JPH04290829A - 黄体ホルモンのみの避妊薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般には、避妊薬剤に
関し、特に、デソゲストレル，３−ケトデソゲストレル
またはそれらの混合物の投与のみを含む避妊薬処方に関
する。

【０００２】

【従来の技術】避妊は、十分な量の黄体ホルモンを出産
可能な年齢の女性に経口投与することにより行うことが
できることが、しばらく前から知られている。

【０００３】例えば、フランス特許出願Ｎｏ．２，２２
３，０１８（Ｏｒｔｈｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ）　は、黄体ホルモンを、少なくとも月経周期の第５
日めから第２５日めまで投与するものであり、その黄体
ホルモンの用量は、最初の７日間よりも最後の７日間の
方を多くする。

【０００４】米国特許Ｎｏ．４，０１８，９１９（Ｅｌ
ｉ　Ｌｉｌｌｙ　＆　Ｃｏ．）には、２種類の異なった
黄体ホルモン剤を特定の順序で投与すべき経口避妊法が
記載されている。これら２種類の黄体ホルモン剤は、Ａ
型黄体ホルモン（例えば、ノルエチンドロン）およびＢ
型黄体ホルモン（例えば、クロルマジオンアセテート）
である。

【０００５】これら２種類の黄体ホルモン剤を使用する
もう一つの避妊薬処方がベルギー特許７７３，０６４（
Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ　ＡＧ）に記載されている。

【０００６】米国特許第４，１７１，３５８（Ｅｌｉ　
Ｌｉｌｌｙ　＆　Ｃｏ．）には、黄体ホルモン（例えば
クロルマジオンアセテート）を月経周期の６日めから１
６日めまで投与した後、ホルモンを投与しない期間をお
く別の避妊方法が記載されている。

【０００７】ＤＴ１，９５０，８５７（Ｍｅｒｃｋ　Ｐ
ａｔｅｎｔ　ＧｍｂＨ）には、２８個の投与単位を含む
黄体ホルモンのみの避妊薬パックが記載されており、そ
の投与単位のうち１４〜１８個は、避妊ステロイドを含
まない、「ブランク」である。ここに開示されている黄
体ホルモンは、クロルマジオンアセテート，メゲストロ
ールアセテート，メレンゲストロールアセテートおよび
メドロキシプロゲステロンアセテートである。同様の処
方が、ＤＴ１，９６５，８８１（Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅ
ｎｔ　ＧｍｂＨ）に記載されている。

【０００８】米国特許Ｎｏ．３，８２２，３５５（Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｎｃｅｐｔｓ　Ｉｎｃ．　）には
、女性の排卵周期調節法が記載されており、この方法は
、１２〜１６日間毎日プラシーボ（偽薬）錠剤を投与し
た後、２〜２０ｍｇの黄体ホルモン（例えば、ノルエチ
ンドロン）を含む錠剤を４日間毎日投与し、最後に前記
黄体ホルモン用量の１０〜４０％を含む錠剤をその周期
の残りの期間投与する。

【０００９】「黄体ホルモンのみのピル」は、母乳を与
えている母親、高齢の女性、エストロゲンに対して禁忌
を示す女性、高血圧の女性、および配合ピル（すなわち
、エストロゲンおよび黄体ホルモン成分を含むピル）を
服用すると偏頭痛をおこす女性に対して好ましい避妊方
法である。例えば、“Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　ｆ
ｏｒ　Ｗｏｍｅｎ　ｏｖｅｒｔｈｅ　ａｇｅ　ｏｆ　３
５（３５歳以上の女性の避妊），”ＩＰＰＦ　Ｍｅｄｉ
ｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．，２２：３〜４頁（１９８
８）およびＨｏｗｉｅ，　ＰＷ　“Ｔｈｅ　ｐｒｏｇｅ
ｓｔｏｇａｎ−ｏｎｌｙ　ｐｉｌｌ　（黄体ホルモンの
みのピル）”， Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｏｂｓｔｅｔ．　Ｇｙｎａｅｃｏｌ
．，　９２：１００１〜２頁（１９８５）を参照。

【００１０】黄体ホルモンのみの処方は種々記載されて
いるけれども、まだ、排卵抑制が不完全であり、失敗す
る確率も比較的高い。Ｖｅｓｓｅｙらの「Ｐｒｏｇｅｓ
ｔｏｇｅｒ−ｏｎｌｙ　ｏｒａｌｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ
ｉｏｎ．　Ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ａ　ｌａｒｇｅ　
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｗｉｔｈ　ｓｐ
ｅｃｉａｌ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　ｅｆｆｅｃｔ
ｉｖｅｎｅｓｓ（黄体ホルモンのみの経口避妊薬。特に
有効性に関しかなり有望な研究における発見）、Ｂｒｉ
ｔ．　Ｊ．　Ｆａｍｉｌｙ　Ｐｌａｎｎｉｎｇ，　２９
２　：　５２６〜３０頁（１９８６）参照。排卵抑制を
完全とするためには、黄体ホルモンの毎日の用量を増す
ことが提案されているが、そのような用量の増加は、ま
た、月経間の出血（すなわち「スポッティング」）の頻
度を増すことになり、それは、明らかに好ましくない。 Ｅ．　Ｄｉｃｚｆａｌｕｓｙ　らのＰｒｏｇｅｓｔｏｇ
ｅｎｓ　ｉｎ　Ｔｈｅｖａｐｙ，　１５０頁（Ｒａｖｅ
ｎ　Ｐｒｅｓｓ，　ＮＹ．１９８３）参照。

【００１１】更に、黄体ホルモンのみの避妊薬処方によ
る機能性卵巣嚢腫の発症率が高く、これは、黄体ホルモ
ンのみの避妊薬を中止すると消散することが報告されて
いる。Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，　Ｋ．“Ｔｈｅ　ｐｒｏｇｅ
ｔｏｇｅｎ−ｐｉｌｌ　（黄体ホルモンピル）”，Ｆｉ
ｌｓｈｉｅ　らの編の　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ：
　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，　９４
〜１０８　頁（１９８９）および前出のＨｏｗｉｅ　の
文献を参照。

【００１２】そこで、排卵抑制をより効果的にすると共
に、月経間の出血頻度は増えず、しかも、機能性卵巣嚢
腫を度々繰返すことのない黄体ホルモンのみの避妊薬処
方が要求される。

【００１３】

【発明の開示】驚くべきことに、月経周期全体（例えば
２８日間）にわたって投与する経口避妊薬処方で使用す
るために黄体ホルモンとして、ある特定用量のデソゲス
トレルまたは３−ケトデソゲストレルを選択することに
より、完全な排卵抑制が行われ、一方、許容され得る周
期調節は保持されることが見い出された。更に、この処
方は、卵巣嚢腫の形成を防ぐように考えられ、また、ス
ポッティングの量を減少させる。

【００１４】すなわち、本発明は、各単位が７０〜８０
μｇのデソゲストレル、３−ケトデソゲストレルまたは
それらの混合物を含有する毎日経口投与すべき投与単位
を含むドラッグ配投システムを含む。

【００１５】本発明はまた、薬品（すなわち、投与単位
または投与単位含有パッケージ）、その薬品の使用法お
よびその薬品の製造方法を含む。

【００１６】本発明はまた、毎日７０〜８０μｇのデソ
ゲストレル、３−ケトデソゲストレルまたはそれらの混
合物を女性に経口投与することにより閉経前の女性を避
妊する方法を含む。

【００１７】

【発明の最良の態様】本発明で使用する黄体ホルモン［
黄体ホルモン化合物（物質）］としては、３−ケトデソ
ゲストレル（エトノゲストレル）およびデソゲストレル
が挙げられる。デソゲストレルの化学名は１３−エチル
−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレ
グン−４−エン−２０−イン−１７−オールである。デ
ソゲストレルは、体内で新陳代謝されて３−ケトデソゲ
ストレルになると考えられる。投与単位では、７５μｇ
のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルを用い
るのが好ましい。両方の化合物とも、Ｏｒｇａｎｏｎ　
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，　ｂｖ　ｏｆ　Ｏｓｓ（
オランダ）から市販されている。

【００１８】黄体ホルモン（「避妊ステロイド」と言う
）は、経口投与用の投与単位に混入する。「投与単位」
とは、一般に、ヒトに対し一度で投与できる投与体とし
て適する物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所
望の効果を作り出すべく計算された予め決められた量の
活性物質を含む。

【００１９】そのような投与単位を作るための方法およ
び組成は、当業者には周知である。例えば、活性成分を
含有する錠剤および丸薬の通常の製造方法は、Ｃｈａｓ
ｅ　らの定評のある文献、　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（
第１６版，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，
　Ｅａｓｔｏｎ．　ＰＡ　，米国，１９８０）（「　Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　」と略称する）第１５５３〜１
５８４頁に記載されている。粉末の通常の製造方法およ
びその組成は、該文献の第１５３５〜１５５２頁に記載
されている。薬剤投与体の通常のコーティング方法は、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　の第１５８５〜１５９３頁に
記載されている。

【００２０】投与単位（例えば錠剤）の製造に際しては
、例えば、フィラー、着色剤、ポリマーバインダなどの
通常の添加物を使用することが考えられる。一般に、活
性化合物の作用を妨げないものであればどんな薬学的に
許容され得る添加物も組成物の一種以上中で使用するこ
とができる。

【００２１】投与できる組成物にとって適する基剤とし
ては、ラクトース、でん粉、セルロース誘導体などが挙
げられ、それらを適量使用する。ラクトースが好ましい
基剤である。基剤の混合物を使用することもできる。

【００２２】本発明の組合せ避妊薬キットの製造方法で
は、予め決められた量のデソゲストレル、３−ケトデソ
ゲストレルまたはそれらの混合物を予め決められた量の
賦形剤と混合し、その混合物を７０〜８０μｇのデソゲ
ストレルまたは３−ケトデソゲストレルを含有する投与
単位に変換する。

【００２３】混合物の投与単位への変換は、一般に、混
合物を錠剤に成形するか、カプセルに乾燥混合物を充填
するか、または、カプセルに湿潤混合物を充填すること
が関与する。

【００２４】本発明に係る薬品の好ましい製造方法では
、所望用量の避妊ステロイド（すなわち、デソゲストレ
ル、３−ケトデソゲストレルまたはそれらの混合物）を
、湿式造粒タブレット化法などの方法によって錠剤に混
入する。投与単位を含むパッケージ（１つの集合体）は
、７〜１８０　個、好ましくは２８個の投与単位を含む
。

【００２５】本発明を使用する好ましい避妊方法では、
出産可能な年齢の女性に対して、毎日７０〜８０μｇの
デソゲストレル、３−ケイデソゲストレルまたはそれら
の混合物を経口投与する。処方の一周期終了後は、避妊
を所望する期間中、その処方を繰り返す。

【００２６】非・腸溶性型の投与（例えば、皮下注射に
する投与）と比較して、デソゲストレルおよび３−ケト
デソゲストレルの経口投与後の生物学的利用率は７０〜
８０％である。

【００２７】

【実施例】本発明を、以下の実施例により更に説明する
。

【００２８】実施例１ 次の一日一回投与用コーティング錠剤を作った。

【００２９】 組成（一錠分）： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／錠）デソ
ゲストレル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０７５　とうもろこ
しでん粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６．５００　ポビドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．９５０　ステアリン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．６５０　コロイドＳｉＯ２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．６５０　ｄｌ−α−トコフェロール　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
０８０　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５．０
００　になるまでコーティング層（フィルムコーティン
グ−乾燥）化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ
／錠）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　
　　　　　　　　　０．７５ポリエチレングリコール　
４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１５二酸化チタニウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１１２５
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８７
５ 　　錠剤は、ＰＴＰ（プッシュ・スルー・パック中）に
パックした。ＰＴＰを折りたたみカートンに入れ、更に
アルミニウムの包みで封をする。

【００３０】実施例２ 次の一日一回投与用錠剤を作る： 錠剤の組成： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／錠）３−
デソゲストレル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０７５　とうもろこしで
ん粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６．５００　ポビドン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．９５０　ステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．６５０　コロイドＳｉＯ２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．６５０　ｄｌ−α−トコフェロール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
０　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５．０００
　になるまでコーティング層： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／錠）ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　
　　　　０．７５ポリエチレングリコール　４００　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５二
酸化チタニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．１１２５タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１８７５ 実施例３ 実施例１の錠剤を、デソゲストレルを　０．０３０ｍｇ
および　０．０５０ｍｇ含有する同様の錠剤とともに、
４４人の健康な女性ボランテアに対して、非公開の無作
為二重盲検法でテストした。実施例１の錠剤（すなわち
、デソゲストレルの　０．０７５ｍｇを含有する錠剤）
の場合は排卵が完全に抑制されたが、用量の少ない他の
錠剤では、排卵抑制が不完全だった。更に、実施例１の
錠剤を使用すると、出血およびスポッティングの日数の
割合が、デソゲストレル　０．０３０ｍｇ（平均３２％
）および　　０．０５０ｍｇ（平均３３％）の場合と比
較して、最も小さかった（平均２２％）。

【００３１】実施例１の錠剤を投与したグループでは無
月経が一回のみあった。黄体が形成された卵胞は、実施
例１の錠剤を投与したグループでは観察されなかったが
、毎日０．０３０ｍｇ　投与したグループでは黄体形成
卵胞が３サイクル、毎日　０．０５０ｍｇ投与したグル
ープでは１サイクルあった。黄体が形成されていない小
さな卵胞嚢腫（直径１５〜４０ｍｍ）は、全ての投与グ
ループにおいて、調査したサイクルの５０〜７５％の期
間観察された。　０．０５０ｍｇのグループでは、連続
性嚢腫が生じた（３２サイクル中１０サイクル）、デソ
ゲストレルを毎日　０．０７５ｍｇ投与した女性の場合
は、卵胞が自然に退化し、連続性嚢腫の形成は、このグ
ループでは観察されなかった。

【００３２】特許請求の範囲で定義される本発明の範囲
は、本明細書中で言及した特定の態様または実施例によ
って限定されるものではない。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　特定の順序で毎日投与すべき経口投与
   用の投与単位を含み、各単位が避妊に有効な成分として
   、デソゲストレル，３−ケトデソゲストルまたはそれら
   の混合物のみを７０〜８０μｇ含むことを特徴とする組
   合せ避妊薬キット。
2. 【請求項２】　　キットが、特定の順序で毎日投与すべ
   き投与単位を２１〜３５個含有することを特徴とする請
   求項１に記載の組合せ避妊薬キット。
3. 【請求項３】　　黄体ホルモンが３−ケトデソゲストレ
   ルであり、その量が投与単位１個につき７５μｇである
   ことを特徴とする請求項２に記載の組合せ避妊薬キット
   。
4. 【請求項４】　　黄体ホルモンがデソゲストレルであり
   、その量が投与単位１個につき７５μｇであることを特
   徴とする請求項２に記載の組合せ避妊薬キット。
5. 【請求項５】　　デソゲストレル，３−ケトデソゲスト
   レルまたはそれらの混合物からなる黄体ホルモン群から
   選択される７０〜８０μｇの黄体ホルモンから本質的に
   成る毎日経口投与すべき投与単位をドラッグ配投システ
   ムの調製に使用する方法であって、該ドラッグ配投シス
   テムが、治療上有効な唯一の成分として黄体ホルモン化
   合物のみを含む毎日投与すべき投与単位から成ることを
   特徴とする該投与単位の使用方法。
6. 【請求項６】　　３−ケトデソゲストレル，デソゲスト
   レルおよびそれらの混合物から成る群から選択されるス
   テロイドロを、閉経前の女性に対して、避妊を所望する
   期間中、毎日７０〜８０μｇの量で経口投与することか
   ら本質的に成る閉経前の女性の避妊方法。
7. 【請求項７】　　デソゲストレル，３−ケトデソゲスト
   レルおよびそれらの混合物から成る群から選択される化
   合物７０〜８０μｇから本質的に成る特定の順序で毎日
   投与すべき投与単位を２６〜３０個有するパッケージを
   含むことを特徴とするドラッグ配投システム。
8. 【請求項８】　　黄体ホルモンのみを含む毎日投与すべ
   き単位を有してなる避妊薬キットにおいて、毎日投与す
   べき単位の黄体ホルモンとして、３−ケトデソゲストレ
   ル，デソゲストレルまたはそれらの混合物が７０〜８０
   μｇ使用されていることを特徴とする避妊薬キット。
9. 【請求項９】　　ドラッグ配投システムの製造方法であ
   って、デソゲストレル，３−ケトデソゲストレルおよび
   それらの混合物から成る群から選択される予め決められ
   た量の黄体ホルモンを予め決められた量の賦形剤と混合
   し、次いでその混合物を、各単位がデソゲストレル，３
   −ケトデソゲストレルまたはそれらの混合物を７０〜８
   ０μｇ含む投与単位に変換し、そして複数の該投与単位
   をまとめて一つのキットにする製造方法。
10. 【請求項１０】　　該混合物を、カプセルおよび錠剤か
    ら成る群から選択される投与単位に変えることを特徴と
    する請求項９に記載の方法。