KR100669165B1

KR100669165B1 - 3 단계 경구 피임제

Info

Publication number: KR100669165B1
Application number: KR1020017007809A
Authority: KR
Inventors: 샨골드게리; 루빈아르케디; 업맬리스데이비드
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2007-01-17
Also published as: CA2356747C; TR200101826T2; RU2225207C2; CN1334734A; HUP0104680A2; WO2000038691A1; HUP0104680A3; PL196715B1; NO321118B1; ATE318605T1; EP1140109B1; CZ20012184A3; ES2259481T3; US20010044429A1; JP2002533398A; CY1105276T1; DK1140109T3; AU765153B2; KR20010081087A; EP1140109A1

Abstract

에스트로겐 및 프로게스토겐을 21 일동안 3 단계 연속적으로 일일 투여하는 피임 방법을 개시하였다. 처음 단계에서는 에스트로겐 활성이 약 23∼28㎍의 에티닐에스트라디올에 상당하고 프로게스토겐 활성이 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론에 상당하는 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 낮지만 피임에 유효한 일일 투여량으로 5∼8 일동안 투여하고, 그 다음에는 같은 투여량의 에스트로겐 및 프로게스토겐 활성이 약 0.25∼1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 프로게스토겐을 7∼11 일동안 투여하고, 그 다음에는 같은 투여량의 에스트로겐 및 프로게스토겐 활성이 약 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 프로게스토겐을 3∼7 일동안 투여하고, 그 다음 4∼8 일동안은 에스트로겐 또는 프로게스토겐을 투여하지 않는다.

Description

3 단계 경구 피임제{Triphasic oral contraceptive}

본 발명은 스테로이드계 3 단계 경구 피임 요법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 프로게스틴 및 저 투여량의 에티닐 에스트라디올(EE)을 함유하는 3 단계 피임 요법에 관한 것이다.

a) 저 투여량의 에스트로겐 요법

지난 몇 해 동안, 보다 낮은 투여량의 프로게스틴 및 특히 보다 낮은 투여량의 에스트로겐을 갖는 스테로이드 기제의 경구 피임제(Oral Contraceptives), 즉 OCs와 관련하여 특정의 이점이 있다는 것이 인지되었다. 이러한 저 투여량 에스트로겐 요법의 이점으로서는, 메스꺼움, 구토 및 급성 위연동 이상항진과 같은 불쾌한 부작용 발생률의 저하뿐만 아니라 혈전색전증, 뇌졸중 및 심근경색증과 같은 심각한 부작용 발생률의 저하를 들 수 있다. 따라서, 스테로이드 기제의 피임제의 이점이 의료계에 충분히 확립되어 있으며, 이와 같은 형태의 부작용을 최소화하기 위해 환자의 상태에 따라 환자에게 최소 유효 투여량의 스테로이드를 투여하는 것이 바람직하다.

OC 요법에서 보다 낮은 투여량의 에스트로겐에 의한 근본적인 문제점은 주기 조절성(cycle control)이 불리하다는 것이며, 이 불리한 주기 조절성은 환자 순응(patient compliance) 문제와 연관된다. 일일 30㎍ 이하의 에스트로겐을 투여할 경우, 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅의 발생률이 증가되고, 많은 여성들이 이와 2같은 불규칙성 출혈로 인해 추가적인 불쾌감을 느낄 수 있다는 사실을 알아내었다. 주기 조절의 실패로 인해 많은 여성들이 필요이상의 높은 투여량의 에스트로겐을 투여하거나, 피임을 중단하거나, 전술한 요법을 따르지 않게 될 것이다. 불리한 주기 조절성으로 인한 징후는 임신을 원하지 않는 여성으로 하여금 OC 사용을 중단하게 하여 의도하지 않은 임신을 발생시킨다는 것을 알 수 있다.

Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg ; Contraception 1997; 55: 131-137는 주기 조절에 관하여 20㎍ 및 30㎍의 에티닐 에스트라디올 (EE) 1 단계 요법을 비교하였다. 이 요법에서, 여성들은 20㎍의 EE 및 75㎍의 게스토덴을 함유하거나 30㎍의 EE 및 75㎍의 게스토덴을 함유하는 정제를 복용하였다. 이 요법은 21 일의 정제 복용기에 이어 7 일의 정제 비복용기를 갖는 1 단계 요법이다. 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅이 20㎍ EE 요법에서 더 높게 발생되었다. 이 문헌에 의해 밝혀진 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅은 하기의 비교 실시예 A로서 더욱 충분히 요약하였다.

Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12은 주기 조절에 관하여 20㎍ 및 30㎍의 에티닐 에스트라디올(EE) 1 단계 요법을 비교하였다. 이 요법에서, 여성들은 20㎍의 EE 및 150㎍의 데소게스트렐을 함유하거나 30㎍의 EE 및 150㎍의 데소게스트렐을 함유하는 정제를 복용하였다. 이 요법은 21 일의 정제 복용기에 이어 7 일의 정제 비복용기를 갖는 1 단계 요법이다. 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅이 20㎍ EE 요법에서 더 높게 발생되었다. 이 문헌에 의해 밝혀진 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅은 하기의 비교 실시예 B로서 더욱 충분히 요약하였다.

Akerlund, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993; 100: 832-838은 주기 조절에 관하여 20㎍ 및 30㎍의 에티닐 에스트라디올(EE) 1 단계 요법을 비교하였다. 이 요법에서, 여성들은 20㎍의 EE 및 150㎍의 데소게스트렐을 함유하거나 30㎍의 EE 및 150㎍의 데소게스트렐을 함유하는 정제를 복용하였다. 이 요법은 21 일의 정제 복용기에 이어 7일의 정제 비복용기를 갖는 1 단계 요법이다. 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅이 20㎍ EE 요법에서 더 높게 발생되었다. 이 문헌에 의해 밝혀진 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅은 하기의 비교 실시예 C로서 더욱 충분히 요약하였다.

Darney, P. 및 C. Klaisle 는 여러 가지 문헌자료를 조사하여, 20㎍의 에스트로겐을 함유하는 OCs, 이를테면 20㎍의 EE 및 100㎍의 레보노르게스트렐을 함유하는 1 단계 요법에서의 파괴성 출혈 및 스폿팅의 발생률이 30 또는 35㎍의 에스트로겐을 함유하는 제제를 투여했을 경우보다 더 높다고 결론지었다(Darney, P.; and C. Klaisle; Dialogues in Contraception; Vol. 5, Number 5, Univ. of Southern California School of Medicine).

경구 피임제에 대하여 태스크 폴스(Task Force)는 1 ㎎ 노르에틴드론 아세테이트 및 50㎍ EE의 배합물이 1㎎ 노르에틴드론 아세테이트 및 20㎍ EE의 배합물보다 더욱 양호한 주기 조절성을 가진다는 것을 입증하고 있다(Task Force on Oral Contraceptives-WHO Special Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; Vol. 25, Number 3).

따라서, 여전히 에스트로겐 함량이 높은 OC에 상당하는 주기 조절성을 가지면서도 일일 30㎍ 미만의 에스트로겐 투여량을 함유하는 OC가 요구되고 있다.

b) 3 단계 요법

3-스테이지(three-stage) 또는 3 단계(triphasic) 배합형 경구 피임 요법이 공지되어 있다. 다양한 형태의 3 단계 요법이 미국특허 제4,390,531호; 제4,066,7 57호; 제3,957,982호; 제3,795,734호 및 제2,431,704호에 개시되어 있다.

최근, Pasquale S.의 미국특허 제4,530,839호; 제4,544,554호; 제4,616,066호 및 제4,628,051호에는, 처음 5∼8 일동안 에스트로겐 활성이 20∼50㎍의 17α-에티닐 에스트라디올에 상당하고 프로게스토겐 활성이 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량; 그 다음 7∼11 일동안 에스트로겐 일일 투여량이 20∼50㎍의 17α-에티닐 에스트라디올에 상당하고 프로게스토겐 활성이 0.250∼1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량; 및 그 다음 3∼7 일동안 에스트로겐 일일 투여량이 20∼50㎍의 17α-에티닐 에스트라디올에 상당하고 프로게스토겐 활성이 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량의 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 낮지만 피임에 유효한 일일 투여량으로 임신가능한 연령의 여성에게 연속 21일 동안 투여하고, 그 다음 6∼8일 에스트로겐 및 프로게스토겐을 투여하지 않으며, 단 에스트로겐 일일 투여량이 각 기간에서 동일한, 3 단계 피임 요 법이 개시되어 있다. 이 요법의 목적은 경구 피임제에 있어서 1개월분의 총 스테로이드 투여량은 더욱 낮추면서도 여전히 종래의 경구 피임제를 사용한 경우에 상당하는 출혈 패턴 및 임신의 예방의 효과를 얻는 것이다.

Pasquale의 특유의 3 단계 요법은 상당한 상업적인 성공을 거두었다. 노르게스티메이트를 함유하는 하나의 상업적인 요법으로서 상표명 ORTHO TRI-CYCLEN 하에 미국에서 오르토-맥네일 파마슈티칼 인코포레이티드(Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)에 의해 시판되고 있다. 이 요법에 따르면, 처음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 0.180㎎의 노르게스티메이트를 함유하는 정제를, 그 다음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 0.215㎎의 노르게스티메이트를 함유하는 정제를, 그 다음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 0.250㎎의 노르게스티메이트를 함유하는 정제를, 그 다음 7 일동안은 플라시보를 투여한다. 노르에틴드론을 함유하는 다른 상업적인 요법으로서 상표명 ORTHO-NOVUM 7/7/7 하에 미국에서 오르토-맥네일 파마슈티칼 인코포레이티드에 의해 시판되고 있다. 이 요법에 따르면, 처음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 0.5㎎의 노르에틴드론을 함유하는 정제를, 그 다음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 0.75㎎의 노르에틴드론을 함유하는 정제를, 그 다음 7 일동안은 35㎍의 17α-에티닐 에스트라디올 및 1.0㎎의 노르에틴드론을 함유하는 정제를, 그 다음 7일동안은 플라시보를 투여한다. 이들 요법은 비교적 낮은 1개월분 스테로이드 총 투여량으로 임신의 예방뿐만 아니라 여성들의 주기를 조절하는데 매우 성공적임을 입증하였다.

그러나, 1개월분 스테로이드(특히, 에스트로겐) 총 투여량을 더욱 낮게 함유하면서도, 임신 예방에 더욱 효과적이며 높은 수준의 주기 조절성을 유지하는 배합형 피임제가 요구되고 있다.

실질적으로 더 낮은 투여량의 에스트로겐을 함유하면서도 주기 조절성에 대한 실질적인 손실을 나타내지 않는 3 단계 피임 요법이 여전히 요구되고 있다.

본 발명에 따라, 임신가능한 연령의 여성에게 총 20 내지 24일 연속으로 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 피임에 유효한 일일 투여량으로 투여함으로써, 낮은 에스트로겐 투여량으로 확실한 피임 방법이 달성되었으며, 이것은 약 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론의 효과에 상당하는 프로게스토겐 및 약 23∼28㎍의 에티닐 에스트라디올의 효과에 상당하는 에스트로겐을 함유하는 배합물을 투여하는 5∼8 일간의 제 1 단계; 그 다음, 약 0.25∼1.0㎎의 노르에틴드론의 효과에 상당하는 프로게스토겐 및 약 23∼28㎍의 에티닐 에스트라디올의 효과에 상당하는 에스트로겐을 함유하는 배합물을 투여하는 7∼11 일간의 제 2 단계; 그 다음, 약 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론의 효과에 상당하는 프로게스토겐 및 약 23∼28㎍의 에티닐 에스트라디올의 효과에 상당하는 에스트로겐을 포함하는 배합물을 투여하는 3∼7 일간의 제 3 단계; 및 그 다음 호르몬 투여를 하지 않는 4∼8일로 구성되고, 단, 프로게스토겐 투여량은 제 1 단계에서 제 2 단계 및 제 3 단계로 갈수록 증가해야하며 에스트로겐 투여량은 각 단계에서 일정하다. 각각의 투여 농도(level)에서 실제 중량은 투여 단위에 선택되는 성분에 대한 각각의 에스트로겐 및 프로게스 토겐 활성에 의존한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 하기에 설명한 바와 같이 에스트로겐의 농도를 낮게 투여하더라도 주기 조절성에 있어서 같은 정도로 저하되지 않는 3 단계 요법에 대하여 알아내었다.

프로게스토겐 및 에스트로겐 배합물을 매일 투여하는 동안의 총 투여일은 바람직하게는 21일이다. 그 다음 4∼8일은 여성의 월경 주기 28일과 가까워지도록 호르몬을 투여하지 않는다. 주기의 첫째 날은 월경 시작일로 정하며, 날수는 그로부터 월경이 다시 시작하기 전까지 순차적으로 계수한다. 주기는 통상 28일이지만 약간 길어지거나 짧아질 수 있다. 사실상, 플라시보 또는 호르몬 함유 정제는 예를 들어 철분 보조제, 폴릭산, 칼슘 등과 같은 영양 보조제를 함유할 수 있다. 따라서, 바람직한 요법에 있어서, 제 1 단계는 월경 주기의 1 일에서 7 일 사이 어느 날에 시작하여 5∼8 일간, 바람직하게는 7 일간 지속하고, 제 2 단계는 7∼11 일간, 바람직하게는 7 일간 지속하며, 제 3 단계는 3 일 내지 7 일간, 바람직하게는 7일간 지속한다.

본 발명에서 사용된 피임제의 구성은 연속 일일 경구 섭취에 적합한 분리형 일일 투여 단위로 이루어진다. 구성은 주로, 제 1 단계로서 약제학적으로 허용되는 담제와 함께 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 함유하는 5∼8개의 투여 단위, 그 다음 제 2 단계로서 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 함유하는 7∼11개의 투여 단위, 그 다음 제 3 단계로서 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 함유하는 3∼7개의 투여 단위, 임의로 그 다음 에스트로겐 및 프로게스토겐을 함유하지 않는 4∼8개의 투여 단위로 이루어진다. 에스트로겐 일일 투여량은 세 단계 모두에서 일정하다.

종래의 에스트로겐이 본 발명의 피임 요법에서 적합한 성분으로서 사용될 수 있다. 일일 투여에 사용되는 특정 요법은, 각 단계에서의 피임 활성이 약 23∼28㎍의 17α-에티닐에스트라디올의 일일 투여량에 상당해야 한다. 바람직한 투여량은 약 25㎍의 17α-에티닐에스트라디올의 일일 투여량에 상당한다.

17α-에티닐에스트라디올 외에, 예를 들어 17α-에티닐에스트라디올 3-디메틸아미노 프로피오네이트, 17α-에티닐에스트라디올 3-사이클로펜틸 에테르 (퀴에네스트롤) 및 17α-에티닐에스트라디올 3-메틸 에테르(메스트라놀)와 같은 17α-에티닐에스트라디올의 에스테르화물 및 에테르화물도 또한 에스트로겐 성분으로서 사용될 수 있다. 에스트론, 에스트론 설페이트, 에스트론 설페이트 피페라진 염, 에스트라디올 및 에스트리올과 같은 천연 에스트로겐 및 그들의 에스테르는 물론 합성 에스트로겐도 또한 사용될 수 있다. 바람직한 에스트로겐은 17α-에티닐에스트라디올 또는 17α-에티닐에스트라디올 3-메틸 에테르이다.

프로게스토겐 성분으로서 황체호르몬성(progestatinally) 활성 화합물이 사용될 수 있다. 프로게스토겐은 제 1 단계에서 프로게스토겐 활성이 일일 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을, 제 2 단계에서 프로게스토겐 활성이 일일 0.25∼1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을, 제 3 단계에서는 일일 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 하나의 측면은, 제 1 단계에서 제 2 단계 및 제 3 단계로 갈수록 프로게스토겐 투여량이 실질적으로 증가하는 것이다.

프로게스토겐은 더욱 바람직하게는, 제 1 단계에서 프로게스토겐 활성이 일일 0.25∼0.65㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량, 가장 바람직하게는 일일 0.40∼0.60㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을, 제 2 단계동안 프로게스토겐 활성이 일일 0.35∼0.9㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량, 가장 바람직하게는 일일 0.65∼0.85㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을, 제 3 단계동안 프로게스토겐 활성이 일일 0.50∼1.50㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량, 가장 바람직하게는 일일 0.90∼1.1㎎의 노르에틴드론에 상당하는 일일 투여량을 투여한다. 노르에틴드론 투여량의 하나의 예로서 제 1 단계에서 0.50㎎, 제 2 단계에서 0.75㎎, 제 3 단계에서 1.0㎎을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 하나의 성분으로서 사용될 수 있는 프로게스토겐은, 프로게스테론 및 그의 유도체, 이를테면, 예를 들어, 17-하이드록시프로게스테론 에스테르 및 19-노르-17-하이드록시프로게스테론 에스테르, 17α-에티닐테스토스테론, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론 및 이들의 유도체, 노르에틴드론, D-노르게스트렐, △¹⁵레보노르게스트렐, △¹⁵레보노르게스트렐 아세테이트, △¹⁵레보노르게스트렐 아세테이트 옥심, D-17β-아세톡시-β-에틸-17α-에티닐-곤-4-엔-3-온 옥심(노르게스티메이트), 데소게스트렐, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 라이노에스트레놀, 퀸게스트라놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에 티스테론, 사이프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트 및 마게스트롤 아세테이트를 포함한다. 바람직한 프로게스토겐은 노르에틴드론 및 노르게스티메이트이다.

프로게스토겐 활성이 일반적으로 프로게스토겐과 특히 노르에틴드론 사이에 상응한다는 것이 문헌에 상당히 보고되어 있다. 하기 표 1은 문헌으로부터 취한 것이며, 편의상 여기에 기록하였다.

〈표 1〉

프로게스토겐	바람직한 투여량 (㎎/일)	투여량의 범위 (㎎/일)
노르에틴드론	0.75	0.065∼2.0
노르게스티메이트	0.22	0.03∼0.90
D-노르게스트렐	0.1	0.05∼0.15
△¹⁵레보노르게스트렐	0.05	0.025∼0.075
데소게스트렐	0.15	0.05∼1.0
에티노디올 디아세테이트	0.30	0.1∼1.0
다이드로게스테론	10	5∼30
메드록시프로게스테론 아세테이트	2.5	1∼15
노르에티노드렐	1	0.2∼5.0
알릴에스트레놀	2	1∼10
라이노에스트레놀	0.2	0.1∼2.0
퀸게스트라놀 아세테이트	0.2	0.05∼1.0
메드로게스톤	2	1∼10
노르게스트리에논	0.05	0.02∼0.2
디메티스테론	1	0.5∼15
에티스테론	2.5	1∼25
사이프로테론 아세테이트	0.5	0.1∼10
클로르마디논 아세테이트	0.3	0.1∼1.0
마게스트롤 아세테이트	1.0	0.1∼1.0

프로게스토겐이 노르게스티메이트일 경우, 제 1 단계에서는 일일 0.03∼0.25㎎, 제 2 단계동안 일일 0.1∼0.35㎎ 및 제 3 단계동안 일일 0.15∼0.50㎎의 일일 투여량을 투여하는 것이 바람직하다. 노르게스티메이트는 더욱 바람직하게는, 제 1 단계에서는 일일 0.1∼0.22㎎ 및 가장 바람직하게는 일일 0.15∼0.20㎎, 제 2 단 계동안 일일 0.15∼0.30㎎ 및 가장 바람직하게는 일일 0.2∼0.23㎎, 제 3 단계동안 일일 0.20∼0.40㎎, 가장 바람직하게는 0.23∼0.3㎎의 일일 투여량을 투여한다. 노르게스티메이트 투여량의 하나의 예로서 제 1 단계에서 0.180㎎, 제 2 단계에서 0.215㎎, 제 3 단계에서 0.250㎎을 들 수 있다.

에스트로겐 및 프로게스토겐 성분들은 약제학적으로 허용되는 비독성 담체와 함께 경구적으로 투여되는 것이 바람직하지만, 단독으로 또는 비경구적으로 투여될 수도 있다. 일반적으로, 통상 용인된 조제법에 따라 갈레누스 조제술에서 보통 사용되는 통상의 첨가제, 부형제 및/또는 풍미-개선제(flavor-ameliorating agent)와 함께 효과적인 제제로 만들어진다.

바람직한 경구 투여를 위해 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 현탁제 또는 용액제가 특히 적합하고; 비경구 적용을 위해, 임의로 예를 들어 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜과 같은 희석제를 추가 함유할 수 있는 유성 용액제 이를테면, 예를 들어 참깨유 또는 캐스터 오일 용액제가 특히 적합하다.

바람직한 경구 적용의 경우에 있어서, 3 단계 배합형 경구 피임제는 바람직하게는 일일 투여량을 적절히 연속 투여할 수 있도록 배열된 약제학적 키트(kit) 또는 패키지의 형태로 포장된다. 따라서, 본 발명은 또한, 투여 단위가 동시 고정형 순서를 가지며, 이 투여 단위의 순서 또는 배열이 일일 투여의 단계에 상응하는 배합형 피임제를 함유하는 약제학적 단위에 관한 것이다.

약제학적 단위는 예를 들어 연속적으로 배열된 투여 단위를 가지며, 제 1 단계를 위한 정제, 그 다음 제 2 단계를 위한 정제, 그 다음 제 3 단계를 위한 정제, 및 그 다음 마지막으로 임의로 플라시보로 구성되는 투명한 패키지의 형태를 이룰 수 있다. 주기 기간에 걸쳐 하루에 하나의 정제를 복용하게 된다.

이 기술에 속하는 당업자라면 추가의 연구를 하지 않고도 상술한 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있으리라 확신한다. 하기 바람직한 구체적인 실시예들은 단지 본 발명에 대한 예로서 이해되어야 하며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

비교 실시예 A

피험자 및 방법

이 이중맹검(double-blind) 무작위 비교 조사는, 문헌(Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: 131-137)에 의해 충분히 설명된 바와 같이 독일의 10개 센터에서 12 주기의 기간에 걸쳐 수행되었다. 다음은 편위상 기록한 것으로서, 상기 문헌의 전체 내용에 비해서는 미비하다.

최소 12 개월동안 피임을 필요로 하는 18세 내지 39세의 건강하고 성적으로 활성인 여성 총 649명을 조사 피험자로 하였다. 지원자에는 처음 사용하게 될 여성 및 다른 경구 피임제로부터 교체 사용하게 될 여성 모두가 포함되었다. 만일 최근 6 개월동안 비경구 데포-피임제(parenternal depot-contraceptives)를 사용한 적이 있거나, 간 질환, 혈관 또는 대사 질환, 종양, 임신, 진단에 의해 구분되지 않는 생식기 출혈 및 OC 사용상에 공지된 다른 모든 금기(contranindication)를 경험한 적이 있는 여성의 경우, 조사 대상에서 제외시켰다. 적어도 12 개월에 걸쳐 피임을 원하는 여성을 주 대상으로 하였다. 여성들은, 20㎍의 EE 및 75㎍의 GSD(SH D 543 A, Schering AG사제)를 함유하고 21 개의 당의제로 된 시험 제제를 또는 30㎍의 EE 및 75㎍의 GSD(FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG사제)를 함유하고 21 개의 정제로 된 대조 제제를 함유하는 스트립형(strip) 환제를 복용하였다. 이들의 다음 월경 기간의 첫째 날에 조사 제제를 복용하기 시작했다.

주기 조절성 및 유해 사례에 관한 의견이 피험자에 의해 월경 챠트상에 기록되었다. 월경과 월경 사이의 출혈(intermenstrual bleeding)은 위생상의 보호가 필요없는 스폿팅(소량 출혈) 또는 위생상의 보호가 필요한 파괴성 출혈(보통/과잉 출혈)로 분류하였다.

결과

전부해서, 총 4470 주기의 처치 주기를 갖는 428 명을 20㎍의 EE 및 75㎍의 GSD(SH D 543 A - 시험 제제, 20㎍ EE 제제)를 함유하는 경구피임제에 대하여 평가하였고, 총 2377 주기를 갖는 221 명을 30㎍의 EE 및 75㎍의 GSD(SH D 356 C - 대조 제제, 30㎍ EE 제제)를 함유하는 경구피임제에 대하여 평가하였다. 최대 12 주기가 모든 데이터 분석에 포함되었다. 20㎍의 EE 제제로 처치된 피험자 중 74.6% 및 30㎍의 EE 제제로 처치된 여성의 76.6%가 12 주기의 처치를 완료하였다. 조사 기간 중, 약 95%의 지원자가 하나의 환제도 빼먹지 않고 복용하였다. 조사 기간 중, 20㎍ EE 제제를 복용한 여성의 5.1% 및 대조 제제(30㎍ EE)를 복용한 여성 4.9%가 하나이상의 환제를 빼먹고 복용하였다.

조사 과정에서, 161 명의 지원자가 여러 가지 이유로 그만두었다. 전부, 20㎍ EE에서 93명(21.7%) 및 30㎍ EE에서 40명(18.0%)의 여성은 지원자 또는 의사에 의해 그만두게 되었고, 16 명(3.7%)의 여성(20㎍ EE) 및 12 명(5.4%)의 여성(30㎍ EE)은 스폰서에 의해 제외되었다. 이들 경우는 조건 위반에 의해 조사가 중단되거나, (어떤 경우에는) 지원자가 계획된 조사 평가 기간에 모든 처치 주기를 완료하지 않은 경우였다.

조사 기간동안의 순응성(compliance)은 일반적으로 양호하였고 두 그룹이 비슷하였다. 환제 복용량을 주기적으로 분석한 경우, 20㎍ EE 그룹에서 92.9% 내지 96.9%의 여성이 하나의 환제도 빼먹지 않고 복용하였다. 30㎍ EE 그룹에 대한 분석에서도 주어진 주기에서 92.6% 내지 97.7%의 범위였다.

월경과 월경 사이의 출혈(스폿팅 뿐만 아니라 보통 또는 과잉 파괴성 출혈)의 발생 빈도는 일반적으로 처음 3 주기에서 12 주기까지에서 제제 둘 다에 대하여 감소하였다(표 2). 스폿팅(스폿팅만)의 가장 높은 발생률은, 20㎍ 제제(SH D 543 A)를 투여한 피험자의 22.6% 및 30㎍ EE 경구 피임제(FEMONDENE)를 투여한 피험자의 13.8%로 첫 번째 주기에서 기록되었다(표 2). 보통/과잉 파괴성 출혈(파괴성 출혈 만)의 가장 높은 발생률은 세 번째 20㎍ EE 투여 주기에서 2.4%로 기록되었다. 그 후, 어떠한 형태이든 월경과 월경 사이의 출혈을 경험한 여성의 수는 7% 내지 5% 이하의 낮은 수준으로 계속 감소하였다. 여성의 대부분이 2 회 이하의 처치 주기에서 파괴성 출혈을 경험하였다. 표 2에 기록된 값은 최초의 문헌에서 막대 그래프로부터 값을 읽어 어림잡아 수득한 것이다.

〈표 2〉

주기	파괴성 출혈(피험자의 %)		스폿팅(만)(피험자의 %)
주기	20㎍ EE	30㎍ EE	20㎍ EE	30㎍EE
0	6	5	4	3
1	28	18	23	14
2	17	15	13	11
3	16	11	11	8
4	15	9	10	6
5	14	5	11	4
6	14	11	11	9
7	12	6	10	5
8	13	4	10	4
9	10	7	7	6
10	11	5	8	5
11	7	6	7	5
12	8	5	5	4

20㎍ EE 제제를 복용한 모든 여성중의 총 47.4%가 처치 기간동안 최소 한번의 스폿팅을 보고하였지만, 매 주기마다 보고하지는 않았다. 상응하는 30㎍ EE 제제에 대하여서는 35.5%이었다. 이 비율을 Fisher 시험에 의해 비교하여 유의적인 차이(p<0.05)임을 알 수 있었다. 상응하는 여성 14.5% 및 11.8%의 파괴성 출혈 비율은 통계학적인 차이는 아니었다(p>0.05).

비교 실시예 B

피험자 및 방법

이 조사는 핀란드의 서로 다른 지방에 있는 20개의 외래 병원에서 모집한 총 270명의 여성을 대상으로 하여 일반 의사 또는 부인과 의사에 의해 오픈 멀티센터 시험으로 두 가지로 분리되어 수행된 결과를 비교하였다. 결과는 문헌(Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12)에 의해 충분히 개시되어 있다. 다음은 편위상 기록한 것으로서, 상기 문헌의 전체 내용에 비해서는 미비하다.

규칙적인 주기 조절성을 가지며 임신의 위험에 통상 노출된 수태가능한 여성만을 시험의 대상으로 하였다. 이전에 다른 피임제를 사용한 적이 있는 여성은 조사를 시작하기 최소 2개월전에 이전의 처치를 중단하게 하여, 최소 두 번의 자연 월경 기간을 경험하게 하였다. 경구 피임제 사용에 일반적으로 인식되는 금기를 가진 여성은 제외시켰다.

두 시험에 참가한 270명중, 한 시험에서 91명은 총 964 (처치) 주기동안 경구 피임 배합물 0.150㎎ 데소게스트렐 + 30㎍ 에티닐에스트라디올(Marvelon

)을 사용하였고, 다른 179명의 여성은 다른 시험에서 총 2096 주기동안 배합물 0.150㎎ 데소게스트렐 + 20㎍ 에티닐에스트라디올(Marvelon

)을 사용하였다. 두 시험을 독립적인 조사로서 실시하였으므로, 여성을 두 처치 그룹으로 나누는 것은 무작위로 한 것이 아니다. 각각의 처치 주기는 21일간의 일일 정제 복용기(일일 1정), 그 다음의 7일간의 정제 비복용기로 이루어진다.

결과

0.150/0.030 및 0.150/0.020㎎의 데소게스트렐/EE 배합물 효능 모두 양호하였다. 두 피임 배합물 모두로 임신되지 않았다.

보고된 바와 같이, 제제 모두가 불규칙성 출혈에 대하여 양호한 조절성을 나타내었다(표 3). 제제 모두 불규칙성 출혈의 발생 빈도 또는 부재가 주기 1 에서 거의 80%로부터 그후의 처치 주기에서 약 85∼90%로 증가하였다. 일반적으로, 바람직하지 못한 불규칙성 출혈을 경험한 여성은 제제 모두에서 5%이하였다.

〈표 3〉

주기	파괴성 출혈(피험자의 %)		스폿팅(만)(피험자의 %)
주기	20㎍ EE	30㎍ EE	20㎍ EE	30㎍EE
1	9.5	7.7	13.9	13.2
3	5.4	5.1	10.7	5.1
6	2.8	5.6	7.7	9.9
12	7.1	0.0	9.5	7.5

비교 실시예 C

피험자 및 방법

문헌(Akerlund, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993; 100: 832-838)에 충분히 기재된 바와 같이, 정제(Mercilon

및 Marvelon

/Desolett

, 각각)당 0.150㎎ 데소게스트렐 및 20 또는 30㎍ EE을 함유하는 경구 피임제를 1,000명의 여성에 대하여 1년의 처치 기간에 걸쳐 비교하였다. 조사의 샘플 사이즈(2 ×500 참여자)는 불규칙성 출혈의 존재에 관하여 최소한의 차이가 있음을 입증할 수 있도록 결정하였다. 다음은 편위상 기록한 것이지, 상기 문헌의 전체 내용과 비교해서는 미비하다.

경구 피임을 요구하는 여성을 조사의 대상으로 하였다. 300명의 노르웨이 여성(6 개의 센터 모두 개인 부인과병원), 500명의 스웨덴 여성(2개의 대학 부속병원, 두 개의 중앙 병원, 하나의 개인 병원) 및 200명의 덴마크 여성(하나의 대학 부속병원)을 조사의 대상으로 하였다. 참가한 여성들은 모두 18 내지 35세(노르웨이)이거나 10 내지 40세(스웨덴, 덴마크)였다.

오가논 인터내쇼날 비브이(Organon International bv)(OSS, 네덜란드)에 의해 제공된 리스트에 따라 조사할 약물을 여성들에게 무작위로 배분하였다: 485명에게 150/20㎍ 및 497명에게 150/30㎍ 배합물. 정제는 오가논 인터내쇼날 비스이에 의해 규격화, 비표지된 21일 브리스터 팩(blister packs)으로 공급되었다. 여성들은 최소 2달 동안은 다른 OC 제제로부터 조사 약물로 변경하거나(스위처, switchers), 어떠한 호르몬성 피임 약물도 사용하지 않았다(스타터, starters).

여성들은 월경의 첫 째날 또는 이전의 OC 환제 사용후 소퇴성 출혈의 첫째 날에 조사 약물을 복용하기 시작하였다. 21일 연속 정제를 복용하였고, 그 다음 7일은 정제를 복용하지 않았다. OC-처치후 3, 6, 12 개월후에 추적조사 방문하여 혈압 및 체중을 기록하였다. 또한, 조사하는 동안, 여성들은 모든 질 출혈에 대하여 특별히 제작된 일일 카드에 기록하였고, 각각의 정제 복용 및 부작용에 대해서도 기록하였다. 기록이 완료된 일일 카드는 수집하였고, 새로운 카드 및 새로운 조사 약물을 추적조사 방문시 분배하였다. 최종 방문시에, 부인과 검사를 다시 실시하였고, 헤모글로빈 농도를 측정하였다.

출혈이 정제-비복용기내에 시작되어 8 일을 초과하지 않고 지속되면 정상적인 소퇴성 출혈로서 정의하였다. 정제-복용기 동안의 출혈은 불규칙성 출혈로서 정의하였다. 출혈은 또한 스폿팅(하루에 기껏해야 하나의 위생 패드 또는 탐폰을 필요로 함) 또는 파괴성 출혈(하루에 하나이상의 위생 패드 또는 탐폰을 필요로 함)로 세분된다. 이들 두가지 형태의 불규칙성 출혈의 발생률 및 기간을 계산하였다. 같은 출혈 에피소드(bleeding episode)에서의 파괴성 출혈 또는 스폿팅의 일 수는 모두 파괴성 출혈로서 계수하였다.

150/20㎍ 배합물로 4543 주기 및 150/30㎍ 배합물로 4688주기에 대하여 데이터를 얻었다. 조사의 시작일로부터 주기 1까지 피험자 수의 감소는, 참가를 결정하고 조사 연구 약물을 복용하기로 하였으나 그후 약물 처치를 시작하지 않은 여성에 의해 발생한 것이다.

결과

조사를 완료한 후, 일일 카드상에 기록된 바와 같이 8900 주기를 입수할 수 있었다. 데이터를 확인한 후, 8573 주기를 분석에 포함시킬 수 있었다. 불규칙성 출혈(파괴성 출혈 또는 스폿팅)의 발생률을 모든 조사 주기에 대하여 나타내었다(표 4). 불규칙성 출혈은 EE 투여량이 낮은 환제가 높은 경우의 환제보다 더 자주 발생하였다. 차이는 1년의 조사기간에 걸쳐 임의로 분배된 주기의 2/3에서 통계학적으로 현저했다. 두 OCs를 사용하는 기간이 증가함에 따라 스폿팅 또는 파괴성 출혈의 발생률은 감소하였다. 조사를 마친 여성에 대한 유사 분석(subanalysis)에서 비슷한 경향을 보였다. 그러나, 조사 기간의 처음 6개월은 조사에서 제외된 여성들로 인해 전체 조사 개체와 비교하여 이 그룹에서 불규칙성 출혈의 발생률이 더욱 낮게 나타났다. 표 4에 기록된 수치는 최초의 문헌에서 막대 그래프로부터 값을 읽어 어림잡아 수득한 것이다.

〈표 4〉

주기	파괴성 출혈 (피험자의 %)		스폿팅(만) (피험자의 %)		총 파괴성출혈 및/또는 스폿팅 (피험자의 %)
주기	20㎍ EE	30㎍ EE	20㎍ EE	30㎍EE	20㎍ EE	30㎍EE
1	11	10	25	18	36	28
2	12	4	13	12	25	16
3	13	7	12	11	25	18
4	10	8	11	7	21	15
5	8	7	13	6	21	13
6	10	6	8	6	18	12
7	9	6	10	5	19	11
8	7	5	13	6	20	11
9	7	5	10	6	17	11
10	5	4	12	6	17	10
11	6	4	9	7	15	11
12	4	3	10	4	14	7

실시예 1

피험자 및 방법

노르게스티메이트 및 에티닐 에스트라디올(NGE/EE) 경구 피임제의 삼중맹검요법 및 오픈-라벨 콘트롤 요법(open-label control regimen)을 평가하기 위해 무작위, 멀티-센터 조사를 수행하였다. 이들 맹검요법중의 하나는 본 발명을 구체화하는 3 단계 요법이었다. 이 3 단계 요법에서, 제 1 단계에서 0.180㎎의 노르게스티메이트 + 25㎍ EE를 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7일간; 제 2 단계에서 0.215㎎의 노르게스티메이트 + 25㎍ EE를 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7일간; 제 3 단계에서 일일 250㎎의 노르게스티메이트 + 25㎍ EE를 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7일간; 그 다음 플라시보 정제를 7일간 투여하였다. 거의 6300명을 모든 조사에 포함시켰다. 삼중맹검법 그룹 대 오픈 라벨 콘트롤 요법에 할당된 피험자의 비율은 3:2 이었다. 먼저 500명을 각각 삼중맹검법으로 13 주기동안 완료시켰다. 다른 모든 피험자들은 6 주기에 포함시켰다. 피험자를 조사에 임의로 분배하기 위해, 상호 음성 무작위 시스템(Interactive Voice Randomization System, IVRS)을 사용하였다. 하기에 포함 기준을 만족하거나 불포함 기준에 충족하지 않는 대상을 조사의 대상으로 하였다.

포함 기준:

·18 내지 45세일 것. 35 내지 45세의 여성은 비흡연자일 것.

·규칙적인 성교를 갖는 성적으로 활성일 것.

·25∼35일마다 발생하는 규칙적인 월경을 할 것.

·허용가능한 체중 지표내에 있어야 할 것.

·마지막 임신후에 최소한 두 번의 정상적인 월경 기간(피험자에 대하여 지

속 기간 및 혈류량이 전형적임)을 가질 것.

·IUD 또는 노르플랜트(Norplant)를 제거한 후 최소한 한번의 정상적인 월경

기간(피험자에 대하여 지속 기간 및 혈류량이 전형적임)을 가질 것.

·조사 시작 최소 42 일전에 임신을 중단시킬 것.

·젖을 분비하지 않을 것.

·하기에 대하여 피험자를 조사한 후 조사자의 확인에 의해 양호한 건강상태

일 것:

■의료 병력

■물리적 검사(바이탈 사인을 포함함)

■부인과 검사(유방 검사를 포함)

■실험실 테스트 결과

·심장 수축기 압(systolic pressure)<140mmHg 및 말단 혈압<90mmHg 일 것.

·약물 복용전 7일이내에 네가티브 혈청 β-서브 유니트 HCG RIA 임신 테스

트에 의해 임신이 아닌 것으로 판정될 것.

·현재 자궁 경부 형성 장애의 징후가 없을 것.

·예비(backup) 피임 또는 STD 보호가 필요한 경우를 제외하고는 13 주기에

걸쳐 조사하는 동안 피임제로서 선정된 조사 약물만을 사용할 것.

·조사의 목적을 충분히 설명한 후 동의서를 읽고 서명할 것.

불포함 기준:

·비한정적이지만 다음을 포함하여 배합형 경구 피임제에 금기로서 통상적으

로 인식되는 병에 대한 병력 및 존재:

■깊은 혈전성 정맥염(deep vein thrombophlebitis) 또는 혈전색전성

질환(thromboembolic disorders)

■뇌혈관 또는 관상동맥 질환, 고혈압 또는 중증 편두통

■경구 피임제 또는 다른 에스트로겐 함유 약물을 사용하는 동안 급속

히 진전되는 양성 또는 악성 간암

■유방 또는 생식로를 비롯한 인체계에 대하여 공지 또는 예측되는 암

종

■인슐린-의존성 당뇨병

■공지되거나 예측되는 에스트로겐-의존성 종양

■담즙울체성 황달.

·비한정적이지만 다음을 포함하여 경구 피임에 금기로서 통상 인식되는 장

애의 존재

■진단되지 않은 비정상적인 질출혈

■안과계 신경혈관 장애 또는 심각한 시각장애

■간기능 또는 간질환 장애, 또는 신질환

·최근(예비조사 방문전 12개월이내)에 알콜 또는 다른 약물을 남용함

·예비조사 방문전 30일이내에 실험 약물의 복용 및/또는 실험에 참가한 적

이 있음.

·예비조사 방문전 6개월이내에 데포프로베라(DepoProvera) 주입(또는 다른

데포 호르몬 주입)을 받은 적이 있음.

·예비조사 방문전 30일이내에 바르비투르염, 간질치료약, 리팜핀, 그레세오

풀빈 또는 기타 간-효소 함유 약물을 사용한 적이 있음.

·조절불능의 갑상선 질환

·에트레티네이트(etretinate)(테기슨, Tegison)에 노출된 적이 있음.

·검사 방문(screening visit) 직전 30일이내에 이소트레티노인(Accutane),

트레티노인(Renova 또는 RETIN-A)을 동시 사용하였거나 복용한적 있음.

·조사자가 피험자의 능력이 규약을 따르고 정확한 정보를 제공하는데 있어

문제성이 있을 것으로 판단한 경우.

예비-조사 방문에서, 각각의 피험자에 대하여 월경에 중점을 둔 모든 의료 병력 및 호르몬성 피임제의 사용을 조사하였다. 그 외에, 바이탈 사인, 유방 및 골반 검사를 포함하여 모든 신체 검사 및 부인과 검사를 실시하였다. 조사 시작전 2개월 이내에 입수가능한 보고로 행해진 도말을 이용할 수도 있지만, 파파니콜로(PAP) 도말시험을 행하였다. 체중 지표도 평가하였다. 승인된 방문시, 피험자는 다시 혈액 프로파일, 임상적인 화학작용, 요 딥스틱 및 β-서브유니트 HCG RIA 임신 테스트를 위해 공복 상태가 되었다. 삼중맹검법에 대한 피험자 그룹은 월경 주기의 첫째 날에 시험 약물을 복용하기 시작하였다. 1, 3, 6, 9 및 13 주기의 마지막시점에 피험자를 추적조사 방문하였다. 각각의 방문시에, 바이탈 사인을 수득하여 일일 카드 및 조사 약물 팩을 재조사하였다. 주기 6 및 주기 13의 방문에서, 혈액 프로파일 및 임상적인 화학 작용을 위해 혈액을 채취하였다. 주기 중 플라시보 정제 복용일동안 월경이 시작되지 않은 피험자는 조사원을 즉시 만나 β-서브유니트 HCG RIA 테스트를 받았다. 피험자들이 조사 약물의 효과와 혼동할 수 있으므로, 조사하는 동안 하기의 약물은 허용하지 않았다: 스테로이드 호르몬 치료제, 바르비투르염, 간질치료약, 리팜핀, 그레세오풀빈 또는 기타 간 효소 유도인자.

주기 조절성은 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅의 발생률로 평가하였다. 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅은 각 주기에서, 이전 주기의 약물-비복용기에서와 같은 출혈 또는 스폿팅의 상태로 지속되지 않거나, 약물-비복용기가 중단되지 않으면 지속되지 않는 약물-투여 기간중의 파괴성 출혈 및/또는 스폿팅으로서 정의된다.

결과

조사는 25㎍ EE 3 단계 요법의 분석에 이용될 수 있는 총 10,990 주기이었다. 본 조사에 포함된 여성의 평균 체중 지표는 23.7이었고, 이들의 평균 연령은 28.1세였다. 이들 조사 주기에 대하여, 불규칙성 출혈(파괴성 출형 및/또는 스폿팅)의 발생률을 표 5에 나타내었다. 알 수 있는 바와 같이, 이 25㎍ EE 3 단계 요법에 대한 불규칙성 출혈의 발생률은 예상외로 비교 실시예 1에 기술된 35㎍ EE 3 단계 요법에 대한 불규칙성 출혈의 발생률과 유사했다.

비교 실시예 1

피험자 및 방법

실시예 1에서 수행된 이전의 다른 조사에서, 노르게스티메이트 및 에티닐 에스트라디올(NGE/EE) 경구 피임제의 3 단계 요법을 평가하기 위해 무작위 멀티-센터, 단-세포 상 Ⅲ 조사를 수행하였다. 이 3 단계 요법에 있어서, 제 1 단계에서 0.180㎎의 노르게스티메이트 + 35㎍의 EE을 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7 일간; 제 2 단계에서 0.215㎎의 노르게스티메이트 + 35㎍의 EE을 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7 일간; 제 3 단계에서 0.250㎎의 노르게스티메이트 + 35㎍의 EE을 함유하는 정제를 하루에 하나씩 7 일간; 그 다음 플라시보 정제를 7 일간 투여하였다. 조사원 모두 통상의 프로토콜(common protocol) 및 증례 기록 용지(case record forms)를 사용하였다. 각 조사원은 50 명의 피험자 그룹으로 총 1800 명의 피험자에 대하여 조사하였다. 조사원은 가족 계획에 대한 그들의 경험을 기초로 선택되었다. 인구통계학적으로 치우치지 않도록, 조사자 구역을 미국 전역의 클리닉 및 개인 병원을 포함하도록 선택하였다. 각 피험자에게 연속 24 주기의 요법을 완료하게 하였고, 최대 28개월동안(처치후 추적조사를 포함) 조사하였다.

조사에 용인되기 위해서, 각 여성은 포함 기준을 충족해야하며, 경구 피임제 사용상의 금기를 포함하여 불포함 특성 중 어느 하나를 나타내어서도 안된다.

바람직하게는, 여성은 하기의 포함 기준을 충족해야 한다 :

1. 의료 병력, 신체 검사(바이탈 사인을 포함) 및 부인과 검사에 의해 불임

의 징후가 없는 것으로 확인된 양호한 건강상태일 것.

2. 18 내지 38세일 것.

3. 임신중이 아닐 것: 산후 및 유산후의 피험자는 임신 종료후 첫 번째 자연

월경시에 조사에 포함될 수 있음.

4. 규칙적인 월경 주기를 가질 것.

5. 규칙적인 성교를 할 것.

6. 형성 장애의 징후가 없음에 대하여 파파니콜로(PAP) 도말시험을 행할 것.

7. 처치 주기동안 다른 모든 피임 방법의 사용을 중지하는데 동의할 것.

8. 자궁내 장치의 제거 후 최소 한번의 정상적인 월경 주기를 가질 것.

불포함 기준은 스테로이드 호르몬 치료제에 통상 인식되는 금기 및 다음과 같은 추가의 조사-관련 항목을 포함한다:

1. 혈전성 정맥염 또는 혈전색전성 질환

2. 깊은 혈전 정맥염 또는 혈전색전성 질환에 대한 과거의 병력

3. 뇌혈관 또는 관상동맥 질환

4. 공지 또는 예측되는 유방암

5. 공지 또는 예측되는 에스트로겐-의존성 종양

6. 진단되지 않은 비정상적인 생식기 출혈

7. 경구 피임제 및 다른 에스트로겐-함유 약물을 사용하는 동안 급속히 진전

되는 양성 또는 악성 간암

8. 처치전 검사에서 안과계 신경혈관 장애 또는 심각한 시각장애

노르게스티메이트를 제외하고는, 조사에 들어가기전 30일 이내에 조사 약물을 사용한 여성도 제외하였다.

결과

조사는 35㎍ EE 3 단계 요법의 분석에 이용될 수 있는 총 16,718주기이었다. 본 조사에 포함된 여성의 평균 체중 지표는 135.8 파운드였고, 이들의 평균 연령은 24.8세였다. 이들 조사 주기에 대하여, 불규칙성 출혈(파괴성 출혈 및/또는 스폿팅)의 발생률을 표 5에 나타내었다.

〈표 5〉

주기	총 파괴성출혈 및/또는 스폿팅 (피험자의 %)
주기	25㎍ EE	35㎍EE
1	16.8	16.9
2	15.7	13.1
3	12.5	12.6
4	13.1	10.1
5	11.1	7.6
6	11.5	9.4
7-12	8.8	7.3

본 발명을 구체적으로 상세히 설명하고 실시 가능한 방법을 예로 들었으므로, 기본 원리를 포함하는 여러 가지 변경예, 응용예, 변형예 및 확장예를 본 발명의 정신 또는 범위에서 일탈하는 일없이 실시할 수 있음은 당업자에게 있어서는 명백한 것이다. 전술한 것은 단순한 예에 지나지 않으며, 본 발명이 여기에 설명 또는 제시된 특정 형태 또는 배열에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여량으로 함유하는 5∼8개의 투여단위; 그 다음 제 2 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐 에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.25∼1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여량으로 함유하는 7∼11개의 투여단위; 그 다음 제 3 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐 에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여량으로 함유하는 3∼7개의 투여단위; 및 임의로 프로게스토겐 및 에스트로겐을 함유하지 않는 4∼8개의 추가의 투여 단위를 포함하며; 단, 프로게스토겐 투여량이 제 1 단계에서 제 2 단계 및 제 3 단계로 갈수록 증가해야 하며 에스트로겐 투여량이 각 단계에서 일정함을 특징으로 하는 연속적인 일일 경구 투여에 적합한 21 개의 분리된 투여단위를 가진 3 단계 경구 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 투여 단위가 정제의 형태인 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 에스트로겐이 17α-에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 에 스트론, 에스트론 설페이트, 에스트론 설페이트 피페라진 염, 에스트라디올 및 에스트리올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피임 단위.
제 18 항에 있어서, 에스트로겐이 17α-에티닐에스트라디올인 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론, 17-하이드록시프로게스테론 에스테르, 19-노르-17-하이드록시프로게스테론 에스테르, 17α-에티닐테스토스테론, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론 및 이들의 유도체, 노르에틴드론, D-노르게스트렐, △¹⁵레보노르게스트렐, △¹⁵레보노르게스트렐 아세테이트, △¹⁵레보노르게스트렐 아세테이트 옥심, D-17β-아세톡시-β-에틸-17α-에티닐-곤-4-엔-3-온 옥심(노르게스티메이트), 데소게스트렐, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 라이노에스트레놀, 퀸게스트라놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 사이프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트 및 마게스트롤 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피임 단위.
제 20 항에 있어서, 프로게스토겐이 노르에틴드론인 피임 단위.
제 20 항에 있어서, 프로게스토겐이 노르게스티메이트인 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 에스트로겐이 17α-에티닐에스트라디올이고, 프로게스토겐이 노르에틴드론인 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 에스트로겐이 17α-에티닐에스트라디올이고, 프로게스토겐이 노르게스티메이트인 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 에스트로겐의 일일 투여량은 세 단계 모두에서 25㎍의 17α-에티닐에스트라디올에 상당하고, 프로게스토겐 일일 투여량은 제 1 단계에서 0.5㎎의 노르에틴드론, 제 2 단계에서 0.75㎎의 노르에틴드론 및 제 3 단계에서 1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임 단위.
제 16 항에 있어서, 에스트로겐의 일일 투여량은 세 단계 모두에서 25㎍의 17α-에티닐에스트라디올에 상당하고, 프로게스토겐 일일 투여량은 제 1 단계에서 0.180㎎의 노르게스티메이트, 제 2 단계에서 0.215㎎의 노르게스티메이트 및 제 3 단계에서 0.250㎎의 노르게스티메이트에 상당하는 피임 단위.
제 1 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.065∼0.75㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여 량으로 함유하는 7개의 투여단위; 그 다음 제 2 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.25∼1.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여량으로 함유하는 7개의 투여단위; 그 다음 제 3 단계로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 배합물을 에스트로겐 활성이 23∼28㎍의 17α-에티닐에스트라디올에, 프로게스토겐 활성이 0.35∼2.0㎎의 노르에틴드론에 상당하는 피임에 유효한 투여량으로 함유하는 7개의 투여단위; 및 임의로 프로게스토겐 및 에스트로겐을 함유하지 않는 7개의 추가의 투여 단위를 포함하며; 단, 프로게스토겐 투여량이 제 1 단계에서 제 2 단계 및 제 3 단계로 갈수록 증가해야 하며 에스트로겐 투여량이 각 단계에서 일정함을 특징으로 하는 연속적인 일일 경구 투여에 적합한 21개의 분리된 투여단위를 가진 3 단계 경구 피임 단위.