JPH03502932A - 避妊システム及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、突破型出血の発生を最小限にする二段階プロトコールを利用する避妊 の実施に関する。

発明の背景 経口避娠薬は、まず１９６０年代初期に使用されるようになった。長年の研究を 通じて、高い効果を有する新しい低用量ニストロビン生産物が開発されてきた。

エストロデンとプロビスチンを含有する組合せ型の製剤を経口投与することがし ばらくの間知られてきている。患者の通常の２８日の月経周期全模するべく純粋 に連続的な製剤投与をすることもまた知られている。

このような場合には、エストロデンは、プロビスチンの非存在下で、１４日から １６日の期間に渡って、高用量で投与される。その後、該ニストロｐｙ’　ｙ　 ｆ　、同高用量で、５日から６日の期間に渡って、比較的多量のプロビスチンと 組合せて投与し、次の７日から８日間はニストロピンもプロビスチンも投与しな い。Ｐｈｙｓｉ−ＣｉａｎＳ　ＤｅｌＳｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第３０版、１ 　ｏ、　２６頁、１１２７頁及び１５６２頁（１９７６）をそれぞれ参照。

最近になって、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎ、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏ− １ｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｂｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、１４ ３０−１４３６頁（１９８５）に、プロビスチンの非存在下に、７日間に渡って エストロデンを高用量で使用し、その後該ニストロｒンを同高用量で、１５日間 に渡って比較的多量のプロデスチンと組合せて投与し、次の６日間はニストロピ ンもプロデスチンも投与しないという方法は、連続的組合せ投与法に包含される ことが発表された。

ＶＯｒ７ｇの米国特許第４．２９２，３１５号及び第４．３７２，９５１号には 、様々な連続的な組合せの経口避娼薬送達システムが開示されている。ＶＯｒ７ ｓの特許に記載されたシステムはすべて、初期の７日間は外来性のステロイドを 投与せず、続く７日間は非抵抗性のニストロピンステロイド又はプロデスチンス テロイドの薬学的に低用量を毎日投与し、さらに任意の１４日ＩＶＩにニストロ ピンとプロビスチンの様々な組合せを、様々な薬学的投与量で毎日投与すること を含んでいる。

ｖｏｒｙｓに記載されたシステムはいずれも、月経周期の初期の７日間は、非抵 抗性のニストロピンの投与を利用していない。

二相性及び三相性の経口避娠薬の組合せは、Ｐａ５ｑｕａｌａの米国特許第４． ５３０，８３９号、第４，５４４．５５４号及び第４．６２８，０５１号に記載 されている。記載された二相性及び三相性の経口避姐薬システムには、月経周期 の最初の７日間に非抵抗性のニストロダン化合物金投与することは包含されてい ない。この二相性組合せ型経口避娼薬においては、ニストロピンと低用量のプロ ビスチンとの組せがまず１０〜１２日間投与される。続いて、同用量のエストロ デンと増量したプロビスチンとの組合せが、２１日の投薬期間のうちの残りの９ 〜１１日間投与される。二相性システムは、投与量を減じ、出血パターンを許容 できるレベルに保つべく試みるうちに開発された。

三相性経口避娼薬投薬期間において、ニストロピンの投与量は２１日の投薬期間 中一定に保つが、プロビスチンの投与量は連続的な段階において徐々に増加する 。すなわち、２１日の投薬期間は、ニストロピン化合物と、低用量のプロデスチ ンとを組合せて、その−日の投与量を投与する初期の７日間、続いてニストロピ ン化合物の一日の投与量を適量のプロデスチンとともに投与する７日間、及びそ れにひき続いてエストロデン様作用の化合物の一日の投与量を、高用量のプロビ スチンとともに、ヒト女性に投与する最後の７日間を含んでいる。この投薬期間 の後には、いかなるホルモンも与えない７日間が続く。

上述の経口避姓システムの欠点は、しばしば突破型出血やじみの発性が起こるこ とである。そして、周期の期間中、−日でも錠剤を飲み忘れれば、排卵や姶娠を 免れないという危険がある。

発明の要約 本発明は、月経の開始日を１日目として起算して月経周期の最初の７日間のうち の終期に、非抵抗性のニストロピン化合物を投与する二段階経ロ避姐システムに 関する。意図した方法の局面において、唯一の避娘活性成分としてニストロピン 化合物を含有する初期組成物は、月経周期の最初の７日間のうちの終期に、好ま しくは月経周期の約２８目から約７８目まで、両日を含めて、避妊目的で妊娠年 令のヒト女性に、約０．０１■カラ約０−０４ｒｎ９の１７−α−エチニルエス トラジオールに相当するニストロピン活性を示す一日の投与量で投与される。比 較的少用量の非抵抗性ニストロピン化合物の上記初期投与の後、意図し之避好シ ステムの第２段階が開始される。第２段階において、プロ２スチンを単独で又は ニストロピン化合物と組合せて含有するフォローアツプ組成物の１日ごとの投与 が月経周期の約２８８目まで継続される。

本発明の避姓方法は、月経周期の７日目から２８日目までの間投与されたフォロ ーアツプ組成物が好ましくはニストロピン化合物とプロビスチンとの組合せを含 有していることを意図している。第２段階で投与される組成物は、単相性、二相 性又は三相性の組合せ経口避娠システムであってもよい。

本願のドラッグデリバリ−システムにおいては、少なくとも２４の別々の投薬単 位が、連続的な一日ごとの経口投与に含まれる。前述の如く、少なくとも三つの 初期投薬単位は、薬学的に活性な一日投与量の非抵抗性ニストロピン化合物を含 有し、残りは各々、薬学的に活性な一日投与量のプロビスチン含有組成物を含有 することが好ましい。

本発明は、ヒト女性の避妊法に使用され、出血の発症を最少にする２段階プロト コールを提供する。このプロトコールの第１段階では、ニストロ２ン化合物を唯 一の避姫活性成分として含有する組成物を、月経周期の初めの７日セグメントの 終期に投与する。このプロトコールの第２段階は、第１段階の直後に開始するも ので、フォローアツプして、プロデスチンを含有する組成物を月経周期の２８日 目まで毎日投与する。

この発明の明細書及び請求の範囲の記載を通じて、月経周期の１日目を月経の開 始が認められた日と定義する。

このフォローアツプのプロビスチン含有組成物は、下記の（ＩＬ　（２１、（３ １又は（４）であることができる。

（１１非抵抗性プロビスチンを含有する組成物；（２）　　ニストロピン化合物 とプロビスチンとの組み合わせ； （３）　　二相性経ロ避姓であって、ニストロピン化合物とプロデスチンとの組 み合わせの１回用量が一日毎に、月経周期と約１０日の間投与し、次いでフォロ ーアツプのニストロピン化合物とプロビスチンとの服用量の投与があり、これは 、月経周期の残りの間毎日投与するもの。

（４）三相性経口避妊であって、７回の一日毎の用量の３つのグループがあり、 予め決められた順番で連続的に投与される。このようなグループの各服用量のユ ニットハ、ニストロダン化合物とプロデスチンとの組成物を含有するが、３つの グループの全てが、ニストロダン化合物とびプロデスチンとを同じ重量比では含 有しない。

ニストロダン化合物は用語として使用され、ニストロビン活性を示すホルモン並 びにその他の化合物を含む。即ち、ニストロダン化合物は、ヒト女性の体内で内 在ニストロビンにより正常に生成されるものに近似した、卵胞刺激ホルモン分泌 の抑制のような生理的応答を誘発する活性を有する化合物である。

具体的なこの化合物としては、１７−アルファーエチニルエストラジオール　３ −メチルエーテル、メストラノール、１７−ベーターエストラジオール、１７− アルファーエチニル　エストラジオール、等々が含まれる。

本発明で使用できるプロデスチンには、プロデスチン及びその誘導体、例えば、 １７−ヒドロキシプロピステロンエステル及び１７−アルファーエチニルテスト ステロン、１７−アルファーエチニル−１９−ノルテストステロン及びその誘導 体、ノルエチンドロン、ノルデストリール、ノルグスタレート、Ｄｅｓ−オルダ ストリール、及びＤ−１７−ペーターアセトキシー１７−ペーターエチルー１７ −アルフアーニチニルーゴンー４−エン−６−オン　オキシムが含まれる。好ま しいプロデスチンは、ノルエチンドロン、Ｄ−ノルダストリール、Ｄ−１７−ペ ーターアセトキシー１７−ペーターエチルー１７−アルフアーニチニルーゴンー ４−二ンー３−オン　オキシムである。

本発明のニストロダン化合物の好ましい服用量は、ニストロｒノ活性が、約０． ０１から０．０４ミリグラム（η）の１７−アルファーエチニル　エストラジオ ールと等価であるような用量である。

本発明のプロデスチンの好適な服用量は約０．５から約１．０ｆｆ１１？である 。

自然の月経周期では、月経周期の初めの６日間は優勢な卵胞が増加し、そこでの １日目は出血の第１日として数えられる。

この期間の間に、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）レベルは僅かに上昇し、それから 、周期の中間の排卵の時に再びピークにまで減少する。本発明はニストロビンが ＦＳＨレベルを抑制するという事実を利用する。即ち、生理周期の初めの７日間 、卵胞期間、にニストロビンを投与することにより、もし服用を１回損なっても 、この方法を逃れて排卵してしまうことは起こりにくい。

ニストロｒノの、この生理周期の早期の投与は、又優勢な卵胞の増加を阻止し、 したがって、受胎を防ぐために月経周期の７日目から２８日目までの間に必要な 、エストロデン及びプロデスチンの組み合わせ型経口避妊薬の用量を減少できる 。

加えてエストロデンはグローステロンのレセプタ一部位を刺激する。月経周期の 初期にプロプステロンレセプターを刺激すると、ニストロビン投与により月経と 月経との間の出血の誘発が減少される。即ち、本発明の経口避妊薬は用量が低い ため破傷型出血及び染み出し全減少できる。

非抵抗性エストロデンの月経周期における卵胞期間中の投与に続いて、第２段階 の投与が続く。第２段階の投与には、２１日間処方の標準経口避妊組成物の一日 毎の服用が含まれる。この第２段階の期間は、プロピスティン含有の組成物の連 続的な一日毎の服用が含まれる。

本発明の方法の第２段階は具体的には、仔口避娼組成物であって、それはニスト ロダン化合物とプロビスチンとの組み合わせ型の１又はそれ以上を、もしくはフ ロテスチン単独を含有する。このような、フォローアツプとしてのエストロデン 化合物とプロデスチンとの組み合わせは、単相性、二相性あるいは三相性の経口 避妊系を構成できる。

単相性の系においては、ニストロダン化合物とプロデスチンとの組み合わせ型の 単独の服用量を、本発明の方法の第２段階の２１日間にわたって一日毎に投与す る。好ましい単相性の系においては、０．０３５ｒｎ９のエチニルエストラオー ルト０．５ｆｆ＋９のノルエチンドロンとを含有する一日毎の服用量を投与する 。

二相性の系においては、エストロデン化合物とプロデスチンとの２つの異なった レベルの用量ｔ−投与ｆル。

１つのレベルは、２１日処方のうちの約７から約１０日間のためのもので、第２ の投与量レベルはその月経周期の残りの期間のためのものである。

好ましい系においては、複数のフォローアツプ組成物が順番で投与される。−日 毎のエストロデン化合物の用量は全ての投与されるフォローアツプ組成物におい て実質的に同じである。−日毎のプロデスチンの容量は続いてフォローアツプさ れる組成物毎に増加する。

典型的に好適な実施態様において、０．０３５■のエチニルエストラジオールと ０．５〜のノルエチンドロンとの一日毎の用量が約７から約１０日にわたって、 女性に投与される。その直後に続いて、０．０３５〜のエチニルエストラジオー ルト１．０■のノルエチンドロンとの一日毎の服用量が月経周期の残りの期間に わたって投与される。

この三相システムにおいて、投与は３つの約７日間の日毎の経口避妊薬投与に分 けられ、ニストロｒ　ｙ　化合物とプロデスチンの組成物の日毎の投与水準は、 引き続く約７日間の養生期間の間で変わる。

この３相システムにおいて、この６つの各々の投与量は、最初と３番目の７日間 の投与の間、互いに異なるか又は似ていても良め。

特に好ましい態様では、約７日間は女性に対して、１日当９０．０３５ｍｇのエ チニルエストラジオール及び０．５■のノルエチンドロン全投与し、その後直ち に引き続いて次の７日間は、０．０３５ｍｇのエチニルエストラジオール及び０ ．７５■のノルエチンドロンヲ、ソシてその後直ちに引き続いて、残りの７日間 の月経サイクルにＨｌｏ、０３５〜のエチニルエストラジオール及び１．０ηの ノルエチンドロンを投与する。

次に好ましい避妊システムにおいては、複数のフォローアツプ組成物を引き続き 、ニストロビン様化合物の１日当り投与量が、すべての投与されたフォローアツ プ組成物におけると同様であり、及び引き続きフォローアツプ組成物において、 １日当りのプロビスチンの投与量は、最初投与したプロビスチンの水池よりも大 きな値まで増加し、その後日常のプロビスチン投与量として最初投与されたプロ ビスチンの値と同じ値に対応する水準まで減少するように投与する。特に好まし い態様では、約７日間は、１日当り投与量として０．０３５■のエチニルエスト ラジオール及び０．５Ｉｎ９ノルエチンドロンを投与し、その後直ちに、次の約 ７日間は、１日当り投与量として０．０３５■のエチニルエストラジオール及び １．０■のノルエチンドロン全投与し、それから直ちに、残りの月経サイクルの 残りの７日間は、１日当り投与量として０．０３５　ｍｇのエチニルエストラジ オール及び０．５■のノルエチンドロン全投与する。

本発明の第２段階のニストロビン及びプロビスチン取分は好ましくは、混ぜて投 与しうるが、別々にも投与しうる。一般的には、有効な薬剤は、−緒にされて単 一の投与単位に形成する。好ましい投与単位は錠剤又はピルである。

投与単位において、有効な避娘薬に、賦形剤、ビヒクル及び薬品製造の当業者が 、一般的に容認しうる医薬実務に従って採用することのできる薬学上容認しうる 一般の担体と合わせる。薬学上容認しうる担体の例としては、とうもろこし澱粉 、乳糖、リン酸二カルシウム、トラがカント及びメチルセルロースＵ、Ｓ、Ｐの ようなシックナー、微細ケイ酸、ポリビニルピロリドン、マグネシウムステアラ ード等がある。更に、固体担体としては、生分解性及び非生分解性の高分子及び ポリペプチド担体がある。メチルパラベン及びプロピルパラベンのような酸化防 止剤も：砂糖きび又はビート砂糖のようなスイートナーも、又ナトラスイード社 （Ｎｕｔｒａｓｖｒｅｅｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　（ノースジカゴ、イリノイ州 ）による登録商標ナトラスイー１−　（ＮＵＴＲＡ　ｓｗＥＥＴ）（アスパルテ ーム）として商業的に入手しうるジペプチドメチルエステルも含めることができ る。

種々の経口投与剤形の内で、錠剤、カプセル及びピルが特に好ましい。

本発明のドラッグデリバリ−システムは、連続的に配置された少くとも２４の活 性投与単位を有する医薬包装金含む。好ましくは、この医薬包装は、偽薬単位を 含む２８の投与単位金倉む。この薬剤供給システムは、本発明の第１段階の方法 の之めに少くとも４つの投与単位を、第２段階のために２１の投与単位を含む。

単一の投与単位は、投与の期間中毎日与えられるべき１日の投与単位である。

特に好ましい態様において、本発明のドラッグデリバリ−システムは２８の錠剤 を含む。各々の一連において、第１セツトの錠剤は１個の偽薬を、次の４個又は ５個の錠剤は、非抵抗性ニストロピン化合物の組成物を含み、残りの２１個の錠 剤は、望ましい本明細書に述べたフォローアツプ経口避姶組成物を含む。

好ましい態様において、この２１個のフォローアツプ投与単位は、それぞれ実質 的に同じ１日投与量のエストロデン化合物及びプロビスチンを含む。

別の好ましい態様では、この２１個の追跡の投与単位は、各々が最初に避妊有効 １日投与量のニストロピン化合物及びプロビスチンを含む１０個の投与単位の第 １グループ、各々が第２の追跡避姶有効量のプロビスチン及びニストロピン化合 物を含む１１個の投与単位の第２のグループを含む。

別の好ましい態様においては、この２１個の追跡投与単位は、３つの連続したグ ループの各々上記７個の投与単位から成り、各グループは、避姶有効量の１日投 与量のニストロピン化合物及びプロビスチンを含む。

各グループ中のニストロピン化合物とプロビスチンは、ニストロピン化合物のプ ロビスチンに対する重量比は実質的に同じである。ただし、連続的に投与された グループを構成する各々の投与単位で異なる。

特定の実施例を説明のために以下に記述するが、本発明の限定を意図するもので はない。

実施例１　ニストロピン化合物及び単相性避娘しジメ錠剤の偽薬を、月経中のヒ トの女性に、月経周期の最初の２日間投与する。１日目は、出血の最初の日のこ とである。３日目から７日目迄（ともに当該日を含む）、エチニル・エストラジ オールを１日当たｐｏ、ｌ］２■投与する。８日目から月経周期の最終に当る２ ８日目迄（ともに当該日を含む）、ノルエチンドロン０．５〜とともに、−日当 たりエチニル・エストラジオール０．０３５■を投与する。このレジタを、表■ に示す。

表　■　　避娠しジメ 日　　　　　　１　　　　２３４５６７組成物　ＰＰＥＥＥＥ　　ＦＪ 日　　　　　　８　　　９　　１０　　１１　　１２　　１３　　１４組成物　 ｃｃｃｃｃｃｃ 日　　　　１５　　１６　　１７　　１８　　１９　　２０　　２１組成物　ｃ ｃｃｃｃｃｃ 日　　　　２２　　２３　　２４　　２５　　２６　　２７　　２８組成物　ｃ ｃｃｃｃｃｃ 日−月経周期の日であり、日にちの１は、出血の最初の日である。

組成物−月経周期のそれぞれの日に服用する１日当たりの投薬量に存する有効成 分 Ｐ−避娠に有効な成分を含まない偽薬 Ｅ−エチニル・ニス）　ラシオ−ル０．０２ｍ９Ｃ−エチニル・エストラジオー ル０．０３５■とノルエチンドロン０．５■を含む組合せ 錠剤の偽薬を、月経中のヒトの女性に、月経周期の最初の２日間投与する。日に ちの１は、出血の最初の日である。３日から７８迄（ともに当該日を含む）、エ チニル・エストラジオールを１日当たり　０．０４■投与する。８日から月経周 期の終わりに当たる２８日まで（ともに当該日を含む）、ノルエチンドロン０． ５ηとともに１日当たクエチニル・エストラジオール避娠しジメ 日　　　　　　　１　　　　２　　　３　　４５６７組底物組成物　　Ｅ　ＥＥ ＥＥ 日　　　　　　　８　　　９　　１０　　１１　　１２　　１３　　１４組成物 　ＣＣＣＣＣＣＣ 日　　　　　　１５　　１６　　１７　　１８　　１９　　２０　　２１組組成 物　ＣＣＣＣＣＣＣ 日　　　　　　２２　　２３　　２４　　２５　　２６　　２７　　２８組成物 　ＣＣＣＣＣＣＣ 日−月経周期の日であり、日にちの１は、出血の最初の日のことである。

組成物−月経周期のそれぞれの日に服用する１日当たりの投薬量に存する有効成 分 Ｐ−避紙に有効な成分を含まない偽薬 Ｅ−エチニル・エストラジオール０．０４１＋ｌ＆Ｃ−エチ、ニル・エストラジ オール０．０３５η及びノルエチンドロン０．５　ｒｎｇｋ含む組合せ実施例３ 　ニストロビン化合物及び三相性避娩しジメ錠剤の偽薬を、月経中のヒトの女性 に、月経周期の最初の２日間投与する。日にちの１は、出血の最初の日である。

３日から７日まで（ともに当該日を含む）、エチニル・エストラジオールを１日 当之り約０．０２ｍ９から約０．０４’ｎ９投与する。８日から１４日寸で（と もに当該日を含む）、ノルエチンドロン０．５ｒｎｌ？とともに１日当たクエチ ニル・エストラジオール０．０３５Ｉｎ９を投与する。１５日から２１日まで（ ともに当該日を含む）、ノルエチンドロン０．７５〜とともにエチニル・エスト ラジオール０．０５５　ｍ９を毎日投与する。これに続き、２２日から２８日ま で（ともに当該日を含む）、ノルエチンドロンｉ、ｏｍｇとともに１日当たクエ チニル・エストラジオール０．０３５　ｔｒａｐを投与する第三段階が始まる。

このレジタを、表■に示す。

表　■ 避紙しジメ 組成物　ｐｐ　　Ｅ　Ｅ　Ｅ　ｇｇ 日　　　　　　　８　　　９　　１０　　１１　　　１２　　１３　　１４組成 物　ＣＩ　　ＣＩ　　Ｃ１Ｃ１Ｃ１ＣＩ　　０１日　　　　　　１５　　１６　 　１７　　１８　　１９　　２０　　２１組成物　Ｃ２Ｃ２Ｃ２Ｃ２Ｃ２Ｃ２Ｃ ２日　　　　　　２２　　２３　　２４　　２５　　２６　　２７　　２８組成 物　（３Ｃ３Ｃ３Ｃ３Ｃ３Ｃ３Ｃ３３日月経周期の日であり、日にちの１は、出 血の最初の日のことである。

組成物−月経周期のそれぞれの日に服用する１日当たりの投薬量に存する有効成 分 Ｐ−避娼に有効な成分を含まない偽薬 Ｅ＝エチニル・エストラジオール約０．０２から約０．０４η Ｃ１＝エチニル・エストラジオール０．０３５ｒｎ９及ヒノルエチンドロン０． ５ｍ９ Ｃ２＝エチニル・エストラジオール０．０３５■及びノルエチンドロン０．７５ ｒｎ９ Ｃ３＝エチニル・エストラジオール０．０３５　ｒｎ９及びノルエチンドロン１ ．０η 具体的な実施態様及び実施例を含む上述の明細書は、本願発明を説明するために 書かれ念ものであり、何らこれに限定されるものではない。他の多数に及ぶ変化 や変更は、本願発明の骨子及び範囲から遊離しない限り、有効であり得る。

手続補正書（自発） 平成２年　７月ど３日

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．避妊方法であつて、 （ａ）月経の開始日を１日目として月経周期の約２日目から約７日目の毎日、妊 娠年令のヒト女性に、唯一の避妊活性成分としてエストロゲン化合物を含有する 初期組成物を、１７−アルフア−エチニルエストラジオール約０．０１から約０ ．０４ｍｇの範囲に相当するエストゲン活性を示す１日分投与量で投与し；（ｂ ）その後、避妊に有効な１日の投与量のプロゲスチンを含む少なくとも１つのフ オローアツプ組成物を、月経周期の２０日目まで毎日投与する；ことを含む上記 方法。
2. ２．上記フオローアツプ組成物が唯一の避妊活性成分としてプロゲスチンを含有 する請求の範囲第１項記載の避姙方法。
3. ３．上記フオローアツプ組成物が、避妊に有効な量のエストロゲン化合物とプロ ゲスチンとを含有する請求の範囲第１項記載の避姙方法。
4. ４．上記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールである請求の範囲第１ 項記載の避妊方法。
5. ５．上記エストロゲン化合物がエストラノールである請求の範囲第１項記載の避 姙方法。
6. ６．上記エストロゲン化合物が１７−ベーターエストラジオールである請求の範 囲第１項記載の避姙方法。
7. ７．上記フオローアツプ組成物が、約０．５ｍｇから約１．０ｍｇの範囲の１日 の投与量の量でノルエチンドロンを含有する請求の範囲第１項記載の避妊方法。
8. ８．上記プロゲスチンがＤ−ノルゲストリールである請求の範囲第１項記載の避 姙方法。
9. ９．上記プロゲスチンがＤ−１７−ベータ−アセトキシ−１３−ベータ−エチル −１７−アルフア−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシムである請求の 範囲第１項記載の避姙方法。
10. １０．上記プロゲスチンが１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステ ルである請求の範囲第１項記載の避姙方法。
11. １１．上記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールであり、上記プロゲ スチンがノルエチンドロンてある請求の範囲第１項記載の避姙方法。
12. １２．上記エストロゲン化合物がメストラノールであり、上記プロゲスチンがＤ −ノルゲストリールである請求の範囲第１項記載の避姙方法。
13. １３．複数のフオローアツプ組成物を順次投与し、且つ、エストロゲン化合物の １日の投与量は全てのフオローアツプ組成物において実質的に同じであり、プロ ゲスチンの１日の投与量はそれぞれの引き続くフオローアツプ組成物においてよ り多くなる請求の範囲第１項記載の避姙方法。
14. １４．上記エストロゲン化合物がエチニルエストラジオールであり、上記プロゲ スチンがノルエチンドロンである請求の範囲第１３項記載の避姙方法。
15. １５．エチニルエストラジオールの１日の投与量が約０．０３５ｍｇである請求 の範囲第１４項記載の避姙方法。
16. １６．複数のフオローアツプ組成物を順次投与し、且つ、エストロゲン化合物の １日の投与量が全てのフオローアツプ組成物において実質的に同じであり、引き 続き投与するフオローアツプ組成物中の１日のプロゲスチンの投与量は、始めは 、最初に投与した１日のプロゲスチン投与量よりも多く、次いで最初に投与した １日のプロゲスチン投与量と同じ量に減少する請求の範囲第１項記載の避姙方法 。
17. １７．エチニルエストラジオールの１日の投与量が０．０３５ｍｇである請求の 範囲第１６項記載の避姙方法。
18. １８．少なくとも２４個の分離した１日の投与ユニツトから構成され経口投与に 適用されるドラツクデリバリーシステムであつて、 実質的に同様の避姙活性を示すのに有効量の１日の投与量のエストロゲン化合物 をそれそれが含む少なくとも４個の最初の投与ユニツト；次いで避姙活性を示す に有効な１日の投与量のプロゲスチンをそれそれ含有する２１個のフオローアツ プ投与ユニツトを含む上記ドラツクテリバリーシステム。
19. １９．２１個のフオローアツプ投与ユニツトのそれぞれが奥質的に同様の１日の 投与量のプロゲスチンを含有する請求の範囲第１８項記載のドラツクデリバリー シスアム。
20. ２０．２１個のフオローアツプ投与ユニツトのそれぞれが、実質的に同様の１日 の投与量のエストロゲン化合物とプロゲスチンとを含有する請求の範囲第１８項 記載のドラツクテリバリーシステム。
21. ２１．２１個のフオローアツプ投与ユニツトが、それぞれが最初の避姙活性を示 すに有効な量の１日分投与量のエストロゲン化合物とプロゲスチンとを含む１０ 個の投与ユニツトからなる第１のグループと、それぞれがフオローアツプの避姙 活性を示すに有効な量の１日の投与量のプロゲスチンとエストロゲン化合物とを 含有する１１個の投与ユニツトからなる第２のグループとを含む請求の範囲第１ ８項記載のドラツクデリバリーシステム。
22. ２２．フオローアツプ投与ユニツトが、それぞれ約７個の投与ユニツトの連続し た３つのグループを含み、該グループのそれぞれは避姙活性を示すに有効な１日 の投与ユニツトのエストロゲン化合物と実質的に同じ重量比で存在するプロゲス チンとを含み、プロゲスチンに対するエストロゲン化合物の重量比が、投与グル ープを構成するそれぞれの投与ユニツトで相違している請求の範囲第１８項記載 のドラツクデリバリーシステム。
23. ２３．プロゲスチンに対するエストロゲン化合物の重量比が、最初及び３番目の 連続投与ユニツトで実質的に同じである請求の範囲第２２項記載のドラツクデリ バリーシステム。
24. ２４．最初の投与ユニツト中に存在するエストロゲン化合物がエチニルエストラ ジオールである請求の範囲第１８項記載のドラツクデリバリーシステム。
25. ２５．最初の投与ユニツト中に存在するエストロゲン化合物がメストラノールで ある請求の範囲第１８項記載のドラツクデリバリーシステム。
26. ２６．最初の投与ユニツト中に存在するエストロゲン化合物が１７−ベータ−エ ストラジオールである請求の範囲第１８項記載のドラツクデリバリーシステム。
27. ２７．プロゲスチンがノルエチンドロンである請求の範囲第１８項記載のドラツ クデリバリーシステム。
28. ２８．プロゲスチンがＤ−ノルゲストレルである請求の範囲第１８項記載のドラ ツクデリバリーシステム。