PT92069B - Processo para a producao de um sistema de distribuicao de drogas - Google Patents

Processo para a producao de um sistema de distribuicao de drogas Download PDF

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Description

LÍSmõRIA DESCRITIVA
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se à prática da contracepção utilizando um protocolo de dois passos que minimiza a incidência de perdas de sangue contínuas.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Os contraceptivos orais apareceram no mercado pela primeira vez no princípio dos anos 60. Através da investigação con tínua, desenvolveram-se novos produtos de estrogénio, de baixa dosagem, com elevada eficácia. A administração oral de preparações do tipo combinação, contendo estrogénios e progestinas, já é conhecida hà algum tempo. E também conhecida a administração de preparações puramente sequenciais, para mimetizar o ciclo menstrual de 23 dias, normal, de uma paciente.
Nestes casos o estrogénio é administrado com uma dosagem elevada, na ausência de uma progestina, durante um período de catorze a dezasseis dias, sendo em seguida o estrogénio adminis. trado com a mesma dosagem elevada em combinação com uma quantidade relativamente alta de uma progestina, durante um período de cinco ou seis dias, e durante os sete a oito dias seguintes não há administração de estrogénios ou de progestina. Physician De3k Heference, 30ã edição, páginas 1026, 1127 e 1532, respecti vamente, (1976).
Iuais recentemente foi publicado por Goodman e Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7- edição, páginas 1430-1436 (1985), que a administração de uma combinação sequencial inclui a utilização de um estrogénio a uma dosagem elevada, na ausência de uma progestina, durante um período de sete dias, sendo em seguida o estrogénio administrado, na mesma dosagem al ta, em combinação com uma quantidade relativamente alta de uma progestina, durante um período de quinze dias, e, durante os seis dias seguintes não hà administração de estrogénio ou de pro gestina.
Nas Patentes dos E.U. n2 4 292 315 e n^ 4 372 951 de Vo70 120
Gynex Case 222
-3rys são divulgados vários sistemas de distribuição de contrace ptivos orais de combinação, sequenciais. Todos os sistemas des. critos nas patentes de Vorys compreendem um primeiro período de 7 dias no qual não são administrados esteroides exogénos, seguido por um período de 7 dias no qual é administrado, numa dose farmacologicamente baixa, um esteroide de estrogénio inibidor ou de progestina, seguido por um período arbitrário de 14 dias, no qual são administradas, diariamente, várias combinações de estrogénio e de progestina em várias dosagens farmacológicas. Nenhum dos sistemas descrito por Vorys utiliza a administração de um estrogénio inibidor durante os sete dias ini^ ciais do ciclo menstrual.
Nas Patentes dos E.U. n^ 4 5J0 839, nS 4 544 554 e nS 4 628 051, de Pasquale, foram descritas combinações contraceptivas orais bifásicas e trifásicas. Os sistemas contraceptivos orais bifásicos e trifásicos descritos não incluem a administra ção de um composto estrogénico inibidor durante os primeiros se. te dias do ciclo menstrual. Nos contraceptivos orais do tipo com binação bifásicos administra-se primeiro, durante 10-12 dias, uma combinação de um estrogénio e de uma dosagem baixa de uma progestina. Subsequentemente, administra-se uma combinação da mesma dosagem de estrogénio e de uma dosagem maior de progestina, nos restantes 9-H dias de um regimende 21 dias. Os sistemas bifásicos foram desenvolvidos num esforço de reduzir a dosa, gem e de manter os padrões de hemorragia a um nível aceitável.
No regímen contraceptivo oral trifásico, a dosagem de estrogénio é mantida constante durante todo 0 regimen de 21 dias enquanto que a dosagem de progestina é gradualmente aumentada em passos sucessivos. Assim, o regimen de 21 dias compreende um período inicial de 7 dias, no qual é administrada uma dosagem diária de um composto estrogénico juntamente com uma dosagem modera da de uma progestina; seguido por um período terminal de 7 dias, no qual é administrada uma dosagem diária de um composto estrogenicamente eficaz juntamente com uma dose elevada de uma proges. tina, a uma fêmea humana. Este regimen é depois seguido por um período de 7 dias durante o qual não é dada nenhuma hormona.
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Gynex Case 222
-4Uma desvantagem, dos sistemas contraceptivos orais acima descritos é a de que ocorre frequentemente uma incidência de hemorragia e de perdas de sangue contínuas. Adicionalmente, há um risco de ovulação ou gravidez acidental, especialmente se se esqueceu um comprimido diário durante o ciclo. Chowdhury et al., Contraception, 22:241-247 (1980); Molloy et al·., Brit. Med J. 290:1474-1475 (1985).
SUMÁRIO BO INVENTO presente invento refere-se a um sistema contraceptivo oral de dois passos no qual um composto estrogénico inibidor é administrado durante uma porção terminal de um primeiro segmento de 7 dias do ciclo menstrual, contando como Dia 1, o início do período. No aspecto, do processo, contemplado, uma composição inicial, contendo um composto estrogénico como único ingrediente activo contraceptivamente, é administrada durante a porção terminal do primeiro segmento de 7 dias do ciclo menstrual, preferivelmente desde cerca do Dia 2 até cerca do Dia 7, inclusivé, do ciclo menstrual, a uma dosagem diária equivalente, em actividade estrogénica, a cerca de 0,01 a cerca de 0,04 mg de 17-alfa-etinil estradiol, a uma fêmea humana em idade fértil, para fins de contracepção. Após esta administração inicial de uma dosagem relativamente baixa de um composto estrogénico inibidor, inicia-se o segundo passo do sistema contraceptivo contemplado. No segundo passo, continua-se uma administração diária de uma composição sucessiva, contendo uma progestina, sózinha ou em combinação com um composto estrogénico, até cerca do Dia 28 do ciclo menstrual.
processo de contracepção do presente invento contempla que a composição sucessiva, administrada durante os Dias 7 a 28 do ciclo menstrual, contém, preferivelmente, uma combinação de um composto estrogénico e de uma progestina. A composição administrada durante o segundo passo pode ser um sistema contraceptivo oral de combinação unifásico, bifásico ou trifásico.
No presente sistema de distribuição de droga, são incluí, das pelo menos 24 unidades de dosagem separadas, para adminis70 120
Gynex Case 222 χ·*
A
-5tração oral diária sucessiva. Preferivelmente pelo menos três unidades de dosagem iniciais contêm uma quantidade de dosagem, diária farmacologicamente activa de um composto estrogénico ini bidor, e as restantes contêm uma quantidade de dosagem diária farmacologicamente activa de uma composição contendo uma proges. tina, como acima mencionado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS presente invento proporciona um protocolo em dois passos, o qual é utilizado como um processo de contracepção numa fêmea humana, minimizando, simultaneamente a incidência de hemorragia contínua. No primeiro passo deste protocolo é admini£ trada uma composição contendo um composto estrogénico como o único ingrediente activo contraceptivamente, durante uma porção terminal do primeiro segmento de 7 dias do ciclo menstrual, preferivelmente desde o Dia 4 até ao Dia 7 do ciclo menstrual. No segundo passo do protocolo, começando imediatamente após o primeiro passo, é administrada uma dosagem diária sucessiva de uma composição contendo uma progestina, até ao dia 28 do ciclo menstrual. Por toda a memória e reivindicações, presentes, Dia 1 do ciclo menstrual é definido como o dia em que se verifica o início do período.
Esta composição contendo progestina, seguinte, pode ser:
(1) uma composição contendo uma progestina inibidora;
(2) uma combinação de um composto estrogénico e de uma progestina;
(3) um contraceptivo oral bifásico no qual uma dosagem de uma combinação de um composto estrogénico e de uma progestina é administrada diáriamente durante cerca de 10 dias do ciclo menstrual, seguida pela administração de uma dosagem sucessiva de um compo£ to estrogénico e de uma progestina, a qual é adminis trada diáriamente durante o resto do ciclo menstrual;
(4) um contraceptivo oral trifásico, no qual três grupos de sete dosagens diárias, cada, são administrados consecutivamente numa sequência predeterminada. As unidades de dosagem em cada um destes grupos contêm
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Gynex Case 222
-6uma composição de ura composto estrogénico e de uma progestina; contudo os três grupos não contêm a me_s ma proporção em peso de composto estrogénico e de proge stina.
Compostos estrogénicos, como termo aqui usado, incluem hormonas, bem como outros compostos exibindo actividade estrogénica. Isto é, um composto estrogénico é um composto possuindo a capacidade de induzir uma resposta fisiológica, semelhante à normalmente produzida pelo estrogénio endógeno, numa fêmea hu mana, tal como inibição da secreção da hormona estimuladora dos folículos (PSH). Compostos exemplificativos incluem 17-alfa-eti nil-estradiol-3-metiléter, mestranol, 17-beta-estradiol, 17-alfa-etinil-estradiol e semelhantes.
As progestinas, utilizáveis no presente invento, incluem a progesterona e seus derivados, tal como por exemplo ésteres da 17-hidroxi-progesterona e ésteres da 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17-alfa-etinil-testosterona, 17-alfa-etinil-testosterona, 17-alfa-etinil-19-nortestosterona e seus derivados, noretindrona, norgestrel, norgestamato, desorgestrel e oxima de D-17-beta-acetoxi-17-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-ona. As progestinas preferidas são noretindrona, D-norgestrel e oxima de D-17-beta-acetoxi-l3-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-ona.
Uma dosagem preferida de um composto estrogénico, no presente invento, é uma dosagem que é equivalente, em actividade es trogénica, a cerca de 0,01 a cerca de 0,04 miligramas (mg) de 17. -alfa-etinil-estradiol.
São dosagens preferidas, para a progestina do presente in vento, cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mg.
Nos ciclos menstruais espontâneos, o folículo dominante é activado durante os primeiros seis dias do ciclo menstrual, sendo o Dia 1 contado como o primeiro dia de hemorragia. Durante este período de tempo, o nível da PSH é ligeiramente aumentado e em seguida diminui para atingir novamente um pico a meio do ciclo, na altura da ovulação. 0 presente invento utiliza o facto do estrogénio suprimir os níveis de PSH. Assim, pela administração de
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Gynex Case 222
-Ίestrogénio durante os primeiros sete dias do ciclo menstrual, o período folicular, é menos provável que ocorra uma ovulação acidental se fôr esquecida uma unidade de dosagem.
A administração de estrogénio neste estádio precoce do ciclo menstrual, também evita a activação do folículo dominante tf permite, assim, uma redução na dose de estrogénio e de progestina no contraceptivo oral de combinação, necessária entre os Dias 7 e 28 do ciclo menstrual, de modo a evitar a contracepção. Adicionalmente, os estrogénios estimulam os centros receptores da progesterona. Por estimulação dos receptores da progesterona, cedo no ciclo menstrual, a administração de estrogénio permite uma redução da incidência de hemorragia intermenstrual.
Isto é, a hemorragia e perdas de sangue contínuas, são minimizadas com os contraceptivos orais de baixa dosagem do presente invento.
Após o período de administração do estrogénio inibidor, durante o período folicular do ciclo menstrual, segue-se um segundo passo de administração compreendendo um regimen de 21 dias de dosagens diárias de uma composição contraceptiva oral Standard. Este período do segundo passo compreende a administração de dosagens diárias sucessivas de uma composição contendo progestina.
Ilustrativo do segundo passo do processo do presente invento são composições contraceptivas orais que contêm uma ou mais dosagens de combinação de um composto estrogénico e de uma progestina ou uma progestina sózinha. Tais combinações seguintes de um composto estrogénico e de uma progestina podem constituir um sistema contraceptivo oral unifásico, bifásico ou trifásico.
No sistema unifásico, é administrada uma só dosagem de uma combinação de um composto estrogénico e de uma progestina, diáriamente durante/21 dias do segundo passo do processo do presente invento. Num sistema unifásico preferido, é administrada uma unidade de dosagem diária contendo 0,035 mg de etinil-estra diol e 0,5 mg de noretindrona.
No sistema bifásico, são administrados dois níveis dife70 120
G-ynex Case 222
-8rentes de um composto estrogénico e de uma progestina, um nível durante cerca de 7 a cerca de 10 dias, do regímen de 21 dias, e o segundo nível de dosagem durante os restantes dias do ciclo menstrual.
Num sistema preferido, são administradas, em sequência, várias composições sucessivas. A dosagem diária do composto estrogénico é substancialmente a mesma em todas as composições su cessivas administradas e a dosagem diária da progestina é maior em cada composição sucessiva, consecutiva. Numa concretização particularmente preferida, e administrada a uma fêmea, durante cerca de 7 a cerca de 10 dias, uma dosagem diária de 0,085 mg de etinil-estradiol e 0,5 dg de noretindrona, seguidos imediatamente, em sequência, por uma dosagem diária de 0,085 dg de etinil-estradiol e 1,0 mg de noretindrona, durante os restantes dias do ciclo menstrual.
No sistema trifásico, a administração é dividida em três períodos de aproximadamente 7 dias de administração diária do contraceptivo oral; o nível de dosagem diária da combinação de um composto estrogénico e de uma progestina varia entre períodos do regímen, de aproximadamente 7 dias, sucessivos. No siste_ ma trifásico, as três dosagens respectivas podem ser diferentes umas das outras ou podem ser semelhantes umas às outras durante o primeiro e terceiro períodos de 7 dias de administração.
Numa concretização particularmente preferida, é administrada a uma fêmea, durante cerca de sete dias, uma dosagem diária de 0,085 mg de etinil-estradiol e 0,5 mg de noretindrona, seguidos imediatamente, em sequência, pela administração diária de 0,035 mg de etinil-estradiol e de 0,75 mg de noretin drona, durante os sete dias seguintes e então seguidos imediatamente, em sequência, pela administração diária de 0,035 mg de etinil-estradiol e de 1,0 mg de noretindrona, durante os sete dias do ciclo menstrual, restantes.
Num segundo sistema de contracepção preferido, são administradas em sequência, várias composições sucessivas, na qual a dosagem diária do composto estrogénico é substancialmente a mesma em todas as composições sucessivas administradas, e nas
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Gynex Case 222
-9quais a dosagen diária de progestina en conposições sucessivas, consecutivas aunenta prineiro para un valor naior do que o nível de progestina administrado en prineiro lugar e, en seguida, dininui para un nível, correspondendo ao nesno valor do da progestina adninistrada em primeiro lugar, cono dosagen diária de progestina. Nuua concretização particularnente preferida, é adninistrada, durante cerca/sete dias, una dosagem diária de 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,5 ng de noretindrona, seguida imediatamente por uma administração diária de una dosagem de 0,035 ng de etinil-estradiol e de 1,0 mg de noretindrona, duran. te os sete dias seguintes, e então seguida, inediatanente, por uma administração diária de uma dosagen de 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,5 mg de noretindrona, durante os sete dias restantes do ciclo menstrual.
Os componentes de estrogénio e de progestina no segundo passo do presente invento são administrados, de preferência, misturados en conjunto, mas podem também ser administrados sepa radamente. En geral, os agentes eficazes são associados em conjunto para formarem uma unidade de dosagen simples. As unidades de dosagem preferidas são os comprimidos ou as pílulas.
Nas unidades de dosagen, os agentes contraceptivos efica zes são combinados con excipientes, veículos e transportadores farnacologicanente aceitáveis, communnente empregues por un técnico com uma experiência normal na preparação de produtos farmacêuticos, de acordo con as práticas farmacêuticas geralnente aceites. Exemplos de transportadores farnacologicanente aceitáveis incluem amido de milho, lactose, difosfato de cálcio, espessantes tais como tragacanto e metilcelulose U.S.P., SiC>2 finamente dividida, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio e semelhantes. Adicionalmente, un transportador sólido pode incluir polímeros biodegradáveis ou não biodegradáveis e transportadores polipéptidos. Podem estar presentes anti-oxidantes tais como o netilparabeno e o propilparaheno, bem como edulcorantes tais como açúcar de cana ou de beterraba, sacarina de sódio, ciclamato de sódio e os edulcorantes de éster de metilo dipéptidos, comercialmente disponíveis sob a marca comercial NUTRA SYVEET (asparta
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Gynex Case 222
-10me ), da Nutrasweet Company (North Chicago, IL). Entre as várias formas de dosagem, oral são particularmente preferidos os compr^ midos, cápsulas e pílulas.
Um sistema de distribuição de drogas, configurando o pre. , „ farmacêutica sente invento, contem uma embalagem/possuindo pelo menos 24 uni dades de dosagem activas, nela dispostas sequencialmente. Prefe rivelmente, a embalagem farmacêutica contém 28 unidades de dosa gem, incluindo unidades placebo. Este sistema de distribuição de drogas tem pelo menos quatro unidades de dosagem para o primeiro passo do processo do presente invento e 21 unidades de do. sagem para o segundo passo. Uma unidade de dosagem simples é uma unidade de dosagem diária, para ser tomada em cada dia do período de administração.
Numa concretização particularmente preferida, o sistema de distribuição de drogas do presente invento contém 28 comprimidos. 0 primeiro conjunto de comprimidos em cada sequência con tém um placebo, os quatro ou cinco comprimidos seguintes, na se. quência, contêm uma composição de um composto estrogénico inibi, dor e os restantes 21 comprimidos da sequência contêm uma compo. sição contraceptiva oral sucessiva desejada, como acima descrito .
Numa concretização preferida, as vinte e uma unidades de dosagem sucessivas contêm, cada uma, substancialmente a mesma dosagem diária de um composto estrogénico e de uma progestina.
Numa concretização preferida, alternativa, as vinte e uma unidades de dosagem sucessivas, compreendem um primeiro gru. po de 10 unidades de dosagem contendo, cada uma, uma primeira dosagem diária, eficaz contraceptivamente de um composto estrogénico e de uma progestina, e um segundo grupo de 11 unidades de dosagem que contêm cada uma, uma segunda dosagem, eficaz con. traceptivamente, sucessiva, de uma progestina e de um composto estrogénico.
Noutra concretização preferida, alternativa, as vinte e uma unidades de dosagem sucessivas compreendem três grupos consecutivos, de cerca de sete unidades de dosagem, cada um, con70 120
Gynex Case 222
-11tendo cada grupo unidades de dosagem diárias, eficazes contraceptivamente, de um composto estrogénico e de uma progestina.
composto estrogénico e a progestina, em cada grupo individual, estão presentes substancialmente na mesma proporção em peso, com a condição de que as proporções em peso do composto es trogénico para progestina são diferentes para as unidades de dosagem respectivas que constituem grupos administrados consecutivamente .
São proporcionados a seguir alguns exemplos específicos, apenas com finalidade de exemplificação, e que não devem ser tomados como limitadores.
EXEMPLO 1 Composto estrogénico mais regímen contraceptivo unifásico
Um comprimido placebo é administrado, a uma fêmea humana menstruada, durante os primeiros dois dias do ciclo menstrual sendo o Dia 1 o primeiro dia de hemorragia. Nos Dias 3 a 7, inclusivé, administra-se diáriamente 0,02 mg de etinil-estradiol. Desde o Dia 3 até ao fim do ciclo menstrual no Dia 28, inclusivé, administra-se uma dosagem diária de 0,085 mg de etinil-estradiol juntamente com 0,5 mg de noretindrona. Este regímen está ilustrado no Quadro I.
QUADRO I
Regímen contraceptivo
Dia 1 2 3 4 5 6 7
Composição P P E E Ξ S
Dia 3 9 10 11 12 13 14
Composição C c c C C C 0
Dia 15 16 17 18 19 20 21
Composição G C C C C C 0
Dia 22 23 24 25 26 27 28
Composição C C C C C C C
Dia = Dia do Ciclo Menstrual; o Dia 1 é o 15 dia de hemorragia. Composição = o(s) ingrediente(s) activo(s) presente(s) numa uni70 120
Gynex Case 222
-12dade de dosagem, diária, tonados no dia corresponden. te do ciclo menstrual.
P - placebo, não contém ingrediente activo contraceptivamente.
E = 0,02 mg de etinil-estradiol.
C = combinação contendo 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,5 mg de noretindrona.
EXELiPLO 2 Composto estrogénico mais regímen contraceptivo unifásico
Un comprimido placebo é administrado, a una fêmea humana menstruada, durante os dois primeiros dias do seu ciclo mens trual, sendo o Dia 1 o primeiro dia de hemorragia. Nos Dias 3 a 7, inclusivé, administra-se diariamente 0,04 mg de etinil-estra diol. Desde o Dia 3 até ao fim do seu ciclo menstrual, no Dia 23, inclusivé, administra-se uma dosagem diária de 0,035 mg de etinil-estradiol juntamente com 0,5 mg de noretindrona. Este re. gimen está ilustrado no Quadro II.
QUADRO II
Regimen contraceptivo
Dia 1 2 3 4 5 6 7
Composição P P rp Ξ Έ ΤΊ n Hl
Dia 3 9 10 11 12 13 14
Composição C C c c C C C
Dia 15 16 17 18 19 20 21
Composição C C C C C C C
Dia 22 23 24 25 26 27 23
Composição C C C C C C c
Dia = Dia do Ciclo Menstrual; o Dia 1 é o primeiro dia da henor ragia.
Composição = o(s) ingrediente(s) activo(s) presente(s) numa uni.
dade de dosagem diária tomados no dia corresponden. te do ciclo menstrual.
P = placebo, não contém ingrediente activo contraceptivamente
7Q 120
Gynex Case 222
-13E - 0,04 mg de etinil-estradiol.
C - combinação contendo 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,5 mg de noretindrona.
EXEMPLO 3 Composto estrogénico mais regimen contraceptivo trifásico
Uma dosagem placebo é administrada a uma fêmea humana menstruada durante os primeiros dois dias do seu ciclo menstru al, sendo o Dia 1 o primeiro dia de hemorragia. Nos Dias 3 a 7, inclusivé, administra-se diariamente uma dosagem diária de cerca de 0,02 mg a cerca de 0,04 mg de etinil-estradiol. Desde o Dia 3 até ao Dia 14, inclusivé, administra-se uma dosagem diária de 0,035 mg de etinil-estradiol juntamente com 0,5 mg de noretindrona. Desde o Dia 15 até ao Dia 21, inclusivé, administra-se 0,035 mg de etinil-estradiol juntamente com 0,75 mg de noretindrona, diariamente. Depois disto, começa um terceiro pa_s so no qual é administrada, desde o Dia 22 até ao Dia 28, inclusivé, uma dosagem diária de 0,035 mg de etinil-estradiol juntamente com 1,0 mg de noretindrona. Este regimen está ilustrado no Quadro III.
QUADRO III
Regimen contraceptivo
Dia 1 2 3 4 5 6 7
Composição P P E Ξ E E Jl»
Dia 8 9 10 11 12 13 14
Composição Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Dia 15 16 17 18 19 20 21
Composição 02 02 02 02 02 02 02
Dia 22 23 24 25 26 27 28
Composição 03 03 03 03 C'3 03 03
Dia = Dia do Ciclo Menstrual; o Dia 1 é o primeiro dia de hemor ragia.
Composição = o(s) ingrediente(s) activo(s) presente(s) numa uni_ dade de dosagem diária tomada no dia correspondente
120
Gynex Case 222
-14do ciclo menstrual.
P = placebo, não contém ingrediente activo contraceptivamente.
E - cerca de 0,02 a cerca de 0,04 mg de etinil-estradiol.
Cl - 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,5 mg de noretindrona.
- 0,035 mg de etinil-estradiol e 0,75 mg de noretindrona.
C3 = 0,035 mg de etinil-estradiol e 1,0 mg de noretindrona.
A memória anterior, incluindo as concretizações específicas e os exemplos, pretende ser ilustrativa do presente inven. to e não deve ser tomada como limitadora. Numerosas outras variações e modificações podem ser eficazes sem haver afastamento do verdadeiro espírito e âmbito do presente invento.
120
Gynex Case 222

Claims (11)

1 - Processo de produção de um sistema de distribuição de droga, caracterizado por se ordenarem, para administração oral sequencial, pelo menos 24 unidades de dosagem diária, separadas compreendendo :
pelo menos, quatro unidades de dosagem inicial, incluindo cada uma substancialmente a mesma dosagem diária, eficaz contraceptivamente, de um composto estrogénico; seguidas por vinte e uma unidades de dosagem sucessivas, contendo, cada uma, uma dosagem diária, eficaz contraceptivamente, de uma progestina.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas vinte e uma unidades de dosagem sucessivas conterem, cada uma, a mesma dosagem diária de uma progestina.
3 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por as referidas vinte e uma unidades de dosagem sucessivas conterem, cada uma, substancialmente a mesma dosagem diária de um composto estrogénico e de uma progestina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas vinte e uma unidades de dosagem sucessivas compreenderem um primeiro grupo de 10 unidades de dosagem que contêm, cada uma, uma primeira dosagem diária, eficaz contraceptivamente, de um composto estrogénico e de uma progestina e um segundo grupo de 11 unidades de dosagem contendo, cada uma, uma dosagem diária, eficaz contraceptivamente, sucessivas, de uma progestina e de um composto estrogénico.
5 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por as referidas unidades de dosagem sucessivas compreenderem très grupos consecutivos de cerca de sete unidades de dosagem cada, e por cada um dos referidos grupos compreender, individualmente, unidades de dosagem diária, eficazes contracept iva mente, de um composto estrogénico e de uma progestina, presentes substancialmente nas mesmas proporções em peso, com a condi
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Gynex Case 222
-16ção das proporções em peso do referido composto estrogénico para a referida progestina serem diferentes para as unidades de dosagem respectivas, que constituem grupos administrados conse cutivamente.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5j caracterizado por a proporção em peso do referido composto estrogénico para a referida progestina ser substancialmente a mesma no primeiro e terceiro grupos consecutivos de unidades de dosagem.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto estrogénico presente nas referidas unidades de dosagem iniciais ser o etinil-estradiol.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto estrogénico presente nas referidas unidades de dosagem iniciais ser o mestranol.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto estrogénico presente nas referidas unidades de dosagem iniciais ser o 17-beta-estradiol.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri. zado por a referida progestina ser a noretindrona.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por a referida progestina ser o D-norgestrel.
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