ES2259481T3 - Anticonceptivos orales trifasicos. - Google Patents
Anticonceptivos orales trifasicos.Info
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Abstract
Una unidad anticonceptiva oral trifasica que tiene 21 unidades de dosificacion separadas, adaptada para la administracion oral diaria sucesiva, que comprende 5-8 unidades de dosificacion que contienen, separadamente o en mezcla, una combinacion de un estrogeno y un progestogeno a dosis anticonceptivas efectivas que se corresponden en actividad estrogenica a 25 microg de 17alfa-etinilestradiol y en actividad progestogenica a 0,180 mg de norgestimato como una primera fase; seguida por 7-11 unidades de dosificacion que contienen, separadamente o en mezcla, una combinacion de un estrogeno y un progestogeno a una dosis anticonceptiva efectiva que se corresponde en actividad estrogenica a 25 microg de 17alfa-etinilestradiol y en actividad progestogenica a 0,215 mg de norgestimato como una segunda fase; seguida por 3-7 unidades de dosificacion que contienen, separadamente o en mezcla, una combinacion de un estrogeno y un progestogeno a una dosis anticonceptiva efectiva que se corresponde en actividad estrogenica a 25 microg de 17alfa-etinilestradiol y en actividad progestogenica a 0,250 mg de norgestimato como una tercera fase; y conteniendo opcionalmente 4-8 unidades de dosificacion adicionales exentas de estrogeno y progestogeno; con la condicion de que la dosis de progestogeno deberia aumentar de la primera fase a la segunda fase a la tercera fase y que la dosis de estrogeno se mantenga constante en cada fase.
Description
Anticonceptivos orales trifásicos.
La presente invención se refiere a tratamientos
anticonceptivos orales trifásicos de esteroides. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un tratamiento
anticonceptivo trifásico que contiene una progestina y bajas dosis
de etinil estradiol (EE).
En los pasados años, se ha reconocido que hay
ciertos beneficios asociados con los anticonceptivos orales con
base de esteroides, es decir, OC, que tienen cantidades más bajas de
progestina, y especialmente, cantidades más bajas de estrógeno.
Tales beneficios de dosis más bajas de estrógenos incluyen
disminución de la incidencia de efectos secundarios molestos, tales
como nauseas, vómitos, y malestar gástrico, así como la disminución
de la incidencia de efectos secundarios graves tales como
tromboembolismo, apoplejía e infarto de miocardio. Así, aunque las
ventajas de los anticonceptivos basados en esteroides están bien
establecidas en la comunidad médica, sería deseable administrar la
dosis efectiva más baja de esteroides, sobre la base de paciente por
paciente, con el fin de minimizar estos tipos de efectos
secundarios.
Un problema principal con dosis más bajas de
estrógenos en un tratamiento OC es el control deficiente del ciclo
y los problemas de cumplimiento del paciente asociados con el
control deficiente del ciclo. A dosis de estrógenos por debajo de
30 \mug por día, se ha observado que la incidencia del sangrado
por disrupción y/o manchado aumenta hasta el punto de que es de
esperar que muchas mujeres experimenten incomodidad adicional
debido al sangrado irregular. Este fracaso en controlar el ciclo
puede provocar que muchas mujeres vuelvan innecesariamente a dosis
más altas de estrógenos, paren de usar anticonceptivos o dejen de
cumplir el tratamiento prescrito. Es bien conocido que los síntomas
del control deficiente del ciclo influyen en la incidencia de
embarazos no deseados, ya que fomenta la suspensión del uso de OC
por mujeres que no desean quedarse embarazadas.
Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg;
Contraception 1997; 55: 131-137 compararon un
tratamiento monofásico de 20 \mug y 30 \mug de etinil estradiol
(EE) para el control del ciclo. En este tratamiento, las mujeres
recibieron comprimidos que contenían 20 \mug de EE y 75 \mug de
gestodeno o 30 \mug de EE y 75 \mug de gestodeno. El
tratamiento fue uno monofásico de 21 días de comprimidos activos
seguido por un periodo exento de comprimidos de 7 días. Fue
evidente una mayor incidencia de sangrado por disrupción y/o
manchado para el tratamiento de 20 \mug de EE. Los resultados del
sangrado por disrupción y/o manchado descritos en este artículo se
resumen más completamente más adelante como Ejemplo comparativo
A.
Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa;
Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12
compararon un tratamiento monofásico de 20 \mug y 30 \mug de
etinil estradiol (EE) para el control del ciclo. En este
tratamiento, las mujeres recibieron comprimidos que contenían 20
\mug de EE y 150 \mug de desogestrel o 30 \mug de EE y 150
\mug de desogestrel. El tratamiento fue uno monofásico de 21 días
de comprimidos activos seguido por un periodo exento de comprimidos
de 7 días. Fue evidente una mayor incidencia de sangrado por
disrupción y/o manchado para el tratamiento de 20 \mug de EE. Los
resultados del sangrado por disrupción y/o manchado descritos en
este artículo se resumen más completamente más adelante como Ejemplo
comparativo B.
Akerlund, M.; A. Rode; and J. Westergaard;
Brit J Obstet Gynecol septiembre 1993; 100:
832-838 compararon un tratamiento monofásico de 20
\mug y 30 \mug de etinil estradiol (EE) para el control del
ciclo. En este tratamiento, las mujeres recibieron comprimidos que
contenían 20 \mug de EE y 150 \mug de desogestrel o 30 \mug
de EE y 150 \mug de desogestrel. El tratamiento fue uno monofásico
de 21 días de comprimidos activos seguido por un periodo exento de
comprimidos de 7 días. Fue evidente una mayor incidencia del
sangrado por disrupción y/o manchado para el tratamiento de 20
\mug de EE. Los resultados del sangrado por disrupción y/o
manchado descritos en este artículo se resumen más completamente más
adelante como Ejemplo comparativo C.
Darney, P.; and C. Klaisle; Dialogues in
Contraception; volumen 5, número 5, Univ. of Southern California,
School of Medicine, examinan diversas fuentes bibliográficas y
concluyen que los OC que contienen 20 \mug de estrógeno, tal como
un tratamiento monofásico que contiene 20 \mug de EE y 100 \mug
de levonorgestrel, tiene tasas de sangrado por disrupción y
manchado más altas que las formulaciones que contienen 30 ó 35
\mug de estrógeno.
Task Force on Oral
Contraceptives-WHO Special Program of Research,
Development, and Research Training in Human Reproduction;
Contraception 1982; volumen 25, número 3 demuestra que una
combinación de 1 mg de acetato de noretindrona y 50 \mug de EE
muestra mejor control del ciclo que una combinación de 1 mg de
acetato de noretindrona y 20 \mug de EE.
Así, existe la necesidad de un OC que contenga
una dosis de estrógeno menor que 30 \mug por día que sin embargo
tenga control de ciclo equivalente al de un OC de mayor contenido de
estrógeno.
Se conocen tratamientos anticonceptivos orales
tipo combinación de tres etapas o trifásicos. Se describen
tratamientos trifásicos de diversos tipos en las patentes de EE.UU.
números 4.390.531; 4.066.757; 3.957.982; 3.795.734; y
2.431.704.
Más recientemente, Pascuale S., en las patentes
de EE.UU. números 4.530.839; 4.544.554; 4.616.006; y 4.628.051
describió un tratamiento trifásico de anticoncepción que comprende
administrar durante 21 días sucesivos a una mujer en edad fértil
una combinación de un estrógeno y un progestógeno en una dosis
diaria baja pero efectiva como anticonceptiva que corresponde en
actividad estrogénica a 20-50 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,065-0,75 mg de noretindrona
durante 5-8 días; durante los 7-11
días siguientes una dosis diaria de estrógeno igual a
20-50 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,250-1,0 mg de noretindrona; y
durante los 3-7 días siguientes una dosis diaria de
estrógeno igual a 20-50 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,35-2,0 mg de noretindrona;
seguido por 6-8 días sin administración de
estrógeno ni de progestógeno, a condición de que la dosis diaria de
estrógeno sea la misma para cada periodo. El propósito de este
tratamiento es reducir la dosis mensual total de esteroides en el
anticonceptivo oral, aunque obteniendo aún así patrones de sangrado
y protección contra el embarazo equivalentes a como se obtiene con
los anticonceptivos orales convencionales.
Los tratamientos trifásicos particulares de
Pascuale han tenido un éxito comercial considerable. Se ha
comercializado un tratamiento comercial con norgestimato por
Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. en los Estados
Unidos con el nombre comercial de ORTHO TRI-CYCLEN.
Según este tratamiento, se administra durante 7 días un comprimido
que contiene 35 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y 0,180 mg de
norgestimato, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 35
\mug de 17\alpha-etinilestradiol y 0,215 mg de
norgestimato, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 35
\mug de 17\alpha-etinilestradiol y 0,250 mg de
norgestimato, seguido por 7 días con un placebo. Se ha
comercializado otro tratamiento comercial con noretindrona por
Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. en los Estados
Unidos con el nombre comercial de ORTHO-NOVUM 7/7/7.
Según este tratamiento, se administra durante 7 días un comprimido
que contiene 35 \mug de 17\alpha-etinilestradiol
y 0,5 mg de noretindrona, seguido por 7 días con un comprimido que
contiene 35 \mug de 17\alpha-etinilestradiol y
0,75 mg de noretindrona, seguido por 7 días con un comprimido que
contiene 35 \mug de 17\alpha-etinilestradiol y
1,0 mg de noretindrona, seguido por 7 días con un placebo. Estos
tratamientos han demostrado ser particularmente exitosos en
controlar el ciclo de las mujeres así como en proteger contra el
embarazo a dosis total mensual de esteroide relativamente baja.
Int. J. Of Fertility (1992), 37(3),
páginas 176-82 se refiere a un estudio de un año de
agentes anticonceptivos orales que contienen etinil estradiol y
noretindrona o levonorgestrel.
General Pharmacology (1996 MAR), volumen
27(2), páginas 367-70 describe un tratamiento
de un año de anticonceptivo oral trifásico que contiene una nueva
progestina.
El documento EP 491.415 describe un tratamiento
anticonceptivo oral en el que tanto los componentes de progestina
como de estrógeno se administran en fases. Más específicamente, la
progestina se administra en tres fases, cada una en dosis
crecientes, y el estrógeno también se administra en tres fases, una
primera fase de 25 microgramos y una segunda y tercera fase de 20
microgramos cada una.
Sin embargo, existe la necesidad de un
anticonceptivo de tipo combinación que contenga dosis de esteroides
totales mensuales incluso más bajas, particularmente de estrógeno,
y que aun así sea todavía efectivo para evitar el embarazo y
mantener un alto nivel de control del ciclo.
Se mantiene la necesidad de un tratamiento
trifásico de anticoncepción con dosis sustancialmente menores de
estrógeno, pero que no muestre una pérdida sustancial del control
del ciclo.
Según la presente invención, se consigue un
método de anticoncepción fiable con bajas dosis de estrógeno
administrando durante un total de 21 días sucesivos a una mujer en
edad fértil una combinación de un estrógeno y un progestógeno en
una dosis diaria efectiva como anticonceptiva, en el que hay una
primera fase de 5-8 días en la que la combinación
comprende un progestógeno equivalente en efecto a 0,180 mg de
norgestimato y un estrógeno equivalente en efecto a 25 \mug de
etinil estradiol; seguido por una segunda fase de
7-11 días en la que la combinación comprende un
progestógeno equivalente en efecto a 0,215 mg de norgestimato y un
estrógeno equivalente en efecto a 25 \mug de etinil estradiol;
seguido por una tercera fase de 3-7 días en la que
la combinación comprende un progestógeno equivalente en efecto a
0,250 mg de norgestimato, en combinación con un estrógeno
equivalente en efecto a 25 \mug de etinil estradiol; y seguido
por 4-8 días que están exentos de administración
hormonal; con las condiciones de que la dosis de progestina debería
aumentar de la primera fase a la segunda fase y a la tercera fase
y que la dosis de estrógeno se mantiene constante en cada fase. La
cantidad en peso real de la dosis para cada nivel de dosis
dependerá de la actividad estrogénica y progestogénica,
respectivamente, de los componentes seleccionados para las unidades
de dosificación.
Sorprendentemente, los solicitantes han
descubierto para este tratamiento trifásico, y como se demuestra más
adelante, que la administración de nivel reducido de estrógeno no
da lugar a una reducción proporcional en el control del ciclo.
El número total de días durante los cuales se
administran diariamente las combinaciones de progestógeno y
estrógeno es 21. Estos se continúan con 4-8 días que
están exentos de administración hormonal para aproximarse al ciclo
menstrual natural de 28 días de la mujer. El día uno del ciclo se
define como el primer día de la menstruación y después de esto los
días se numeran secuencialmente hasta que tiene lugar de nuevo la
menstruación. El ciclo normalmente dura 28 días pero puede ser
ligeramente más largo o más corto. En la práctica actual, el
placebo o cualquiera de los comprimidos que contienen hormonas
podría contener suplementos nutritivos tales como, por ejemplo,
suplementos de hierro, ácido fólico, calcio, etc. Así, en un
tratamiento preferido, la fase uno comenzaría algunas veces entre
el día 1 y el día 7 del ciclo menstrual y duraría
5-8 días pero preferiblemente 7 días, la fase dos
duraría 7-11 días, preferiblemente 7 días, mientras
que la fase tres duraría de 3 a 7 días, preferiblemente 7 días.
La composición anticonceptiva empleada en la
presente invención comprende unidades de dosificación diarias
separadas que se adaptan para la ingestión oral diaria sucesiva. La
composición consiste esencialmente en, como primera fase,
5-8 unidades de dosificación que contienen, mezclado
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, una combinación de un
estrógeno en combinación con un progestógeno, seguida por, como
segunda fase, 7-11 unidades de dosificación que
contienen una combinación de estrógeno y progestógeno, seguida por,
como tercera fase, 3-7 unidades de dosificación que
contienen una combinación de un estrógeno y un progestógeno,
seguida, opcionalmente, por 4-8 unidades de
dosificación exentas de estrógeno y progestógeno. La dosis diaria
de estrógeno se mantiene constante en todas las tres fases.
Se puede emplear cualquier estrógeno
convencional como un componente adecuado en el tratamiento
anticonceptivo de esta invención. El tratamiento particular
empleado en una dosificación diaria debería ser igual en actividad
anticonceptiva en cada fase a una dosis diaria de 25 \mug de
17\alpha-etinilestradiol.
Además de
17\alpha-etinilestradiol, también se pueden
emplear como el componente estrógeno ésteres y éteres de
17\alpha-etinilestradiol tales como, por ejemplo,
propionato de 17\alpha-etinilestradiol
3-dimetilamino,
17\alpha-etinilestradiol-3-ciclopentil
éter (quinestrol) y
17\alpha-etinilestradiol-3-metil
éter (mestranol). También se pueden emplear estrógenos naturales
tales como estrona, sulfato de estrona, sal de piperazina de
sulfato de estrona, estradiol y estriol, y sus ésteres, así como los
estrógenos sintéticos. El estrógeno preferido es
17\alpha-etinilestradiol o 3-metil
éter de 17\alpha-etinilestradiol.
Como el componente progestógeno, se puede
emplear cualquier compuesto activo desde el punto de vista
progestacional. El progestógeno se administra en una dosis diaria
en la primera fase que corresponde en actividad progestógena a
0,180 mg de norgestimato por día, durante la segunda fase una dosis
diaria que corresponde en actividad progestógena a 0,215 mg de
norgestimato por día y durante la tercera fase una dosis diaria que
corresponde en actividad progestógena a 0,250 mg de norgestimato
por día. Es un aspecto de la presente invención que la dosis de
progestina debería aumentar sustancialmente de la primera fase a la
segunda fase a la tercera fase.
Los progestógenos que se pueden emplear como un
componente en la presente invención incluyen progesterona y sus
derivados tales como, por ejemplo, ésteres de
17-hidroxiprogesterona y ésteres de
19-nor-17-hidroxiprogesterona,
17\alpha-etiniltestosterona,
17\alpha-etinil-19-nortestosterona
y sus derivados, noretindrona, D-norgestrol,
\Delta^{15} levonorgestrol, acetato de \Delta^{15}
levonorgestrol, oxima del acetato de \Delta^{15}
levonorgestrol, oxima de
D-17\beta-acetoxi-\beta-etil-17\alpha-etinil-gon-4-en-3-ona
(norgestimato), desogestrol, diacetato de etinodiol,
didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel,
alilestrenol, linoestrenol, acetato de quingestranol, medrogestona,
norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona,
acetato de clormadinona, y acetato de magestrol. Los progestógenos
preferidos son noretindrona y norgestimato.
Está bien descrita en la bibliografía la
actividad progestógena correspondiente entre progestógenos en
general y noretindrona en particular. La Tabla 1 a continuación
está tomada de la bibliografía y se incluye en la presente memoria
por conveniencia.
\vskip1.000000\baselineskip
| Progestógeno | Dosis preferida | Intervalo de dosis |
| (mg/día) | (mg/día) | |
| Noretindrona | 0,75 | 0,065-2,0 |
| Norgestimato | 0,22 | 0,03-0,90 |
| D-Norgestrol | 0,1 | 0,05-0,15 |
| \Delta^{15} levonorgestrol | 0,05 | 0,025-0,075 |
| Desogestrol | 0,15 | 0,05-1,0 |
| Diacetato de etinodiol | 0,30 | 0,1-1,0 |
| Didrogesterona | 10 | 5-30 |
| Acetato de medroxiprogesterona | 2,5 | 1-15 |
| Progestógeno | Dosis preferida | Intervalo de dosis |
| (mg/día) | (mg/día) | |
| Noretinodrel | 1 | 0,2-5,0 |
| Alilestrenol | 2 | 1-10 |
| Linoestrenol | 0,2 | 0,1-2,0 |
| Acetato de quingestranol | 0,2 | 0,05-1,0 |
| Medrogestona | 2 | 1-10 |
| Norgestrienona | 0,05 | 0,02-0,2 |
| Dimetisterona | 1 | 0,5-15 |
| Etisterona | 2,5 | 1-25 |
| Acetato de ciproterona | 0,5 | 0,1-10 |
| Acetato de clormadinona | 0,3 | 0,1-1,0 |
| Acetato de magestrol | 1,0 | 0,1-10 |
Cuando el progestógeno es norgestimato, la dosis
de norgestimato en la primera fase es 0,180 mg, en la segunda fase
es 0,215 mg y en la tercera fase es 0,250 mg.
Los componentes estrógeno y progestógeno
preferiblemente se administran juntos oralmente en un vehículo no
tóxico farmacéuticamente aceptable, pero también se pueden
administrar separadamente o por vía parenteral. En general, los
agentes efectivos se procesan, junto con los aditivos habituales,
vehículos y/o agentes para la mejora del sabor empleados
habitualmente en farmacia galénica, según las prácticas
farmacéuticas generalmente aceptadas. Para la administración oral
preferida, son particularmente adecuados comprimidos, grageas,
cápsulas, píldoras, suspensiones o disoluciones, para aplicación
parenteral, disoluciones oleosas tales como, por ejemplo,
disoluciones de aceite de sésamo o de aceite de ricino que
opcionalmente pueden contener adicionalmente un diluyente tal como,
por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico.
En el caso de la aplicación oral preferida, los
anticonceptivos del tipo combinación de tres fases preferiblemente
se envasan en forma de un kit o envase farmacéutico en el que las
dosis diarias se disponen para la administración secuencial
apropiada. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una
unidad farmacéutica que contiene anticonceptivos del tipo
combinación en unidades de dosificación en una secuencia fija,
sincronizada, en el que la secuencia o disposición de las unidades
de dosificación corresponden a las etapas de administración
diaria.
La unidad farmacéutica puede estar, por ejemplo,
en la forma de un envase transparente que tiene las unidades de
dosificación dispuestas secuencialmente y que consiste en los
comprimidos para la primera fase, seguido por los comprimidos para
la segunda fase, seguidos por los comprimidos para la tercera fase,
y finalmente seguidos opcionalmente por los placebos. Se ha de
tomar un único comprimido cada día durante el periodo del
ciclo.
Se cree que sin explicación adicional un experto
en la técnica, usando la descripción precedente, puede utilizar
completamente la presente invención. Se deben interpretar las
siguientes realizaciones específicas preferidas como ejemplos
meramente ilustrativas de la invención y no significan que limitan
de algún modo la invención.
Ejemplo comparativo
A
Este estudio comparativo, doble ciego, al azar,
se llevó a cabo en 10 centros en Alemania durante un periodo de 12
ciclos como se describió plenamente por Endrikat, J.; U. Muller; y
B. Dusterberg; Contraception 1997; 55:
131-137. Lo que sigue se describe en la presente
memoria por conveniencia y es incompleto comparado con el texto
completo del artículo.
Se reclutaron para el estudio un total de 649
mujeres saludables, sexualmente activas, de entre 18 y 39 años de
edad, que necesitaban anticoncepción durante al menos 12 meses. Las
voluntarias incluían tanto nuevas usuarias como mujeres que
cambiaban de otro anticonceptivo oral. Se excluyeron mujeres del
estudio si habían usado anticonceptivos parenterales en forma depot
durante los últimos seis meses, tenían enfermedad hepática,
enfermedades vasculares o metabólicas, tumores, embarazo, sangrado
genital diagnósticamente sin clasificar, y todas las otras
contraindicaciones conocidas para el uso de OC. Fue esencial un
deseo de anticoncepción durante al menos 12 meses. Las mujeres
recibieron tiras de píldoras que contenían 21 comprimidos revestidos
de azúcar de la preparación del ensayo, que contenían 20 \mug de
EE y 75 \mug de GSD (SH D 543 A, Schering AG), o la preparación
de referencia, que contenía 21 comprimidos de 30 \mug de EE y 75
\mug de GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Las mujeres
comenzaron tomando las preparaciones del estudio en el primer día de
su siguiente periodo menstrual.
Se documentaron por los sujetos en sus gráficos
menstruales los comentarios en relación con el control del ciclo y
los sucesos adversos. El sangrado intermenstrual se clasificó como
manchado (sangrado ligero), que no requirió protección sanitaria, o
sangrado por disrupción (sangrado normal/excesivo), que requirió
protección sanitaria.
Al final, se evaluaron 428 casos con un total de
4.470 ciclos de tratamiento para el anticonceptivo oral que
contenía 20 \mug de EE y 75 \mug de GSD (SH D 543 A -
preparación de ensayo, preparación de 20 \mug de EE) y se
evaluaron 221 casos con un total de 2.377 ciclos para el
anticonceptivo oral que contenía 30 g de EE y 75 \mug de GSD (SH
D 356 C -
referencia, preparación de 30 \mug de EE). Se incluyeron un máximo de 12 ciclos en todos los análisis de datos. Un total de 74,6% de los sujetos tratados con la preparación de 20 \mug de EE y 76,6% de las mujeres con la preparación de 30 \mug de EE completaron los 12 ciclos del tratamiento. Aproximadamente 95% de las voluntarias no omitieron tomar ninguna píldora durante el tratamiento. Un total de 5,1% de las mujeres que tomaban la preparación de 20 \mug de EE y 4,9% de las mujeres que tomaban la preparación de referencia (30 \mug de EE) omitieron tomar una o más píldoras en el curso del estudio.
referencia, preparación de 30 \mug de EE). Se incluyeron un máximo de 12 ciclos en todos los análisis de datos. Un total de 74,6% de los sujetos tratados con la preparación de 20 \mug de EE y 76,6% de las mujeres con la preparación de 30 \mug de EE completaron los 12 ciclos del tratamiento. Aproximadamente 95% de las voluntarias no omitieron tomar ninguna píldora durante el tratamiento. Un total de 5,1% de las mujeres que tomaban la preparación de 20 \mug de EE y 4,9% de las mujeres que tomaban la preparación de referencia (30 \mug de EE) omitieron tomar una o más píldoras en el curso del estudio.
Durante el curso del estudio, 161 voluntarias se
retiraron por diversas razones. En total, 93 mujeres (21,7%) en el
grupo de 20 \mug de EE y 40 (18,0%) en el grupo de 30 \mug de EE
lo interrumpieron voluntariamente o por el médico. Dieciséis
mujeres (3,7%) (20 \mug de EE) y 12 mujeres (5,4%) (30 \mug de
EE) fueron excluidas por el patrocinador. En estos casos se
terminó el estudio debido a violaciones del protocolo o (en algunos
casos) a que las voluntarias no habían completado todos los ciclos
del tratamiento en el momento de la evaluación planificada del
estudio.
El cumplimiento durante el estudio fue
generalmente bueno, y parecido en los dos grupos. Cuando se analizó
la toma de las píldoras por ciclo, se encontró que entre 92,9% y
96,9% de las mujeres en el grupo de 20 \mug de EE no omitió tomar
ninguna píldora. Las cifras correspondientes al grupo de 30 \mug
de EE varían en el intervalo de 92,6% a 97,7% en cualquier ciclo
dado.
La frecuencia de cualquier sangrado
intermenstrual (manchado así como sangrado por disrupción normal o
excesivo) generalmente disminuyó con ambas preparaciones desde los
primeros tres ciclos al ciclo 12 (Tabla 2). La mayor incidencia de
manchado (sólo manchado) fue informado por el 22,6% de los sujetos
con la preparación de 20\mug (SH D 543 A) y por el 13,8% de los
sujetos con el anticonceptivo oral de 30 \mug de EE (FEMONDENE) en
el primer ciclo (Tabla 2). La incidencia más alta de sangrado por
disrupción normal/excesivo (sólo sangrado por disrupción) fue
informado por el 2,4% en el tercer ciclo de 20 \mug de EE. Después
de esto, el número de mujeres con cualquier tipo de sangrado
intermenstrual disminuyó continuamente a bajos niveles, de menos de
7% y 5% respectivamente. La mayoría de las mujeres tuvieron menos de
dos ciclos de tratamiento con sangrado por disrupción. Los valores
indicados en la Tabla 2 se obtuvieron leyendo o estimando el valor a
partir de los gráficos de barras en el artículo original.
| Ciclo | Sangrado por disrupción (% de sujetos) | Manchado (sólo) (% de sujetos) | ||
| 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | |
| 0 | 6 | 5 | 4 | 3 |
| 1 | 28 | 18 | 23 | 14 |
| 2 | 17 | 15 | 13 | 11 |
| 3 | 16 | 11 | 11 | 8 |
| 4 | 15 | 9 | 10 | 6 |
| 5 | 14 | 5 | 11 | 4 |
| 6 | 14 | 11 | 11 | 9 |
| 7 | 12 | 6 | 10 | 5 |
| 8 | 13 | 4 | 10 | 4 |
| 9 | 10 | 7 | 7 | 6 |
| 10 | 11 | 5 | 8 | 5 |
| 11 | 7 | 6 | 7 | 5 |
| 12 | 8 | 5 | 5 | 4 |
Un total de 47,4% de todas las mujeres que
tomaban la preparación de 20 \mug de EE informaron de manchado al
menos una vez durante el tratamiento, pero no en cada ciclo. La
cifra correspondiente para la preparación de 30 \mug de EE fue
35,5%. Estas tasas se compararon por medio del Test de Fisher y se
encontró que eran significativamente diferentes (p<0,05). Las
tasas de sangrado por disrupción correspondientes de 14,5% y 11,8%
de las mujeres no fueron estadísticamente diferentes
(p>0,05).
Ejemplo comparativo
B
Este estudio comparó los resultados de dos
pruebas abiertas multicentro realizadas separadamente en un total
de 270 mujeres que se reclutaron en 20 clínicas de pacientes
externos en diferentes partes de Finlandia por médicos generales o
ginecólogos. Los resultados se describen plenamente por Tuimala, R.;
M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand
1994; 144: 7-12. Lo que sigue se describe en la
presente memoria por conveniencia y es incompleto comparado con el
texto completo del artículo.
Sólo se admitieron a la prueba mujeres en edad
fértil, con control del ciclo regular y expuestas normalmente al
riesgo de embarazo. Las mujeres que habían usado antes otro
anticonceptivo deberían haber terminado su tratamiento previo al
menos dos meses antes del comienzo de la investigación y deberían
haber experimentado al menos dos periodos menstruales espontáneos.
Se excluyeron las mujeres con cualquier contraindicación
generalmente aceptada para anticonceptivo oral.
De las 270 mujeres que participaron en las dos
pruebas, 91 usaron la combinación anticonceptiva oral de 0,150 mg
de desogestrel + 30 \mug de etinilestradiol (Marvelon®) para un
total de 964 (tratamientos) ciclos en una prueba, mientras que las
otras 179 mujeres usaron la combinación de 0,150 mg de desogestrel +
20 \mug de etinilestradiol (Mercilon®) para un total de 2.096
ciclos en la otra prueba. Debido a que ambas pruebas se
establecieron como estudios separados, no hubo aleatorización en la
asignación de las mujeres a los dos grupos de tratamiento. Ambos
tratamientos son monofásicos. Cada ciclo del tratamiento consiste en
un periodo de 21 días de ingesta diaria de comprimidos (un
comprimido por día) seguido por un periodo exento de comprimidos de
7 días.
La eficacia de ambas combinaciones de
0,150/0,030 y 0,150/0,020 mg de desogestrel/EE fue buena. No hubo
embarazos con ninguna de las combinaciones anticonceptivas.
Como se informó, ambas preparaciones mostraron
un buen control del sangrado irregular (Tabla 3). Con ambas
preparaciones la frecuencia o ausencia del sangrado irregular
aumentó desde casi el 80% en el ciclo uno a aproximadamente
85-90% en los ciclos posteriores de tratamiento. En
general, menos del 5% de las mujeres experimentaron un sangrado
irregular inaceptable con cualquiera de las preparaciones.
| Ciclo | Sangrado por disrupción (% de sujetos) | Manchado (sólo) (% de sujetos) | ||
| 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | |
| 1 | 9,5 | 7,7 | 13,9 | 13,2 |
| 3 | 5,4 | 5,1 | 10,7 | 5,1 |
| 6 | 2,8 | 5,6 | 7,7 | 9,9 |
| 12 | 7,1 | 0,0 | 9,5 | 7,5 |
Ejemplo comparativo
C
Se compararon los anticonceptivos orales que
contienen 0,150 mg de desogestrel y 20 ó 30 \mug de EE por
comprimido (Mercilon® y Marvelon®/Desolett®; respectivamente) en
1.000 mujeres durante un periodo de tratamiento de un año como se
describe plenamente por Akerlund, M.; A. Rode; y J. Westergaard;
Brit J Obstet Gynecol septiembre 1993; 100:
832-838. El tamaño de la muestra de estudio (2 x 500
participantes) se determinó de manera que fuese posible demostrar
que había una diferencia mínima con respecto a la presencia de
sangrado irregular. Lo que sigue se describe en la presente memoria
por conveniencia y es incompleto comparado con el texto completo
del
artículo.
artículo.
Se reclutaron para el estudio mujeres que
solicitaban tratamiento anticonceptivo oral. En Noruega se
reclutaron 300 mujeres para el estudio (seis centros, todos de
prácticas ginecológicas privadas), en Suecia 500 mujeres (dos
clínicas universitarias, dos hospitales centrales, uno de práctica
privada) y en Dinamarca 200 mujeres (una clínica universitaria).
Las mujeres participantes tenían edades de 18 a 35 (Noruega) o de 18
a 40 años (Suecia, Dinamarca). Las mujeres se asignaron
aleatoriamente al tratamiento de estudio según una lista
proporcionada por Organon International bv (Oss, Países bajos): 485
mujeres en la combinación 150/20 \mug y 497 en la combinación
150/30 \mug. Los comprimidos fueron suministrados por Organon
International bv en envases blister estándar de 21 días sin marcar.
Las mujeres cambiaban de otra formulación OC a la medicación de
estudio (que cambian) o no habían usado ninguna medicación
anticonceptiva hormonal durante al menos dos meses (que
empiezan).
Las mujeres comenzaron a tomar la medicación del
estudio en el primer día de la menstruación o de sangrado por
deprivación después del uso de la píldora OC previa. Se tomaron los
comprimidos durante 21 días consecutivos seguido por un periodo
exento de comprimidos de siete días. Se hicieron visitas de
seguimiento después de tres, seis y 12 meses de tratamiento con OC
con registro de presión sanguínea y peso corporal. Además, durante
todo el estudio las mujeres anotaron todos los sangrados vaginales
en fichas diarias especialmente diseñadas, en las que también se
registraron cada ingesta de comprimido y todos los efectos
secundarios. En las visitas de seguimiento, se recogieron todas las
fichas diarias completas, y se distribuyeron nuevas fichas, así como
nueva medicación del estudio. En la visita final, se realizó de
nuevo examen ginecológico y se midió la concentración de
hemoglobina.
Se definió el sangrado como sangrado por
deprivación normal si comenzó en el intervalo exento de comprimidos
y no duró más de ocho días. Cualquier otro sangrado durante el
periodo de ingesta de tabletas se definió como sangrado irregular.
El sangrado se subdividió adicionalmente en manchado (que requirió
como mucho una compresa o tampón por día) o sangrado por disrupción
(que requirió más de una compresa o tampón por día). Se calcularon
la incidencia y duración de estos dos tipos de irregularidades de
sangrado. Los días de sangrado por disrupción y manchado en el
mismo episodio de sangrado se contabilizaron todos como sangrado por
disrupción.
Se obtuvieron datos de 4.543 ciclos con la
combinación de 150/20 \mug y de 4.688 ciclos con la de 150/30
\mug. La disminución en el número de sujetos desde el comienzo del
estudio al ciclo 1 fue debida a mujeres que eligieron participar y
recibir un fármaco del estudio, pero que, después de esto, no
comenzaron la medicación.
Después de completarse el estudio, estaban
disponibles 8.900 ciclos como se registró en las fichas diarias.
Después de la validación de los datos, se pudieron incluir en el
análisis 8.573 ciclos. La incidencia de sangrado irregular
(sangrado por disrupción (SPD) o manchado) se muestran en la Tabla 4
para todos los ciclos estudiados. El sangrado irregular fue más
frecuente con la píldora de dosis de EE más baja que con la de mayor
dosis. La diferencia fue estadísticamente significativa en dos
tercios de los ciclos distribuidos al azar durante el año de
estudio. La incidencia del manchado y del sangrado por disrupción
disminuyó conforme aumentaba la duración del uso de ambos OCs. Se
vio una tendencia parecida en un subanálisis de aquellas mujeres que
completaron el estudio. Sin embargo, los primeros seis meses del
periodo de estudio mostró una incidencia menor de sangrado
irregular en este grupo comparado con la población total del estudio
debido a las mujeres que se habían retirado del estudio. Los
valores indicados en la Tabla 4 se obtuvieron leyendo o estimando el
valor a partir de los gráficos de barras en el artículo
original.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ciclo | Sangrado por disrupción | Manchado (sólo) | SPD y/o manchado totales | |||
| (% de sujetos) | (% de sujetos) | (% de sujetos) | ||||
| 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | |
| 1 | 11 | 10 | 25 | 18 | 36 | 28 |
| 2 | 12 | 4 | 13 | 12 | 25 | 16 |
| 3 | 13 | 7 | 12 | 11 | 25 | 18 |
| 4 | 10 | 8 | 11 | 7 | 21 | 15 |
| 5 | 8 | 7 | 13 | 6 | 21 | 13 |
| 6 | 10 | 6 | 8 | 6 | 18 | 12 |
| 7 | 9 | 6 | 10 | 5 | 19 | 11 |
| Ciclo | Sangrado por disrupción | Manchado (sólo) | SPD y/o manchado totales | |||
| (% de sujetos) | (% de sujetos) | (% de sujetos) | ||||
| 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | 20 \mug de EE | 30 \mug de EE | |
| 8 | 7 | 5 | 13 | 6 | 20 | 11 |
| 9 | 7 | 5 | 10 | 6 | 17 | 11 |
| 10 | 5 | 4 | 12 | 6 | 17 | 10 |
| 11 | 6 | 4 | 9 | 7 | 15 | 11 |
| 12 | 4 | 3 | 10 | 4 | 14 | 7 |
Se llevó a cabo un estudio al azar, multicentro,
para evaluar tres tratamientos ciegos de anticonceptivos orales de
norgestimato y etinil estradiol (NGE/EE) y un tratamiento control de
etiqueta abierta. Uno de estos tratamientos ciegos era un
tratamiento trifásico que engloba la presente invención. En este
tratamiento trifásico se administró en la primera fase un
comprimido que contenía 0,180 mg de norgestimato + 25 \mug de EE
una vez al día durante 7 días; en la segunda fase un comprimido que
contenía 0,215 mg de norgestimato + 25 \mug de EE una vez al día
durante 7 días; y en la tercera fase un comprimido que contenía
0,250 mg de norgestimato + 25 \mug de EE; seguido por 7 días de
comprimidos de placebo. Se inscribieron en el estudio completo
aproximadamente 6.300 sujetos. La relación de sujetos asignados a
cada uno de los tres grupos de tratamientos ciegos frente al grupo
de tratamiento control de etiqueta abierta fue 3:2. Se esperaba que
los primeros 500 sujetos en cada uno de los tres grupos de
tratamiento ciego completaran 13 ciclos. Todos los otros sujetos se
inscribieron durante seis ciclos. Se usó un Interactive Voice
Randomization System (IVRS) para asignar al azar a los sujetos en
el estudio.
Se admitieron al estudio los sujetos que
satisficieron los siguientes criterios de inclusión y no reunieron
cualquiera de los criterios de exclusión.
Criterios de inclusión:
- \bullet
- Tener de 18 a 45 años de edad. Las mujeres entre las edades de 35 y 45 deben ser no fumadoras.
- \bullet
- Ser sexualmente activas con coitos regulares.
- \bullet
- Tener menstruos regulares que tiene lugar cada 25-35 días.
- \bullet
- Estar en el índice de masa corporal aceptable.
- \bullet
- Haber tenido al menos dos periodos menstruales normales (típicos en duración y cantidad de flujo para ese sujeto) que tuvieran lugar después de su último embarazo.
- \bullet
- Haber tenido al menos un periodo menstrual normal (típico en duración y cantidad de flujo para ese sujeto) desde la retirada de un DIU o Norplant.
- \bullet
- Haber terminado su último embarazo al menos 42 días antes de la admisión al estudio.
- \bullet
- No estar lactando.
- \bullet
- Con buena salud confirmada por los investigadores después de revisar en los sujetos:
- \sqbullet
- Historia médica.
- \sqbullet
- Examen físico (incluyendo signos vitales).
- \sqbullet
- Examen ginecológico (incluyendo examen de mama)
- \sqbullet
- Resultados de las pruebas de laboratorio.
- \bullet
- Tener una presión sistólica sentada < 140 mm Hg y una presión sanguínea diastólica < 90 mm Hg.
- \bullet
- No estar embarazada, demostrado por una prueba de embarazo negativo en suero por RIA de la subunidad \beta de HCG en los 7 días previos a tomar el fármaco.
- \bullet
- No tener evidencia actual de displasia cervical.
- \bullet
- Convenir en usar sólo el fármaco del estudio acordado como anticonceptivo durante el estudio durante 13 ciclos excepto cuando se requiere sistema de anticoncepción de respaldo o protección contra enfermedades de transmisión sexual.
- \bullet
- Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado después de que se ha explicado completamente la naturaleza del estudio.
Criterios de exclusión:
- \bullet
- Historial o presencia de trastornos aceptados normalmente como contraindicaciones a los anticonceptivos orales combinados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes:
- \sqbullet
- Trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos de venas profundas.
- \sqbullet
- Enfermedades cerebro vasculares o coronarias, hipertensión o migrañas graves.
- \sqbullet
- Un tumor benigno o maligno del hígado que se desarrolla durante el uso de anticonceptivos orales u otros productos que contienen estrógeno.
- \sqbullet
- Conocimiento o sospecha de carcinoma de cualquier sistema corporal, incluyendo las mamas o el tracto genital.
- \sqbullet
- Diabetes dependiente de insulina.
- \sqbullet
- Conocimiento o sospecha de neoplasia dependiente de estrógeno.
- \sqbullet
- Ictericia colestática.
- \bullet
- Presencia de trastornos aceptados normalmente como contraindicaciones a los anticonceptivos orales, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes:
- \sqbullet
- Sangrado vaginal anormal sin diagnosticar.
- \sqbullet
- Cualquier lesión neurovascular del ojo o desajuste visual grave.
- \sqbullet
- Cualquier deterioro de la función hepática o enfermedad hepática, o enfermedad renal.
- \bullet
- Ser un consumidor abusivo reciente (en los 12 meses previos a la visita del pre-estudio) de alcohol o de otras sustancias.
- \bullet
- Haber recibido cualquier fármaco experimental y/o usado cualquier dispositivo experimental en los 30 días previos a la visita del pre-estudio.
- \bullet
- Haber recibido una inyección de DepoProvera (o cualquier otra inyección de hormona depot) en los seis meses previos a la visita del pre-estudio.
- \bullet
- Haber usado barbituratos, antiepilépticos, rifampina, griseofulvina u otros fármacos que inducen las enzimas hepáticas en los 30 días previos a la visita del pre-estudio.
- \bullet
- Trastorno incontrolado del tiroides.
- \bullet
- Haber estado expuesta a etretinato (Tegison).
- \bullet
- Uso concomitante de isotretinoina (Accutane), tretinoina (Renova o RETIN-A) o haberlos tomado en el periodo de 30 días inmediatamente anterior a la visita de selección.
- \bullet
- Ser considerada por el investigador que tiene fiabilidad cuestionable en su capacidad para cumplir con el protocolo y proporcionar información exacta.
En la visita de pre-estudio, se
obtuvo para cada sujeto una historia médica completa con énfasis en
la historia menstrual y el uso de hormonas anticonceptivas. Además,
se llevó a cabo un completo examen físico y ginecológico, que
incluía signos vitales y examen de mamas y pélvico. Se hizo un
frotis de Papanicolaou (PAP), aunque fue aceptable un frotis con un
informe adecuado hecho en los dos meses previos a la entrada en el
estudio. Se realizó también una valoración del índice de masa
corporal. En la visita de admisión, los sujetos volvieron en ayunas
para un perfil hematológico, análisis químicos clínicos, pruebas de
orina con tira reactiva y una prueba de embarazo por RIA de la
subunidad \beta de HCG. Los sujetos seleccionados al azar para los
tres grupos de régimen ciego comenzaron a tomar la medicación del
estudio en el primer día del ciclo menstrual. Se vieron los sujetos
en las visitas de seguimiento al final de los ciclos 1, 3, 6, 9 y
13. En cada visita, se obtuvieron los signos vitales y se
recopilaron las fichas diarias y los envases de los fármacos del
estudio. En las visitas del ciclo 6 y del ciclo 13, se extrajo
sangre para un perfil hematológico y análisis químicos clínicos.
Los sujetos que no habían comenzado el menstruo durante los días de
los comprimidos de placebo de cualquier ciclo, se les puso en
contacto inmediatamente con el investigador para llevar a cabo un
RIA de la subunidad \beta de HCG. Las siguientes medicaciones no
se permitieron durante el estudio, ya que podrían confundir los
efectos del fármaco del estudio: terapia hormonal de esteroides,
barbitúricos, antiepilépticos, rifampina, griseofulvina, y otros
inductores de enzimas hepáticas.
El control del ciclo se evalúa como la
incidencia del sangrado por disrupción y/o manchado. El sangrado por
disrupción y/o manchado se define, en cada ciclo, como el sangrado
y/o manchado durante el intervalo de administración del fármaco que
ni es continuo al sangrado o manchado exento de fármaco del ciclo
previo ni continuo sin interrupción con el intervalo exento de
fármaco.
El estudio dio lugar a un total de 10.990 ciclos
que podrían usarse para el análisis del tratamiento trifásico con
25 \mug de EE. El índice medio de masa corporal de las mujeres
implicadas en el estudio fue 23,7 y su edad media fue 28,1 años.
Para estos ciclos del estudio, la incidencia de sangrado irregular
(sangrado por disrupción y/o manchado) se muestra en la Tabla 5.
Como puede verse, inesperadamente la incidencia de sangrado
irregular para este tratamiento trifásico de 25 \mug de EE es
comparable a la incidencia de sangrado irregular para el
tratamiento trifásico con 35 \mug de EE, como se describe en el
Ejemplo Comparativo 1.
Ejemplo comparativo
1
En un estudio anterior, diferente que el llevado
a cabo en el Ejemplo 1, se llevó a cabo un estudio Fase III de
célula única, al azar, multicentro, para evaluar un tratamiento
trifásico de anticonceptivo oral de norgestimato y etinil estradiol
(NGE/EE). En este tratamiento trifásico, se administró en la primera
fase un comprimido que contenía 0,180 mg de norgestimato + 35
\mug de EE una vez al día durante 7 días; en la segunda fase un
comprimido que contenía 0,215 mg de norgestimato + 35 \mug de EE
una vez al día durante 7 días; y en la tercera fase un comprimido
que contenía 0,250 mg de norgestimato + 35 \mug de EE; seguido por
7 días de comprimidos de placebo. Todos los investigadores usaron
un protocolo y formularios de registro de casos comunes. Cada
investigador tuvo que inscribir un bloque de 50 sujetos para un
total de 1.800 sujetos. Los investigadores se seleccionaron
basándose en su experiencia en planificación familiar. Las
localizaciones de los investigadores se seleccionaron para incluir
regiones por todos los Estado Unidos en establecimientos clínicos y
privados con el fin de reducir la influencia demográfica. Se
esperaba que cada sujeto completara 24 ciclos consecutivos de
terapia y que estuviera implicado en el estudio durante un máximo de
28 meses (incluyendo seguimiento de
post-terapia).
Para ser admitida al estudio, cada mujer tuvo
que cumplir los criterios de inclusión y no exhibir ninguna de las
características de exclusión que incluyen las contraindicaciones
para el uso de anticonceptivos orales.
Para ser elegida, las mujeres tenían que cumplir
los siguientes criterios de inclusión:
- 1.
- Con buena salud, sin evidencia de infertilidad confirmada por historia médica, examen físico (que incluía signos vitales) y ginecológico.
- 2.
- 18 a 38 años de edad.
- 3.
- no embarazada: los sujetos post-parto y post aborto se pueden admitir al estudio en su primer menstruo espontáneo después de la finalización del embarazo.
- 4.
- tener ciclos menstruales regulares.
- 5.
- tener coitos regulares.
- 6.
- tener un frotis de Papanicolaou sin evidencia de displasia.
- 7.
- convenir en suspender el uso de todos los otros medios de anticoncepción durante los ciclos de terapia.
- 8.
- tener al menos un ciclo menstrual normal después de la retirada de un dispositivo intrauterino.
Los criterios de exclusión incluían las
contraindicaciones normalmente aceptadas para la terapia hormonal
de esteroides, y temas adicionales relacionados con el estudio como
sigue:
- 1.
- trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos.
- 2.
- una historia pasada de trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos de vena profunda.
- 3.
- enfermedad vascular cerebral o coronaria.
- 4.
- conocimiento o sospecha de carcinoma de mama.
- 5.
- conocimiento o sospecha de neoplasia dependiente de estrógeno.
- 6.
- sangrado genital anormal sin diagnosticar.
- 7.
- tumor benigno o maligno de hígado que se desarrolló durante el uso de anticonceptivos orales u otros productos que contenían estrógeno.
- 8.
- cualquier lesión neurovascular del ojo o desajuste visual grave en el reconocimiento pre-terapia.
También se excluyeron aquellas mujeres que
habían usado algún fármaco de investigación en los 30 días previos
a la admisión en el estudio, con la excepción de norgestimato.
El estudio dio lugar a un total de 16.718 ciclos
que podrían usarse para el análisis del tratamiento trifásico de 35
\mug de EE. El peso medio de las mujeres implicadas en el estudio
fue 61,6 kilogramos (135,8 libras) y su edad media fue 24,8 años.
Para estos ciclos de estudio, la incidencia de sangrado irregular
(sangrado por disrupción (SPD) y/o manchado) se muestra en la Tabla
5.
| Ciclo | SPD y/o manchado totales (% de sujetos) | |
| 25 \mug de EE | 35 \mug de EE | |
| 1 | 16,8 | 16,9 |
| 2 | 15,7 | 13,1 |
| 3 | 12,5 | 12,6 |
| 4 | 13,1 | 10,1 |
| 5 | 11,1 | 7,6 |
| 6 | 11,5 | 9,4 |
| 7-12 | 8,8 | 7,3 |
Claims (7)
1. Una unidad anticonceptiva oral
trifásica que tiene 21 unidades de dosificación separadas, adaptada
para la administración oral diaria sucesiva, que comprende
5-8 unidades de dosificación que contienen,
separadamente o en mezcla, una combinación de un estrógeno y un
progestógeno a dosis anticonceptivas efectivas que se corresponden
en actividad estrogénica a 25 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,180 mg de norgestimato como una primera fase;
seguida por 7-11 unidades de dosificación que
contienen, separadamente o en mezcla, una combinación de un
estrógeno y un progestógeno a una dosis anticonceptiva efectiva que
se corresponde en actividad estrógenica a 25 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,215 mg de norgestimato como una segunda fase;
seguida por 3-7 unidades de dosificación que
contienen, separadamente o en mezcla, una combinación de un
estrógeno y un progestógeno a una dosis anticonceptiva efectiva que
se corresponde en actividad estrógenica a 25 \mug de
17\alpha-etinilestradiol y en actividad
progestogénica a 0,250 mg de norgestimato como una tercera fase; y
conteniendo opcionalmente 4-8 unidades de
dosificación adicionales exentas de estrógeno y progestógeno; con
la condición de que la dosis de progestógeno debería aumentar de la
primera fase a la segunda fase a la tercera fase y que la dosis de
estrógeno se mantenga constante en cada fase.
2. La unidad anticonceptiva según la
reivindicación 1, en la que las unidades de dosificación están en
forma de comprimidos.
3. La unidad anticonceptiva de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, que contiene siete unidades
de dosificación en la primera fase; seguida de siete unidades de
dosificación en la segunda fase; seguida por siete unidades de
dosificación en la tercera fase; y opcionalmente siete unidades de
dosificación adicionales exentas de estrógeno y progestógeno.
4. La unidad anticonceptiva de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que, en cada fase,
el estrógeno y el progestógeno están presentes mezclados.
5. La unidad anticonceptiva de la
reivindicación 4, en la que, en cada fase, el estrógeno y el
progestógeno están presentes mezclados con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. La unidad anticonceptiva de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que las unidades de
dosificación están adaptadas para la administración oral.
7. La unidad anticonceptiva de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en un método de
anticoncepción.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11339498P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
| US113394P | 1998-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2259481T3 true ES2259481T3 (es) | 2006-10-01 |
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ID=22349144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99963049T Expired - Lifetime ES2259481T3 (es) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Anticonceptivos orales trifasicos. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
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