SK287931B6

SK287931B6 - Triphasic oral contraceptive

Info

Publication number: SK287931B6
Application number: SK887-2001A
Authority: SK
Inventors: Gary Shangold; Arkady Rubin; David Upmalis
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2012-04-03
Also published as: WO2000038691A1; KR100669165B1; CZ20012184A3; NO20013144L; CY1105276T1; MXPA01006533A; US20010044429A1; HUP0104680A3; ZA200106006B; US6214815B1; AR028809A1; RU2225207C2; DE69930157D1; CA2356747A1; TR200101826T2; BR9916579A; CN1334734A; KR20010081087A; DK1140109T3; ES2259481T3

Abstract

A triphasic oral contraceptive unit having 21 separate dosage units, adapted for successive daily oral administration comprising: 5 - 8 dosage units containing, separately or in admixture, a combination of an estrogen and a progestogen at contraceptively effective dosages corresponding in estrogenic activity to 25 ug of 17?-ethinylestradiol and in progestogenic activity to 0.180 mg of norgestimate as a first phase; followed by 7 - 11 dosage units containing, separately or in admixture, a combination of an estrogen and a progestogen at contraceptively effective dosages corresponding in estrogenic activity to 25 ug of 17?-ethinylestradiol and in progestogenic activity to 0.215 mg of norgestimate as a second phase, following 3 - 7 dosage units containing, separately or in admixture, a combination of an estrogen and a progestogen at contraceptively effective dosages corresponding in estrogenic activity 17?-ethinylestradiol and in progestogenic activity to 0.250 mg of norgestimate as a third phase, and optionally containing 4 - 8 additional dosage units free of estrogen and progestogen; with the provisos that the dosage of estrogen is kept constant in each phase.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka trojfázového orálneho antikoncepčného prostriedku s 21 samostatnými dávkovými jednotkami na postupné denné orálne podávanie.

Doterajší stav techniky (a) Režimy s nízkymi dávkami estrogénov

V posledných rokoch bolo zistené, že existujú niektoré výhody spojené s perorálnymi antikoncepčnými činidlami na báze steroidov, tzn. OC, ktoré obsahujú nízke dávky progestínu a - najmä- nízke dávky estrogénu. Medzi také výhody nízkych dávok estrogénov patrí znížená incidencia nepríjemných vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, vracanie a žalúdočné ťažkosti, rovnako ako znížená incidencia závažných nežiaducich účinkov, ako je tromboembólia, mŕtvica a infarkt myokardu. Aj keď sú výhody steroidných kontraceptív v odbore dobre známe, je žiaduce podávať najnižšie účinné dávky steroidov, individuálne pre jednotlivých pacientov, na účely minimalizácie týchto vedľajších účinkov.

Zásadným problémom nižších dávok estrogénu v OC režime je zlá kontrola cyklu a problémy so spoluprácou pacienta, ktorá súvisí so zlou kontrolou cyklu. Pri dávkach estrogénu pod 30 pg za deň bolo pozorované, že incidencia nepravidelného krvácania a/alebo špinenia sa zvyšuje až do tej miery, že ženy môžu očakávať ďalší dyskomfort z dôvodov nepravidelného krvácania. Toto zlyhanie kontroly cyklu vedie k tomu, že pre veľa žien je nevyhnutné vrátiť sa k vyšším dávkam estrogénov, ukončenie antikoncepcie alebo zhoršenie spolupráce v rámci predpísaného protokolu liečby. Je dobre známe, že príznaky zlej kontroly cyklu ovplyvňuje výskyt nechcených tehotenstiev tým, že ženy, ktoré nechcú byť tehotné, prestanú užívať OC.

Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131 - 137 zrovnávajú 20 pg a 30 pg dávku etinylestradiolu (EE) v jednofázovom režime z hľadiska kontroly cyklu. V tomto režime sa ženám podávajú tablety obsahujúce buď 20 pg EE a 75 pg gestodénu, alebo 30 pg EE a 75 pg gestodénu. Režim je jednofázový s užívaním aktívnych tabliet 21 dní a potom 7 dní bez užívania tabliet. Vyššia incidencia nepravidelného krvácania a/alebo špinenia bola pozorovaná pre 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácania a/alebo špinenia opísané v tomto článku sú podrobnejšie zhrnuté v zrovnávacom príklade A.

Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7-12 zrovnávajú 20 pg a 30 pg etinylestradiolu (EE) v jednofázovom režime z hľadiska kontroly cyklu. V tomto režime sa ženám podávajú tablety obsahujúce buď 20 pg EE a 150 pg dezogestrelu, alebo 30 pg EE a 150 pg dezogestrelu. Režim je jednofázový s užívaním aktívnych tabliet 21 dní a potom 7 dní bez užívania tabliet. Vyššia incidencia nepravidelného krvácania a/alebo špinenia bola pozorovaná pre 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácania a/alebo špinenia bola pozorovaná pre 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácania a/alebo špinenia opísané v tomto článku sú podrobnejšie zhrnuté v zrovnávacom príklade B.

Akerlund. M.; A. Rode; aj. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gynecol. September 1993; 100: 832 - 838 zrovnávali 20 pg a 30 pg etinylestradiol (EE) v jednofázovom režime z hľadiska kontroly cyklu. V tomto režime sa ženám podávajú tablety obsahujúce buď 20 pg EE a 150 pg dezogestrelu, alebo 30 pg EE a 150 pg dezogestrelu. Režim je jednofázový s užívaním aktívnych tabliet 21 dní a potom 7 dní bez užívania tabliet. Vyššia incidencia nepravidelného krvácania a/alebo špinenia bola pozorovaná pre 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácania a/alebo špinenia opísaného v tomto článku sú podrobnejšie zhrnuté v zrovnávacom príklade C.

Damey, P.; a C. Klaisle; Dialogues in Contraception: zväzok 5, č. 5, Univ. of Southern Califomia School of Medicíne, študovali rôzne literárne zdroje a uzavreli, že OC obsahujúce 20 pg estrogénu, ako je jednofázový režim obsahujúci 20 pg EE a 100 pg levonorgestrelu, majú vyšší stupeň nepravidelného krvácania a špinenia ako prípravky obsahujúce 30 alebo 35 pg estrogénu.

Task Force on oral Contraceptives WHO Special Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; zväzok 25, č. 3, preukázal, že kombinácia 1 mg noretíndrónacetátu a 50 pg EE je lepší v kontrole cyklu ako kombinácia 1 mg noretíndrónacetátu a 20 pg EE.

Tak existuje potreba OC obsahujúca estrogén v dávke nižšej ako 30 pg na deň majúca rovnakú kontrolu cyklu ako OC s vyšším obsahom estrogénu.

(b) Trojfázové režimy

Trojfázové alebo trojstupňové kombinované perorálne antikoncepčné režimy sú známe. Trojfázové režimy rôznych typov sú opísané v U. S. Patentoch č. 4 390 531; 4 066 757; 3 957 982; 3 795 734; a 2 431 704.

Nedávno Pasquale S., U. S. Patenty č. 4 530 839; 4 544 554; 4 616 006; a 4 628 051 opísal trojfázový antikoncepčný režim, pri ktorom sa ženám v reprodukčnom veku podáva počas nasledujúcich 21 dní kombinácia estrogénu a progestínu v nízkych, ale antikoncepčné účinných denných dávkach zodpovedajúcich estrogénnej aktivite 20 - 50 pg 17a-etinylestradiolu a progestagénnej aktivite 0,065 - 0,75 mg noretíndrón počas

5-8 dní: počas ďalších 7-11 dní denná dávka estrogénu zodpovedajúca 20 - 50 pg 17a-etinylestradiolu progestasgénnej aktivite 0,250 - 1,0 mg noretíndrónu; a počas ďalších 3 - 7 dní denná dávka estrogénu zodpovedajúca 20 - 50 pg 17a-etinylestradiolu progestagénnej aktivite 0,35 - 2,0 mg noretíndrónu; ďalších 6-8 dní sa nepodáva estrogén a progestín s podmienkou, že denná dávka estrogénu je rovnaká pre každú periódu. Cieľom tohto režimu je zníženie mesačnej dávky steroidov v orálnom antikoncepčnom činidle za dosiahnutia rovnakého charakteru krvácania a ochrany pred počatím ako pri použití bežnej orálnej antikoncepcie.

Trojfázové režimy podľa Pasquala mali významný komerčný úspech. Jeden komerčný režim s norgestimatom predáva Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. v Spojených Štátoch Amerických pod obchodným názvom ORTHO TRI-CYCLEN. V tomto režime sa užíva 7 dní tableta obsahujúca 35 pg 17a-etinylestradiolu a 0,180 mg norgestimatu, potom 7 dní tableta obsahujúca 35 pg 17a-etinylestradiolu a 0,215 mg norgestimatu, potom 7 dní tableta obsahujúca 35 pg 17a-etinylestradiolu a 0,250 mg norgestimatu a potom 7 dní placebo. Iný komerčný režim s noretíndrónom predáva OrthoMcNeil Pharmaceutical Inc. v Spojených Štátoch Amerických pod obchodným názvom ORTHO NÓVUM ΊΠΠ. V tomto režime sa užíva 7 dní tableta obsahujúca 35 g 17a-etinylestradiolu a 0,5 mg noretíndrónu, potom 7 dní tableta obsahujúca 35 pg 17a-etinylestradiolu a 0,75 mg noretíndrónu, potom 7 dní tableta obsahujúca 35 pg 17a-etinylestradiol a 1,0 mg noretíndrónu a potom 7 dní placebo. Bolo preukázané, že tieto režimy sú úspešné v kontrole cyklu u žien a že chránia pred tehotenstvom pri relatívne nízkych mesačných dávkach steroidov.

Ale, existuje potreba kombinovanej antikoncepcie, ktorá obsahuje ešte nižšej mesačnej dávky steroidov, konkrétne estrogénu, a ktorá je stále ešte účinná v prevencii tehotenstva a udržovaniu vysokej úrovne kontroly cyklu.

Zostáva potreba trojfázového režimu antikoncepcie s významne nižšími dávkami estrogénov, pri ktorej by nedochádzalo k významnejšej strate kontroly cyklu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok s 21 samostatnými dávkovými jednotkami na postupné denné orálne podanie, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje 5 až 8 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,180 mg norgestimátu ako prvú fázu; ďalej 7 až 11 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg a 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,215 mg ako druhú fázu; ďalej 3 až 7 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg a 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,250 mg norgestimátu ako tretiu fázu; a prípadne 4 až 8 dodatočných dávkových jednotiek bez estrogénu a progestagénu; s výhradou spočívajúcou v tom, že dávka progestagénu sa zvyšuje od prvej fázy do druhej fázy a do tretej fázy a že dávka estrogénu je konštantná v každej fáze. Výhodne dávkové jednotky majú formu tabliet. Výhodne trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok obsahuje 7 dávkových jednotiek ako prvú fázu, ďalej 7 dávkových jednotiek ako druhú fázu; ďalej 7 dávkových jednotiek ako tretiu fázu, a prípadne 7 dávkových jednotiek bez estrogénu a progestagénu. Výhodne v každej fáze sú estrogén a progestagén prítomné v zmesi. Výhodne v každej fáze sú estrogén a progestagén prítomné v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom. Výhodne dávkové jednotky sú upravené na orálne podanie. Predmeton vynálezu je tiež definovaný trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok na použitie pri spôsobe antikoncepcie. Podrobný opis vynálezu

Celkový počet dní, v ktorých sa denne podáva kombinácia estrogénov a progestínu, je výhodne 21. Potom nasledujú 4 dni, počas ktorých sa nepodávajú hormóny, do celkového 28 denného menštruačného cyklu u žien. Deň jedna cyklu je definovaný ako prvý deň menštruácie a dni sa číslujú postupne do času, kým nastane opäť menštruácia. Cyklus obvykle trvá 28 dní, ale môže byť o niečo dlhší alebo o niečo kratší. V praxi môže akákoľvek tableta obsahujúca hormóny obsahovať nutričné doplnky, ako je napríklad železo, kyselina listová, vápnik atď. Vo výhodnom režime bude fáza jedna začínať medzi dňom 1 a dňom 7 menštruačného cyklu a bude trvať 5-8, výhodne 7 dní, fáza dva bude trvať 7-11, výhodne 7 dní, a fáza tri bude trvať 3 až 7 dní, výhodne 7 dní.

Antikoncepčné prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú samostatné denné dávkové jednotky, ktoré sú pripravené na postupné denné perorálne podanie. Prostriedok obsahuje pre prvú fázu 5-8 dávkových jednotiek obsahujúcich kombináciu estrogénu s progestínom v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pre druhú fázu 7-11 dávkových jednotiek obsahujúcich kombinácii estrogénu s progestínom a pre tretiu fázu 3-7 dávkových jednotiek obsahujúcich kombináciu estrogénu s progestínom, a prípadne 4-8 dávkových jednotiek bez estrogénu alebo progestínu. Denná dávka estrogénu je konštantná pre všetky tri fázy.

Akýkoľvek bežný estrogén môže byť použitý ako vhodná zložka pre antikoncepčný režim podľa predkladaného vynálezu. Denná dávka v konkrétnom použitom režime by mala byť v každej fáze rovnajúca sa antikoncepčnej aktivite dennej dávky približne 23 - 28 pg 17a-etinylestradiolu. Výhodná denná dávka sa rovná sa dennej dávke približne 25 pg 17a-etinylestradiolu.

Okrem 17a-etinylestradiolu môžu byť použité ako estrogénna zložka estery a étery 17a-etinylestradiolu, ako je napríklad 17a-ethinylestradiol-3-dimetylaminopropionát, 17a-etinylestradiol-3-cyklopentyléter (quinestrol) a 17a-etinylestradiolu-3-metylester (mestranol). Tiež môžu byť použité prirodzené estrogény, ako je estrón, estrónsulfát, piparazínová soľ estrónsulfátu, estradiol a estriol a ich estery, rovnako ako syntetické estrogény. Výhodným estrogénom je 17a-etinylestradiol alebo 17a-etinylestradiol-3-metyléter.

Ako progestínová zložka môže byť použitá akákoľvek progestagénne aktívna zlúčenina. Progestín je výhodne podaný v dennej dávke v prvej fáze zodpovedajúcej progestagénovej aktivite 0,065 - 0,75 mg noretíndrónu na deň, v druhej fáze zodpovedajúcej progestagénnej aktivite 0,25 - 1,0 mg noretíndrónu na deň a v tretej fáze zodpovedajúci progestagénnej aktivite 0,35 - 2,0 mg noretíndrónu na deň. Aspektom predkladaného vynálezu je to, že dávka progestínu by sa mala postupne zvyšovať do prvej fázy cez druhú fázu do tretej fázy. Progestín je výhodne podaný v dennej dávke v prvej fáze zodpovedajúcej progestagénnej aktivite 0,25 - 0,65 mg noretíndrónu na deň a najlepšie 0,40 - 0,60 noretíndrónu na deň, v druhej fáze zodpovedajúcej progestagénnej aktivite 0,35 - 0,9 mg noretíndrónu na deň a najlepšie 0,65 - 0,85 noretíndrónu na deň a v tretej fáze zodpovedajúcej progestagénnej aktivite 0,50 - 1,50 mg noretíndrónu na deň a najlepšie 0,9 -1,1 noretíndrónu na deň. Príkladom dávky noretíndrónu je v prvej fáze dávka 0,50 mg, v druhej fáze dávka 0,75 mg a v tretej fáze dávka 1,0 mg.

Medzi progestíny, ktoré môžu byť použité ako zložky v predkladanom vynáleze, patrí progesterón ajeho deriváty, ako sú napríklad estery 17-hydroxyprogesterónu a estery 19-nor-17-hydroxyprogesterónu, 17a-etinyltestosterón, 17a-etinyl-19-nortestosterón ajeho deriváty, noretíndrón, Dnorgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrel, Δ¹⁵levonorgestrelacetát, Δ¹⁵ levonorgestrelacetát-oxím, D-17p-acetoxy-P-etyl-17a-etinyl-gón-4-én-3-ón oxím (norgestimat), dezogestrel, etinodioldiacetát, dydrogesterón, medroxyprogesterónacetát, noretinodrel, allylesrenol, lynoestrenol, quingestranolacetát, medrogestón, norgestrienón, dimetisterón, etisterón, cyproteronacetát a megestrolacetát. Výhodnými progestínmi sú noretíndrón a norgestimat.

Príslušná progestagénna aktivita progestínov a noretíndrónu je známa z literatúry. Tabuľka 1 je prevzatá z literatúry a je uvedená na ilustráciu.

Tabuľka 1
Progestín Výhodná dávka (mg/deň)	Rozmedzie dávok (mg/deň)
Noretíndrón	0,75	0,065 - 2,0
Norgestimat	0,22	0,03 - 0,90
D-norgestrel	0,1	0,05 - 0,15
Δ¹⁵ levonorgestrel	0,05	0,25 - 0,075
Dezogestrel	0,15	0,05 - 1,0
Etinodioldiacetát	0,30	0,1 - 1,0
Dydrogesterón	10	5-30
Medroxyprogesterónacetát	2,5	1 - 15
Noretinodrel	1	0,2 - 5,0
Allylestrenol	2	1 - 10
Lynoestrenol	0,2	0,1 - 2,0
Quingestranolacetát	0,2	0,05 - 1,0
Medrogestón	2	1 - 10
Norgestrienón	0,05	0,02 - 0,2
Dimetisterón	1	0,5 -15
Etínsterón	2,5	1-25
Cyproteronacetát	0,5	0,1 - 10
Chlórmadinónacetát	0,3	0,1 - 1,0
Megestrolacetát	1,0	0,1 - 10

Keď je progestínom norgestimat, tak je výhodne podaný v dennej dávke v prvej fáze 0,03 - 0,25 mg na deň, v druhej fáze v dávke 0,1 - 0,35 mg na deň a v tretej fáze v dávke 0,15 - 0,50 mg/deň. Výhodnejšie je norgestimat podaný v dennej dávke v prvej fáze 0,1 - 0,22 mg na deň a najlepšie 0,15 - 0,22 mg/deň, v druhej fáze v dávke 0,15 - 0,30 mq na deň a najlepšie v dávke 0,2 - 0,23 mg/deň a v tretej fáze v dennej dávke 0,20 až 0,40 mg/deň, najlepšie 0,23 - 0,3 mg/deň. Príkladom dávky norgestimatu v prvej fáze je dávka 0,180 mg, v druhej fáze dávka 0,215 mg a v tretej fáze dávka 0,250 mg.

Estrogénne a progestagénne zložky sú výhodne podané spoločne orálne vo farmaceutický prijateľnom netoxickom nosiči, ale môžu byť tiež podané samostatne alebo parenterálne. Všeobecne, účinné zložky sú spracované, spoločne s obvyklými prísadami, vehikulmi a/alebo chuťovými korigens obvykle používanými vo farmácii, podľa všeobecne prijímanej farmaceutickej praxe. Na orálne podanie sú vhodné tablety, dražé, kapsuly, pilulky, suspenzie alebo roztoky; na parenterálne podanie sú vhodné olejové roztoky, ako je napríklad roztok sezamového oleja alebo ricínového oleja, ktoré voliteľne obsahujú ďalej riedidlá, ako je napríklad benzylbenzoát alebo benzylalkohol.

V prípade výhodnej orálnej aplikácie sú trojfázové antikoncepčné činidlá výhodne balené vo forme farmaceutického kitu alebo balenia, v ktorom sú denné dávky usporiadané na správne sekvenčné podanie. Vynález sa teda tiež týka farmaceutickej jednotky, ktorá obsahuje kombinované kontraceptívum v dávkových jednotkách v synchronizovanej, fixnej sekvencii, kde sekvencia alebo usporiadanie dávkových jednotiek zodpovedá štádiám denného podávania.

Farmaceutická jednotka môže byť, napríklad vo forme jasného balenia majúceho dávkové jednotky usporiadané sekvenčne a skladajúce sa z tabliet pre prvú fázu, po ktorých nasledujú tablety pre druhú fázu, potom tablety pre tretiu fázu a nakoniec voliteľne placebové tablety. Jedna tableta sa užíva každý deň cyklu.

Predpokladá sa, že odborník v odbore je podľa uvedeného opisu schopný plne využiť predkladaný vynález. Nasledujúce špecifické vyhotovenia sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zrovnávací príklad A

Táto dvojito zaslepená, randomizovaná, zrovnávacia štúdia bola uskutočnená v 10 centrách v Nemecku počas 12 cyklov, ako je podrobne opísané v Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 199?; 55: 131 - 137. Uvedený opis je uvedený na ilustráciu aje neúplný v zrovnaní s úplným textom článku.

Celkom 649 zdravých, sexuálne aktívnych žien vo veku 18 až 39 rokov, ktoré vyžadovali antikoncepciu počas aspoň 12 mesiacov, bolo zaradených do štúdie. Medzi dobrovoľnícky patrili tak ženy s novonasadenou antikoncepciou, ako aj ženy, ktoré prešli z inej antikoncepcie. Ženy boli vylúčené zo štúdie, pokiaľ užívali parenterálnu depotnú antikoncepciu počas posledných 56 mesiacov, mali ochorenie pečene, cievne alebo metabolické ochorenie, nádory, boli tehotné, mali diagnosticky neklasifikovateľné krvácanie z genitálu alebo v prípade akýchkoľvek iných známych kontraindikácií pre aplikáciu OC. Požiadavka na antikoncepciu počas 12 mesiacov bola zásadná. Ženy dostávali pláty piluliek obsahujúcich buď 21 cukrom potiahnutých tabliet testovaného prostriedku, ktorý obsahoval 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A, Schering AG), alebo referenčný prípravok, ktorý obsahoval 21 tabliet obsahujúcich 30 pg EE a 75 pg GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Ženy začali užívať testované prípravky prvý deň nasledujúceho menštruačného cyklu.

Poznámky týkajúce sa kontroly cyklu a nežiaducich účinkov boli dokumentované v menštruačnom kalendári. Krvácanie medzi menštruáciami bolo klasifikované buď ako špinenie (drobné krvácanie), ktoré nevyžadovalo hygienickú ochranu, alebo ako nepravidelné krvácanie (normálne/nadmemé krvácanie), ktoré vyžadovalo hygienickú ochranu.

Výsledky

Dohromady bolo hodnotených 428 jedincov s 4470 cyklami liečby na orálnu antikoncepciu obsahujúcu 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A - testovaný prípravok, 20 pg EE) a 221 jedincov s 2377 cyklami liečby na orálnu antikoncepciu obsahujúcu 30 pg EE a 75 pg GSD (SH D 356 C - referenčný prípravok, 30 pg EE), Do analýzy dát bolo zahrnutých maximálne 12 cyklov. Celkom 74,6 % žien liečených prípravkom obsahujúcim 20 pg EE a 76,6 % žien liečených prípravkom obsahujúcim 30 pg EE dokončilo 12 cyklov liečby. Približne 95 % dobrovoľníčok nevynechalo počas štúdie žiadnu tabletu. Celkom 5,1 % žien užívajúcich prípravok obsahujúci 20 pg EE a 4,9 % žien užívajúcich referenčný prípravok obsahujúci 30 pg EE vynechalo jednu alebo viacej tabliet počas štúdie.

Počas štúdie odstúpilo z rôznych dôvodov zo štúdie 161 dobrovoľníčok. Celkom 93 žien (21,7 %) v skupine 20 pg EE a 40 žien (18,0 %) v skupine 30 pg EE odstúpilo zo štúdie dobrovoľne alebo po odporučení lekára. 16 žien (3,7 %) (20 pg EE) a 12 žien (5,4 %) (30 pg EE) bolo vylúčených sponzorom. V týchto prípadoch bola štúdia ukončená z dôvodov chýb v protokole alebo (v niektorých prípadoch) preto, že dobrovoľníčky nedokončili všetky cykly liečby v čase plánovaného hodnotenia štúdie.

Spolupráca počas štúdie bola celkovo dobrá a bola podobná v oboch skupinách. Keď bolo užívanie tabliet analyzované podľa cyklov, bolo zistené, že 92,9 % až 96,9 % žien v skupine 20 pg EE nevynechalo ani jednu tabletu. Zodpovedajúce hodnoty pre skupinu 30 pg EE boli v rozmedzí od 92,6 % do 97,7 % pre akýkoľvek cyklus.

Frekvencia nepravidelného krvácania (špinenia rovnako ako normálneho alebo nadmerného krvácania) sa znižovala pre oba prípravky od prvých troch cyklov do cyklu 12 (tabuľka 2). Vyššia incidencia špinenia (iba špinenia) (22,6 %) bola opísaná pre jedinca v skupine 20 pg prípravkov (SH D 543 A) a u 13,8 % jedincov s 30 pg EE prípravkom (FEMODENE) v prvom cykle (tabuľka 2). Najvyššia incidencia normálneho/nad5 merného krvácania mimo cyklu (iba nadmerné krvácanie) bola opísaná pre tretí cyklus v skupine 20 pg EE (2,4 %). Tak sa počet žien s akýmkoľvek typom krvácania mimo cyklu kontinuálne znižoval na hodnoty nižšie ako 7 % a 5 %, v príslušnom poradí. Väčšina žien mala menej ako dva cykly liečby s nepravidelným krvácaním. Hodnoty uvedené v tabuľke 2 boli získané vyhodnotením hodnôt zo stĺpcových grafov v pôvodnom článku.

Tabuľka 2

Cyklus	Nepravidelné krvácanie (% jedincov)	Iba špinenie (% jedincov)
20 pg EE	30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE
0	6	5	4	3
1	28	18	23	14
2	17	15	' 13	11
3	16	11	11	8
4	15	9	10	6
5	14	5	11	4
6	14	11	11	9
7	12	6	10	5
8	13	4	10	4
9	10	7	7	6
10	11	5	8	5
11	7	6	7	5
12	8	5	5	4

Celkom 47,4 g všetkých žien užívajúcich 20 pg EE prípravok opisovalo špinenie aspoň jednou počas liečby, ale nie každý cyklus. Príslušná hodnota pre prípravok obsahujúci 30 pg EE bola 35,5 %. Tieto hodnoty boli zrovnávané Fisherovým testom a bolo zistené, že sú štatisticky významne odlišné (p < 0,05). Príslušné hodnoty pre nepravidelné krvácanie 14,5 g a 11,8 % neboli štatisticky významne odlišné (p > 0,05).

Zrovnávací príklad B

Jedinci a metódy

Táto štúdia zrovnávala výsledky dvoch samostatne uskutočnených otvorených multicentrických klinických štúdií na celkom 270 ženách, ktoré boli zaradené z celkom 20 ambulantných centier v rôznych častiach Fínska buď praktickými lekármi, alebo gynekológmi. Výsledky sú podrobne opísané v Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Aiapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7 - 12. Uvedený opis je uvedený na ilustráciu a je neúplný v zrovnaní s úplným textom článku.

Do štúdie boli zaradené iba ženy vo fertilnom veku, s pravidelným cyklom a normálnym rizikom tehotenstva. Ženy, ktoré pred zaradením užívali antikoncepciu, museli ukončiť liečbu aspoň 2 mesiace pred zaradením do štúdie a museli mať aspoň dve spontánne menštruácie. Ženy so všeobecne prijímanými kontraindikáciami orálnej antikoncepcie boli vylúčené.

Z 270 žien zaradených do dvoch štúdií užívalo 91 žien orálnu kombinovanú antikoncepciu skladajúcu sa z 0,150 mg dezogestrelu + 30 pg etinylestradiolu (Marvelon©) počas celkom 964 (liečebných) cyklov v jednej štúdii, zatiaľ čo ďalších 179 žien užívalo kombináciu 0,150 mg dezogestrelu + 20 pg etinylestradiolu (Mercilon®) počas celkom 2096 cyklov v inej štúdii. Pretože boli tieto dve štúdie uskutočnené ako samostatné štúdie, nebola žiadna randomizácia rozdelenia žien do dvoch liečebných skupín. Obe liečby sú jednofázové. Každý liečebný cyklus sa skladá z periódy 21 dní denného užívania tabliet (1 tableta na deň) a 7 denné periódy bez užívania tabliet.

Výsledky

Účinnosť 0,150/0,030 a 0,150/0,020 mg kombinácia dezogestrel/EE bola dobrá. Ani pri jednej antikoncepčnej kombinácii nedošlo k tehotenstvu.

Ako je uvedené, oba prípravky majú dobrú kontrolu nepravidelného krvácania (tabuľka 3). Pri oboch prípravkoch s frekvenciou alebo absenciou nepravidelného krvácania zvyšuje z 80 % v cykle 1 na 85 - 90 % v ďalších liečebných cykloch. Všeobecne, menej ako 5 % žien má neprijateľné nepravidelné krvácanie pri užívaní akéhokoľvek prípravku.

Tabuľka 3

Cyklus	Nepravidelné krvácanie (% jedincov)		Iba špinenie (% jedincov)
	20 pg EE	30 pg EE 20	pgEE	30 pg EE
1	9,5	7,7	13,9	13,2
3	5,4	5,1	10,7	5,1
6	2,8	5,6	7,7	9,9
12	7,1	0,0	9,5	7,5

Zrovnávací príklad C

Jedinci a metódy

Orálne kontraceptíva obsahujúce 0,15 mg dezogestrelu a 20 alebo 30 pg EE na tabletu (Mercilon® a Marvelon®/Desolett®, v príslušnom poradí) bola zrovnávaná u 1000 žien počas 1 roku liečby, ako je opísané v Akerlund. M.: A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gynecol. September 1993; 100: 832 - 838. Veľkosť vzorky jedincov (2 x 500 jedincov) bola vybraná tak, aby bolo možno určiť to, či existuje minimálny rozdiel vo výskyte nepravidelného krvácania. Uvedený opis je uvedený na ilustráciu a je neúplný v zrovnaní s úplným textom článku.

Do štúdie boli zoradené ženy vyžadujúce orálnu antikoncepciu. V Nórsku bolo do štúdie zaradených 300 žien (6 centier, všetky privátne gynekologické praxe), v Švédsku 500 žien (dve univerzitné kliniky, dve centrálne nemocnice, jedna privátna prax) a v Dánsku 200 žien (jedna univerzitná klinika). Zaradené boli ženy vo veku 18 až 35 rokov (Nórsko) alebo 18 až 40 rokov (Švédsko, Dánsko). Ženy boli náhodne rozdelené do liečebných skupín podľa zoznamu dodaného Organon International bv (Oss, Netherlands): 485 žien pre kombináciu 150/20 pg a 497 žien pre kombináciu 150/30 pg. Tablety boli dodané Organon International bv v štandardnom, neoznačenom 21 dennom blistrovom balení. Ženy buď prešli z iného OC prípravku na testovanou medikáciou (zmena OC), alebo neužívali akúkoľvek antikoncepciu aspoň počas posledných dvoch mesiacov (novoužívateľky).

Ženy začali užívať testovanú medikáciu prvý deň menštruácie alebo krvácania vyvolanom po ukončení užívania predošlých OC tabliet. Tablety sa užívali počas 21 dní a potom nasledovala 7-denná perióda bez užívania tabliet. Kontrolné vyšetrenie bolo uskutočnené po 3, 6 a 12 mesiacoch OC liečby a vykonalo sa meranie krvného tlaku a telesné hmotnosti. Ďalej si ženy počas štúdie zaznamenávali každé vaginálne krvácanie do špeciálne navrhnutého kalendára, kam sa tiež zaznamenávalo požitie každej tablety a všetky nežiaduce účinky. Vyplnené kalendáre sa prevzali a nové kalendáre, rovnako ako nová testovaná medikácia, sa vydávali pri kontrolách. Pri poslednej kontrole sa znovu vykonalo gynekologické vyšetrenie a stanovila sa koncentrácia hemoglobínu.

Krvácanie sa definovalo ako normálne krvácanie po vysadení, pokiaľ začalo v intervalu bez užívania tabliet a netrvalo dlhšie ako 8 dní. Akékoľvek iné krvácania v období užívanie tabliet sa považovalo za nepravidelné krvácanie. Krvácanie sa ďalej delilo na špinenie (vyžadujúce maximálne jednu vložku alebo tampón za deň) alebo na nepravidelné krvácanie (vyžadujúce viacej ako jednu vložku alebo tampón za deň). Zrátal sa výskyt a trvanie týchto dvoch typov krvácania. Dni nepravidelného krvácania a špinenia počas jednej epizódy krvácania sa všetky považovali za nepravidelné krvácanie.

Získala sa dáta z 4543 cyklov v skupine 150/20 pg a z 4688 cyklov v skupine 150/30 pg. Zníženie počtu jedincov od začatia štúdie do cyklu 1 bolo spôsobené ženami, ktoré súhlasili so zaradením do štúdie, ale potom nesúhlasili s medikáciou.

Výsledky

Po dokončení štúdie bolo získané 8900 cyklov na kalendároch. Po validácii dát mohlo byť na analýzu použitých 8573 cyklov. Výskyt nepravidelného krvácania (nepravidelné krvácanie alebo špinenie) je uvedený (v tabuľke 4) pre všetky cykly štúdie. Nepravidelné krvácanie bolo častejšie v skupine s nižšou dávkou EE ako v skupine s vyššou dávkou EE. Rozdiel bol štatisticky významný v 2/3 cyklov náhodne distribuovaných počas 1 roku štúdie. Incidencia špinenia a krvácania sa znižovala s dlhším užívaním oboch OC. Podobný trend bol pozorovaný pri subanalýze tých žien, ktoré dokončili štúdiu. Ale, počas prvých 6 mesiacov štúdie bola pozorovaná nižšia incidencia nepravidelného krvácania v tejto skupine v zrovnaní s celou študovanou populáciou vďaka ženám, ktoré vypadli zo štúdie. Hodnoty uvedené v tabuľke 4 boli získané vyhodnotením hodnôt zo stĺpcových grafov v pôvodnom článku.

Tabuľka 4

Cyklus	Nepravidelné krvácanie (% jedincov)	Iba špinenie (% jedincov)	Nepravidelné krvácanie + špinenie celkom (% jedincov)
				30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE
				18	36	28
				12	25	16
3	13	7	12	11	25	18
4	10	8	11	7	21	15
5	8	7	13	5	21	13
6	10	6	8	6	18	12
7	9	6	10	5	19	11
8	7	5	13	6	20	11
9	7	5	10	6	17	11
10	5	4	12	6	17	10
11	6	4	9	7	15	11
12	4	3	10	4	14	7

Príklad 1

Jedinci a metódy

Boli vykonané randomizované, multicentrické štúdie na hodnotenie troch zaslepených režimov orálnej antikoncepcie obsahujúcej norgestimat a etinylestradiol (NGE/EE) a otvorený kontrolný režim. Jedným z týchto slepých režimov bol trojfázový režim podľa predkladaného vynálezu. V trojfázovom režime bola podávaná v prvej fáze tableta obsahujúca 0,18 mg norgestimatu + 25 pg EE raz denne počas 7 dní v druhej fáze tableta obsahujúca 0,215 mg norgestimatu + 25 pg EE raz denne počas 7 dní; a v tretej fáze tableta obsahujúca 0,250 mg norgestimatu + 25 pg EE raz denne počas 7 dní; a potom bola počas 7 dní podávaná tableta obsahujúca placebo. Pomer jedincov zaradených do každej zo slepých skupín ku otvorenej kontrolnej skupine bol 3 : 2. Predpokladalo sa, že prvých 500 jedincov v každej slepej skupine dokončia 13 cyklov. Všetci ostatní jedinci boli zaradení na 6 cyklov. Interactive Voice Randomization Systém (IVRS) bol použitý na randomizáciu jedincov do štúdie.

Do štúdie boli zoradení jedinci, ktorí spĺňali nasledujúce zorad’ovacie kritériá:

Zorad’ovacie kritériá:

- vek 18-45 rokov. Ženy vo veku 3 až 45 rokov musia byť nefajčiarky,

- sexuálne aktívne s regulárnym koitom,

- pravidelná menštruácia medzi 25 - 35 rokmi,

- prijateľný „body mass index“,

- aspoň dve normálne menštruačné periódy (typické trvanie a intenzita pre jedinca) po poslednom tehotenstve,

- aspoň jedna normálna menštruačná perióda (typické trvanie a intenzita pre jedinca) po odstránení IUD alebo Norplant,

- ukončenie posledného tehotenstva aspoň 42 dní pred zaradením do štúdie,

- nie je laktácia,

- dobrý zdravotný stav potvrdený výskumníkom po vykonaní:

• anamnézy • fyzikálneho vyšetrenia • gynekologického vyšetrenia • laboratórnych testov

- systolický tlak v pokoji < 14b mmHg a diastolický krvný tlak < 90 mmHg,

- negatívny na tehotenstvo podľa negatívneho RIA testu na β-podjednotku HCG počas 7 dní pred začatím užívania lieku,

- bez preukazu cervikálnej dysplázie,

- súhlas s užívaním iba testovaných liekov ako antikoncepcia počas štúdie počas 13 cyklov s výnimkou nutnosti zosilnenia antikoncepcie alebo STD ochrany,

- prečítanie a podpísanie informovaného súhlasu po vysvetlení štúdie.

Vylučovacie kritériá

- anamnéza alebo prítomnosť ochorenia všeobecne považovaného za kontraindikáciu pre kombinovaným orálnym kontraceptívam vrátane, napríklad:

• hlboké tromboflebitídy alebo tromboembolickej choroby • ischemická choroba srdcová alebo cerebrovaskuláme ochorenia, hypertenzia alebo ťažká migréna • benígny alebo malígny tumor pečene, ktorý vznikne počas užívania orálnych kontraceptív alebo prípravkov obsahujúcich:

• estrogény • akýkoľvek známy alebo predpokladaný karcinóm vrátane karcinómu prsníka a gynekologického karcinómu • diabetes mellitus závislý od inzulínu • známa alebo predpokladaná neoplazia závislá od estrogénov • cholestatický ikterus

- prítomnosť poruchy všeobecne považovaného za kontraindikáciu pre kombinovaným orálnym kontraceptívom vrátane, napríklad:

• nediagnostikované abnormálne vaginálne krvácanie • akákoľvek neurovaskuláma očná lézia alebo závažná porucha vízie • akákoľvek porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene, alebo ochorenie ľadvín

- abúzus alkoholu alebo iných substancií (počas 12 mesiacov pred vyšetrením pred štúdiou),

- podávanie akýchkoľvek pokusných liekov a/alebo prostriedkov počas 30 dní pred vyšetrením pred štúdiou,

- podávanie injekcie DepoProvera (alebo akejkoľvek inej hormonálnej injekcie) počas 6 mesiacov pred vyšetrením pred štúdiou,

- užívanie barbiturátov, antiepileptík, rifampinu, grizeofulvínu alebo iných liečiv indukujúcich pečeňové enzýmy počas 30 dní pred vyšetrením pred štúdií - nekontrolované ochorenie štítnej žľazy - expozície etretinátu (Tegison),

- súčasné užívanie izotretinoínu (Accutane), tretinoínu (Renova alebo RETIN-A) alebo ich užívanie počas 30 dní pred vyšetrením pred štúdiou,

- nejasná spoľahlivosť z hľadiska splnenia protokolu a poskytnutie presných informácií podľa výskumníka.

Pri vyšetrení pred štúdiou sa odobrala od každého jedinca úplná anamnéza so zameraním na menštruačnú anamnézu a užívanie hormonálnej antikoncepcie. Ďalej sa vykonalo úplné fyzikálne a gynekologické vyšetrenie vrátane vyšetrení vitálnych funkcií, vyšetrenie pŕs a panvy. Vykonal sa Papanicolaouv ster (pred zaradením do štúdie) s dostupnou správou. Tiež sa vykonalo hodnotenie body mass indexu. Pri vstupnom vyšetrení sa jedinci dostavili na lacno na vykonanie hematologického profilu, biochemického vyšetrenia, vyšetrenia moču papierikom a vykonania RIA testu na β-podjednotku HCG. Jedinci boli randomizovaní do troch slepých skupín a začali užívať testované medikácie prvý deň menštruačného cyklu. Jedinci boli vyšetrení na konci cyklov 1, 3, 6, 9 a 13. Pri každej kontrole boli vyšetrené základné funkcie a boli prehliadnuté kalendáre a balenia testovaných liekov. Pri kontrole v cykle 6 a cykle 13 bola odobratá krv na hematologický profil a biochemické vyšetrenie. Jedinci, ktorí nedostali menzes počas užívania placeba v akomkoľvek cykle, ihneď kontaktovali lekára a vykonal sa RIA test na β-podjednotku HCG. Nasledujúce medikácie neboli povolené počas štúdie, pretože by mohli ovplyvniť efekty študovaných liekov: steroidné hormóny, barbituráty, antiepileptiká, rifampin, grizeofulvín a iné činidlá indukujúce pečeňové enzýmy.

Kontrola cyklu bola hodnotená podľa výskytu nepravidelného krvácania alebo špinenia. Nepravidelné krvácanie a/alebo špinenie je definované, v každom cykle, ako krvácanie a/alebo špinenie počas podávania liekov, ktoré nenadväzuje na krvácanie alebo špinenie z predchádzajúceho cyklu ani nesúvisí s intervalom bez lieku.

Výsledky

V štúdii bolo dosiahnutých celkom 10990 cyklov, ktoré mohli byť použité na analýzu trojfázového režimu s 25 pg EE, priemerný body mass index žien zaradených do štúdie bol 23,7 a ich priemerný vek bol 28,1 roku. Pre tieto cykly je výskyt nepravidelného krvácania (krvácanie a/alebo špinenia) uvedený v tabuľke 5. Ako je vidno, výskyt nepravidelného krvácania pre tento trojfázový režim s 25 pg EE je neočakávane zrovnateľný s výskytom nepravidelného krvácania pre trojfázový režim s 35 pg EE, ktorý je opísaný v zrovnávacom príklade 2.

Zrovnávací príklad 1

Jedinci a metódy

Pred štúdiou prevedenou v príklade 1 bola vykonaná iná randomizovaná, multicentrická, „single-cell“ štúdia fázy III na hodnotenie trojfázového režimu orálnej antikoncepcie s norgestimatom a etinylestradiolom (NGE/EE). V tomto trojfázovom režime boli podávané v prvej fáze tablety obsahujúce 0,180 mg norgestimatu + 35 gg EE jednou derme počas 7 dní; v druhej fáze tablety obsahujúce 0,215 mg norgestimatu + 35 gg EE raz denne počas 7 dní: a v tretej fáze tablety obsahujúce 0,250 mg norgestimatu + 35 gg EE raz denne počas 7 dní; a potom bolo 7 dní podávané placebo. Všetci výskumníci používali spoločný protokol a formuláre na záznam prípadov. Každý výskumník zaradil 50 jedincov a celkom bolo zaradených 1800 jedincov. Výskumníci boli vybraní podľa svojich skúseností v plánovanom rodičovstve. Výskumné miesta boli vybrané tak, aby boli zahrnuté rôzne regióny v Spojených Štátoch Amerických, aby sa redukovali demografické chyby. Každý jedinec mal dokončiť 24 nasledujúcich cyklov a bol zaradený do štúdie po maximálne 28 mesiacov (vrátane sledovania po terapii).

Na zaradenie do štúdie musela každá žena splniť zaraďovacie kritériá a nesmela splňovať vylučovacie kritériá vrátane kontraindikácií na používanie orálnej antikoncepcie.

Na zaradenie do štúdie musela každá žena splniť nasledujúce zaraďovacie kritériá:

1. Dobrý celkový zdravotný stav bez známok neplodností, ako je potvrdené anamnézou, fyzikálnym (vrátane vyšetrenia vitálnych funkcií) a gynekologickým vyšetrením.

2. Vek 18 až 38 rokov.

3. Bez prítomnosti tehotenstva; ženy po pôrode a potrate môžu byť zaradené do štúdie pri prvej spontánnej menštruácii po ukončení tehotenstva.

4. Pravidelný menštruačný cyklus.

5. Pravidelný koitus.

6. Papanicolaoov ster bez známok dysplazie.

7. Súhlas s prerušením akejkoľvek ďalšej antikoncepcie počas terapeutických cyklov.

8. Aspoň jeden normálny menštruačný cyklus po odstránení vnútromaternicového telieska.

Vylučovacími kritériami boli bežne prijímané kontraindikácie k terapii steroidnými hormónmi a ďalej:

1. Tromboflebitída alebo tromboembolické ochorenia.

2. Anamnéza tromboflebitídy alebo tromboembolické choroby.

3. Cerebrovaskuláme ochorenia alebo ischemická choroba srdcová.

4. Známy alebo suspektný karcinóm pŕs.

5. Známa alebo suspektná estrogén-dependentná neoplazia.

6. Nediagnostikované abnormálne genitálne krvácanie.

7. Benígny alebo malígny tumor pečene, ktorý vznikne počas užívania orálnych kontraceptív alebo prípravkov obsahujúcich estrogény.

8. Akákoľvek neurovaskuláma očná lézia alebo závažná porucha vízu pri vyšetrení pred terapiou.

Vylúčené boli tiež tie ženy, ktoré užívali akýkoľvek testovaný liek počas 30 dní pred zaradením do štúdie, s výnimkou norgestimatu.

Výsledky

V štúdii bolo dosiahnutých celkom 16718 cyklov, ktoré mohli byť použité na analýzu trojfázového režimu s 35 gg EE.

Priemerná hmotnosť žien zaradených do štúdie bola 135,8 libier a ich priemerný vek bol 24,8 roku. Pre tieto cykly je výskyt nepravidelného krvácania (krvácania a/alebo špinenia) uvedený v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Cyklus	Krvácanie a/alebo špinenie 25 gg	celkom (% jedincov) 35 gg
1	16,8	16,9
2	15,7	131
3	12,5	12,6
4	13,1	10,1
5	11,1	7,6
6	11,5	9,4
7 - 12	8,8	7,3

Po podrobnom opise špecifických detailov vynálezu a príkladov uskutočnenia vynálezu bude odborníkom v odbore jasné, že existuje neúrekom variácií, aplikácií, modifikácií a rozšírení základných princípov predkladaného vynálezu. Je treba si uvedomiť, že uvedený opis je iba ilustratívny a nijako neobmedzuje rozsah predkladaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok s 21 samostatnými dávkovými jednotkami na postupné denné orálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 8 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,180 mg norgestimátu ako prvú fázu; ďalej 7 až 11 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,215 mg norgestimátu ako druhú fázu; ďalej 3 až 7 dávkových jednotiek obsahujúcich oddelene alebo v zmesi kombináciu estrogénu a progestagénu v antikoncepčné účinných dávkach zodpovedajúcich estrogénovej aktivite 25 pg 17a-etinylestradiolu a progestagénovej aktivite 0,250 mg norgestimátu ako tretiu fázu; a prípadne 4 až 8 dodatočných dávkových jednotiek bez estrogénu a progestagénu; s výhradou spočívajúcou v tom, že dávka progestagénu sa zvyšuje od prvej fázy do druhej fázy a do tretej fázy a že dávka estrogénu je konštantná v každej fáze.
2. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dávkové jednotky majú formu tabliet.
3. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa nároku 1 alebo nároku 2 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 7 dávkových jednotiek ako prvú fázu, ďalej 7 dávkových jednotiek ako druhú fázu; ďalej 7 dávkových jednotiek ako tretiu fázu; a prípadne 7 dávkových jednotiek bez estrogénu a progestagénu.
4. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa niektorého z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že v každej fáze sú estrogén a progestagén prítomné v zmesi.
5. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že v každej fáze sú estrogén a progestagén prítomné v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
6. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa niektorého z nárokov laž5, vyznačujúci sa tým, že dávkové jednotky sú upravené na orálne podanie.
7. Trojfázový orálny antikoncepčný prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie pri spôsobe antikoncepcie.