NO321118B1 - Oralt trefase-befruktningshindrende middel - Google Patents
Oralt trefase-befruktningshindrende middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO321118B1 NO321118B1 NO20013144A NO20013144A NO321118B1 NO 321118 B1 NO321118 B1 NO 321118B1 NO 20013144 A NO20013144 A NO 20013144A NO 20013144 A NO20013144 A NO 20013144A NO 321118 B1 NO321118 B1 NO 321118B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- study
- women
- phase
- days
- bleeding
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 30
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 29
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 22
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 21
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 12
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 27
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 27
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 27
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 13
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 13
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 8
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 7
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 3
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008729 neurovascular lesion Effects 0.000 description 2
- 229940007688 norgestimate and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229940127463 Enzyme Inducers Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023863 Gene Components Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000882890 Renova Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035432 Unintended pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024776 abnormal vaginal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013502 data validation Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940059527 renova Drugs 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører orale trefase-befrukmmgshindrende steroidkurer. Oppfinnelsen angår mer spesielt en trefase-befruktningshindrende kur inneholdende norgestimat og lave doser av 17ct-etinyløstradiol (etinyløstradiol (EE)).
Oppfinnelsens bakgrunn
a) Lavdose-østrogenkurer
I de forløpne år har det blitt erkjent at det er visse nyttevirkninger forbundet med steroidbaserte orale befruktningshindrende midler, dvs OCer, som har lavere doser av pro-gestin, og spesielt lavere doser av østrogen. Slike nyttevirkninger av lavere østrogendoser inkluderer nedsatt hyppighet av ubehagelige bivirkninger, slik som kvalme, opp-kast og mavebesvær samt nedsatt forekomst av alvorlige bivirkninger slik som trom-boembolisme, slag og myokardinfarkt. Således, mens fordelene ved steroidbaserte befruktningshindrende midler er veletablert innen det medisinske fellesskap, er det ønske-lig å administrere den laveste effektive dose av steroider på en pasient-til-pasient-basis for å minimalisere disse typer av bivirkninger.
Et hovedproblem med lavere doser av østrogen i en OC-kur er dårlig syklusregulering og pasientenes compliance-problemer forbundet med dårlig syklusregulering. Ved østrogendoser under 30 ug per dag har det blitt observert at forekomsten av gjennom-bruddsblødning og/eller flekkdannelse har øket til det punkt hvor mange kvinner kan forventes å oppleve ytterligere ubehag på grunn av uregelmessig blødning. Denne mangel på regulering av syklusen vil lede mange kvinner til unødvendig returnering til høyere østrogendoser, stopping av bruk av prevensjon eller compliance-brudd med den foreskrevne kuren. Det er vel anerkjent at symptomene på dårlig syklusregulering har innvirkning på forekomsten av utilsiktede graviditeter ved at opphør av OC-bruk av kvinner som ikke ønsker å bli gravide tilskyndes.
Edrikat, J.; U. Muller; og B. Dusterberg; Contraception 1997; 55:131-137 sammenlignet en 20 ug og 30 ug enfase-etinyløstradiol (EE)-kur for syklusregulering. I denne kuren mottok kvinner enten tabletter inneholdende 20 ug EE og 75 ug gestoden eller 30 ug EE og 75 ug gestoden. Kuren var en enfasekur med 21 dager av aktive tabletter fulgt av en tablettfri periode på 7 dager. En høyere forekomst av gjennombruddsblødning og/eller flekkdannelse var tydelig for 20 ug EE-kuren. Resultatene for gjennombrudds-blødning og/eller flekkdannelse som beskrevet i nevnte artikkel er mer fullstendig oppsummert i det nedenstående som Sammenligningseksempel A.
Tuimala, R.; M. Saranen; og U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Svand 1994; 144: 7-12 sammenlignet en 20 ug og 30 ug enfase-etinyløstradiol (EE)-kur for syklusregulering. I denne kuren mottok kvinner enten tabletter inneholdende 20 ug EE og 150 ug desogestrel eller 30 ug EE og 150 ug gesodestrel. Kuren var en enfasekur med 21 dager av aktivt produkt fulgt av en tablettfri periode på 7 dager. En høyere forekomst av gjen-nombruddsblødning og/eller flekkdannelse var tydelig for 20 ug EE-kuren. Resultatene for gjennombroddsblødning og/eller flekkdannelse beskrevet i denne artikkelen er mer fullstendig oppsummert i det nedenstående som Sammenligningseksempel B.
Åkerlund, M.; A. Rode; og J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993; 100: 832-83S sammenlignet en 20 ug og 30 ug enfase-etinyløstradiol (EE)-kur for syklusregulering. I denne kuren mottok kvinner enten tabletter inneholdende 20 ug EE og 150 ug desogestrel eller 30 ug EE og 150 ug desogestrel. Denne kuren var en enfasekur på 21 dager av aktivt produkt fulgt av en tablettfri periode på 7 dager. En høyere forekomst av gjennombruddsblødning og/eller flekkdannelse var tydelig for 20 fig EE-kuren. Resultatene av gjennombruddsblødning og/eller flekkdannelse beskrevet i denne artikkelen er mer fullstendig oppsummert i det nedenstående som Sammenligningseksempel C.
Darney, P.; og C. Klaisle; Dialogues in Contraception; vol 5, number 5, Univ. of Southern California School of Medicine, undersøker forskjellige litteraturkilder og konkluderer med at OCer inneholdende 20 ug østrogen, slik som en enfasekur inneholdende 20 ug EE og 100 ug levonorgestrel har høyere hyppigheter av gjennom-bruddsblødning og flekkdannelse enn tilfellet er for formuleringer inneholdende 30 eller 35 ug østrogen.
Task Force on Oral Contraceptives - WHO Special Program of Research, Development and Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; vol 25, nummer 3, viser at en kombinasjon av 1 mg noretindronacetat og 50 ug EE har bedre syklusregulering enn en kombinasjon av 1 mg noretindronacetat og 20 ug EE.
Det er således et behov for en OC inneholdende en østrogendose på mindre enn 30 ug per dag som likevel viser syklusregulering ekvivalent med en OC med høyere østrogen-innhold.
b) Trefase-kurer
Orale befrukmingshindrende kurer av tretrinns- eller trefase-kombinasjonstypen er
kjent. Trefasekurer av forskjellige typer er beskrevet i US patenter 4.390.531; 4.066.757; 3.957.982; 3.795.734; og 2.431.704.
Mer nylig har Pasquale S., US patenter 4.530.839; 4.544.554; 4.616.006 og 4.628.051 beskrevet en trefase-prevensjonskur som innbefatter administrasjon i 21 suksessive dager til en kvinne i befruktningsdyktig alder av en kombinasjon av en østrogen og en progestogen i en lav, men befruktningshindrende effektiv daglig dose tilsvarende i øst-rogenaktivitet til 20-ug av 17a-etinyløstradiol og i progestogenaktivitet til 0,065-0,75 mg noretindron i 5-8 dager; i de neste 7-11 dagene en daglig østrogendose lik 20-50 fig av 17a-etinyløstradiol og i progestogenaktivitet til 0,250-1,0 mg noretindron; og i de neste 3-7 dagene en daglig østrogendose Uk 20-50 fig av 17ct-etinyløstradiol og i progestogenaktivitet 0,35-2,0 mg noretindron; fulgt av 6-8 dager uten østrogen- og pro-gestonadministrasjon, forutsatt at den daglige østrogendosen er den samme i hver periode. Formålet med denne kuren er å senke den totale månedlige steroiddosen i det orale befruktningshindrende middel og fremdeles oppnåelse av ekvivalente blødnings-mønstere og beskyttelse mot graviditet slik det er med konvensjonelle orale befruktningshindrende midler.
Spesielle trefasekurer i henhold til Pasquale har oppnådd betydelig kommersiell suk-sess. En kommersiell kur med norgestimat har blitt markedsført av Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. i USA under varemerket Ortho Tri-Cyclen. Ifølge denne kuren fo-retas administrasjon i 7 dager av en tablett inneholdende 35 ug 17a-etinyløstradiol og 0,180 mg norgestimat, fulgt av 7 dager med en tablett inneholdende 35 ug 17a-etinyl-østradiol og 0,215 mg norgestimat, fulgt av 7 dager med en tablett inneholdende 35 ug 17a-etinyløstradiol og 0,250 mg norgestimat, fulgt av 7 dager med en placebo. En annen kommersiell kur med noretindron har blitt markedsført av Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. i USA under varemerket Ortho-Novum 7/7/7. Ifølge denne kuren blir det i 7 dager administrert en tablett inneholdende 35 ug 17a-etinyløstradiol og 0,5 mg noretindron, fulgt av 7 dager med en tablett inneholdende 35 ug 17a-etinyløstradiol og 0,75 mg norentindron, fulgt av 7 dager med en tablett inneholdende 35 fig 17ct-etinyløstradiol og 1,0 mg noretindron, fulgt av 7 dager med en placebo. Disse kurene har vist seg å være spesielt vellykkede med henblikk på regulering av kvinners syklus samt beskyttelse mot graviditet ved relativt lave totale månedlige steroiddoser.
Det er imidlertid et behov for et befrukmingshindrende middel av kombinasjonstypen som inneholder enda lavere totale månedlige steroiddoser, spesielt av østrogen, og likevel er effektiv for forebyggelse av graviditet og opprettholder et høyt syklusregulerings-nivå.
Det er fremdeles et behov for en trefase-befrukbungshindrende kur med vesentlig lavere doser av østrogen, som likevel ikke utviser et vesentlig tap av syklusregulering.
OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en oral trefase-prevensjonsenhet, kjennetegnet ved at den har 21 separate doseringsenheter tilpasset for suksessiv daglig oral administrasjon innbefattende: 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug av 17a-etinyløstradiol og 0,180 mg norgestimat, 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug 17a-etinyløstradiol og 0,215 mg norgestimat og 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug 17a-etinyløstradiol og 0,250 mg norgestimat, og eventuelt inneholdende 7 ytterligere doseringsenheter frie for østrogen og progestogen.
Det har i foreliggende sammenheng overraskende blitt oppdaget for denne trefase-prevensjonsenheten og som vist i det nedenstående at det reduserte nivået av østrogen-administrasjon ikke resulterer i en kommensurabel reduksjon i syklusregulering.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det totale antall dager i løpet av hvilke progeston- og østrogenkombinasj onene administreres er fortrinnsvis 21. Disse etterfølges av 4-8 dager som er frie for hormon-administrasjon for å komme nær opptil kvinnens naturlige 28-dagers menstruasjonssyklus. Dag én i syklusen er definert som den første menstruasjonsdagen og dagene nummereres sekvensielt deretter inntil menstruasjon inntreffer på nytt. Syklusen varer vanligvis i 28 dager, men kan være noe lenger eller kortere. I praksis kunne placebo eller hvilke som helst av de hormonholdige tablettene inneholde næringstillegg slik som f.eks jemtillegg, folsyre, kalsium, osv. I en foretrukket kur ville således fase 1 begynne et sted mellom dag 1 og dag 7 i menstruasjonssyklusen og vare i 5-8 dager, men fortrinnsvis 7 dager, fase 2 ville vare i 7-11 dager, fortrinnsvis 7 dager, mens fase 3 ville vare i 3 til 7 dager, fortrinnsvis 7 dager.
Det befruktningshindrende preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter separate daglige doseringsenheter som er tilpasset for suksessivt daglig oralt inntak. Preparatet består av, som den første fasen, 7 doseringsenheter inneholdende, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, en kombinasjon av et spesifikt østrogen i kombinasjon med et spesifikt progestogen, fulgt av, som den andre fasen, 7 doseringsenheter inneholdende en kombinasjon av det nevnte østrogen og det nevnte progestogen, fulgt av, som den tredje fasen, 7 doseringsenheter inneholdende en kombinasjon av det nevnte østrogen og det nevnte progestogen eventuelt fulgt av 7 doseringsenheter frie for østrogen og progestogen. Den daglige østrogendoseringen holdes konstant i alle tre fasene.
Som østrogen benyttes ved foreliggende oppfinnelse 17a-etinyløstradiol. Denne anvendes i en daglig dosering på ca 25 ug av 17a-etinyløstradiol.
I tillegg til 17a-etinyløstradiol kan estere og etere av 17a-etinyløstradiol slik som f.eks 17a-etinyløstradiol 3-dimetylaminopropionat, 17a-etinyløstradiol 3-cyklpentyleter (quienøstrol) og 17a-etinyløstradiol 3-metyleter (møstranol) også anvendes som østro-genkomponent. Naturlige østrogener slik som østron, østronsulfat, østronsulfatpipera-zinsalt, østradiol og østriol, og deres estere, så vel som de syntetiske østrogenene kan også anvendes. Den foretrukne østrogen er 17a-etinyløstradiol eller 17ot-etinyløstradiol 3-metyleter.
Som progestonkomponent anvendes norgestimat. Det er et aspekt ved foreliggende oppfinnelse at norgestimatdosen bør økes vesentlig fra den første fasen til den andre fasen til den tredje fasen.
Tilsvarende progestogenisk aktivitet mellom progestogener generelt og noretindron spesielt er godt rapportert i litteraturen. Nedenstående tabell 1 er hentet fra litteraturen og rapportert heri for hensiktsmessighetens skyld.
Norgestimat blir administrert i en daglig dosering i den første fasen på 0,1 SO mg, i den andre fasen 0,215 mg og i den tredje fasen 0,250 mg.
Østrogen- og progestogenkomponentene anvendes sammen oralt i en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk bærer, men de kan også administreres separat. Generelt blir de effektive midlene prosessert sammen med den vanlige additivene, vehiklene og/eller de smaksforbedrende midlene som normalt anvendes i galenisk farmasi, ifølge generelt akseptert farmsøytisk praksis. For den orale administrasjon er tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensjoner eller oppløsninger særlig egnet.
Ved den orale anvendelsen blir de befrukmingshindrende midlene av trefase-kombinasjonstypen fortrinnsvis pakket i form av en farmasøytisk kit eller pakning i hvilken de daglige doseringene er ordnet for riktig sekvensiell administrasjon.
Den farmasøytiske enheten kan f.eks være i form av en transparent pakning som har doseringsenheter anordnet sekvensielt og bestående av tablettene for den første fasen, fulgt av tablettene for den andre fasen, fulgt av tablettene for den tredje fasen, og til slutt eventuelt fulgt av placeboene. En enkelt tablett skal tas hver dag over syklusperioden.
Uten ytterligere utdypning antas det at fagfolk innen teknikken i lys av det ovenstående fullt ut kan utnytte foreliggende oppfinnelse.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL A
PERSONER OG METODER
Det randomiserte, sammenlignende dobbeltblind-studie ble utført i 10 sentere i Tysk-land over en periode på 12 sykler som fullstendig beskrevet av Endrikat, J.; U. Muller; og B. Dusterbert; Contraception 1997; 55:131-137. Følgende er rapportert her for hensiktsmessighetens skyld og er ufullstendig sammenlignet med artikkelens fulle tekst.
Et totale av 649 friske, seksuelt aktive kvinner mellom 18 og 39 år, som trengte prevensjon i minst 12 måneder ble rekrutert til studiet. De frivillige inkluderte både nye bruke-re og kvinner som skiftet fra et annet oralt befruktmngshindrende middel. Kvinner ble utelukket fra studiet dersom de hadde benyttet parenterale depot-befruktningshindrende midler i løpet av de siste 6 månedene, hadde leversykdom, vaskulære eller metaboliske sykdommer, tumorer, var gravide, hadde diagnostisk uklassifisert genital blødning, og alle andre kjente kontraindikasjoner for OC-bruk. Et ønske for prevensjon over minst 12 måneder var vesentlig. Kvinner mottok strimler med piller inneholdende enten 21 suk-kerbelagte tabletter av testpreparatet, som inneholdt 20 ug EE og 75 ug GSD (SH D 543 A, Schering AG), eller referansepreparater, som inneholdt 21 tabletter av 30 fig EE og 75 ug GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Kvinner begynte å ta stu-diumpreparatene den første dagen i deres neste menstruelle periode.
Kommentarer med hensyn til sykelregulering og uheldige opplevelser ble dokumentert av personene på deres menstruasjonsskjema. Intermenstruell blødning ble klassifisert som enten flekking (lett blødning) som ikke nødvendiggjorde noen hygienisk beskyttelse, eller gjennombruddsblødning (normal/sterk blødning), som nødvendiggjorde hygienisk beskyttelse.
RESULTATER
Alt i alt ble 428 tilfeller med et totale av 4470 behandlingssykler evaluert med hensyn til det orale befrukmingshindrende midlet inneholdende 20 ug EE og 75 ug GSD (SH D 543 A - testpreparat, 20 ug EE preparat) og 221 tilfeller med et totale av 2377 sykler ble evaluert med henblikk på det orale befruktningshindrende midlet inneholdende 30 fig EE og 75 ug GSD (SH D 356 C - referanse, 30 fig EE preparat). Et maksimum på 12 sykler ble inkludert i alle dataanalyser. Totalt 74,6 % av personene behandlet med 20 ug EE-preparatet og 76,6 % av kvinnene som benyttet 30 ug EE-preparatet fullførte 12 behandlingssykler. Omkring 95 % av de frivillige forsømte ikke noen pille i løpet av studiet. Totalt 5,1 % av kvinnene som tok 20 ug EE-preparatet og 4,9 % av kvinnene som tok referansepreparatet (30 fig EE) forsømte å ta én eller flere piller i løpet av studiet.
Under studieforløpet trakk 161 frivillige seg av forskjellige grunner. Totalt 93 kvinner (21,7 %) i 20 ug EE-gruppen og 40 (18,0 %) i 30 ug EE-gruppen avbrøt studiet enten av seg selv eller studiet ble stoppet av legen. 16 kvinner (3,7 %) (20 ug EE) og 12 kvinner (5,4 %) (30 fig EE) ble utelukket av sponsoren. I disse tilfellene ble studiet stoppet på grunn av protokoUovertredelser eller (i noen tilfeller) hadde frivillige ikke fullført alle behandlingssyklene ved tidspunktet for den planlagte evalueringen av studiet.
Compliance under studiet var generelt god og nokså lik i de to gruppene. Da pilleinntak ble analysert per syklus ble det funnet at mellom 92,9 % og 96,9 % av kvinnene i 20 fig EE-gruppen ikke forsømte noen piller. De tilsvarende verdiene for 30 ug EE-gruppen varierte fra 92,6 % til 97,7 % i en hvilken som helst gitt syklus.
Hyppigheten av eventuell intermenstruell blødning (flekking samt normal eller sterk
gjennombruddsblødning) avtok generelt for begge preparater fra de første tre syklusene til syklus 12 (tabell 2). Den høyeste forekomsten av flekking (kun flekking) ble rapportert av 22,6 % av personene under 20 ug-preparatet (SH D 543 A) og av 13,8 % av personene under det orale 30 fig EE-befhiktningshindrende midlet (FEMONDENE) i den første syklusen (tabell 2). Den høyeste forekomsten av normal/sterk gjennombrudds-blødning (kun gjennombruddsblødning) ble rapportert av 2,4 % i tredje 20 fig EE-syklusen. Deretter avtok antall kvinner med en hvilken som helst type av intermenstru-
ell blødning kontinuerlig til lave nivåer på mindre enn henholdsvis 7 % og 5 %. Majori-teten av kvinner hadde færre enn to behandlingssykler med gjennombruddsblødning. Verdiene rapportert i tabell 2 ble oppnådd ved avlesing eller estimering av verdien fira stolpediagrammer i den opprinnelige artikkelen.
Totalt 47,4 % av alle kvinnene som tok 20 fig EE-preparatet rapporterte flekking minst en gang i løpet av behandlingen, men ikke i hver syklus. Den tilsvarende verdien for 30 fig EE-preparatet var 35,5 %. Disse prosentverdi ene ble sammenlignet ved hjelp av Fis-her-testen og ble funnet å være signifikant forskjellige (p<0,05). De tilsvarende prosent-vise gjennombruddsblødningsverdiene på 14,5 og 11,8 % av kvinnene var ikke statistisk forskjellige (p>0,05).
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B
PERSONER OG METODER
Dette studiet sammenlignet resultatene fra to separat utførte åpne multisenterforsøk med totalt 270 kvinner som ble rekruttert i 20 polikliniske klinikker i forskjellige deler av Finland av enten allmenpraktikere eller gynekologer. Resultatene er fullstendig beskrevet av Tyimala, R.; M. Saranen; og U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12. Følgende er rapportert her for hensiktsmessighetens skyld og er ufullstendig sammenlignet med den fullstendige teksten i artikkelen.
Kun kvinner i fruktbar alder med regelmessig sykluskontroll og normal eksponert risiko for graviditet ble gitt adgang til forsøkene. Kvinner som hadde benyttet andre befruktningshindrende midler tidligere skulle ha avsluttet deres forutgående behandling minst to måneder før undersøkelsesstarten og skulle ha opplevet minst to spontane menstruelle perioder. Kvinner med eventuell generelt akseptert kontraindikasjon for oral bruk av befrukmingshindrende middel ble utelukket.
Av de 270 kvinnene som deltok i de to forsøkene benyttet 91 den orale befruktningshindrende kombinasjonen 0,150 mg desogestrel + 30 fig etinyløstradiol (Marvelon®) i et totale av 964 (behandling) sykler i ett forsøk, mens de andre 179 kvinnene benyttet kombinasjonen 0,150 mg desogestrel + 20 ug etinyløstradiol (Mercilon®) i totalt 2096 sykler i det andre forsøket. Siden de to forsøkene ble satt opp som separate studier var det ingen randomisering i utpekingen av kvinner til de to behandlingsgruppene. Begge behandlinger er monofasebehandlinger. Hver behandlingssyklus består av en periode på 21 dager med daglig tablettinntak (1 tablett per dag) fulgt av en tablettfri periode i 7 dager.
RESULTATER
Virkningsevne for både 0,150/0,030- og 0,150/0,020 mg desogestrel/EE-kombinasjonen var god. Det var ingen graviditeter ved noen befrukmingshindrende kombinasjoner.
Som rapportert viste begge preparater en god kontroll av uregelmessig blødning (tabell 3). Med begge preparater øket hyppigheten eller fraværet av uregelmessig blødning fra nesten 80 % i syklus 1 til ca 85-90 % i de etterfølgende behandlingssyklene. Generelt opplevet færre enn 5 % av kvinnene en uakseptabel uregelmessig blødning med det ene eller det andre preparatet.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL C
PERSONER OG METODER
Orale befruktningshindrende midler inneholdende 0,150 mg desogestrel og 20 eller 30 ug av EE per tablett (henholdsvis Mercilon® og Marvelon®/Desolett®) ble sammenlignet i 1000 kvinner over en behandlingsperiode på ett år som fullstendig beskrevet av Åkerlund, M.; A. Rode; og J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993; 100: 832-838. Studiets prøvestørrelse (2 x 500 deltakere) ble bestemt slik at det ville være mulig å vise at det var en minimal forskjell med hensyn til tilstedeværelse av uregelmessig blødning. Det følgende er rapportert her for hensiktsmessighetens skyld og er ufullstendig sammenlignet med artikkelens fullstendige tekst.
Kvinner som ba om oral prevensjon ble rekruttert for studiet. I Norge ble det rekruttert 300 kvinner til studiet (seks sentere, alle private gynekologiske praksiser), i Sverige 500 kvinner (to universitetsklinikker, to sentrale hospitaler, en privat praksis) og i Danmark 200 kvinner (en universitetsklinikk). De deltakende kvinnene hadde en alder fra 18 til 35 (Norge) eller 18 til 40 år (Sverige, Danmark). Kvinnene ble allokert vilkårlig til studiemedikasjonen ifølge en liste tilveiebragt av Organon International bv (Oss, Neder-land): 485 kvinner på 150/20 ug- og 497 på 150/30 ug-kombinasjonen. Tablettene ble levert av Organon International bv i standard, umerkede 21 dagers blisterpakker. Kvinner byttet enten fra en annen OC-formulering til studiemedikeringen (byttere) eller hadde ikke benyttet noen hormonell befruktningshindrende medikasjon i de siste to månedene (begynnere).
Kvinnene begynte å ta studiemedikasjonen på den første dagen med menstruasjon eller ved blødningsfjeming etter tidligere OC-pillebruk. Tablettene ble tatt i 21 etter hverandre følgende dager fulgt av en 7 dagers tablettfri periode. Oppfølgingsvisitter ble foretatt etter 3,6 og 12 måneder med OC-behandling ved registrering av blodtrykk og kroppsvekt. Videre noterte kvinnene gjennom hele studiet all vaginal blødning på spesielt utformede dagbokkort på hvilke hvert tablettinnak og alle bivirkningene også ble registrert. Fullførte dagbokkort ble innsamlet og nye kort samt ny studiemedikasjon ble fordelt ved oppfølgingsvisittene. Ved den sluttelige visitten ble gynekologisk undersø-kelse utført på nytt og hemoglobinkonsentrasjon målt.
Blødning ble definert som normal blødningsfjeming dersom den startet i løpet av det tablettfrie intervallet og ikke varte mer enn 8 dager. Enhver annen blødning i løpet av tablettinntaksperioden ble definert som uregelmessig blødning. Blødning ble videre inndelt i flekking (trenger høyst ett sanitetsbind eller-tampong per dag) eller gjennom-bruddsbløding (trenger mer enn ett sanitetsbind eller -tampong per dag). Forekomsten og varigheten av disse to typer av blødningsuregelmessigheter ble beregnet. Dager med gjennombruddsblødning og flekking innenfor den samme blødningsepisoden ble alle tellet som gjennombruddsblødning.
Data for 4543 sykluser med 150/20 ug- og 4688 sykluser med 150/30 ug-kombinasjonen ble oppnådd. Minskingen i antall personer fra starten av studiet til syklus 1 skyldtes kvinner som valgte å delta og motta et studielegemiddel, men deretter ikke påbegynte medikasjonen.
RESULTATER
Etter at studiet var fullført var 8900 sykluser tilgjengelig som registrert på dagbokkortene. Etter datavalidering kunne 8573 sykluser inkluderes i analysen. Forekomsten av uregelmessig blødning (gjennombruddsblødning eller flekking) er vist i tabell 4 for alle studiesyklusene. Uregelmessig blødning var mer hyppig med EE-pillen med lavere dose enn den med den høyere. Forskjellen var statistisk signifikant i to tredjedeler av sykusene vilkårlig fordelt over det ene året av studiet. Forekomsten av flekking og gjennombruddsblødning avtok med økende varighet av bruk av begge OCer. En lignen-de trend ble sett i en underanalyse av de kvinner som fullførte studiet. De første seks månedene av studieperioden viste imidlertid en lavere hyppighet av uregelmessig blød-ning i denne gruppen sammenlignet med den totale studiepopulasjonen på grunn av de kvinner som hadde falt ut av studiet. Verdiene som er rapportert i tabell 4 ble oppnådd ved avlesning eller vurdering av verdien fra stolpediagrammer i den opprinnelige artikkelen.
EKSEMPEL 1
PERSONER OG METODER
Det ble utført et randomisert, multisenterstudium for å evaluere tre blindkurer med oral norgestimat- og etinyløstradiol (NGE/EE)-befhiktningshindrende middel og en åpent merket kontrollkur. Én av disse blindkurene var en trefasekur som omfattende foreliggende oppfinnelse. I denne trefasekuren ble det i den første fasen administrert en tablett inneholdende 0,180 mg norgestimat + 25 ug EE en gang per dag i 7 dager; i den andre fasen en tablett inneholdende 0,215 mg norgestimat + 25 ug EE en gang per dag i 7 dager; og i den tredje fasen en tablett inneholdende 0,250 mg norgestimat + 25 ug EE; fulgt av 7 dager med placebotabletter. Omkring 6.300 personer ble påmeldt i det fullstendige studiet. Forholdet for personene som ble utpekt til hver av de tre blindkurgruppene mot den åpent merkede kontrollkurgruppen var 3:2. De første 500 personene i hver av de tre blindkurgruppene ble forventet å fullføre 13 sykluser. Et interaktivt stem-merandomiseringssystem (IVRS) ble benyttet for å randomisere personer til studiet.
Personer som tilfredsstilte følgende innbefatningskriterier og ikke tilfredsstilte noen av ekskluderingskriteriene ble gitt adgang til studiet.
Innbefatningskriterier:
• er 18 til 45 år gammel. Kvinner med alder mellom 35 og 45 må være ikke-røkere.
• er seksuelt aktiv med regelmessig samleie.
• har regelmessige menstruasjoner som forekommer hver 25-35 dager.
• er innenfor den akseptable kroppsmassemdeksen.
• har hatt minst to normale menstruasjonsperioder (typisk i varighet og mengde av utflod for angjeldende person) som har forekommet etter hennes siste svangerskap. • har hatt minst én normal menstruasjonsperiode (typisk i varighet og mengde av utflod for angjeldende person) siden fjerning av en IUD eller Norplant.
• har avsluttet sitt siste svangerskap minst 42 dager før adgang til studiet.
• er ikke diegivende.
• er ved god helse som bekreftet av forskeren etter gjennomgåelse av personene:
■ medisinsk historie
■ fysisk undersøkelse (inkludert vitale tegn)
■ gynekologisk undersøkelse (inkludert brystundersøkelse)
■ laboratorietestresultater.
• har et sittende systolisk trykk <140 mmHg og et diastolisk blodtrykk <90 mmHg.
• er ikke gravid som vist ved en negativ serum (J-underenhet HCG RIA-graviditetstest innenfor 7 dager før inntak av legemiddel.
• har ingen aktuelle tegn på cervical dysplasi.
• samtykker i å benytte kun det utpekte studielegemidlet som befruktningshindrende middel under studiet i opptil 13 sykluser unntatt når backup-prevensjon eller STD-beskyttelse er nødvendig. • har lest og undertegnet det meddelte samtykkeformularet etter at typen av studie har blitt fullt ut forklart.
Utelukkelseskriterier:
• historie eller tilstedeværelse av forstyrrelser som er vanlig akseptert som kontraindikasjoner til kombinerte orale befruktningshindrende midler, inkludert, men ikke begrenset til, følgende:
■ dyp venetromboflebitt- eller tromboemboliske forstyrrelser
■ cerebral vaskulær eller koronar arteriesykdom, hypertensjon eller alvorlige migrener ■ en godartet eller ondartet levertumor som har utviklet seg ved bruk av orale befruktningshindrende midler eller andre østrogenholdige produkter ■ kjente eller antatte karsinomer i noe kroppssystem, inkludert brystet eller ge-nitalkanalen
■ insulinavhengig diabetes
■ kjent eller antatt østrogenavhengig neoplasi
■ kolestatisk gulsott.
• tilstedeværelse av forstyrrelser som er vanlig akseptert som kontraindikasjoner til orale befruktningshindrende midler, inkludert, men ikke begrenset til, følgende:
■ udiagonstisert abnormal vaginal blødning
■ eventuell neurovaskulær lesjon i øyet eller alvorlig visuell forstyrrelse
■ eventuell svekkelse av leverfunksjon eller leversykdom, eller renal sykdom. • er en fersk (innenfor 12 måneder før forstudievisitten) misbruker av alkohol eller andre stoffer. • har mottatt noe eksperimentelt legemiddel og/eller benyttet noen eksperimentell anordning innenfor 30 dager før forstudievisitten. • har mottatt en DepoProvera-inj eksj on (eller eventuell annen depot horrnoninj eksj on) innenfor de 6 månedene før forstudievisitten. • har benyttet barbiturater, antiepileptika, rifampin, griseofulvin eller andre hepatiske enzyminduserende legemidler innenfor de 30 dagene før forstudievisitten.
• ukontrollert tyroid forstyrrelse.
• har blitt eksponert for etretinat (Tegison).
• samtidig bruk av isotretinoin (Accutane), tretinoin (Renova eller RETIN-A) eller har tatt disse innenfor 30 dagers perioden umiddelbart før undersøkelsesvisitten. • ansett av forsøkslederen for å ha tvilsom pålitelighet i sin evne til å overholde pro-tokollen og gi nøyaktig informasjon.
Ved forstudievisitten ble det for hver person oppnådd en fullstendig medisinsk historie med vektlegging på menstruasjonshistorie og bruk av hormonelle befruktningshindrende midler. I tillegg til en fullstendig fysisk og gynekologisk undersøkelse, inkludert vitale tegn, ble det utført bryst- og pelvisundersøkelse. Et Papanicolaou (PAP)-utstryk ble foretatt, selv om et utstryk foretatt innenfor 2 måneder med en rapport tilgjengelig før studieinntak var akseptabelt. En bestemmelse av kroppsmasseindeks ble også gjennomført. Ved adgangsvisitten returnerte personer til en fastet tilstand for en hematologiprofil, kliniske kjemiske undersøkelser, urinmålepinne og en (J-underenhet HCG RIA graviditetstest. Personer randomisert til de tre blindkurgruppene begynte å ta studiemedikasjon på den første dagen i menstruasjonssyklusen. Personer ble sett for oppfølgingsvisitter ved slutten av syklusene 1,3,6,9 og 13. Ved hver visitt ble det oppnådd vitale tegn og dagbokkortene og studielegemiddelpakkene ble inspisert. Ved syklus 6- og syklus 13-visittene ble blod trukket for en hematologiprofil og kliniske kjemiske undersøkelser. Personer som ikke hadde begynnelse av menstruasjon i løpet av placebotablettdagene i noen syklus skulle umiddelbart ta kontakt med forsøkslederen og få en p-underenhet-HCG RIA utført. Følgende medikasjoner var ikke tillatt under studiet, siden de ville forspille studielegemidlets effekter: steroid hormonell terapi, barbiturater, antiepileptika, rifampin, griseofulvin og andre hepatisk enzyminduserende midler.
Syklusregulering evalueres som forekomsten av gjennombruddsblødning og/eller flekking. Gjennombruddsblødning og/eller flekking defineres, ved hver syklus, som blød-ning og/eller flekking under legemiddeladministrasjonsintervallet som er verken sammenhengende med legemiddelfri blødning eller flekkdannelse i den forutgående syklus eller sammenhengende uten avbrudd inn i det legemiddelfrie intervallet.
RESULTATER
Studiet resulterte i totalt 10.990 sykluser som kunne benyttes for analyse av 25 ug EE
trefasekuren. Den gjennomsnittlige kroppsmasseindeksen til kvinnene involvert i studiet var 33,7 og deres gjennomsnittsalder var 28,1 år. For disse studiesyklusene er forekomsten av uregelmessig blødning (gjennombruddsblødning og/eller flekking) vist i tabell 5. Som det fremgår er forekomsten av uregelmessig blødning for denne 25 ug EE trefasekuren uventet sammenlignbar med forekomsten av uregelmessig blødning for 35 ug EE trefasekuren som beskrevet i sammenligningseksempel 1.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1
PERSONER OG METODER
I et tidligere og forskjellig studium i forhold til det utført i eksempel 1, ble det utført et randomisert, multisentrert, enkelcelle-fase III-studium for å evaluere en trefasekur av oralt norgestimat- og etinyløstradiol (NGEÆE)-befruktningshindrende middel. I denne trefasekuren ble det i den første fasen administrert en tablett inneholdende 0,180 mg norgestimat + 35 fig EE en gang per dag i 7 dager; i den andre fasen en tablett inneholdende 0,215 mg norgestimat + 35 ug EE en gang per dag i 7 dager; og i den tredje fasen en tablett inneholdende 0,250 mg norgestimat + 35 fig EE; fulgt av 7 dager med placebotabletter. Alle forsøksledere benyttet en felles protokoll og journalformularer. Hver forsøksleder skulle påmelde en blokk av 50 personer for et totale av 1800 personer. Forsøksledere ble valgt på basis av deres erfaring innen familieplanlegging. For-søksledersteder ble valgt til å innbefatte områder i hele USA i kliniske og private omgi-velser for å redusere demografisk skjevhet. Hver person ble forventet å fullføre 24 etter hverandre følgende sykluser med terapi og være involvert i studiet i et maksimum av 28 måneder (inkludert postterapi-oppfølging).
For å få adgang til studiet måtte hver kvinne tilfredsstille innbefatningskriteriene og ikke utvise noen av utelukkingsegenskapene inkludert kontraindikasjoner til oral bruk av befruktningshindrende middel.
For å være kvalifisert måtte kvinner tilfredsstille følgende innbefatningskriterier:
1. være i god helse uten tegn på infertilitet som bekreftet av medisinsk historie, fysisk (inkludert vitale tegn) og gynekologisk undersøkelse,
2. 18 til 38 år gamle,
3. ikke gravide: postpartum- og postabort-personer kan gis adgang til studiet ved deres første spontane menstruasjon etter avslutning av graviditet,
4. ha regelmessige mestruasjonssykluser,
5. ha regelmessig samleie,
6. ha et Papanicolaou-utstryk uten tegn på dysplasi
7. samtykke i å stoppe bruk av alle andre befruktrdngshindrende midler under syklusene med terapi, 8. ha minst én normal menstruasjonssyklus etter fjerningen av en intrauterin-anordning.
Utelukkelseskriteriene inkluderer vanlig aksepterte kontraindikasjoner til hormonell steroid terapi, og ytterligere studierelaterte poster som følger.
1. tromboflebitt- og tromboemboliske forstyrrelser
2. en forutgående historie av dyp venetromboflebitt eller tromboemboliske forstyrrelser
3. cerebral vaskulær eller koronar arteriesykdom
4. kjent eller antatt carsinom i brystet
5. kjent eller antatt østrogenavhengig neoplasi
6. udiagnostisert, abnormal genital blødning
7. godartet eller ondartet levertumor som har utviklet seg ved bruk av orale befruktningshindrende midler eller andre østrogenholdige produkter 8. eventuell neurovaskulær lesjon i øyet eller alvorlig synsforstyrrelse ved pre-terapiundersøkelse.
Også utelukket ble de kvinner som hadde benyttet noe undersøkelseslegemiddel i løpet av 30 dager før adgang til studiet, med unntakelse av norgestimat.
RESULTATER
Studiet resulterte i totalt 16.718 sykluser som kunne benyttes for analyse av 35 ug EE-trefasekuren. Den gjennomsnittlige vekten til kvinnene involvert i studiet var 61,6 kg og deres gjennomsnittlige alder var 24,8 år. For disse studiesyklusene er forekomsten av uregelmessig blødning (gjennombmddsbfødning og/eller flekking) vist i tabell 5.
Claims (2)
1.
Oraltrefase-prevensjonsenhet, karakterisert ved at den har 21 separate doseringsenheter tilpasset for suksessiv daglig oral administrasjon innbefattende: 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug av 17a-etinyløstradiol og 0,180 mg norgestimat, 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug 17a-etinyløstradiol og 0,215 mg norgestimat og 7 doseringsenheter som i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer inneholder 25 ug 17a-etinyløstradiol og 0,250 mg norgestimat, og eventuelt inneholdende 7 ytterligere doseringsenheter frie for østrogen og progestogen.
2.
Oral trefase-prevensjonsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at 17a-etinyløstradiol og norgestimat foreligger i blanding.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11339498P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
| PCT/US1999/029129 WO2000038691A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Triphasic oral contraceptive |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013144D0 NO20013144D0 (no) | 2001-06-22 |
| NO20013144L NO20013144L (no) | 2001-08-23 |
| NO321118B1 true NO321118B1 (no) | 2006-03-20 |
Family
ID=22349144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013144A NO321118B1 (no) | 1998-12-23 | 2001-06-22 | Oralt trefase-befruktningshindrende middel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214815B1 (no) |
| EP (1) | EP1140109B1 (no) |
| JP (1) | JP2002533398A (no) |
| KR (1) | KR100669165B1 (no) |
| CN (1) | CN100408040C (no) |
| AR (1) | AR028809A1 (no) |
| AT (1) | ATE318605T1 (no) |
| AU (1) | AU765153B2 (no) |
| BR (1) | BR9916579A (no) |
| CA (1) | CA2356747C (no) |
| CY (1) | CY1105276T1 (no) |
| CZ (1) | CZ302568B6 (no) |
| DE (1) | DE69930157T2 (no) |
| DK (1) | DK1140109T3 (no) |
| ES (1) | ES2259481T3 (no) |
| HU (1) | HU229251B1 (no) |
| MX (1) | MXPA01006533A (no) |
| NO (1) | NO321118B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512404A (no) |
| PL (1) | PL196715B1 (no) |
| PT (1) | PT1140109E (no) |
| RU (1) | RU2225207C2 (no) |
| SK (1) | SK287931B6 (no) |
| TR (1) | TR200101826T2 (no) |
| WO (1) | WO2000038691A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200106006B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
| US20060281723A1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-12-14 | Kafrissen Michael E | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| US8048869B2 (en) * | 2001-05-18 | 2011-11-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US20040202713A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-10-14 | Van Beek Agatha Antonia Magdalena | Means and method for hormonal contraception |
| CA2448273C (en) * | 2001-05-23 | 2010-06-29 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1390042B1 (en) * | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| DK1446128T3 (da) * | 2001-11-15 | 2007-04-02 | Pantarhei Bioscience Bv | Anvendelse af östrogenforbindelser i kombination med progestogenforbindelser i hormonsubstitutionsbehandling |
| SI1453521T1 (sl) * | 2001-12-05 | 2013-11-29 | Teva Women's Health, Inc. | Oralni kontraceptiki za preprečevanje nosečnosti in zmanjševanje predmenstrualne simptomatike |
| PT1511496E (pt) * | 2002-06-11 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas |
| US7943604B2 (en) * | 2002-06-11 | 2011-05-17 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| DK1526856T3 (da) | 2002-07-12 | 2008-03-10 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutisk sammensætning omfattende estetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| JP2004140323A (ja) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Sharp Corp | 半導体レーザ装置およびその製造方法 |
| DK1556058T3 (da) * | 2002-10-23 | 2008-03-03 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutiske præparater omfattende östetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| EP1624848A4 (en) | 2003-05-02 | 2009-02-25 | Duramed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR HORMONY TREATMENT WITH CONTRAZEPTVA SCHEMATES WITH EXTENDED CYCLE |
| CA2771944A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| KR20060129175A (ko) * | 2003-10-01 | 2006-12-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 확장된 3상 피임 요법 |
| DE102004026671A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption |
| MX2007004120A (es) * | 2004-10-07 | 2007-06-15 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento hormonal utilizando regimentes de ciclo prolongado de dosis ascendente. |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
| US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| EP2114412B1 (en) * | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| DE102007011486A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen |
| US20100178323A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-07-15 | Agis Kydonieus | Dermal Delivery Device |
| WO2010042610A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| EP2343963B1 (en) | 2008-10-08 | 2019-04-10 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| CA2740005C (en) | 2008-10-08 | 2016-11-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| CA2756222A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| EP3310359A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-04-03 | Lipocine Inc. | ORAL COMPOSITIONS CONTAINING 17-HYDROXYPROGESTERONE ESTER AND METHODS RELATING THERETO |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3568828A (en) | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US3836651A (en) | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
| US3969502A (en) | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
| DE2310963A1 (de) | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
| US3932635A (en) | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
| DE2365103C3 (de) | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| US4291028A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-22 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| NL8001593A (nl) | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| USRE35724E (en) | 1982-04-28 | 1998-02-03 | Bio-Technology General Corp. | Contraception system and method |
| US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4530839A (en) | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4544554A (en) | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4616006A (en) | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4962098A (en) | 1987-06-15 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US4948593A (en) | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| US5453279A (en) | 1992-04-21 | 1995-09-26 | Tbs Laboratories, Inc. | Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process |
| DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| US5747480A (en) | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,764 patent/US6214815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 PL PL349629A patent/PL196715B1/pl unknown
- 1999-12-08 DK DK99963049T patent/DK1140109T3/da active
- 1999-12-08 AT AT99963049T patent/ATE318605T1/de active
- 1999-12-08 DE DE69930157T patent/DE69930157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 MX MXPA01006533A patent/MXPA01006533A/es active IP Right Grant
- 1999-12-08 PT PT99963049T patent/PT1140109E/pt unknown
- 1999-12-08 JP JP2000590643A patent/JP2002533398A/ja active Pending
- 1999-12-08 NZ NZ512404A patent/NZ512404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 EP EP99963049A patent/EP1140109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 ES ES99963049T patent/ES2259481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AU AU19365/00A patent/AU765153B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 TR TR2001/01826T patent/TR200101826T2/xx unknown
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029129 patent/WO2000038691A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-08 SK SK887-2001A patent/SK287931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CZ CZ20012184A patent/CZ302568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CN CNB998161578A patent/CN100408040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 RU RU2001117204/15A patent/RU2225207C2/ru active
- 1999-12-08 BR BR9916579-1A patent/BR9916579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 CA CA002356747A patent/CA2356747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 HU HU0104680A patent/HU229251B1/hu unknown
- 1999-12-08 KR KR1020017007809A patent/KR100669165B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-22 AR ARP990106694A patent/AR028809A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-13 US US09/782,420 patent/US20010044429A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 NO NO20013144A patent/NO321118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ZA ZA200106006A patent/ZA200106006B/en unknown
-
2006
- 2006-05-17 CY CY20061100638T patent/CY1105276T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO321118B1 (no) | Oralt trefase-befruktningshindrende middel | |
| Bachmann et al. | Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 μg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone | |
| JPH08510993A (ja) | ホルモン補充方法 | |
| JPH03502932A (ja) | 避妊システム及び方法 | |
| Endrikat et al. | Multicenter, comparative study of cycle control, efficacy and tolerability of two low-dose oral contraceptives containing 20 μg ethinylestradiol/100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinylestradiol/500 μg norethisterone | |
| Mircette™ Study Group | An open-label, multicenter, noncomparative safety and efficacy study of Mircette™, a low-dose estrogen-progestin oral contraceptive | |
| CA2623024C (en) | Use of estradiol valerate or estradiol combined with dienogest for the oral therapy of dysfunctional uterine bleeding in the form of oral contraceptives | |
| JPS60100520A (ja) | 周閉経期、閉経期および閉経期後の障害をホルモン的に治療する医薬品組成物 | |
| EP3164134A1 (en) | Method for providing regular contraception | |
| US20050038006A1 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| Dunson et al. | A multicenter comparative trial of triphasic and monophasic, low-dose combined oral contraceptives | |
| Takkar et al. | Early abortion by mifepristone (RU 486) followed by vaginal gel (meteneprost) versus oral (misoprostol) prostaglandin | |
| Start | FDA Label for Drospirenone And Ethinyl Estradiol | |
| Start | 1 INDICATIONS AND USAGE | |
| Label | FDA Label for Officella | |
| Label | FDA Label for Yaz | |
| Start | 1 YASMIN INDICATIONS AND USAGE 2 YASMIN DOSAGE AND ADMINISTRATION | |
| Label | FDA Label for Loryna | |
| Label | FDA Label for Gianvi | |
| Koliada | Larin Fe 1/20 | |
| Label | FDA Label for Yasmin | |
| Files et al. | Label: GIANVI-drospirenone and ethinyl estradiol kit | |
| Fe | FDA Label for Hailey Fe 1.5/30 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |