PT99818B

PT99818B - Processo de fabrico de contraceptivos orais compreendendo desogestrel 3-cetodesogestrel ou suas misturas

Info

Publication number: PT99818B
Application number: PT99818A
Authority: PT
Inventors: Engelbert Willem Bergink; Herman Jan Tijmen Coel Bennink
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1990-12-17
Filing date: 1991-12-16
Publication date: 1999-05-31
Also published as: DE19975011I2; KR100221008B1; CA2057714A1; DE69117902D1; KR920011514A; IE914271A1; JPH04290829A; CN1036834C; EP0491443B1; EP0491443A1; FI98984B; DK0491443T3; US5461041A; FI98984C; ES2087237T3; LU90341I2; AU8967891A; NZ240969A; FI915913A; NO178686C

Description

CAMPO TÉCNICO

O invento refere-se em geral a preparações contraceptivas, e mais especificamente a um regime contraceptivo envolvendo apenas a administração de desogestrel, 3-cetodesogestrel ou suas misturas.

ANTECEDENTES DO INVENTO

É conhecido desde algum tempo que a contracepção pode ser alcançada através da administração oral de quantidades suficientes de um progestogénio a uma mulher em idade de procriação.

Por exemplo, no pedido de patente Francesa n^a 2 223 018 de Ortho Pharmaceutical, é administrado um progestogénio desde pelo menos o quinto dia até ao vigésimo quinto dia do ciclo menstrual, sendo a dosagem do progestogénio maior durante os últimos sete dias de administração do que nos primeiros sete dias.

A patente dos E.U.A. n² 4 018 919 de Eli Lilly & Co. descreve um processo contraceptivo oral sequencial utilizando dois tipos diferentes de agentes progestacionais. Estes diferentes tipo de agentes progestacionais são uma progestina Tipo A (por exemplo, noretindrona e uma progestina Tipo B (por exemplo, acetato de clormadiona).

Outro regime contraceptivo que utiliza estes dois tipos de agentes progestacionais é descrito na patente Belga n² 773 064 de Ciba Geigy AG.

A patente dos E.U.A. n^a 4 171 358 de Eli Lilly & Co.

descreve outro processo contraceptivo, no qual é administrada uma progestina (por exemplo, acetato de clormadiona) nos dias 6 a 16 do ciclo menstrual, seguido por um período em que não é

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-3administrada qualquer hormona.

A patente DT n^a 1 950 857 de Merck Patent GmbH descreve uma embalagem de contraceptivo apenas com progestogénio, contendo 28 unidades de dosagem, 14 a 18 das quais são brancos, não contendo qualquer esteróide contraceptivo. Os progestogénios revelados incluem acetato de clormadiona, acetato de megestrol, acetato de melengestrol e acetato de medroxiprogesterona. É revelado um regime semelhante em DT η² 1 965 881, também de Merck Patent GmbH.

A patente dos E.U.A. n^a 3 822 355 de Biological Concepts Inc. descreve um processo de controlo do ciclo ovulatório nas mulheres que envolve a administração diária de comprimidos de placebo durante 12 a 16 dias; seguida da administração diária de comprimidos contendo 2 a 20 mg de progestogénio (por exemplo, noretindrona durante quatro dias; seguida, finalmente, pela administração de comprimidos contendo 10 a 40 % da dosagem de progestogénio anterior durante a parte restante do ciclo.

As pílulas contendo apenas progestogénio são um processo preferido de contracepção para as mães que amamentam, mulheres mais velhas, mulheres para as quais o estrogénio é contra-indicado, mulheres que são hipertensas, e mulheres que têm enxaquecas quando tomam uma pílula combinada (isto é, uma pílula que contém um componente estrogénio e um progestogénio). Ver, por exemplo Contraception for women over the age of 35, IPPF Medicai Bulletin, 22: 3-4 (1988) e Howie, PW The progestogen-only pill, Brit. J. Obstet. Gynaecol., 92: 1001-2 (1985).

Embora tenham sido descritos diferentes regimes apenas com progestogénio, eles estão ainda associados com a inibição incompleta da ovulação, e taxas de falha relativa- mente altas. Vessey et al Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness, Brit. J. Family Planninq, 292: 526-30 (1986). Tem sido sugerido o aumento da dosagem diária de progestogénio por forma a induzir e^sseseeíf'

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uma inibição completa da ovulação, contudo um tal aumento na dosagem também aumenta a frequência de hemorragias inter-menstruais (isto é, manchamento), o que é claramente indesejável. E. Diczfalusy et al, Progestogens in Therapy, página 150 (Raven Press, Nova Iorque 1983).

Além disso, tem sido registado um predomínio de quistos funcionais nos ovários com regimes contraceptivos apenas com progestogénio, que se solucionam com a interrupção do contraceptivo apenas com progestogénio. Fotherby, K. The Progestogenpill, em: Filshie et al eds. Contraception: Science and Practice. paginas 94-108 (1989), e Howie, supra.

Existe assim uma necessidade de um regime contraceptivo apenas com progestogénio que iniba mais eficazmente a ovulação, embora não aumente a frequência de hemorragias inter-menstruais, ou provoque quistos funcionais persistentes nos ovários.

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Verificou-se surpreendentemente que é alcançada a inibição completa da ovulação, através da selecção de desogestrel ou

3-cetodesogestrel como o progestogénio em certas dosagens especificadas para o uso num regime contraceptivo oral administrado durante todo o ciclo menstrual (por exemplo, 28 dias), enquanto se mantém um controlo aceitável do ciclo. Além disso, este regime também parece evitar a formação de quistos nos ovários, e diminui a quantidade de manchamento.

O invento inclui assim um sistema de distribuição de droga contendo unidades de dosagens oral diárias, contendo cada unidade de 70 a 80 microgramas de desogestrel, 3-cetodesogestrel ou suas misturas.

O invento inclui também um produto farmacêutico (isto é, as unidades de dosagem ou a embalagem que contém as unidades de dosagem), um processo para a utilização do produto, e um processo de produção do produto farmacêutico.

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invento inclui também um processo para proporcionar a contracepção para uma mulher em pré-menopausa, envolvendo a administração oral a uma mulher, numa base diária, de 70 a 80 microgramas de desogestrel, 3-cetodesogestrel, ou suas misturas.

MELHOR FORMA DO INVENTO

Os progestogénios para utilizar com o invento são o 3-cetodesogestrel (etonogestrel) e o desogestrel. O desogestrel tem o nome químico 13-etil-ll-metileno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol. Crê-se que o desogestrel seja metabolizado no corpo em 3-cetodesogestrel. Nas unidades de dosagem, são utilizadas de preferência, 75 iiq de desogestrel ou 3-cetodesogestrel. Ambos os compostos estão disponíveis em Organon International, bv, de Oss, Holanda.

progestogénio (esteróide contraceptivo), é incorporado nas unidades de dosagem para administração oral. 0 termo unidade de dosagem refere-se geralmente a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os humanos, contendo cada uma, uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito desejado.

Os processos e composições para a produção de tais unidades de dosagem são bem conhecidas pelos peritos na arte. Por exemplo, as técnicas convencionais para produzir comprimidos e pílulas, contendo ingredientes activos, são descritas na referência básica, Chase et al., Reminqton*s Pharmaceutical Sciences, (16 ^aedição, Mack Publishing Co., Easton. PA, E.U.A., 1980) (Reminqton^) . nas páginas 1553 até 1584. As técnicas convencionais para fazer pós e a sua composição são descritas nas páginas 1535 até 1552 da mesma referência. As técnicas convencionais para o revestimento das formas de dosagem farmacêuticas são descritas nas páginas 1585 a 1593 de Reminqton's.

comprimidos,

Para a produção de unidades de dosagem, por exemplo, é contemplada a utilização de aditivos

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Bs. CÍ' convencionais, por exemplo cargas, corantes, ligantes poliméricos e semelhantes. Em geral, qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que não interfira com a função dos compostos activos pode ser utilizado em uma ou mais das composições.

Os veículos adequados com que as composições podem ser administradas incluem lactose, amido, derivados da celulose e semelhantes, utilizados em quantidades adequadas. 0 veículo preferido é a lactose. Também podem ser utilizadas misturas de veículos.

Um processo de produção da combinação e do conjunto contraceptivo do invento compreende a mistura de quantidades predeterminadas de desogestrel, 3-cetodesogestrel, ou suas misturas com quantidades predeterminadas de excipientes e a conversão da mistura em unidades de dosagem contendo 70 a 80 gg de desogestrel ou 3-cetodesogestrel.

A conversão da mistura em unidades de dosagem envolve geralmente a moldagem da mistura num comprimido, o enchimento de uma cápsula com uma mistura seca, ou o enchimento de uma cápsula com uma mistura húmida.

Um processo preferido de produção do produto farmacêutico de acordo com o invento envolve a incorporação das dosagens desejadas do esteróide contraceptivo (isto é, desogestrel, 3-cetodesogestrel, ou suas misturas) em comprimidos por técnicas tais como técnicas de produção de comprimidos por granulação em húmido. A embalagem contendo as unidades de dosagem deverá conter entre 7 e 180, de preferência 28, unidades de dosagem.

Um processo de contracepção preferido utilizando o invento compreende a administração diária, oral, a uma mulher em idade de procriação, de 70 a 80 μg de desogestrel, 3-cetodesogestrel, ou suas misturas. Após completo um ciclo do regime, o regime pode ser repetido por um período tão longo quanto a contracepção seja desej ada.

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desogestrel e o 3-cetodesogestrel estão 70 a 80% biodisponíveis após a administração oral em comparação com formas não entéricas de administração (por exemplo, através de um implante).

invento é explicado adicionalmente através dos seguintes EXEMPLOS ilustrativos.

Exemplo I

Fizeram-se os seguintes comprimidos revestidos, destinados a uma administração uma vez por dia:

Composição (por comprimido):

Composto desogestrel amido de milho povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose

Quantidade (mg/comprimido)

0,075

6,500

1,950

0,650

0,080 até perfazer 65,000

Camada de revestimento: (película de revestimento seco)

Composto hidroxipropilmetilcelulose polietilenoglicol 400 dióxido de titânio talco

Quantidade (mg/comprimido)

0,75

0,15

0,1125

0,1875

Os comprimidos foram embalados em embalagens blisters. Os blisters são colocados em cartões flexíveis, que são selados adicionalmente em saquetas de alumínio.

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-8Exemplo II

Fizeram-se os seguintes comprimidos, destinados a uma administração por dia:

Composição (por comprimido):

Composto	Quantidade (ma/comprimido)
3-cetodesogestrel		0,075
amido de milho		6,500
povidona		1,950
ácido esteárico		0,650
dióxido de silicone	coloidal	0,650
dl-a-tocoferol		0,080
lactose	até perfazer	65,000

Camada de revestimento:

Composto hidroxipropilmetilcelulose polietilenoglicol 400 dióxido de titanio talco

Quantidade (mg/comprimido)

0,75

0,15

0,1125

0,1875

Exemplo III

Os comprimidos do Exemplo I, em conjunto com comprimidos semelhantes contendo 0,030 e 0,050 mg de desogestrel foram testados em 44 mulheres saudáveis voluntárias num estudo não público, duplamente cego, aleatório. A ovulação foi completamente inibida com os comprimidos do Exemplo I (isto é, aqueles que continham 0,075 mg de desogestrel), ao passo que com as outras doses mais baixas ocorreu uma inibição incompleta da ovulação. Além disso, a utilização dos comprimidos do Exemplo I tiveram também a percentagem mais baixa de dias com hemorragias ou manchamento (média de 22 %) em comparação com 0,030 mg de desogestrel (média de 32 %) e 0,050 mg (média de 33 %). Ocorreu apenas uma vez amenorreia no grupo a que foram administrados os

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-9fp'' fie.·.'

comprimidos do Exemplo I. Não foram observados folículos luteinizados no grupo a que foram administrados os comprimidos do Exemplo I, enquanto que o grupo a que foram administrados 0,030 mg diariamente teve três ciclos, e o grupo a que foram administrados 0,050 mg diariamente teve um ciclo de folículos luteinizados. Foram observados pequenos quistos foliculares não luteinizados (com 15-40 mm de diâmetro) em todos os grupos de dose durante 50 a 75 % dos ciclos investigados. Ocorreram quistos persistentes no grupo de 0,050 mg (10 de 32 ciclos). Os folículos regrediram espontaneamente nas mulheres em que foram administrados diariamente 0,075 mg de desogestrel, e não foi observada a formação de quistos persistentes neste grupo.

A referência aqui feita a concretizações específicas ou exemplos não deve ser interpretada como limitação ao âmbito do invento, que é definido pelas reivindicações em anexo.

Claims

1 - Processo de fabrico de uma combinação e conjunto contraceptivo compreendendo unidades de dosagem sequenciais diárias, para administração oral, caracterizado por compreender a mistura de quantidades predeterminadas de um progestogénio seleccionado do grupo consistindo em desogestrel, 3-cetodesogestrel, e suas misturas, com quantidades predeterminadas de excipientes e a conversão da mistura em unidades de dosagem contendo cada uma 70 a 80 /jg de desogestrel, 3-cetodesogestrel, ou suas misturas, e o embalamento de várias das referidas unidades de dosagem num conjunto.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida mistura ser convertida em unidades de dosagem seleccionadas do grupo consistindo em cápsulas e comprimidos.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o referido conjunto conter 21 a 35 das referidas unidades de dosagem sequenciais, diárias.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o progestogénio ser 3-cetodesogestrel e estar presente numa quantidade de 75 microgramas por unidade de dosagem.

5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o progestogénio ser desogestrel e estar presente numa quantidade de 75 microgramas por unidade de dosagem.