PL196715B1 - Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środka - Google Patents
Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środkaInfo
- Publication number
- PL196715B1 PL196715B1 PL349629A PL34962999A PL196715B1 PL 196715 B1 PL196715 B1 PL 196715B1 PL 349629 A PL349629 A PL 349629A PL 34962999 A PL34962999 A PL 34962999A PL 196715 B1 PL196715 B1 PL 196715B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estrogen
- progestogen
- days
- dose
- phase
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 title claims description 29
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims abstract description 104
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 75
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 36
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 35
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 abstract description 12
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 30
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 27
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 25
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 25
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 25
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 10
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 3
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 2
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 2
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 2
- 208000024776 abnormal vaginal bleeding Diseases 0.000 description 2
- ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N acetylenediol Chemical compound OC#CO ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 2
- 229940007688 norgestimate and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 2
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015872 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010010590 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000882890 Renova Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- -1 barbiturates Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 238000013502 data validation Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940077126 norgestimate and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940059527 renova Drugs 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Jednostka trójfazowego doustnego srodka antykoncepcyjnego, zawieraj acego progestagen i estrogen, znamienna tym, ze zawiera 21 oddzielnych jednostek dawkowych, dostosowanych do kolej- nego codziennego podawania doustnego, zawieraj acych 7 jednostek dawkowych, zawieraj acych, w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem, po laczenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 µg 17 a-etynyloestradiolu i pod wzgl edem aktywno sci progestagenowej dawce 0,180 mg norgestimatu w pierwszej fazie; nast epnie, zawiera 7 jednostek dawkowych, zawieraj acych w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem po laczenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 µg 17 a-etynyloestradiolu i pod wzgl edem aktywno sci progestagenowej dawce 0,215 mg norgestimatu w drugiej fazie; nast epnie zawiera 7 jednostek dawkowych, zawieraj acych w po laczeniu z farmaceutycz- nie dopuszczalnym no snikiem polaczenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 µg 17 a-etynyloestra- diolu i pod wzgl edem aktywno sci progestagenowej dawce 0,250 mg norgestimatu w fazie trzeciej, i ewen- tualnie zawiera 4-8 dodatkowych jednostek dawkowych wolnych od estrogenu i progestagenu; z zastrze- zeniem, ze dawka progestagenu powinna zwi eksza c si e od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i daw- ka estrogenu jest sta la w ka zdej fazie. PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196715 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 349629 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.12.1999 (51) Int.Cl.
A61K 31/565 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/567 (2006.01)
08.12.1999, PCT/US99/29129 A61P 15/18 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.07.2000, WO00/38691 PCT Gazette nr 27/00
Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środka
| (73) Uprawniony z patentu: ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL, INC., Raritan,US | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 23.12.1998,US,60/113,394 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.08.2002 BUP 18/02 | Gary Shangold,Califon,US Arkady Rubin,Brooklyn,US David Upmalis,Newton,CA |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Skulimowska-Makówka Iwona, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego progestagen i estrogen, znamienna tym, ż e zawiera 21 oddzielnych jednostek dawkowych, dostosowanych do kolejnego codziennego podawania doustnego, zawierających 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17a-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,180 mg norgestimatu w pierwszej fazie; następnie, zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17a-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,215 mg norgestimatu w drugiej fazie; następnie zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17a-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,250 mg norgestimatu w fazie trzeciej, i ewentualnie zawiera 4-8 dodatkowych jednostek dawkowych wolnych od estrogenu i progestagenu; z zastrzeżeniem, że dawka progestagenu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie.
PL 196 715 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet. Jest to jednostka o rosnącej zawartości progestagenu (progestinu), korzystnie norgestimatu i niskiej, stałej zawartości estrogenu, korzystnie (EE) etynyloestradiolu, z zastrzeżeniem, że dawka hormonu o działaniu progesteronu zwiększa się od fazy pierwszej do drugiej i do trzeciej fazy a dawka estrogenu jest stała i mała w każdej fazie podawania jednostki trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego.
Ze stanu techniki znany jest tzw.
a) Tryb małych dawek estrogenu. W minionych latach uważano, że istnieją pewne korzyści związane z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi OC (DŚA) opartymi na steroidach, zawierającymi mniejsze dawki hormonu o działaniu progesteronu i zwłaszcza, mniejsze dawki estrogenu. Do korzyści związanych ze zmniejszonymi dawkami estrogenu należą zmniejszenie częstości występowania uciążliwych objawów niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i objawy podrażnienia żołądka, jak również zmniejszenie częstości występowania poważnych objawów niepożądanych, takich jak powikłania zakrzepowo-zatorowe, udar mózgu i zawał mięśnia serca. Tak więc, podczas gdy korzyści środków antykoncepcyjnych opartych na steroidach są dobrze znane w medycynie, jest pożądane podawanie poszczególnym pacjentkom jak najmniejszej skutecznej dawki steroidów w celu zminimalizowania tego rodzaju objawów ubocznych.
Głównym problemem przy stosowaniu mniejszych dawek estrogenu w trybie OC jest niedostateczna regulacja cyklu i problemy pacjentek związane z niedostateczną regulacją cyklu. Przy dawkach estrogenu poniżej 30 μg dziennie, obserwowano, że częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia jest zwiększona do tego stopnia, że wiele kobiet może oczekiwać dodatkowego dyskomfortu z powodu nieregularnych krwawień. To niepowodzenie w regulowaniu cyklu prowadzi do tego, że wiele kobiet niepotrzebnie wraca do większych dawek estrogenu, przestaje stosować środki antykoncepcyjne lub nie stosuje się do zaleconego trybu dawkowania. Wiadomo, że objawy niedostatecznej regulacji cyklu wpływają na występowanie nieplanowanych ciąż poprzez skłonienie kobiet, które nie chcą zachodzić w ciążę, do zaprzestania stosowania OC.
Endrikat, J; U. Muller i B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: 131-137, porównywali dawki 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w trybie jednofazowym w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobiety otrzymywały tabletki zawierające 20 μg EE i 75 μg gestodenu lub 30 μg EE i 75 μg gestodenu. Tryb polegał na jednofazowym podawaniu przez 21 dni tabletek czynnych, następnie 7-dniowym okresie bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczne było większe występowanie krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia.
Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy A.
Tuimala, R.; M. Saranen i U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12 porównali tryb jednofazowy 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobieta otrzymywała tabletki zawierające 20 μg EE i 150 μg dezogestrelu lub 30 μg EE i 150 μg dezogestrelu. Tryb był jednofazowym przez 21 dni tabletek czynnych, po czym następował 7-dniowy okres bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczna była większa częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy B.
Akerlund, M.; A. Rode i J. Westergaard, Brit J Obstet Gynecol, wrzesień 1993; 100:832-838, porównali tryb jednofazowy 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobieta otrzymywała tabletki zawierające 20 μg EE i 150 μg dezogestrelu lub 30 μg EE i 150 μg dezogestrelu. Tryb polegał na jednofazowym podawaniu przez 21 dni tabletek czynnych, po czym następował 7-dniowy okres bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczna była większa częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy C.
Darney, P.; i C. Klaisle, Dialogues in Contraception, t. 5, nr 5, Univ. of Southern California School of Medicine, dokonali przeglądu rozmaitych źródeł medycznych i wysnuli wniosek, że dla OC, zawierających 20 μg estrogenu, takich jak tryb jednofazowy zawierający 20 μg EE i 100 μg lewonorPL 196 715 B1 gestrelu, częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia jest większa, niż dla preparatów zawierających 30 lub 35 μg estrogenu.
Grupa ds. Doustnych Środków Antykoncepcyjnych (Task Force on Oral Contraceptives) - Specjalny Program Badań, Rozwoju i Kształcenia w zakresie Reprodukcji Człowieka Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Special Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction); Contraception 1982; t. 25, nr 3, wykazała, że połączenie 1 mg octanu noretyndronu i 50 μg EE zapewnia lepszą regulację cyklu, niż połączenie 1 mg octanu noretyndronu i 20 μg EE.
Tak więc, istnieje potrzeba na OC (DŚA), zawierającego dawkę estrogenu poniżej 30 μg dziennie, zapewniającego jednak regulację cyklu równoważną OC o większej zawartości estrogenu; b) tryby trójfazowe. Znane są tryby połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych typu trzyetapowego lub trójfazowego. Różnego typu tryby trójfazowe opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4390531; 4066757; 3957982; 3795734 i 2431704.
Pasquale S. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4530839, 4544554 i 4628051 opisał trójfazowy tryb środka antykoncepcyjnego, który obejmuje podawanie przez 21 kolejnych dni kobiecie zdolnej do zajścia w ciążę połączenia estrogenu i progestagenu w małej, lecz skutecznej antykoncepcyjnie dawce dziennej, odpowiadającej pod względem aktywności estrogenowej 20-50 μg 17a-etynyloestradiolu i w dawce pod względem aktywności progestagenowej 0,065-0,75 mg noretyndronu przez 5-8 dni; przez następne 7-11 dni dawki dziennej estrogenu równoważne 20-50 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenu równoważnej 0,250-1,0 mg noretyndronu, i przez kolejne 3-7 dni dawki dziennej estrogenu równoważnej 20-50 μg 17a-etynyloestradiolu i aktywności progestagenu równoważnej 0,35-2,0 mg noretyndronu; następnie przez 6-8 dni bez podawania estrogenu i progestagenu; pod warunkiem, że dawka dzienna estrogenu jest taka sama dla każdego z okresów. Celem tego trybu jest obniżenie całkowitej miesięcznej dawki steroidu w doustnym środku antykoncepcyjnym przy uzyskiwaniu wciąż równoważnego wzorca krwawień i zabezpieczenia przed ciążą, jak w przypadku konwencjonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych. Zwłaszcza trójfazowe tryby Pasquale odniosły znaczący sukces komercyjny. Jeden z komercyjnych trybów z norgestimatem został wprowadzony na rynek amerykański przez firmę Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. pod nazwą Ortho Tri-Cyclen. Zgodnie z tym trybem, podaje się przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,180 mg norgestimatu, następnie przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,215 mg norgestimatu, po czym przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,250 mg norgestimatu i na koniec przez 7 dni placebo. Inny komercyjny tryb z noretyndronem został wprowadzony na rynek amerykański przez firmę Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. pod nazwą Ortho-Novum 7/7/7. Zgodnie z tym trybem podaje się przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,5 mg noretyndronu, następnie przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,75 mg noretyndronu, po czym przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17a-etynyloestradiolu i 1,0 mg noretyndronu i na koniec przez 7 dni placebo. Te tryby wykazały szczególną skuteczność w zakresie regulacji cyklu u kobiet, jak również w zakresie zabezpieczenia przed zajściem w ciążę, przy względnie małych całkowitych miesięcznych dawkach steroidu.
Istnieje jednak potrzeba środka antykoncepcyjnego typu złożonego, zawierającego jeszcze mniejsze całkowite miesięczne dawki steroidu, zwłaszcza estrogenu, nadal jednak skutecznego do zapobiegania ciąży, i pozwalającego utrzymać wysoki poziom regulacji cyklu.
Nadal istnieje potrzeba trójfazowego trybu antykoncepcji ze znacząco mniejszymi dawkami estrogenu, nie wykazującego jednak znamiennego, znaczącego zmniejszenia regulacji cyklu.
Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że można uzyskać skuteczny środek antykoncepcyjny stosując zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku bardzo niską, ale stałą dla trzech faz ilość etynyloestradiolu - 25 μg i z zawartością norgestimatu rosnącą kolejno od 180 mikrogramów, 215 mikrogramów do 250 mikrogramów.
Znaczne zmniejszenie w środku antykoncepcyjnym ilości jednego z hormonów tj. (EE) z zachowaniem wszystkich zalet doustnego środka antykoncepcyjnego, zgodnie z wynalazkiem, jest bardzo ważne dla kobiet, ponieważ mniej ingeruje w cały układ hormonalny kobiety i zmniejsza efekty uboczne stosowania środków antykoncepcyjnych, takie jak nieregularne krwawienia i ryzyko wystąpienia chorób typu zawał serca lub udar mózgu.
Porównanie w tabeli 5 znanych środków antykoncepcyjnych z zawartością 35 μg (EE) i doustnego środka antykoncepcyjnego według wynalazku z zawartością 25 μg (EE) wykazuje nieoczekiwanie, że znaczące zredukowanie ilości (EE) zgodnie z obecnym rozwiązaniem, nie powoduje zmiany
PL 196 715 B1 właściwości doustnego środka antykoncepcyjnego ale zmniejsza znacznie występowanie efektów ubocznych powodowanych stosowaniem środków antykoncepcyjnych zawierających hormony.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem sposób skutecznej antykoncepcji osiąga się przy małych dawkach norgestimatu jako estrogenu, przez podawanie ogólnie przez 21 kolejnych dni kobiecie w wieku rozrodczym połączenia estrogenu i progestagenu w antykoncepcyjnie skutecznej dawce dziennej, w której w fazie pierwszej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce 0,180 mg norgestimatu i estrogen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; następnie w fazie drugiej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce 0,215 mg norgestimatu i estrogen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; następnie w fazie trzeciej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 0,250 mg norgestimatu w połączeniu z estrogenem w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; i następnie 7 dni bez przyjmowania hormonu; z zastrzeżeniem, że dawka hormonu o działaniu progesteronu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie. Rzeczywista masa dawki na poziomie każdej dawki będzie zależała od aktywności estrogenowej i progestagenowej, odpowiednio, składników wybranych dla jednostek dawkowych.
Zgłaszający nieoczekiwanie odkryli, że, jak to wykazano poniżej, dla trójfazowego trybu zmniejszenie poziomu podawanego estrogenu, zgodnie z wynalazkiem, nie powoduje współmiernego zmniejszenia regulacji cyklu.
Całkowita liczba dni, w czasie których codziennie podaje się połączenie progestagenu i estrogenu, wynosi 21. Po tym okresie następuje 4-8 dni, w których nie podaje się hormonu tak, aby w przybliżeniu odpowiadała naturalnemu 28-dniowemu cyklowi miesięcznemu kobiety. Dzień pierwszy cyklu definiuje się jako pierwszy dzień miesiączki i dni numeruje się kolejno aż do wystąpienia ponownie miesiączki. Cykl zwykle trwa 28 dni, ale może być nieco dłuższy lub krótszy. W praktyce, tabletki placebo lub dowolne tabletki zawierające hormon mogą zawierać dodatkowe substancje odżywcze, takie jak, na przykład, dodatki żelaza, kwas foliowy, wapń itd. Tak więc, w korzystnym trybie, faza pierwsza będzie zaczynać się między dniem 1 i 7 cyklu menstruacyjnego i trwa 7 dni, faza druga będzie trwać 7 dni, podczas gdy faza trzecia będzie trwać 7 dni.
Kompozycja antykoncepcyjna według niniejszego wynalazku zawiera oddzielne dzienne jednostki dawkowe, które są dostosowane do przyjmowania doustnie kolejno codziennie. Kompozycja składa się w zasadzie, w pierwszej swej fazie, z 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu z progestagenem, po czym następuje faza druga, składająca się z 7 jednostek dawkowych, zawierających połączenie estrogenu i progestagenu, następnie, w fazie trzeciej, składa się z 7 jednostek dawkowych, zawierających połączenie estrogenu i progestagenu, ewentualnie następnie 7 jednostek dawkowych, nie zawierających estrogenu ani progestagenu. We wszystkich trzech fazach dawka dzienna estrogenu jest stała, natomiast zmienia się dawka norgestimatu. Jako odpowiedni składnik trybu antykoncepcyjnego według niniejszego wynalazku stosuje się jako estrogen, norgestimat. Szczególny tryb stosowany w dawkach dziennych powinien być równoważny pod względem aktywności antykoncepcyjnej w każdej fazie dziennej dawce około 25 μg 17a-etynyloestradiolu. Stosowana dawka według wynalazku równoważna jest dziennej dawce 25 μg 17a-etynyloestradiolu.
Jako składnik progestagenowy stosuje się związek o aktywności progestagenowej.
Estrogenem jest 17a-etynyloestradiol lub eter 3-metylowy 17a-etynyloestradiolu.
Progestagen podaje się w dawce dziennej w pierwszej fazie odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,065-0,75 mg noregestimatu dziennie, w drugiej fazie w dawce dziennej odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,25-1,0 mg norgestimatu dziennie i w trzeciej fazie w dawce dziennej odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,35-2,0 mg norgestimatu dziennie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dawka hormonu o działaniu progesteronu powinna zwiększać się od pierwszej fazy do drugiej i trzeciej.
Progestagenem, który można zastosować jako składnik jest oksym D-17e-acetoksy-e-etylo-17a-etynylo-gon-4-en-3-onu, czyli - (norgestimat).
Progestageny zawierają progesteron i jego pochodne, takie jak na przykład, dezogestrel, dwuoctan etynodiolu, didrogesteron, octan medroksyprogesteronu, noretynodrel, alliloestrenol, linoestrenol, octan chinogestranolu, medrogeston, norgestrienon, dimetysteron, etysteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu i octan magestrolu.
PL 196 715 B1
Korzystnym progestagenem jest norgestimat.
Odpowiadająca aktywność progestagenowa między progestagenami w ogólności i noretyndronem w szczególności jest opisywana w piśmiennictwie.
Tabela 1 poniżej jest wzięta z literatury.
T a b e l a 1
| Progestagen | Korzystna dawka (mg/dziennie) | Zakres dawki (mg/dziennie) |
| Noretyndron | 0,75 | 0,065-2,0 |
| Norgestimat | 0,22 | 0,03-0,90 |
| D-Norgestrel | 0,1 | 0,05-0,15 |
| Δ15lewonorgestrel | 0,05 | 0,025-0,075 |
| Dezogestrel | 0,15 | 0,05-1,0 |
| Dwuoctan etynodiolu | 0,30 | 0,1-1,0 |
| Didrogesteron | 10 | 5-30 |
| Octan medroksyprogesteronu | 2,5 | 1-15 |
| Noretynodrel | 1 | 0,2-5,0 |
| Alliloestrenol | 2 | 1-10 |
| Linoestrenol | 0,2 | 0,1-2,0 |
| Octan chinogestranolu | 0,2 | 0,05-1,0 |
| Medrogeston | 2 | 1-10 |
| Norgestrienon | 0,05 | 0,02-0,2 |
| Dimetysteron | 1 | 0,5-15 |
| Etysteron | 2,5 | 1-25 |
| Octan cyproteronu | 0,5 | 0,1-10 |
| Octan chlormadinonu | 0,3 | 0,1-10 |
| Octan magestrolu | 1,0 | 0,1-10 |
Gdy progestagenem jest norgestimat, przykładowa dawka norgestimatu w pierwszej fazie wynosi 0,180 mg, w drugiej fazie 0,215 mg i w trzeciej fazie 0,250 mg.
Składniki estrogenowy i progestagenowy, korzystnie, podaje się razem doustnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nośniku, ale można je również podawać oddzielnie, lub pozajelitowo. Ogólnie, skuteczne środki, poddaje się obróbce, razem ze zwykłymi środkami dodatkowymi, zaróbkami i/lub środkami poprawiającymi smak, stosowanymi normalnie w farmacji galenowej, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką farmaceutyczną. Do podawania doustnego szczególnie korzystne są tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory; do podawania pozajelitowego, roztwory olejowe, takie jak na przykład, roztwór oleju sezamowego lub oleju rącznikowego, które mogą ewentualnie dodatkowo zawierać rozcieńczalnik, taki jak na przykład benzoesan benzylowy lub alkohol benzylowy.
W przypadku korzystnego stosowania doustnego, trójfazowe złożone środki antykoncepcyjne są, korzystnie pakowane w zestawy farmaceutyczne lub pakiet, w których dawki dzienne są przygotowane do właściwego kolejnego przyjmowania. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem, również jednostka farmaceutyczna, która zawiera złożony typ środka antykoncepcyjnego w jednostkach dawkowania w zsynchronizowanej, ustalonej kolejności, gdzie kolejność lub przygotowanie jednostek dawkowania odpowiada etapom dziennego przyjmowania. Jednostka farmaceutyczna może być na przykład w postaci przezroczystego opakowania, z jednostkami dawkowania przygotowanymi kolejno, i zawierać tabletki dla pierwszej fazy, nastę pnie tabletki dla drugiej fazy, nastę pnie tabletki dla trzeciej
PL 196 715 B1 fazy i na koniec ewentualnie następne tabletki placebo. W czasie cyklu należy każdego dnia przyjmować jedną tabletkę.
Bez dalszych dodatkowych informacji, uważa się, że specjalista w tej dziedzinie, stosując powyższy opis, może w pełni zastosować niniejszy wynalazek. Poniższe poszczególne wykonania mają na celu ilustrację niniejszego wynalazku, nie zaś jego ograniczenie.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y A
Uczestniczki i metody
To podwójnie ślepe, randomizowane, porównawcze badanie przeprowadzono w 10 ośrodkach w Niemczech w czasie 12 cykli, jak to w całości opisali Endrikat, J; U. Muller i B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: 131-137. Poniższy tekst podano w niniejszym opisie dla wygody i jest on niekompletny w porównaniu z pełnym tekstem artykułu.
Do badania włączono w sumie 649 zdrowych, seksualnie aktywnych kobiet w wieku od 18 do 39 lat, które wymagały stosowania antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy. Ochotniczkami były zarówno kobiety pierwszy raz stosujące środek antykoncepcyjny, jak i kobiety, które do tej pory stosowały inny środek antykoncepcyjny. Z badania wykluczano te kobiety, które stosowały pozajelitowe środki antykoncepcyjne typu depot (o przedłużonym działaniu) w ciągu poprzednich sześciu miesięcy, kobiety z chorobami wątroby, chorobami naczyniowymi lub metabolicznymi, nowotworami, kobiety w ciąży, kobiety z niesklasyfikowanym diagnostycznie krwawieniem z dróg rodnych i kobiety z wszystkimi innymi znanymi przeciwwskazaniami do stosowania OC (DŚA). Zasadnicze znaczenie miała chęć stosowania antykoncepcji przez 12 miesięcy. Kobiety otrzymały paski tabletek, zawierające 21 powlekanych cukrem tabletek preparatu badanego, zawierającego 20 μg EE i 75 μg GSD (SH D 543 A, Schering AG) lub preparatu porównawczego, zawierającego 21 tabletek 30 μg EE i 75 μg GSD (Femodene, SH D 356 C, Schering AG). Kobiety rozpoczynały przyjmowanie preparatów badanych w pierwszym dniu cyklu miesięcznego.
Uczestniczki badania odnotowywały uwagi na temat regulacji cyklu i objawów niepożądanych na karcie miesiączki. Krwawienia międzymiesiączkowe klasyfikowano jako plamienie (skąpe krwawienie), nie wymagające stosowania środków higienicznych, lub jako „prawdziwe krwawienia międzymiesiączkowe (krwawienie normalne/nadmierne), wymagające stosowania środków higienicznych.
Wyniki
W sumie dla doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 20 μg EE i 75 μg GSD (SH D 543 A - preparat badany, preparat 20 μg EE) oceniono 428 przypadków z 4470 cyklami leczenia, a dla doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 30 μg EE i 75 μg GSD (SH D 356 C - preparat porównawczy, preparat 30 μg EE) - 221 przypadków z 2377 cyklami. We wszystkich analizach danych uwzględniano maksymalnie 12 cykli. W sumie 74,6% kobiet otrzymujących preparat 20 μg EE i 76,6% kobiet otrzymujących preparat 30 μg EE ukończyło 12 cykli leczenia. Około 95% ochotniczek nie opuściło ani jednej tabletki w czasie badania. W sumie 5,1% kobiet przyjmujących preparat 20 μg EE i 4,9% kobiet przyjmujących preparat porównawczy (30 μg EE) opuściło jedną lub więcej tabletek w czasie badania.
W czasie trwania badania 161 ochotniczek wycofało się z niego z różnych przyczyn. W sumie z badania wycofały się 93 kobiety (21,7%) w grupie 20 μg EE i 40 (18,0%) w grupie 30 μg EE, na skutek decyzji ich samych lub lekarza. Szesnaście kobiet (3,7%) (20 μg EE) i 12 kobiet (5,4%) (30 μg EE) zostało wykluczonych z badania przez sponsora. W tych przypadkach badanie zostało zakończone z uwagi na naruszenie protokołu lub (w kilku przypadkach) ochotniczki nie ukończyły wszystkich cykli leczenia w momencie planowanej oceny wyników badania.
Stosowanie się do zaleceń lekarskich w czasie trwania badania było na ogół dobre, i podobne w obu grupach. Przy analizie przyjmowania tabletek cykl po cyklu stwierdzono, że od 92,9% do 96,9% kobiet w grupie 20 μg EE nie opuściło żadnej tabletki. Odpowiednie cyfry dla grupy 30 μg EE wynoszą od 92,6% do 97,7% dla każdego dowolnego cyklu.
Częstość wszystkich krwawień międzymiesiączkowych (plamienia, jak również prawidłowego lub nadmiernego „prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego) na ogół zmniejszała się w czasie przyjmowania każdego z preparatów od pierwszych trzech cykli do cyklu 12 (tabela 2). Największą częstość plamienia (tylko plamienie) zgłaszało 22,6% uczestniczek przyjmujących preparat 20 μg (SH D 543 A) i 13,8% uczestniczek przyjmujących doustny środek antykoncepcyjny z 30 μg EE (Femodene) w czasie pierwszego cyklu (tabela 2). Największą częstość występowania prawidłowego/nadmiernego „prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego (tylko „prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe) zgłaszało 2,4% kobiet w trzecim cyklu 20 μg EE. Następnie liczba kobiet
PL 196 715 B1 z krwawieniem międzymiesiączkowym dowolnego typu zmniejszała się w sposób ciągły do poziomu, odpowiednio, poniżej 7% i 5%. U większości kobiet wystąpiły mniej niż dwa cykle leczenia z krwawieniem międzymiesiączkowym. Wartości podane w tabeli 2 uzyskano poprzez odczytanie lub oszacowanie wartości z wykresów słupkowych w oryginalnym artykule.
T a b e l a 2
| Cykl | „Prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) | Plamienie (tylko) (% uczestniczek) | ||
| 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | |
| 0 | 6 | 5 | 4 | 3 |
| 1 | 28 | 18 | 23 | 14 |
| 2 | 17 | 15 | 13 | 11 |
| 3 | 16 | 11 | 11 | 8 |
| 4 | 15 | 9 | 10 | 6 |
| 5 | 14 | 5 | 11 | 4 |
| 6 | 14 | 11 | 11 | 9 |
| 7 | 12 | 6 | 10 | 5 |
| 8 | 13 | 4 | 10 | 4 |
| 9 | 10 | 7 | 7 | 6 |
| 10 | 11 | 5 | 8 | 5 |
| 11 | 7 | 6 | 7 | 5 |
| 12 | 8 | 5 | 5 | 4 |
W sumie 47,7% wszystkich kobiet przyjmujących preparat 20 μg EE zgłaszało plamienie co najmniej jeden raz w czasie leczenia, lecz nie w każdym cyklu. Odpowiednia cyfra dla preparatu 30 μg EE wynosiła 35,5%. Wyniki te porównano za pomocą testu Fishera i stwierdzono, że są statystycznie różne (p<0,05). Odpowiednia częstość występowania „prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego, wynosząca w obu grupach, odpowiednio, 14,5% i 11,8%, nie wykazywała znamiennych statystycznie różnic (p>0,05).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y B
Uczestniczki i metody
W badaniu tym porównywano wyniki dwóch oddzielnie przeprowadzonych otwartych, wieloośrodkowych badań w grupie obejmującej w sumie 270 kobiet, które włączono do badania w 20 poradniach w różnych częściach Finlandii; badanie prowadzili lekarze ogólni lub ginekolodzy. Wyniki w pełni opisali Tuimala, R.; M. Saranen; i U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12. Poniższy tekst zamieszczono w niniejszym opisie dla wygody i jest on niekompletny w porównaniu z pełnym tekstem artykułu.
Do badania włączano jedynie kobiety w wieku rozrodczym z regularnymi cyklami i normalnie eksponowane na ryzyko zajścia w ciążę. Kobiety stosujące uprzednio inne środki antykoncepcyjne były włączane do badania tylko wówczas, gdy zakończyły to leczenie, na co najmniej 2 miesiące przed rozpoczęciem badania, i w tym czasie wystąpiły, co najmniej dwa spontaniczne cykle miesięczne. Do badania nie włączano kobiet z żadnym z ogólnie znanych przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
Z 270 kobiet, które uczestniczyły w obu badaniach, 91 stosowało złożony doustny preparat antykoncepcyjny, zawierający 0,150 mg dezogestrelu + 30 μg etynyloestradiolu (Marvelon®) przez w sumie 964 cykli (leczenia) w jednym badaniu, natomiast pozostałe 179 kobiet stosowało połączenie 0,150 mg dezogestrelu + 20 μg etynyloestradiolu (Mercilon®) przez w sumie 2096 cykli w drugim badaniu. Ponieważ oba badania były oddzielne, nie było losowego doboru kobiet do każdej z grup tera8
PL 196 715 B1 peutycznych. Obie terapie były jednofazowe. Każdy cykl leczenia składał się z okresu 21 dni codziennego przyjmowania tabletek (1 tabletka dziennie) i następnie 7 dni bez przyjmowania tabletek.
Wyniki
Skuteczność zarówno połączenia 0,150/0,030, jak i 0,150/0,020 mg dezogestrelu/EE była dobra. Żadna z kobiet biorących udział w obu badaniach nie zaszła w ciążę.
Jak to opisywano, oba preparaty pozwalały uzyskać odpowiednie uregulowanie nieregularnych krwawień (tabela 3). Przy stosowaniu obu preparatów częstość występowania lub nieobecność nieregularnych krwawień zwiększyła się z niemal 80% w cyklu pierwszym do około 85-90% w następnych cyklach leczenia. Ogólnie przy stosowaniu każdego z preparatów nieakceptowane nieregularne krwawienie występowało u niecałych 5% kobiet.
T a b e l a 3
| Cykl | „Prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) | Plamienie (tylko) (% uczestniczek) | ||
| 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | |
| 1 | 9,5 | 7,7 | 13,9 | 13,2 |
| 3 | 5,4 | 5,1 | 10,7 | 5,1 |
| 6 | 2,8 | 5,6 | 7,7 | 9,9 |
| 12 | 7,1 | 0,0 | 9,5 | 7,5 |
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y C
Uczestniczki i metody
Porównywano doustne środki antykoncepcyjne, zawierające 0,150 mg dezogestrelu i 20 lub pg EE na tabletkę (odpowiednio, Mercilon® i Marvelon®) u 1000 kobiet w czasie trwającego rok okresu leczenia, jak to w pełni opisali Akerlund, M.; A. Rode i J. Westergaard, Brit J Obstet Gynecol, wrzesień 1993; 100:832-838. Wielkość próbki w badaniu (2x500 uczestniczek) określono tak, aby możliwe było wykazanie, że istniała minimalna różnica w odniesieniu do obecności nieregularnych krwawień. Poniższe omówiono w niniejszym opisie dla wygody; omówienie to jest niekompletne w porównaniu z pełnym tekstem artykułu.
Do badania włączano kobiety zwracające się o przepisanie doustnego środka antykoncepcyjnego. W Norwegii do badania włączono 300 kobiet (sześć ośrodków, z których wszystkie stanowiły prywatne praktyki ginekologiczne), w Szwecji 500 kobiet (dwie kliniki uniwersyteckie, dwa szpitale centralne, jedna praktyka prywatna) i w Danii 200 kobiet (jedna klinika uniwersytecka). Uczestniczki badania były w wieku od 18 do 35 lat (Norwegia) lub od 18 do 40 lat (Szwecja, Dania). Kobiety losowo przydzielano do leku badanego według listy dostarczonej przez Organon International bv (Oss, Holandia): 485 kobiet do połączenia 150/20 μg i 497 do połączenia 150/30 μg. Tabletki dostarczyła firma Organon International bv w standardowych, nieoznakowanych opakowaniach blistrowych na 21 dni. Kobiety zmieniały uprzednio przyjmowany doustny środek antykoncepcyjny na lek badany („switchers) lub nie stosowały uprzednio żadnego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, przez co najmniej dwa miesiące („starters).
Kobiety zaczynały przyjmować lek badany w pierwszym dniu miesiączki lub krwawienia z odstawienia uprzednio stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Tabletki przyjmowały przez 21 kolejnych dni, po czym przez siedem dni nie przyjmowały żadnych tabletek. Wizyty kontrolne wyznaczano po trzech, sześciu i dwunastu miesiącach leczenia DŚA; w czasie wizyt odnotowywano ciśnienie krwi i masę ciała. Ponadto w czasie całego trwania badania kobiety odnotowywały wszystkie krwawienia z pochwy na specjalnie opracowanych kartach-dzienniczkach, na których zapisywały również przyjęcie każdej tabletki i wszystkie objawy niepożądane. Na wizytach kontrolnych zbierano wypełnione karty-dzienniczki i wydawano nowe karty, jak również nowe opakowania leku badanego. Na wizycie końcowej przeprowadzano ponownie badanie ginekologiczne i mierzono stężenie hemoglobiny.
Krwawienie definiowano, jako normalne krwawienie z odstawienia, jeżeli rozpoczynało się ono w okresie nieprzyjmowania tabletek i trwało nie dłużej niż osiem dni. Każde inne krwawienie w okresie przyjmowania tabletek definiowano, jako krwawienie nieregularne. Krwawienia dalej dzielono na plaPL 196 715 B1 mienie (wymagające zastosowania co najwyżej jednej podpaski lub tamponu dziennie) i „prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe (wymagające zużycia więcej niż jednej podpaski lub tamponu dziennie). Obliczano częstość występowania i czas trwania tych dwóch typów nieregularnych krwawień. Dni krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia w tym samym epizodzie krwawienia zliczano w całości jako krwawienie międzymiesiączkowe.
Uzyskano dane na temat 4543 cykli z połączeniem 150/20 μg i 4688 cykli z połączeniem 150/30 pg. Zmniejszenie liczby uczestniczek od początku badania do cyklu 1 było spowodowane włączeniem do badania kobiet, które postanowiły wziąć udział w badaniu i otrzymały lek badany, lecz później nie rozpoczęły jego przyjmowania.
Wyniki
Po zakończeniu badania do analizy dostępnych było 8900 cykli zapisanych na kartach-dzienniczkach. Po zatwierdzeniu danych do analizy można było włączyć 8573 cykli. Występowanie nieregularnych krwawień („prawdziwych krwawień międzymiesiączkowych lub plamienia) dla wszystkich cykli badania ukazano w tabeli 4. Nieregularne krwawienie było częstsze przy stosowaniu tabletek z mniejszą dawką EE. Różnica była statystycznie znamienna w dwóch trzecich cykli o losowej dystrybucji w ciągu całego roku badania. Częstość występowania plamienia i krwawienia międzymiesiączkowego zmniejszała się w miarę trwania przyjmowania obu OC (DŚA). Podobny trend obserwowano w subanalizie kobiet, które ukończyły badanie. Jednakże w pierwszych sześciu miesiącach trwania badania stwierdzano mniejszą częstość występowania nieregularnych krwawień w tej grupie w porównaniu z całą populacją badaną ze względu na kobiety, które „wypadły z badania. Wartości podane w tabeli 4 uzyskano poprzez odczytanie lub oszacowanie wartości z wykresów słupkowych w oryginalnym artykule.
T a b e l a 4
| Cykl | „Prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) | Plamienie (tylko) (% uczestniczek) | Suma przypadków „prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia | |||
| 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | |
| 1 | 11 | 10 | 25 | 18 | 36 | 28 |
| 2 | 12 | 4 | 13 | 12 | 25 | 16 |
| 3 | 13 | 7 | 12 | 11 | 25 | 18 |
| 4 | 10 | 8 | 11 | 7 | 21 | 15 |
| 5 | 8 | 7 | 13 | 6 | 21 | 13 |
| 6 | 10 | 6 | 8 | 6 | 18 | 12 |
| 7 | 9 | 6 | 10 | 5 | 19 | 11 |
| 8 | 7 | 5 | 13 | 6 | 20 | 11 |
| 9 | 7 | 5 | 10 | 6 | 17 | 11 |
| 10 | 5 | 4 | 12 | 6 | 17 | 10 |
| 11 | 6 | 4 | 9 | 7 | 15 | 11 |
| 12 | 4 | 3 | 10 | 4 | 14 | 7 |
P r z y k ł a d 1
Uczestniczki i metody
Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie w celu oceny trzech zamaskowanych (ślepych) schematów doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego norgestimat i etynyloestradiol (NGE/EE), i otwartego (niezamaskowanego) schematu kontrolnego. Jeden z tych zamaskowanych schematów był schematem trójfazowym według niniejszego wynalazku. W tym trójfazowym schemacie podawano w pierwszej fazie tabletkę zawierającą 0,180 mg norgestimatu + 25 μg EE jeden raz dziennie przez 7 dni; w drugiej fazie tabletkę zawierającą 0,215 mg norgestimatu + 25 μg EE
PL 196 715 B1 jeden raz dziennie przez 7 dni; i w trzeciej fazie tabletkę zawierającą 0,250 mg norgestimatu + 25 μg EE jeden raz dziennie, po czym następowało 7 dni przyjmowania tabletek placebo. Do całości badania włączono około 6300 uczestniczek. Stosunek uczestniczek przydzielonych do każdej z trzech grup zamaskowanych schematów w stosunku do grupy kontrolnego schematu otwartego wynosił 3:2. Oczekiwano, że pierwsze 500 uczestniczek w każdej z trzech grup zamaskowanych schematów ukończy 13 cykli. Wszystkie pozostałe uczestniczki włączano do badania na 6 cykli. Do randomizacji uczestniczek do badania stosowano interaktywny głosowy system randomizacji (Interactive Voice Randomization System - IVRS).
Do badania włączano osoby spełniające poniższe kryteria włączenia i nie spełniające żadnego z kryteriów wykluczenia.
Kryteria włączenia:
• Wiek od 18 do 45 lat. Kobiety w wieku od 35 do 45 lat - wyłącznie niepalące • Aktywność seksualna, regularne odbywanie stosunków płciowych • Regularne miesiączki, występujące co 25-35 dni • Wskaźnik masy ciała w dopuszczalnych granicach • Co najmniej dwa prawidłowe cykle miesięczne (typowe pod względem czasu trwania i nasilenia krwawienia dla danej kobiety) po ostatniej ciąży • Co najmniej dwa prawidłowe cykle miesięczne (typowe pod względem czasu trwania i nasilenia krwawienia dla danej kobiety) od usunięcia wkładki domacicznej lub Norplant • Zakończenie ostatniej ciąży co najmniej 42 dni przed włączeniem do badania • Nie karmienie piersią • Dobry stan zdrowia, potwierdzony przez badacza po dokonaniu oceny:
o Wywiadu na temat chorób przebytych i współistniejących o Badania przedmiotowego (w tym tętna, ciśnienia tętniczego, masy ciała) o Badania ginekologicznego (z badaniem sutków) o Wyników badań laboratoryjnych.
• Ciśnienie skurczowe krwi w pozycji siedzącej <140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe krwi w pozycji siedzącej <90 mmHg • Nieobecność ciąży, wykazana przez ujemny wynik próby ciążowej β-podjednostki RIA HCG w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leku • Nieobecność objawów dysplazji szyjki macicy • Zgoda na stosowanie tylko przydzielonego leku, jako środka antykoncepcyjnego w czasie trwania badania do 13 cykli, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczna jest dodatkowa metoda antykoncepcji lub zabezpieczenie przed chorobami przenoszonymi drogą płciową • Przeczytanie i podpisanie dokumentu świadomej zgody po dokładnym wyjaśnieniu natury badania.
Kryteria wykluczenia • Przebyte lub aktualnie istniejące choroby, powszechnie uważane za przeciwwskazanie do stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych, włączając w to, jednak bez ograniczenia, następujące choroby:
o Zakrzepowe zapalenie żył głębokich lub choroby zakrzepowo-zatorowe o Choroby naczyń mózgowych lub tętnic wieńcowych, nadciśnienie tętnicze lub ciężkie migreny o Łagodny lub złośliwy nowotwór wątroby, który powstał w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub innych produktów zawierających estrogeny o Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu dowolnego układu, w tym sutka lub dróg rodnych o Cukrzyca insulinozależna o Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu zależnego od estrogenu o Żółtaczka mechaniczna.
• Obecność chorób, powszechnie uważanych za przeciwwskazanie do stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych, włączając w to, jednak bez ograniczenia, następujące choroby:
o Nie zdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z pochwy o Jakiekolwiek zmiany nerwowo-naczyniowe oka lub poważne zaburzenia widzenia o Jakiekolwiek zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, lub choroba nerek.
• W wywiadzie niedawne (w ciągu 12 miesięcy przed wizytą wstępną) nadużywanie alkoholu lub innych substancji
PL 196 715 B1 • Otrzymywanie jakiegokolwiek doświadczalnego leku lub stosowanie jakiegokolwiek doświadczalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną • Otrzymywanie wstrzyknięć DepoProvera (lub jakiegokolwiek innego preparatu hormonalnego typu depot) w ciągu 6 miesięcy przed wizytą wstępną • Stosowanie barbituranów, środków przeciwpadaczkowych, rifampicyny, gryzeofulwiny lub innych leków indukujących enzymy wątrobowe w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną • Nieuregulowana choroba wątroby • Ekspozycja na etretinat (Tegison) • Jednoczesne stosowanie izotretinoiny (Accutane), tretinoiny (Renova lub RETIN-A), aktualnie lub w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną • Wątpliwa wiarygodność (w ocenie badacza), co do zdolności do dostosowania się do protokołu i dostarczenia dokładnych informacji.
Na wizycie wstępnej od każdej potencjalnej uczestniczki zbierano pełny wywiad, ze szczególnym uwzględnieniem dotychczasowego miesiączkowania i stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Przeprowadzano ponadto pełne badanie przedmiotowe i ginekologiczne, w tym pomiar tętna, ciśnienia krwi, masy ciała, badanie sutków i miednicy. Wykonywano rozmazy barwione metodą Papanicolaou (PAP), chyba że uczestniczka dysponowała wynikiem tego badania nie starszym niż sprzed dwóch miesięcy. Dokonywano również oceny wskaźnika masy ciała. Na pierwszą wizytę (rozpoczynającą badanie) uczestniczki zgłaszały się na czczo, i pobierano krew na badanie morfologii, biochemii i testu ciążowego podjednostki β RIA HCG oraz wykonywano test paskowy moczu. Osoby zrandomizowane do trzech grup zamaskowanego schematu zaczynały przyjmowanie leku badanego w pierwszym dniu cyklu miesięcznego. Uczestniczki zgłaszały się na wizyty kontrolne na koniec cykli 1, 3, 6, 9 i 13. Na każdej wizycie dokonywano pomiaru tętna, ciśnienia i masy ciała i przeglądu kart-dzienniczków oraz policzenia zużytych leków. Na wizytach po zakończeniu cykli 6 i 13 pobierano krew na badanie morfologii i biochemii. Uczestniczki, u których nie pojawiła się miesiączka w czasie dni przyjmowania placebo, miały natychmiast kontaktować się z badaczem i wykonywano u nich test podjednostki β RIA HCG. W czasie badania niedozwolone było przyjmowanie następujących leków, które mogłyby zaburzyć działanie leku badanego: hormonów steroidowych, barbituranów, leków przeciwpadaczkowych, rifampicyny, gryzeofulwiny i innych leków indukujących enzymy wątrobowe.
Regulację cyklu oceniano na podstawie występowania „prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. „Prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe i/lub plamienie definiuje się, przy każdym cyklu, jako krwawienie i/lub plamienie w czasie podawania leku, które nie jest przedłużeniem krwawienia lub plamienia, które rozpoczęło się w czasie nieprzyjmowania leków w poprzednim cyklu i nie przedłuża się bez przerwy na okres nie przyjmowania leków.
Wyniki
W badaniu oceniano w sumie 10990 cykli, które można było wykorzystać do analizy schematu trójfazowego 25 μg EE. Średni wskaźnik masy ciała kobiet włączonych do badania wynosił 23,7, a wiek średni 28,1 lat. Dla tych cykli badanych występowanie nieregularnych krwawień („prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia) przedstawiono w tabeli 5. Jak widać, występowanie nieregularnego krwawienia dla tego trójfazowego schematu z 25 μg EE jest nieoczekiwanie porównywalne z częstością występowania nieregularnego krwawienia dla trójfazowego schematu z 35 μg EE, opisanego w przykładzie porównawczym 1.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Uczestniczki i metody
W badaniu wcześniejszym i różnym od opisanego w przykładzie 1, przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, jednokomórkowe badanie fazy III w celu oceny trójfazowego schematu środka antykoncepcyjnego, zawierającego norgestimat i etynyloestradiol (NGE/EE). W tym trójfazowym schemacie podawano w pierwszej fazie tabletkę zawierającą 0,180 mg norgestimatu + 35 μg EE raz dziennie przez 7 dni; w drugiej fazie tabletkę zawierającą 0,215 mg norgestimatu + 35 μg EE raz dziennie przez 7 dni; i w trzeciej fazie tabletkę zawierającą 0,250 mg norgestimatu + 35 μg EE, po czym następowało 7 dni przyjmowania tabletek placebo. Wszyscy badacze stosowali wspólny protokół i formularze opisu przypadków (case record forms - CRF). Każdy badacz miał za zadanie włączyć blok 50 uczestniczek tak, aby w badaniu w sumie wzięło udział 1800 kobiet. Badaczy dobierano na podstawie ich doświadczenia w planowaniu rodziny. Ośrodki badawcze dobierano tak, aby badaniem objąć regiony w całych Stanach Zjednoczonych, kliniki i praktyki prywatne, w celu zredukowania de12
PL 196 715 B1 mograficznego błędu systematycznego. Oczekiwano, że każda uczestniczka ukończy 24 kolejne cykle leczenia i będzie brała udział w badaniu przez maksymalnie 28 miesięcy (włączając w to obserwację po leczeniu).
W badaniu mogły brać udział tylko kobiety spełniające kryteria włączenia i nie spełniające żadnego kryterium wyłączenia, nie mające przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
W badaniu mogły brać udział kobiety spełniające następujące kryteria włączenia:
1. Dobry ogólny stan zdrowia, bez cech niepłodności, według wywiadu, badania przedmiotowego (z pomiarem tętna, ciśnienia tętniczego i masy ciała) i badania ginekologicznego
2. Wiek od 18 do 38 lat
3. Nieobecność ciąży; kobiety po porodzie lub poronieniu mogły być włączone do badania przy pierwszej samoistnej miesiączce po zakończeniu ciąży
4. Regularne miesiączki
5. Odbywanie regularnych stosunków płciowych
6. Brak cech dysplazji w rozmazie barwionym metodą Papanicolaou
7. Zgoda na zaprzestanie stosowania innych środków antykoncepcyjnych w czasie cykli z leczeniem badanym
8. Co najmniej jeden prawidłowy cykl miesięczny po usunięciu wkładki domacicznej.
Do kryteriów wyłączenia należały powszechnie akceptowane przeciwwskazania do steroidowej terapii hormonalnej i dodatkowe punkty związane z badaniem, a mianowicie:
1. Zakrzepowe zapalenie żył lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
2. Zakrzepowe zapalenie żył głębokich lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie
3. Choroby naczyń mózgowych lub tętnic wieńcowych
4. Rozpoznanie lub podejrzenie raka sutka
5. Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu zależnego od estrogenów
6. Nie zdiagnozowane, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych
7. Łagodny lub złośliwy nowotwór wątroby, który rozwinął się w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub innych produktów zawierających estrogeny
8. Jakakolwiek nerwowo-naczyniowa zmiana w oku lub poważne zaburzenia widzenia w badaniu przed rozpoczęciem leczenia.
Z udziału w badaniu wykluczano również kobiety, które stosowały jakikolwiek lek znajdujący się w fazie badań klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem norgestimatu.
Wyniki
W badaniu uzyskano dane na temat w sumie 16718 cykli, które można było wykorzystać do analizy trójfazowego schematu 35 μg EE. Średnia masa ciała kobiet włączonych do badania wynosiła 61,6 kg, a ich średni wiek - 24,8 lat. Dla cykli badanych częstość występowania nieregularnego krwawienia („prawdziwego krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia) przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Cykl | W sumie „prawdziwe krwawienie międzymiesiączkowe i/lub plamienie (% uczestniczek) | |
| 25 pg EE | 35 pg EE | |
| 1 | 16,8 | 16,9 |
| 2 | 15,7 | 13,1 |
| 3 | 12,5 | 12,6 |
| 4 | 13,1 | 10,1 |
| 5 | 11,1 | 7,6 |
| 6 | 11,5 | 9,4 |
| 7-12 | 8,8 | 7,3 |
PL 196 715 B1
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego progestagen i estrogen, znamienna tym, ż e zawiera 21 oddzielnych jednostek dawkowych, dostosowanych do kolejnego codziennego podawania doustnego, zawierających 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μ g 17α -etynyloestradiolu i pod wzgl ę dem aktywnoś ci progestagenowej dawce 0,180 mg norgestimatu w pierwszej fazie; następnie, zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce25 μο 17a-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,215 mg norgestimatu w drugiej fazie; następnie zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17a-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,250 mg norgestimatu w fazie trzeciej, i ewentualnie zawiera 4-8 dodatkowych jednostek dawkowych wolnych od estrogenu i progestagenu; z zastrzeżeniem, że dawka progestagenu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie.
- 2. Zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet, o rosnącej zawartości jako progestagenu norgestimatu i niskiej, stałej zawartości jako estrogenu etynyloestradiolu, który kobiecie w wieku rozrodczym podaje się przez 21 kolejnych dni, w trzech siedmiodniowych fazach z rosnącą dawką norgestimatu, zawierający połączenia 17a-etynyloestradiolu i norgestimatu przez pierwszych 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,180 mg norgestimatu, przez następne 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,215 mg norgestimatu, i przez następne 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17a-etynyloestradiolu i 0,250 mg norgestimatu, i następne 7 dni pozostają bez podawania estrogenu i progestagenu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11339498P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
| PCT/US1999/029129 WO2000038691A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Triphasic oral contraceptive |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL196715B1 true PL196715B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=22349144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349629A PL196715B1 (pl) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środka |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214815B1 (pl) |
| EP (1) | EP1140109B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002533398A (pl) |
| KR (1) | KR100669165B1 (pl) |
| CN (1) | CN100408040C (pl) |
| AR (1) | AR028809A1 (pl) |
| AT (1) | ATE318605T1 (pl) |
| AU (1) | AU765153B2 (pl) |
| BR (1) | BR9916579A (pl) |
| CA (1) | CA2356747C (pl) |
| CY (1) | CY1105276T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302568B6 (pl) |
| DE (1) | DE69930157T2 (pl) |
| DK (1) | DK1140109T3 (pl) |
| ES (1) | ES2259481T3 (pl) |
| HU (1) | HU229251B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA01006533A (pl) |
| NO (1) | NO321118B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512404A (pl) |
| PL (1) | PL196715B1 (pl) |
| PT (1) | PT1140109E (pl) |
| RU (1) | RU2225207C2 (pl) |
| SK (1) | SK287931B6 (pl) |
| TR (1) | TR200101826T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000038691A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106006B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
| US20060281723A1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-12-14 | Kafrissen Michael E | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| US8048869B2 (en) * | 2001-05-18 | 2011-11-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US20040202713A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-10-14 | Van Beek Agatha Antonia Magdalena | Means and method for hormonal contraception |
| CA2448273C (en) * | 2001-05-23 | 2010-06-29 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1390042B1 (en) * | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| DK1446128T3 (da) * | 2001-11-15 | 2007-04-02 | Pantarhei Bioscience Bv | Anvendelse af östrogenforbindelser i kombination med progestogenforbindelser i hormonsubstitutionsbehandling |
| SI1453521T1 (sl) * | 2001-12-05 | 2013-11-29 | Teva Women's Health, Inc. | Oralni kontraceptiki za preprečevanje nosečnosti in zmanjševanje predmenstrualne simptomatike |
| PT1511496E (pt) * | 2002-06-11 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas |
| US7943604B2 (en) * | 2002-06-11 | 2011-05-17 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| DK1526856T3 (da) | 2002-07-12 | 2008-03-10 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutisk sammensætning omfattende estetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| JP2004140323A (ja) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Sharp Corp | 半導体レーザ装置およびその製造方法 |
| DK1556058T3 (da) * | 2002-10-23 | 2008-03-03 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutiske præparater omfattende östetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| EP1624848A4 (en) | 2003-05-02 | 2009-02-25 | Duramed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR HORMONY TREATMENT WITH CONTRAZEPTVA SCHEMATES WITH EXTENDED CYCLE |
| CA2771944A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| KR20060129175A (ko) * | 2003-10-01 | 2006-12-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 확장된 3상 피임 요법 |
| DE102004026671A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption |
| MX2007004120A (es) * | 2004-10-07 | 2007-06-15 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento hormonal utilizando regimentes de ciclo prolongado de dosis ascendente. |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
| US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| EP2114412B1 (en) * | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| DE102007011486A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen |
| US20100178323A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-07-15 | Agis Kydonieus | Dermal Delivery Device |
| WO2010042610A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| EP2343963B1 (en) | 2008-10-08 | 2019-04-10 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| CA2740005C (en) | 2008-10-08 | 2016-11-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| CA2756222A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| EP3310359A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-04-03 | Lipocine Inc. | ORAL COMPOSITIONS CONTAINING 17-HYDROXYPROGESTERONE ESTER AND METHODS RELATING THERETO |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3568828A (en) | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US3836651A (en) | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
| US3969502A (en) | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
| DE2310963A1 (de) | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
| US3932635A (en) | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
| DE2365103C3 (de) | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| US4291028A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-22 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| NL8001593A (nl) | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| USRE35724E (en) | 1982-04-28 | 1998-02-03 | Bio-Technology General Corp. | Contraception system and method |
| US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4530839A (en) | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4544554A (en) | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4616006A (en) | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4962098A (en) | 1987-06-15 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US4948593A (en) | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| US5453279A (en) | 1992-04-21 | 1995-09-26 | Tbs Laboratories, Inc. | Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process |
| DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| US5747480A (en) | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,764 patent/US6214815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 PL PL349629A patent/PL196715B1/pl unknown
- 1999-12-08 DK DK99963049T patent/DK1140109T3/da active
- 1999-12-08 AT AT99963049T patent/ATE318605T1/de active
- 1999-12-08 DE DE69930157T patent/DE69930157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 MX MXPA01006533A patent/MXPA01006533A/es active IP Right Grant
- 1999-12-08 PT PT99963049T patent/PT1140109E/pt unknown
- 1999-12-08 JP JP2000590643A patent/JP2002533398A/ja active Pending
- 1999-12-08 NZ NZ512404A patent/NZ512404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 EP EP99963049A patent/EP1140109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 ES ES99963049T patent/ES2259481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AU AU19365/00A patent/AU765153B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 TR TR2001/01826T patent/TR200101826T2/xx unknown
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029129 patent/WO2000038691A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-08 SK SK887-2001A patent/SK287931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CZ CZ20012184A patent/CZ302568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CN CNB998161578A patent/CN100408040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 RU RU2001117204/15A patent/RU2225207C2/ru active
- 1999-12-08 BR BR9916579-1A patent/BR9916579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 CA CA002356747A patent/CA2356747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 HU HU0104680A patent/HU229251B1/hu unknown
- 1999-12-08 KR KR1020017007809A patent/KR100669165B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-22 AR ARP990106694A patent/AR028809A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-13 US US09/782,420 patent/US20010044429A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 NO NO20013144A patent/NO321118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ZA ZA200106006A patent/ZA200106006B/en unknown
-
2006
- 2006-05-17 CY CY20061100638T patent/CY1105276T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196715B1 (pl) | Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środka | |
| US8680084B2 (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| JPH03502932A (ja) | 避妊システム及び方法 | |
| AU2006259344A1 (en) | New regimens for oral monophasic contraceptives | |
| US20050090475A1 (en) | Extended triphasic contraceptive regimens | |
| US20050038006A1 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| MXPA06003682A (en) | Extended triphasic contraceptive regimens |