JPH02174717A - 多相避妊製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経口投与用の投与単位中に避妊作用を有する
物質を含有し、特定の順序で服用する２２〜３０投与単
位を含む多相製剤に関する。

周期的に使用される所謂組合せタイプの経口避妊薬は公
知である。このタイプの組合せ製剤は一般的に、避妊作
用を有する物質［例えばプロゲストーゲン（ρｒｏｇｅ
ｓＬｏｇｅｎ）及びエストロゲン（ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ
またはｅｓｔｒｏｌｌｅｎ）］について同じ組成の錠剤
２０〜２２個（一般的には２１個）で構成されている。

この錠剤を毎日１つずつ服用し、その後５〜７日間錠剤
を服用しない期間を置くにの処方長は女性の自然の月経
周期約２８日間に一致している。月経は錠剤を服用しな
い期間に起こる。錠剤を服用しない期間の後に組合せ製
剤を服用する新たな周期が開始する。所望であれば、錠
剤を服用しない期間にプラセボを投与してもよい。プラ
セボ投与の利点は、毎日１錠の錠剤投与が中断されない
ことである。

また、前記周期の異なる相においてプロゲスト−ケン及
び／またはエストロゲンを異なる量で使用する多相避妊
製剤も公知である。これには以下の特許を参照されたい
： Ｉｔｓ−八−３７９５７３４、ｔｌｓ−八−３，９３９
，２６４、ＵＳ−＾−３，９５７，９８２、ｌｌ５−＾
−３，９６９，５０２、　ＵＳ−＾−４，０６６．７５
７、　ＵＳ−八−４，３７８，３５６、ＵＳ−Ａｍ４　
３９０　５３１、　ＵＳ−八−４，５３０，８３９、Ｕ
Ｓ−八−４，５４４，５５４、ＤＥ−＾−２，４３１，
７０４、ＤＥ−＾−３，３４１，６８３、ＤＥ−＾−３
，３４７，１２５、ＮＬ−Ｂ−１６９，６８１及びＥＰ
　１４８，７２４゜一般的に組合せタイプの多相避妊製
剤の目的は、単相の組合せ製剤に使用されるよりも少な
い量のプロゲスト−ケン及び／またはエストロゲンを使
用して、周期をうまく調節することである。

第１相の間はエストロゲンのみを投与し、第２相の間は
プロゲスト−ケン及びエストロゲンを組合せて投与する
所謂順序特定（ｓｅｑｕｅｎ　ｔ　ｉ　ａ　Ｉ　）及び
［標準相（ｎｏｒｍｏｐｈａｓｅ）タイプ」の２相製剤
も公知である。これは例えばＩｔｓ−＾−３，４０９，
７２１及びＵＳ−Ａ−３，５０２゜７７２を参照された
い。

この種の製剤を用いて適当な有効性を得るためには、第
１相において錠剤１個当たり、少なくとも活性の点でエ
チニルエストラジオール（ＥＥ）０．０５０１に対応す
る量のニス１−ロゲンを使用することが必要である。エ
ストロゲン含有量が少ないほど避妊信頼性が低下する。

公知の多相避妊製剤は、「ビル」の副作用をできるだけ
少なくする目的で、経口避妊薬の開発か既にある程度の
期間行われてきたことを示している。

考えられるピルの副作用としては、血栓症及び増加、胸
部癌並びにｐ部癌を挙げることができる。

毎日の投与量が一定の市販の単相組合せ製剤では、１サ
イクルの間に投与されるブロゲストーゲンの合計量は、
デソゲストレルまたはｄ−ノルゲストレルｍｇで表すと
約２．６〜３．２ｍｇ（２１日ｘ０．１２５ｍｇ７日ま
たは２１日ｘｏ、１５０ｍ＋ｇ７日）である。前記製剤
におけるエストロゲンの合計量は、ＥＥｍｇで表すと０
．６〜１．０１１１ｇ（２１日ｘｏ、０３０１／日また
は２１日ＸＱ、０５０ｍｇ／日）である。かかる製剤に
おいては、プロゲスト−ケンの量を多くしたならばエス
トロゲンの量は少なく組み合わせるのが一般的である。

１サイクル当たりのエストロゲンの合計量の下限は、Ｅ
Ｅ１で表すと約０．６〜０．７ｍｇであると思料される
。エストロゲン投与量が低すぎると、特にサイクルの後
半に、ブレークスルー出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ
　ｂｌｅｅｄｉｎｇ）及び斑点（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）が
起こる。

これらの副作用は、プロゲスト−ケン投与量を増大する
ことにより阻止することができるが、活性物質が投与さ
れる期間中、単位時間当たりに体にかかるホルモン負荷
は再度大きくなる。

多相製剤においては、合計ホルモン負荷を小さくするこ
とは、サイクルの開始時点にプロゲスト−ケン投与量を
低くすることによりなされ、これはサイクル調節の見地
からも最も望ましい。しかしなから実際には、このよう
に小さくすることは信頼性を犠牲にすることが判る。サ
イクル開始時点のプロゲスト−ケン投与量を増大するこ
とは、既に試みかなされたプロゲスト−ケン及びニスｌ
−ロゲンを組合せた投与量が毎日一定の単相製剤に戻る
ことになる。

極めて信頼性のある避妊薬である２２〜３０投与単位を
含む多相避妊製剤が見いだされた。この製剤は、それぞ
れがプロゲスト−ケン及びエストロゲンの両方を含有す
る２０〜２２投与単位からなる第１相と、活性物質とし
てプロゲスト−ケンのみを含有する２〜ｌＯ投与単位か
らなる第２゛相との少なくとも２つの相を包含する。

本発明は、経口投与用の投与単位中に避妊Ｗａを含有し
、特定の順序で服用する２２〜３０投与単位を含む多相
製剤に関する。処置期間中、投与単位が毎日１単位ずつ
投与され、その順序は、投与単位が包装される方法によ
って予め決定されている。

製剤は少なくとも２つの相を包含し、このうちの第１相
は、プロゲストーゲン物質及びエストロゲン物質の両方
を含有する特定の順序で服用される２０〜２２投与単位
、好ましくは２１投与単位で構成される。所望であれば
、組合せタイプの投与単位を含む第１相は、プロゲスト
ーゲン及び／またはエストロゲンの量が変化する異なる
副相を包含することが可能である。第２相は、活性成分
としてプロゲストーゲンのみを１投与単位当たり、好ま
しくは第１相の最後の投与単位におけるものよりも少な
い量で含有する特定の順序で投与される２〜１０投与単
位、好ましくは７投与単位で構成される。

第２相の投与単位中のプロゲストーゲンの量は（実用的
な理由により）一定に維持することができる。第２相は
、所望であれば、プロゲストーゲンの量が変化する副相
で構成してもよい。

組合せタイプの相の最後の投与単位を投与した後、一般
的にはエストロゲン投与が中止されたことにより短期間
の中止出血（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ｂｌｅｅｄｉｎｇ
）がある。この出血は数日間ｍｖｔするが、いかなる場
合にも新たな投与サイクルを予定日に開始するのが無理
となるような障害となることはない。

原則として、例えばリネストレノール、デフゲス１〜レ
ル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、二酢酸
エチノジオール、ｄｉ−ノルゲストレル、ｄ−ノルゲス
トレル、ゲストーデン、ノルゲスチメート、ノルエチス
テロン及びシンゲスドール並びにこれらの誘導体といっ
たプロゲストーゲン作用を有する全ての物質は本発明の
製剤におけるプロゲストーゲンとして適している。前記
物質は、例えば７−または１１−位を例えば塩素とメチ
ルを用いて置換することにより例えば１４（１５）−位
に１つ以上の二重結合を導入したり、または例えばエス
テル（特に１〜１２個の炭素原子を有するアルカンカル
ボン酸のエステル）、エーテル（例えば１〜４個の炭素
原子を有するアルキルエーテル）、もしくはアセタール
（例えばエチレンジアセタールもしくはプロピレンジア
セタール）といった官能性誘導体を製造することにより
得られる。

プロゲストーゲンとして、デソゲストレル、デソゲスト
レルの３−オキンー誘導体、ノルゲスチメート、ｄ−ノ
ルゲストレルまたはゲストーデンを使用するのが好まし
い。しかしなから最も好ましいのはデソゲストレルであ
る。

本発明の製剤の第１相（組合せ相）においてはエストロ
ゲンとして、例えばＥＥ、メストラノール、エストラジ
オール、エストラジオールエステル及びこれらの置換誘
導体といった通常のエストロゲンを使用することができ
る。好ましいのは、経口投与が有効なエストラジオール
−１７β−エステル、特にエストラジオール自体（Ｅ２
）、天然「女性」ステロイドである。

以下に記載のプロゲストーゲンまたはエストロゲンの量
は、特に断らない限り、プロゲストーゲンとしてデソゲ
ストレルの量とし、またエストロゲンとして（１７β）
−エストラジオールの量とする。

しかしなから、これらの量はプロゲストーゲン作用また
はエストロゲン作用について等価の他のブロゲスト−ゲ
ンまたはエストロゲンの量を意味すると理解されたい。

所望であれば、本発明の製剤の異なる相においては異な
るプロゲストーゲン及び／またはエストロゲンを使用す
ることができる。

活性成分としてプロゲストーゲン作用を有する物質のみ
を含有する錠剤中のプロゲストーゲンの量は、通常０．
０２（１−０，１２５ｍｇ、好ましくは０．０２５〜０
．０５０ｍｇである。第２相の投与単位当たりのプロゲ
ストーゲンの量は、投与単位の数が大きいほど小さくな
るか、またはその逆であるのが好ましい。

第２相におけるプロゲストーゲンの合計量は０．１２０
〜０．２５０ｒｑｇとなる。実用的な量は、例えば錠剤
６または７個に対して錠剤１個当たりデソゲストレル０
．０３ｍｇであり、そうするとプロゲストーゲンの合計
量は０．１８〜０．２１Ｂとなる。

１サイクル当たりのプロゲストーゲンの合計量は１．５
〜３．５ｍｇであり、大部分く約１．３〜３．３ｎ＋ｇ
）は組合せ相の間に投与され、残り（約０．１２〜０．
２５ｍｇ）は第２相の間に投与される。組合せ相の種々
の投与単位の分配は一定かまたは相に分割され、後者の
場合には２−または３−相の公知の組合せ製剤のものと
同一とし得る。

好ましい実施態様では、組合せ相は幾つかの副相で構成
され、それぞれ後続の副相の投与単位のプロゲストーゲ
ン含有量は、先行の副相のものよりも大きい。

本発明の製剤の組合せ相のエストロゲンの合計量は約３
０〜約７５＋ｎｙである。実用的な量は例えば１投与単
位当なりエストロゲン２．０１であり、そうすると合計
量は４２ｍｇとなる。

本明細書中で投与単位と言った場合（但し、実施例を除
く）、錠剤、丸薬、カプセル、糖衣錠及び顆粒といった
経口投与単位を意味すると理解されたい。経口投与単位
は、所望量のプロゲストーゲン及びエストロゲンを通常
の医薬的に許容可能な補助剤、例えば充填剤、結合剤、
崩壊剤、着色料、香料及び滑沢剤と混合し、次いでこの
混合物を医薬的な成形品の形態にするかまたはカプセル
に充填することにより得られる。

実用的な投与形態は、例えば落花生油またはオレイン酸
のごとき液体脂質材料中のエストラジオール１７β−エ
ステルをエストロゲンとして使用する場合には特に、軟
質ゼラチンカプセルである。

その場合には活性物質を指貫液体中に溶解及び／または
分散し、混合物を軟質ゼラチンカプセル内に通常の方法
で封入する。

所望であれば毎日の規則的な投与単位服用が中断されな
いように、本発明の製剤は、活性物質を投与しない期間
をつなぐなめに多数のプラセボで補充することができる
。

形状及び／または色を変えることにより異なる相のプラ
セボ及び投与単位を相互に区別することは得策である。

好ましくは、本発明の製剤が包装される包装材料上に、
対応する投与単位がサイクル中のいつ服用されるべきで
あるかを示す日付けを表示する。

製剤は、チューブもしくは箱または所謂ストリップパッ
ク中に包装することができる。箱であればそれは円形、
矩形またはその他の形状とすることができ、一般的に箱
の周囲に、各投与単位が服用されるべき日付けに対応す
る、調整可能または不可能な一連の日付けが与えられる
。

他の実用的な包装の種類は所謂ストリップパックまたは
押し出しパックといわれるものであり、各投与単位は別
個の隔室に封入され、その投与単位が服用されるべき順
序を示す日付は表示または他の表示がストリップまたは
パック上に与えられる。

以下の実施例によって本発明を更に説明する。

大」１厩」− ａ）デソゲストレル２．３８１．及びエストラジオール
１７β−シクロオクチルアセテート３．９６８１？を落
花生油１１中に無菌条件下に溶解した。得られた溶液を
容量０．０６３ｍｆｆ１の軟質ゼラチンカプセル内に通
常の方法で、各カプセルがデソゲストレル０．１５０Ｂ
及びエストラジオール１７β−シクロオクチルアセテー
ト０．２５０ｍｇを含有するように封入した。カプセル
壁の組成は、ゼラチン６９゜８重量％、グリセロール１
５．５重量％、ソルビトール１３．７重量％、エチルプ
ロとルバラヒドロキシベンゾエートのす１ヘリウム塩０
，４４重量％及びＴｉ０２０．５６重置火て゛あった。

ｂ）デソゲストレル０．４７６ｇを落花生油１１に溶解
した無菌溶液を容量０．０６３ｍｆの軟質ゼラチンカプ
セル内に通常の方法で、各カプセルがデソゲストレル０
．０３０ｍｇを含有するように封入した。

Ｃ）製剤の組成二 第１相：実施例Ｉのａ）で得られたカプセル２１個；第
２相：実施例Ｉのｂ）で得られたカプセル７個。

火Ｕユ 実施例Ｉのａ）で使用したエストラジオール１７βエス
テルに代えてエストラジオール１７β−（２−メチル）
−デカノエートを１リットル当たり７．９３６ｙの量で
使用し、第１相のカプセルがデソゲストレル０．１５０
ｍｇとエストラジオール１７β−（２−メチル）−デカ
ノエート０．５ｍｇを含有するように実施例１を繰り返
した。

実情ＬＩＬ 錠剤の組成 第１相（錠剤２１個） デソゲストレル １７β−エストラジオール ジャガイモデンプン ポリビニルピロリドン ０．１５Ｏｎ＋ｇ ２．０ＯＯＢ ８．０００ｍ１Ｆ ２．４００ｎ＋ｇ ステアリン酸　　　　　　　０．８０Ｏｎ＋ｇｄ１−ａ
−１−コフエロール　　　０．０８０ｍＦＩラクトース
　　　　８０．０００ｍりになるまで第２相（錠剤７個
） デソゲストレル　　　　　　０．０３０Ｂジヤガイモデ
ンプン　　　　８．０００ｍｇポリビニルピロリドン　
　　２．４００ｍＦＩステアリン酸　　　　　　　０．
８００ｍ１Ｆシリカ　　　　　　　　　０．８００１ｄ
１−α−トコフェロール　　　０．０８０Ｂラクトース
　　　　８０．０００ｉｎｇになるまで火見丘１ １７β−エストラジオール２．００１に代えてＥＥ　３
０ｇを使用し、実施例■を繰り返した。

火見［ 錠剤の組成 第１相（錠剤２１個） 第１副相（錠剤７個） デソゲストレル　　　　　　０．０５０１１７β（スト
−７ジオール３．０００ｍｇジャガイモデンプン　　　
　８　、０ＯＯＢポリビニルピロリドン　　　２．４０
０１ステアリン酸　　　　　　　０．８００Ｒ１１？シ
リカ　　　　　　　　　０．８００１ ｄｉ−ａ−トコフェｏ−ル０．０８０１ラクト−Ｘ　　
　　　８０　、　ＯＯＯｍ　ｇ　４：なルマテ第２副相
（錠剤１４個） デソゲストレル　　　　　　０．１５０ｍｇ１７β−エ
ストラジオール　　２．０００ａｙジヤガイモデンプン
　　　　８．０００ｍｇポリビニルピロリドン　　　２
．４００１シリカ　　　　　　　　　０．８００１ ｄｌ−ａ　−）　：？　７　より　　／）　　　　０．
０８０１１１１Ｆラクトース　　　　８０．０００ａ＋
ｙになるまで第２相（錠剤７個） デソゲストレル　　　　　　０．０３０ｍｇジャガイモ
ジャガイモデンプン、０００ｍ！？ポリビニルピロリド
ン　　　２．４００１ステアリン酸　　　　　　　０．
８００ｍ１？シリカ　　　　　　　　　０．８００ｍｇ
ｄｌ−ａ　−）コフエロール　　　０．０８０ｍ１＋ラ
クトース　　　　８０．０００ｍｇになるまで尺土［ 錠剤の組成 第１副相においてＥＥ　０．０３５ｎ＋ｇを使用し且つ
第２相においてＥＥ　０．０３０ｍｇを使用し、実施例
Ｖｆ！−繰り返した。

犬ＪＪＬ■ 錠剤の組成 第１相（錠剤２１個） 第１副相く錠剤７個） デソゲストレル １７β−エストラジオール ジャガイモデンプン ０．０５０Ｂ ３．０ＯＯａ＋ｙ ８、ＯＯＯｍｇ ポリビニルピロリドン　　　２．４００ｍｇステアリン
酸　　　　　　　０．８００ｍ１？シリカ　　　　　　
　　　０．８００ｍｇｄｌ−ａ−トコフェロール　　　
０．０８０ｍｇラクトース　　　　８０．０００ｍｇに
なるまで第２副相（錠剤７個） デソゲストレル　　　　　　Ｏ、１００ｍｇ１７β−エ
ストラジオール　　２．０００ｍ１？池の成分は第１副
相の組成と同一である。

第３副（１］（錠剤７個） デソゲストレル　　　　　　０．１５０１１１１＋１７
β−エストラジオール　　　１．５００１他の成分は前
記副相の組成と同一である。

第２相（錠剤７個ン デソゲストレル　　　　　　０．０３０ｍｇ他の成分は
前記副相の組成と同一である。

護１殊Ｊ （第３副相を錠剤８個で構成することにより）第１相を
錠剤２２個で構成し、第２相を錠剤６個で構成し、実施
例■を繰り返した。

及胤■」 糖衣錠の組成 第１相（１！衣錠２１個） 第１副相（１１！衣錠１１個） ｄ−ノルゲストレル　　　　　０．０５０＋＋ｇ１７β
−エストラジオール　　２．０ＯＯａ＋ｇトウモロコシ
デンプン　　１５．０００ｍｇポリビニルピロリドン　
　　２．０００ｍｇタルク　　　　　　　　　　　１．
５００ｍｇラクトース　　　　８０．０ＯＯＢになるま
で第２副相（糖衣錠１０個） ｄ−ノルゲストレル　　　　　０．１２５１１７β−エ
ストラジオール　　２．ＯＯＯｍＦＩ他の成分は第１副
相の組成と同一である。

第２相（糖衣錠２個） ｄ−ノルゲストレル　　　　　０．１２５ｍｇ他の補助
剤は前記副相の組成と同一である。

実」１殊Ｘ 糖衣錠の組成 補助剤は実施例ＩＸと同一である。

第１相 第１副相（糖衣錠６個） ｄ−ノルゲストレル １７β〜エストラジオール 第２副相（糖衣錠５個） ｄ−ノルゲストレル １７β−エストラジオール 第３副相（Ｎ衣錠１０個） ｄ−ノルゲストレル １７β−エストラジオール 第２相 第１副相（糖衣錠３個） ｄ−ノルゲストレル 第２副相（糖衣錠２個） ０．０５０ｍ１？ ２．０００…ｇ ０．０７５１ ２．５００１ ０．１２５ｍｇ ２．０００Ｂ ０．０７０Ｂ ｄ−ノルゲストレル　　　　　０．０５０ＢＸ１目汁Ｍ ｄ−ノルゲストレル を使用し、実施例Ｘを繰り返した。

本明細書中で参照した特定の具体的態様または実施例は
本発明の範囲を限定することはなく、本発明の範囲は付
随の特許請求の範囲によって規定される。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）経口投与用の投与単位中に避妊作用を有する物質
   を含有し、特定の順序で服用する２０〜３０投与単位を
   含む多相製剤であって、前記投与単位を投与期間中毎日
   １単位ずつ投与し、その投与順序は該投与単位が該製剤
   に包装されるような方法で予め決定されており、該製剤
   が、プロゲストーゲン物質及びエストロゲン物質を含有
   し、所望であれば組合せタイプの投与単位を用いて、プ
   ロゲストーゲン及び／またはエストロゲンの量を変化さ
   せた種々の副相で構成されることが可能な、特定の順序
   で服用される２０〜２２投与単位、好ましくは２１投与
   単位で構成される第１相、及び／または、活性成分とし
   てプロゲストーゲンのみを含有する特定の順序で服用さ
   れる２〜１０投与単位、好ましくは７投与単位で構成さ
   れる第２相とを包含する前記製剤。
2. （２）前記プロゲストーゲンがデソゲストレルである請
   求項１に記載の製剤。
3. （３）前記第２相の１投与単位当たりのプロゲストーゲ
   ンの量が、前記第１相の最後の投与単位中のプロゲスト
   ーゲンの量よりも少ない請求項１または２に記載の製剤
   。
4. （４）前記第２相の投与単位中のプロゲストーゲンの量
   が、１投与単位当たりのデソゲストレルｍｇで表すと、
   約０．０２０〜約０．１２５ｍｇ、好ましくは０．０２
   ５〜０．０５０ｍｇである請求項１から３のいずれか一
   項に記載の製剤。
5. （５）前記第２相のプロゲストーゲンの合計量が、デソ
   ゲストレルｍｇで表すと、０．１２０〜０．２５０ｍｇ
   である請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
6. （６）前記第１相及び第２相両方のプロゲストーゲンの
   合計量が約１．５〜約３．５ｍｇである請求項１から５
   のいずれか一項に記載の製剤。
7. （７）エストロゲン物質として１７β−エストラジオー
   ルを使用する請求項１から６のいずれか一項に記載の製
   剤。
8. （８）エストロゲンの合計量が、エストラジオール１で
   表すと、約３０〜約７５ｍｇである請求項１から７のい
   ずれか一項に記載の製剤。
9. （９）前記第２相が、異なる量のプロゲストーゲンを含
   む副相で構成されている請求項１から８のいずれか一項
   に記載の製剤。
10. （１０）それぞれが活性成分としてデソゲストレル０．
    １５０ｍｇ及び１７β−エストラジオール２ｍｇを含有
    する２１投与単位からなる第１相と、それぞれが活性成
    分としてデソゲストレル０．０３０ｍｇを含有する７投
    与単位からなる第２相とで構成される請求項１から９の
    いずれか一項に記載の製剤。
11. （１１）それぞれが活性成分としてデソゲストレル０．
    ０５０ｍｇ及び１７β−エストラジオール３ｍｇを含有
    する７投与単位からなる第１副相、それぞれがデソゲス
    トレル０．１００ｍｇ及び１７β−エストラジオール２
    ｍｇを含有する７投与単位からなる第２副相、及びそれ
    ぞれがデソゲストレル０．１５０ｍｇ及び１７β−エス
    トラジオール１．５ｍｇを含有する７投与単位からなる
    第３副相を順番に含む２１投与単位の第１相と、それぞ
    れが活性成分としてデソゲストレル０．０３０ｍｇを含
    有する７投与単位からなる第２相とで構成される請求項
    １から９のいずれか一項に記載の製剤。
12. （１２）受胎能力のある女性に２０〜２２日間連続して
    毎日、それぞれがプロゲストーゲン物質及びエストロゲ
    ン物質の混合物を包含する第１相の投与単位を経口投与
    し、次いで前記女性に２〜１０日間連続して毎日、実質
    的にプロゲストーゲン物質で構成される第２相の投与単
    位を経口投与することからなる前記女性の受胎調節をす
    る処置であって、前記プロゲストーゲン物質及びエスト
    ロゲン物質が、処置期間中毎日投与されたときに前記女
    性において避妊薬として作用するのに充分な量で前記投
    与単位中に存在する前記処置。
13. （１３）前記第１相の投与単位を２１日間連続して毎日
    投与する請求項１２に記載の処置。
14. （１４）前記第２相の投与単位を７日間連続して毎日前
    記女性に投与する請求項１３に記載の処置。
15. （１５）前記第２相の１投与単位当たりのプロゲストー
    ゲンの量が、前記第１相の投与単位の最後に投与される
    プロゲストーゲンの量よりも少ない請求項１４に記載の
    処置。
16. （１６）前記第２相の投与単位のそれぞれのプロゲスト
    ーゲンの量が、デソゲストレルｍｇで表すと、１投与単
    位当たり約０．０２０〜０．１２５ｍｇである請求項１
    ５に記載の処置。
17. （１７）１７β−エストラジオールがエストロゲン物質
    である請求項１６に記載の処置。