extavia®) puede reducirse a 0,125 mg s.c. cada dos días.

En determinadas realizaciones, el sujeto está recibiendo un agente inmunoterapéutico y experimenta una recaída o progresión de la esclerosis múltiple. Por ejemplo, un sujeto puede experimentar una recaída o progresión mientras recibe una dosis de mantenimiento de un DMT. A continuación, ese sujeto puede comenzar un tratamiento simultáneo con estrógeno de acuerdo con cualquiera de los diversos productos farmacéuticos envasados descritos en el presente documento, por ejemplo, para reducir la frecuencia y/o la gravedad de las recaídas o para retardar la progresión de la enfermedad (por ejemplo, según lo determinado mediante la evaluación de uno o más de los síntomas entre marcha, visión, equilibrio, cognición u otros síntomas de la afección). De manera similar, diversos usos de los productos descritos en el presente documento son para mejorar la marcha, la visión, el equilibrio, la cognición u otros síntomas en un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple, y/o para mejorar las puntuaciones EDSS o MSSS en un sujeto, tal como un sujeto con esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, los productos pueden usarse para prevenir, reducir el riesgo de desarrollar o retrasar la aparición de esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) en un sujeto que tiene un síndrome clínicamente aislado (CIS).

En determinadas realizaciones, el sujeto está recibiendo un agente inmunoterapéutico y experimenta una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, un sujeto puede experimentar una recaída mientras toma una dosis de mantenimiento de un DMT. Ese sujeto puede entonces comenzar un tratamiento simultáneo con estrógeno de acuerdo con un método de la presente invención, por ejemplo, para reducir la frecuencia y/o la gravedad de las recaídas.

En ciertas realizaciones, el sujeto está recibiendo un agente inmunoterapéutico seleccionado entre interferón-beta 1a, interferón-beta 1 b, acetato de glatiramero, natalizumab, mitoxantrona, fingolimod, teriflunomida y fumarato de dimetilo durante un período de aumento de la dosis del agente inmunoterapéutico, por ejemplo, el paciente comienza a recibir la terapia inmunoterapéutica y de estrógeno al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo (como para pacientes que no han recibido previamente tratamientos para su enfermedad). Ventajosamente, el estrógeno induce una rápida aparición del efecto terapéutico sobre la EM, mientras que comúnmente un agente inmunoterapéutico como el interferón-beta 1a, el interferón beta 1b, acetato de glatiramero, natalizumab, mitoxantrona, fingolimod, teriflunomida o fumarato de dimetilo pueden tardar semanas o meses en inducir mejoras observables en algunos o todos los síntomas.

Kit que comprende un estrógeno y un progestágeno

En ciertos aspectos, la invención se refiere a un kit para proporcionar estrógeno y un progestágeno tal y como se describe en el presente documento, tal como un kit que tiene un recipiente que contiene dosis de estrógeno y un segundo recipiente que contiene dosis de un progestágeno, junto con instrucciones para administrarlas de acuerdo con un ciclo de administración tal y como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el kit puede comprender un recipiente que comprende 84 dosis de un estrógeno, un recipiente que comprende 14 dosis de un progestágeno e instrucciones para ingerir las dosis de estrógeno y progestágeno, en donde las instrucciones indican a un sujeto cómo ingerir una dosis de estrógeno y una dosis de progestágeno al día durante 14 días consecutivos, y después de 14 días consecutivos, las instrucciones indican al sujeto cómo ingerir una dosis de estrógeno al día durante 70 días consecutivos.

Métodos de uso de productos que comprenden un estrógeno y un progestágeno

En ciertos aspectos, la invención se refiere a un método de uso de un producto farmacéutico envasado, que comprende ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente a partir de una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis de estrógeno diariamente a partir de una segunda región del producto. En algunas realizaciones, cuando se agotan las dosis en la primera región, el método comprende ingerir una dosis del placebo diariamente a partir de la segunda región del producto con cada dosis del estrógeno a partir de la segunda serie con la que está asociada la dosis del placebo.

Ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente a partir de una primera región del producto puede comprender ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente durante 5-21 días consecutivos. En la presente invención, ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente a partir de una primera región del producto, comprende ingerir una dosis de un estrógeno y una dosis de un progestágeno diariamente durante 14 días consecutivos.

En la presente invención, ingerir una dosis de estrógeno diariamente a partir de una segunda región del producto, comprende ingerir una dosis diaria de estrógeno durante 70 días.

En algunas realizaciones, ingerir una dosis del placebo diariamente a partir de una segunda región del producto, comprende ingerir una dosis del placebo diariamente durante 7-90 días, preferiblemente 70 días.

En determinadas realizaciones, se ingieren dosis sucesivas del estrógeno en cada serie en días sucesivos de un ciclo de administración. Cada dosis de estrógeno puede ingerirse el día que un ciclo de administración designa para que se ingiera esa dosis. El producto puede designar cada dosis de estrógeno con un número, y se pueden ingerir dosis sucesivas de estrógeno los días que corresponden a números consecutivos.

En algunas realizaciones, el producto designa cada dosis de estrógeno con un día de la semana o del mes, y las dosis sucesivas de estrógeno se ingieren los días que corresponden a días sucesivos de la semana o del mes.

En ciertas realizaciones, el producto comprende un envase tipo blíster, una tarjeta blíster o un envase perforable que contiene las dosis del estrógeno, progestágeno o placebo, y en esas realizaciones, el método comprende preferiblemente retirar una dosis del estrógeno, progestágeno o placebo del envase tipo blíster, una tarjeta blíster o un envase perforable antes de ingerir la dosis.

En algunas realizaciones, el producto comprende cámaras rompibles que contienen las dosis del estrógeno, progestágeno o placebo, y el método comprende romper la cámara que contiene una dosis del estrógeno, progestágeno o placebo antes de ingerir la dosis.

En determinadas realizaciones, la ingestión de una dosis consiste en la ingestión de una dosis unitaria. En la presente invención, el método lo llevan a cabo mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas.

En determinadas realizaciones, la ingestión de cada dosis del estrógeno comprende la ingestión de cada dosis del estrógeno aproximadamente a la misma hora todos los días. La primera dosis de estrógeno y la primera dosis de progestágeno de la primera región se pueden ingerir un domingo. De igual forma, la primera dosis de estrógeno de la segunda región se puede ingerir un domingo.

En algunas realizaciones, si se omite una dosis un día, se ingieren dos dosis al día siguiente. De manera similar, si se omiten dos dosis en dos días consecutivos, se pueden ingerir dos dosis al día los dos días siguientes.

Productos para terminar gradualmente la terapia con estrógeno

En algunos aspectos, la invención se refiere a un producto farmacéutico envasado que comprende una primera región que comprende una primera serie de dosis de un estrógeno, en donde cada dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 4 mg de estriol, y una segunda región que comprende una segunda serie de dosis del estrógeno, en donde cada dosis del estrógeno comprende una dosis igual o equivalente a aproximadamente 2 mg de estriol. El estrógeno puede ser estradiol (E2), estriol (E3), estrona (E1) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En realizaciones preferidas, el estrógeno es estriol.

En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la primera serie de dosis de estrógeno tiene un primer color. En algunas realizaciones, cada dosis del estrógeno de la segunda serie de dosis de estrógeno tiene un segundo color.

El producto puede comprender 28 dosis del estrógeno. La primera región puede comprender 14 dosis del estrógeno y la segunda región puede comprender 14 dosis del estrógeno.

En ciertas realizaciones, las dosis sucesivas del estrógeno en cada serie están asociadas con días sucesivos de un ciclo de administración, en donde el ciclo de administración consiste en aproximadamente 28 días naturales consecutivos. En determinadas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 4 semanas. En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 1 mes.

En algunas realizaciones, el ciclo de administración consiste en 28 días naturales consecutivos: la primera serie comprende 14 dosis del estrógeno; y la segunda serie comprende 14 dosis del estrógeno.

El producto puede consistir en una primera serie de dosis y una segunda serie de dosis, y la primera serie de dosis puede estar asociada con días del ciclo de administración que preceden a los días asociados con la segunda serie de dosis.

El envase puede comprender además indicaciones que designan cada dosis para el día del ciclo de administración asociado con esa dosis. Por ejemplo, las indicaciones pueden designar cada dosis con un día de la semana o del mes. La primera dosis de la primera serie de estrógeno se puede indicar con un domingo. Asimismo, la primera dosis de la segunda serie de estrógeno se puede indicar con un domingo.

Cada una de las dosis de estrógeno puede estar incluida individualmente en una cámara.

En algunas realizaciones, la invención comprende además una estructura de soporte, en donde la primera región y la segunda región ocupan porciones de la estructura de soporte. La estructura de soporte puede ser un envase tipo blíster, una tarjeta tipo blíster o un envase perforable.

En algunas realizaciones, la estructura de soporte comprende una cuadrícula; la cuadrícula comprende siete columnas y cuatro filas, la intersección de una fila y una columna define una posición que comprende una cámara; y una dosis del estrógeno ocupa una cámara en cada posición. En realizaciones preferidas, cada dosis de estrógeno de la primera serie ocupa una cámara en las dos primeras filas de la cuadrícula; y las posiciones restantes en la cuadrícula comprenden cada una cámara que está ocupada por una dosis de estrógeno de la segunda región.

La primera cuadrícula, la segunda cuadrícula o la tercera cuadrícula pueden definirse mediante coordenadas cartesianas o coordenadas polares. Cada cuadrícula puede ser una cuadrícula cartesiana, una cuadrícula regular, una cuadrícula rectilínea, una cuadrícula curvilínea o una cuadrícula estructurada. Por ejemplo, la primera cuadrícula, la segunda cuadrícula o la tercera cuadrícula pueden ser una cuadrícula cuadrada, una cuadrícula rectangular o una cuadrícula circular.

En algunas realizaciones, el paquete está configurado para que se libere por separado cada dosis de estrógeno. En algunas realizaciones, las cámaras son cámaras rompibles. Cada dosis del estrógeno puede proporcionarse en una cámara distinta. Las cámaras pueden estar dispuestas en un rollo, una lámina, anillos concéntricos, tiras u otra interconexión preformada.

En algunas realizaciones, las dosis de estrógeno están adaptadas para una administración oral. Las dosis de estrógeno se pueden proporcionar en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas o cápsulas de gel. Cada dosis de estrógeno puede ser una dosis unitaria.

En ciertos aspectos, la invención se refiere al uso del producto farmacéutico envasado en un régimen terapéutico para el tratamiento de un paciente que padece esclerosis múltiple. El paciente es una mujer premenopáusica o perimenopáusica.

Métodos para terminar gradualmente la terapia con estrógeno

En ciertos aspectos, la invención se refiere a un método de uso de un producto farmacéutico envasado que comprende ingerir una dosis de un estrógeno diariamente a partir de una primera región del producto, y cuando se agotan las dosis de la primera región, ingerir una dosis del estrógeno diariamente a partir de una segunda región del producto.

En algunas realizaciones, ingerir una dosis diaria de un estrógeno a partir de una primera región del producto, comprende ingerir una dosis diaria del estrógeno durante aproximadamente 14 días consecutivos. De manera similar, en algunas realizaciones, ingerir una dosis de un estrógeno diariamente a partir de una segunda región del producto, comprende ingerir una dosis del estrógeno diariamente durante 14 días consecutivos.

En determinadas realizaciones, se ingieren dosis sucesivas del estrógeno en cada serie en días sucesivos de un ciclo de administración, y el ciclo de administración tiene una duración de 28 días.

Cada dosis de estrógeno puede ingerirse el día que designa un ciclo de administración para que se ingiera esa dosis. El producto puede designar cada dosis de estrógeno con un número, y se pueden ingerir dosis sucesivas de estrógeno los días que corresponden a números consecutivos. De manera similar, el producto puede designar cada dosis de estrógeno con un día de la semana o del mes, y se pueden ingerir dosis sucesivas de estrógeno los días que corresponden a días sucesivos de la semana o del mes.

En ciertas realizaciones, el producto comprende un envase tipo blíster, una tarjeta tipo blíster o un envase perforable que contiene las dosis del estrógeno, y el método comprende extraer una dosis del estrógeno desde el envase tipo blíster, tarjeta tipo blíster o envase perforable antes de ingerir la dosis.

En algunas realizaciones, el producto comprende cámaras rompibles que contienen las dosis del estrógeno, y el método comprende romper la cámara que contiene una dosis de estrógeno antes de ingerir la dosis.

En determinadas realizaciones, la ingestión de una dosis de estrógeno consiste en la ingestión de una dosis unitaria. El método lo llevan a cabo mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas.

En determinadas realizaciones, ingerir cada dosis del estrógeno comprende ingerir cada dosis del estrógeno aproximadamente a la misma hora todos los días. La primera dosis de estrógeno de la primera región puede ingerirse un domingo. De igual forma, la primera dosis de estrógeno de la segunda región puede ingerirse un domingo.

Habiendo descrito ahora detalladamente la presente invención, la misma se entenderá más claramente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen en este documento solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención.

Ejemplos

Ejemplo I-Uso de Copaxone® y estriol para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Este ejemplo describe un ensayo clínico en humanos, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para el tratamiento de la esclerosis múltiple utilizando Copaxone® y estriol.

Criterios de participación

Los pacientes elegibles eran mujeres, entre 18 y 50 años, tenían enfermedad recurrente activa y tenían una puntuación en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) entre 0 y 4,5. Se excluyeron del ensayo las mujeres que estaban embarazadas, amamantando, tomando terapia de reemplazo hormonal o tomando anticonceptivos orales.Realización del estudio y pauta de seguimiento

Las pacientes se asignaron al azar a inyecciones de Copaxone® (acetato de glatiramero) (20 mg/día) y estriol oral (8 mg/día) o inyecciones de Copaxone® y placebo durante un periodo de tratamiento de 24 meses. Los ginecólogos examinaron a las pacientes antes, durante y después del estudio. Cada paciente fue examinada en intervalos de tres a seis meses durante el ensayo. Las pacientes también se sometieron a mamografías antes y después del estudio. Además, al inicio, a los tres meses, seis meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses, los investigadores midieron los niveles de estriol de las participantes y evaluaron las recaídas de EM y las discapacidades relacionadas con EM. Un total de 82 pacientes recibieron Copaxone® más estriol, y 76 pacientes recibieron Copaxone® más placebo. Las características iniciales eran similares en ambos grupos de pacientes. La edad media de las participantes al ingresar era de aproximadamente 38 años y su puntuación EDSS promedio al ingresar era de 2,2. Los niveles de estriol en suero estaban en el rango de un embarazo medio en el grupo tratado con estriol. Para garantizar la seguridad de los senos y el útero, cada tres meses las pacientes tomaron 0,7 mg de noretindrona una vez al día durante 14 días. Se encontró que ese régimen hormonal era seguro y bien tolerado con respecto a eventos adversos graves, eventos adversos, exámenes generales, química sanguínea y estudios hematológicos, así como para resultados ginecológicos (véase la Tabla 1).

Tabla 1 - Datos de seguridad y tolerabilidad

Medición de resultados primarios

La medición de los resultados primarios para estudiar la eficacia contra la enfermedad era la tasa de recaídas anualizada. Si bien la mayoría de los ensayos de fase II utilizaron sustitutos o biomarcadores como resultado primario, el ensayo se centró en una medición de resultados aceptable para la aprobación por la FDA. Dado que se trataba de un ensayo de fase II, tenía el poder de reducir un tercio más las recaídas en el grupo Copaxone® más estriol, en comparación con el grupo de Copaxone® más placebo, con un valor de p objetivo de p = 0,10 al final del estudio, que era de 24 meses. Como se muestra en la Figura 1, después de 24 meses de tratamiento, la medición de resultados primarios se logró reduciendo las tasas de recaída en un 32% (p = 0,11) en el grupo de Copaxone® más estriol, en comparación con el grupo de Copaxone® más placebo. Sorprendentemente, después de solo 12 meses de tratamiento, la tasa de recaída se redujo en un 47% (p = 0,02) en el grupo Copaxone® más estriol en comparación con el grupo de Copaxone® más placebo, véase la Figura 1. Por tanto, además de encontrar que el tratamiento con Copaxone® más estriol tenía un beneficio significativo para reducir la frecuencia de las recaídas durante 24 meses, el tratamiento combinado también tenía un inicio del efecto más rápido en comparación con Copaxone® más placebo.

Estos resultados eran sorprendentes dado que el tratamiento con estriol no se comparaba con un verdadero placebo, sino que se sometió a ensayo en combinación con una terapia de tratamiento habitual (Copaxone®). Dado que los fármacos antiinflamatorios aprobados por la FDA hasta ahora han requerido tamaños de muestra mucho mayores para mostrar una reducción significativa en las tasas de recaída, incluso en comparación con un verdadero placebo, los resultados del estudio que añade estriol a Copaxone® sugieren un mecanismo de acción novedoso, un mecanismo nunca antes observado en la EM.

Evaluación de la discapacidad cognitiva

El efecto del tratamiento se evaluó sobre la discapacidad cognitiva con una prueba de la velocidad de procesamiento que se ha utilizado ampliamente en la EM, la prueba de adición en serie espaciada (PASAT). Una puntuación perfecta es 60, y puntuaciones inferiores a 55 indican discapacidad. A los 12 meses de tratamiento, las puntuaciones en PASAT mejoraron aproximadamente un 6% (es decir, 3 puntos), en comparación con las puntuaciones iniciales, entre las pacientes que recibieron Copaxone® más estriol (p = 0,03). El cambio se debió en gran medida a una mejora del 12% (es decir, 6 puntos) entre las participantes con discapacidad cognitiva antes del tratamiento, como se refleja en puntuaciones de menos de 55 al inicio (de un máximo de 60), véase Figura 2. Después de 12 meses de tratamiento las pacientes que recibieron Copaxone® más estriol continuaron teniendo puntuaciones PASAT altas hasta el final del estudio el mes 24, mientras que las participantes que recibieron placebo comenzaron a mostrar puntuaciones PASAT mejoradas el mes 24. En particular, se considera que un cambio de seis o más puntos en las pruebas de velocidad de procesamiento en EM es clínicamente significativo. Además, el tratamiento con Copaxone® más estriol mejoraba la función en aquellas con discapacidad cognitiva significativa, en lugar de simplemente desacelerar el deterioro cognitivo. Esto representa una mejora de la discapacidad, no simplemente una prevención de su empeoramiento.

A continuación se mostró que la mejora en las puntuaciones de las pruebas cognitivas PASAT se mantenía cuando se realizaba un seguimiento de los sujetos durante todo el período de 24 meses, p = 0,02 (Figura 3).

Además, los efectos beneficiosos del tratamiento con estriol sobre la función cognitiva se mostraron mediante otra prueba cognitiva, la prueba de memoria espacial 7/24 (para la memoria espacial). Si bien la codificación inicial de la información no difería entre los grupos, el número de sujetos con puntuaciones perfectas para el recuerdo inmediato (p = 0,006) y recuerdo diferido (p = 0,04) era mayor en el grupo tratado con Copaxone® más estriol que en comparación con el grupo tratado con Copaxone® más placebo durante los 24 meses de duración del tratamiento. Esos efectos rápidos y potentes sobre la cognición observados en el grupo de Copaxone más estriol en comparación con el grupo de Copaxone más placebo, eran sorprendentes y apuntan a un efecto novedoso sobre la discapacidad cognitiva nunca antes visto con otros fármacos para la EM aprobados por la FDA.

Evaluación ambulatoria

La Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) es una puntuación compuesta estándar de la discapacidad utilizada en los ensayos de EM. Las puntuaciones más altas indican una discapacidad peor. Esa puntuación compuesta cubre una variedad de discapacidades (incluyendo la deambulación, la visión, la cognición, la coordinación, etc.), pero la puntuación no es lineal y se entiende que la puntuación compuesta es principalmente un indicador del nivel de discapacidad en la deambulación. Si bien no había cambios en las puntuaciones de la EDSS para el grupo tratado con Copaxone® más placebo, el grupo tratado con Copaxone® más estriol mostraba una disminución significativa (es decir, una mejora) en esa puntuación de la discapacidad (Figura 4). Además, la probabilidad de progresión de la EDSS (definida por un aumento en la EDSS de 1 punto durante más de 6 meses) era un 19% menor en el grupo de Copaxone® más estriol, mientras que la probabilidad de mejora de la EDSS (definida por una disminución en la EDSS de 1 punto durante más de 6 meses) era un 23% mayor en el grupo de Copaxone® más estriol.

Otra medición de una discapacidad clínica con efectos sobre el tratamiento era la prueba de caminata cronometrada de 7,6 m. Esa prueba mide cuántos segundos se necesitan para caminar 7,6 m, y las puntuaciones más altas indican una peor discapacidad. El tiempo de la caminata aumentaba significativamente en el grupo de Copaxone® más placebo (p = 0,03), mientras que disminuía ligeramente en el grupo de Copaxone® más estriol, lo que daba lugar a una diferencia significativa entre los grupos (p = 0,02). En conjunto esos datos muestran un empeoramiento paulatino de los tiempos de caminata en el grupo tratado con Copaxone® más placebo, lo que no ocurría en el grupo tratado con Copaxone® más estriol. Ese efecto beneficioso del tratamiento con estriol en los tiempos de caminata de 7,6 m es consistente con el efecto beneficioso del tratamiento con estriol en las puntuaciones de la EDSS, ya que esta última se considera un indicador de la deambulación.

La resonancia magnética cerebral se utiliza ampliamente en la EM como un marcador sustituto para efectos clínicos. Las lesiones intensificadas con gadolinio en la sustancia blanca del cerebro son un biomarcador de las recaídas. Descubrimos que el número de sujetos con resonancias magnéticas cerebrales que eran positivas para lesiones intensificadas se reducía en un 56% en el mes 12 en el grupo de tratamiento con Copaxone más estriol, frente a un 22% en el grupo de tratamiento con Copaxone más placebo (p = 0,14). Este efecto es consistente con la observación de que el grupo de Copaxone más estriol demostraba un inicio de efecto más rápido para reducir las tasas de recaída, en comparación con el grupo de Copaxone más placebo (Fig. 5A, B).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacéutico envasado para uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) que comprende:

ingerir una dosis de estriol y una dosis de noretindrona diariamente a partir de una primera región del producto; y

cuando se agotan las dosis en la primera región, ingerir una dosis diaria de estriol a partir de una segunda región del producto,

en donde el producto farmacéutico envasado es para una administración conjunta con acetato de glatiramero, en donde el producto farmacéutico envasado es para ser utilizado por una mujer premenopáusica o perimenopáusica, y

en donde el producto farmacéutico envasado comprende:

la primera región que comprende una primera serie de dosis de 8 mg de estriol, en donde cada dosis del estriol está asociada con una dosis de 0,7 mg de noretindrona; y

la segunda región que comprende una segunda serie de dosis de 8 mg de estriol que no están asociadas con dosis de noretindrona; en donde

cada dosis sucesiva del estriol en cada serie está asociada con días sucesivos de un ciclo de administración, y el ciclo de administración consiste en 84 días naturales consecutivos;

la primera región comprende 14 dosis de cada uno estriol y noretindrona; y

la segunda región comprende 70 dosis del estriol.

2. El producto farmacéutico envasado para uso según la reivindicación 1, en el que cada dosis del estriol en la segunda región está asociada con una dosis de placebo.

3. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las dosis están adaptadas para una administración oral.

4. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las dosis de estriol, progestágeno o placebo se proporcionan en un comprimido, píldora, cápsula o cápsula de gel.

5. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el producto farmacéutico envasado es para una administración conjunta con 20 mg de acetato de glatiramero por vía subcutánea al día.

6. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde el producto farmacéutico envasado es para una administración conjunta con 20 mg de acetato de glatiramero por vía subcutánea tres veces por semana.

7. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la EM es EM recurrente-remitente.

8. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la EM es EM primaria progresiva.

9. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la EM es EM secundaria progresiva.

10. El producto farmacéutico envasado para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la EM es EM recurrente progresiva.