NO178686B - Antikonsepsjonspakke for oral tilförsel - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en antlkonsepsjonspakke for oral tilførsel av sekvensielle, daglige doseenheter.

Det har vært kjent i noen tid at antikonsepsjon kan bli oppnådd ved oral tilførsel av tilstrekkelige mengder av et progestagen til en kvinne i fertil alder.

For eksempel, i fransk patentsøknad nr. 2 223 018 tilh. Ortho Pharmaceutical, blir et progestagen tilført fra minst femte dag til den 25. dag av menstruasjonssyklus, og doseringen av progestagen er større under de siste syv dager av behandlingen enn for de første syv dager.

US patent nr. 4 018 919 tilhørende Eli Lilly & Co. beskriver en sekvensiell oral antikonsepsjonsmetode ved bruk av to forskjellige progestagenforbindelser. Disse forskjellige typer av progestagenforbindelser er en type A progestin (f.eks. noretindron) og type progestin (f.eks. klormadionacetat).

En annen prevensjonsbehandling som benytter disse to typer progestagenforbindelser er beskrevet i belgisk patent nr.

773 064 tilhørende Ciba Geigy AG.

US patent nr. 4 171 358 tilhørende Eli Lilly & Co. beskriver en annen prevensjonsmetode hvor et progestin (f.eks. klormadionacetat) blir tilført på dagene 6 til 16 i menstrua-sjons syklusen, etterfulgt av en periode hvor det ikke tilføres noe hormon.

DE 1 950 857 tilhørende Merck Patent GmbH beskriver en progestagen-begrenset prevensjonspakke som inneholder 28 doseenheter, 14-18 av disse er "kontroller" som ikke inneholder noe antikonsepsjonssteroid. Beskrevne progestagener omfatter klormadionacetat, megastrolacetat, melengestrolacetat og medroxy-progesteronacetat. En lignende behandling er beskrevet i DE 1 96 881, også tilhørende Merck Patent GmbH.

US patent nr. 3 822 355 tilhørende Biological Concepts Inc. beskriver en fremgangsmåte for å kontrollere ovulasjonssyklus i kvinner, som omfatter tilførsel av placebo-tabletter daglig i 12-16 dager; etterfulgt av daglig tilførsel av tabletter som inneholder 2-20 mg progestagen (f.eks. norethindron) i fire dager; til slutt etterfulgt av tilførsel av tabletter som inne holder 10-40% av den tidligere progestagendose for den gjen-værende del av syklusen.

"Progestagen-begrensede piller" er en foretrukket fremgangsmåte for prevensjon når det gjelder ammende mødre, eldre kvinner, kvinner for hvem østrogen er kontraindisert, kvinner som er hypertensive, og kvinner som utvikler migrenehodepine når de tar en kombinasjonspille (dvs. én som inneholder en komponent av østrogen og progestagen). Se f.eks. "Contraception for women over the age of 35", IPPF Medical Bulletin, 22: 3-4 (1988) og Howie, PW "The progestogen-only pill", Brit. J. Obstet. Gynaecol., 92: 1001-2 (1985).

Mens forskjellige progestagen-begrensede behandlinger er blitt beskrevet, er de fremdeles forbundet med ufullstendig ovulasjons-hemming og relativt høye fellfrekvenser. Vessey et al "Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness", Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986). Det er blitt foreslått å øke den daglige dose av progestagen for å fremme en fullstendig ovulasjonshemming, men en slik økning i dosering øker også hyppigheten av intermenstruell blødning (dvs. "flek-king") , hvilket ikke er ønskelig. E. Diczfalusy et al. Progesto-gens in Therapy, s. 150 (Raven Press, NY 1983).

Videre er en høyere prevalens (hyppighet) av funksjonelle ovarialcyster blitt rapportert med progestagen-begrensede pre-vens jonsbehandl inger, og som går tilbake når den progestagen-begrensede prevensjonsbehandling opphører. Fotherby, K. "The Progestogen-pill", i: Filshie et al., utg. Contraception: Science and Practice, sider 94-108 (1989), og Howie, nevnt ovenfor.

Det foreligger et behov for en progestagen-begrenset prevensjonsbehandling som hemmer ovulasjonen mer effektivt, mens den ikke øker frekvensen av intermenstruell blødning eller fører til varige funksjonelle ovarialcyster.

Det er overraskende blitt funnet at behovet kan tilfreds-stilles ved en antikonsepsjonspakke av den innledningsvis nevnte art hvori pakken inneholder 21-35 av nevnte daglige, sekvensielle doseenheter der hver doseenhet inneholder som den eneste antikonsepsjonseffektive ingrediens et progestagen valgt fra 70-80 ug desogestrel,3-ketodesogrestrel eller blandinger av disse.

Oppfinnelsen kan administreres til en pre-menstruell kvinne ved oral tilførsel på daglig basis av 70-80/xg desogestrel, 3-ketodesogestrel eller blandinger av disse.

Desogestrel har det kjemiske navn 13-etyl-ll-metylen-18,19-dinor-l7a-pregn-4-en-20-yn-17-ol. Desogestrel vil metaboliseres i kroppen til 3-ketodesogestrel. Som doseenheter blir 75 ug desogestrel eller 3-ketodesogestrel fortrinnsvis benyttet. Begge forbindelser er tilgjengelig fraOrganon International, bv fra Oss, Nederland.

Progestagen ("antikonsepsjonssteroid") blir tatt inn i doseenheter for oral tilførsel. Betegnelsen "doseenhet" refererer seg vanligvis til fysisk bestemte enheter som passer som enhetsdoser for mennesker, der hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede effekt.

Fremgangsmåter og sammensetninger for å lage slike doseenheter er velkjente for fagfolk på området. For eksempel er konvensjonelle fremgangsmåter for å lage tabletter og piller, som inneholder aktive bestanddeler beskrevet i standard-referansen Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences,

(16. utgave, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 1980)

("Remingtons") på sidene 1553 til 1584. Konvensjonelle fremgangsmåter for å lage pulvere og deres sammensetning er beskrevet på sidene 1535 til 1552 i referansen. Konvensjonelle fremgangsmåter for å dekke de farmasøytiske doseformene er beskrevet på sidene 1585 til 1593 i Remingtons.

For å lage doseenheter, f.eks..tabletter, blir bruken av konvensjonelle tilsetninger, som f.eks. oppfyllingsmidler, fargestoffer, polymere bindemidler o.l. vurdert. Generelt kan ethvert farmasøytisk aksepterbart tilsetningsstoff som ikke interfererer med funksjonen til de aktive forbindelser benyttes i én eller flere av sammensetningene.

Passende bærere, som sammensetningene kan bli tilført sammen med, inkluderer laktose, stivelse, cellulosederivater o.l. benyttet i passende mengder. Laktose er en foretrukket bærer. Blandinger av bærere kan også benyttes.

En fremgangsmåte for å lage kombinasjonen og prevensjons-pakken (kit) ifølge oppfinnelsen omfatter blanding av på forhånd bestemte mengder av desogestrel, 3-ketodesogestrel eller blandinger av disse med på forhånd bestemte mengder av tilsetninger som overfører blandingen til doseenheter som inneholder 70-80 fig desogestrel eller 3-ketodesogestrel.

Overføring av blandingen til doseenheter omfatter vanligvis utforming av blandingen til en tablett, oppfylling av en kapsel med tørket blanding eller oppfylling av en kapsel med en fuktig blanding.

En foretrukket fremgangsmåte for å lage doseenheten omfatter formulering av de ønskede doser av antikonsepsjonssteroid

(dvs. desogestrel, 3-ketodesogestrel eller blandinger av disse)

til tabletter ved fremgangsmåter slik som våtgranulering og

tablettering. Pakken som inneholder doseenhetene vil inneholde mellom 7 og 180, fortrinnsvis 28, doseenheter.

Etter fullføring av en syklus av behandlingen, kan behandlingen gjentas for så lenge som prevensjon er ønsket.

Desogestrel og 3-ketodesogestrel er 70-80% biotilgjengelig etter oral tilførsel sammenlignet med ikke-enterale former for tilførsel (f.eks. via implantering).

Oppfinnelsen anskueliggjøres ved de følgende illustrerende eksempler.

Eksempel I

De følgende dekkede tabletter som var ment for tilførsel én gang daglig ble laget:

Sammensetning (pr. tablett):

Dekkende lag: (tørt filmdekke)

Tablettene ble pakket i preformede leveringspakker. De preformerte leveringspakker plasseres i esker, som i tillegg forsegles med aluminiumforpakninger.

Eksempel II

De følgende tabletter for tilførsel én gang daglig ble laget:

Sammensetning av tabletter:

Tablettene i Eksempel I, sammen med lignende tabletter som inneholder 0,030 og 0,050 mg desogestrel ble undersøkt i 44 friske, kvinnelige frivillige i en ikke-offentlig, dobbel-blind statistisk (tilfeldig lagt opp) studie. Ovulering var hemmet

fullstendig med tablettene i Eksempel I (dvs. de som inneholdt0,075 mg desogestrel), mens ufullstendig hemming av ovulasjon opptrådte med de andre lavere doser. Videre ga bruken av

tablettene i Eksempel I også den laveste prosent av blødning og flekk-blødningsdager (gjennomsnittlig 22%) i sammenligning med

0,030 mg desogestrel (gjennomsnittlig 32%) og 0,050 mg (gjennomsnittlig 33%) .

Amenoré (menstruasjonsopphør) opptrådte bare én gang i gruppen som ble tilført tablettene i Eksempel I. Ingen luteiniserte follikler ble observert i gruppen som ble tilført tablettene i Eksempel I, mens gruppen som ble tilført 0,030 mg daglig hadde tre sykluser, og gruppen som ble tilført 0,050mg daglig hadde én syklus med luteiniserte follikler. Ikke-luteiniserte små follikulære cyster (15-40 mm diameter) ble observert i alle dosegrupper i 50-70% av syklusene som ble undersøkt. Varige cyster opptrådte i 0,050 mg-gruppen (10 av 32 sykluser). Folliklene gikk spontant tilbake hos kvinner som ble tilført 0,075 mg desogestrel daglig, og varig cystedannelse ble ikke observert i denne gruppe.

Claims (4)

1. Antikonsepsjonspakke for oral tilførsel av sekvensielle, daglige doseenheter, karakterisert vedat pakken inneholder 21-35 av nevnte daglige, sekvensielle doseenheter der hver doseenhet inneholder som den eneste antikonsepsjonseffektive ingrediens et progestogen valgt fra 70-80/ig desogestrel, 3-ketodeso-gestrel eller blandinger av disse.

2. Antikonsepsjonspakke ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte progestagen er3-ketodesogestrel som er tilstede i en mengde på 75 jug pr. doseenhet .

3. Antikonsepsjonspakke ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte progestagen er desogestrel som er tilstede i en mengde på 75 \ ig pr. doseenhet.

4. Antikonsepsjonspakke ifølge krav 1,karakterisert vedden inneholder 26-30 daglige sekvensielle doseenheter som i det vesentlige består av 70-80 fig av en forbindelse valgt fra gruppen som består av desogestrel, 3-ketodesogestrel eller blandinger av disse.