CZ302568B6

CZ302568B6 - Trífázový orální antikoncepcní prostredek

Info

Publication number: CZ302568B6
Application number: CZ20012184A
Authority: CZ
Inventors: Shangold@Gary; Rubin@Arkady; Upmalis@David
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2011-07-13
Also published as: JP2002533398A; HUP0104680A2; KR20010081087A; KR100669165B1; ES2259481T3; NO20013144L; NO321118B1; BR9916579A; HU229251B1; EP1140109B1; NO20013144D0; SK287931B6; AR028809A1; CZ20012184A3; CN1334734A; WO2000038691A1; CA2356747A1; CY1105276T1; ATE318605T1; HUP0104680A3

Abstract

Trífázový orální antikoncepcní prostredek, spocívající v tom, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpusobených pro postupné denní podání, které zahrnují: 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu a progestogenu v antikoncepcne úcinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu a progestagenu v antikoncepcne úcinné dávce odpovídající estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu v antikoncepcne úcinné dávce odpovídající estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,250 mg norgestimátu pro tretí fázi; a prípadne zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká třífázového orálního antikoncepčního prostředku obsahujícího steroidy. Přesněji se předkládaný vynález týká třífázového orálního antikoncepčního prostředku obsahujícího progestin a nízké dávky ethinylestradiolu (EE).

Dosavadní stav techniky (a) Režimy s nízkými dávkami estrogenů

V posledních letech bylo zjištěno, že existují některé výhody spojené s perorálními antikoncepčními činidly na bázi steroídů, tj. OC, které obsahují nízké dávky progestinu a - zejména - nízké dávky estrogenů.Mezi takové výhody nízkých dávek estrogenů patří snížená incidence nepříjemných vedlejších účinků, jako je nevolnost, zvracení a žaludeční obtíže, stejně jako snížená incidence závažných nežádoucích účinků, jako je tromboembolie, mrtvice a infarkt myokardu. Ačkoliv jsou výhody steroidních kontraceptiv v oboru dobře známé, je žádoucí podávat nejnižší účinné dávky steroídů, individuálně pro jednotlivé pacienty, za účelem minimalizace těchto vedlejších účinků.

Zásadním problémem nižších dávek estrogenů v OC režimu je špatná kontrola cyklu a problémy se spoluprací pacienta související se špatnou kontrolou cyklu. Při dávkách estrogenů pod 30 pg za den bylo pozorováno, že incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění se zvyšuje až do té míry, že ženy mohou očekávat další dyskomfort z důvodu nepravidelného krvácení. Toto selhání kontroly cyklu vede k tomu, že pro mnoho žen je nezbytné vrátit se k vyšším dávkám estrogenů, ukončení antikoncepce nebo zhoršení spolupráce v rámci předepsaného protokolu léčby. Je dobře známo, že příznaky špatné kontroly cyklu ovlivňují výskyt nechtěných těhotenství tím, že ženy, které nechtějí být těhotné, přestanou užívat OC.

Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131 až 137 srovnávali 20 a 30 pg dávku ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 75 pg gestodenu, nebo 30 pg EE a 75 pg gestodenu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu A.

Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7 až 12 srovnávali 20 a 30 pg ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu.

V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 150 pg desogestrelu nebo 30 pg EE a 150 pg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu B.

Akerlung. M.; A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gynecol. September 1993; 100: 832 až 838 srovnávali 20 a 30 pg ethinylestradiol (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 150 pg desogestrelu, nebo 30 pg EE a 150 pg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla

- 1 CZ 302568 B6 pozorována pro 20 μg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu C.

Darney, P.; a C. Klaisle; Dialogues in Contraception; svazek 5, č. 5, Univ. of Southern California s School of Mědíc i ne, studovali různé literární zdroje a uzavřeli, že OC obsahující 20 μg estrogenu, jako je jednofázový režim obsahující 20 pg EE a 100 μg levonorgestrelu, mají vyšší stupeň nepravidelného krvácení a špinění než přípravky obsahující 30 nebo 35 μg estrogenu.

Tesk Foree on oral Contraceptives WHO Speciál Program of Research, Development, and io Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; svazek 25, č. 3, prokázal, že kombinace I mg norethindronacetátu a 50 μg EE je lepší v kontrole cyklu než kombinace 1 mg norethindronacetátu a 20 μg EE.

Tak existuje potřeba OC obsahující estrogen v dávce nižší než 30 pg na den mající stejnou kont15 rolu cyklu jako OC s vyšším obsahem estrogenu.

(b) Třífázové režimy

Třífázové nebo trojstupňové kombinované perorální antikoncepční režimy jsou známé. Třífázové

2o režimy různých typů jsou popsány v patentech US 4 390 531; US 4 066 757; US 3 957 982; US 3 795 734; a US 2 431 704.

Nedávno Pasquale S., patenty US 4 530 839; US 4 544 554; US 4 616 006; a US 4 628 051 popsal třífázový antikoncepční režim, při kterém se ženám v reprodukčním věku podává po dobu následujících 21 dnů kombinace estrogenu a progestinu v nízkých, ale antikoncepčně účinných denních dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,065 až 0,75 mg norethindronu po dobu 5 až 8 dnů; po dobu dalších 7 až 11 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 až 1,0 mg norethindronu; a po dobu dalších 3 až 7 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,35 až 2,0 mg norethindronu; dalších 6 až 8 dnů se nepodává estrogen a progestin, s podmínkou, že denní dávka estrogenu je stejná pro každou periodu. Cílem tohoto režimu je snížení měsíční dávky steroidů v orálním antikoncepčním činidle za dosažení stejného charakteru krvácení a ochrany před početím jako při použití běžné orální antikoncepce.

Třífázové režimy podle Pasquala měly významný komerční úspěch. Jeden komerční režim s norgestimátem prodává Ortho-McNeil Pharmaceutical lne. ve Spojených Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO TRI-CYCLEN. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 pg I7a cthinylestradiolu a 0,180 mg norgestimátu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg

17a—ethinylestradiolu a 0,215 mg norgestimátu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17aethinylestradiolu a 0,250 mg norgestimátu a potom 7 dnů placebo. Jiný komerční režim s norethindronem prodává OrthoMcNeíl Pharmaceutical lne. ve Spojených Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO NOVUM ΊΠΠ. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17a-ethinylestradiolu a 0,5 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg

17a-ethinylestradiolu a 0,75 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17a— ethinylestradiolu a 1,0 mg norethindronu a potom 7 dnů placebo. Bylo prokázáno, že tyto režimy jsou úspěšné v kontrole cyklu u žen a že chrání před těhotenstvím při relativně nízkých měsíčních dávkách steroidů.

Nicméně, existuje potřeba kombinované antikoncepce, která obsahuje ještě nižší měsíční dávky steroidů, konkrétně estrogenu, a kteráje stále ještě účinná v prevencí těhotenství a udržování vysoké úrovně kontroly cyklu.

Zůstává potřeba třífázového režimu antikoncepce s významně nižšími dávkami estrogenů, při kterém by nedocházelo k významnější ztrátě kontroly cyklu.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje třífázový orální antikoncepční prostředek, který je charakteristický tím, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpůsobených pro postupné denní podání, které zahrnují: 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů a progestogenu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinyl-estradiolu a progestogenní aktivitě 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů a progestagenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 mg norgestimátu pro třetí fázi; a případně zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenů a progestogenu.

Vynálezci pro tento třífázový režim překvapivě zjistili - jak je prokázáno dále - že nižší podané dávky estrogenů nevedou ke zhoršení kontroly cyklu.

Celkový počet dnů, ve kterých se denně podává kombinace estrogenů a progestinu, je výhodně 21. Potom následuje 4 až 8 dnů, během kterých se nepodávají hormony, do celkového 28denního menstruačního cyklu u žen. Den jedna cyklu je definován jako první den menstruace a dny se číslují postupně do doby, než nastane opět menstruace. Cyklus obvykle trvá 28 dnů, ale může být o něco delší nebo o něco kratší. V praxi může jakákoliv tableta obsahující hormony obsahovat nutriční doplňky, jako je například železo, kyselina listová, vápník atd. Ve výhodném režimu bude fáze jedna začínat mezi dnem 1 a dnem 7 menstruačního cyklu a bude trvat 5 až 8, výhodně 7 dnů, fáze dvě bude trvat 7 až 11, výhodně 7 dnů, a fáze tři bude trvat 3 až 7 dnů, výhodně 7 dnů.

Antikoncepční prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují samostatné denní dávkové jednotky, které jsou připraveny pro postupné denní perorální podání. Prostředek obsahuje pro první fázi 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro druhou fázi 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem a pro třetí fázi 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem, a případně 4 až 8 dávkových jednotek bez estrogenů nebo progestinu. Denní dávka estrogenů je konstantní pro všechny tři fáze.

Jakýkoliv běžný estrogen může být použit jako vhodná složka pro antikoncepční režim podle předkládaného vynálezu. Denní dávka v konkrétním použitém režimu by měla být v každé fázi rovná antikoncepční aktivitě denní dávky přibližně 23 až 28 pg 17a-ethinylestradiolu. Výhodná denní dávka je rovná denní dávce přibližně 25 μg 17a-ethinylestradiolu.

Kromě 17a—ethinylestradiolu mohou být použity jako estrogenní složka estery a ethery 17aethinylestradiolu, jako je například 17a—ethinylestradiolu-3-dimethylamínopropionát, 17aethinylestradiolu~3~cyklopenty!ether (quinestrol) a 17a-ethinylestradiolu-3-methylester (mestranol). Také mohou být použity přirozené estrogeny jako je estron, estronsulfát, piperazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol ajejich estery, stejně jako syntetické estrogeny. Výhodným estrogenem je 17a-ethinylestradiolu nebo 17a-ethinylestradiolu-3-methylether.

Jako progestinová složka může být použita jakákoliv progestagenně aktivní sloučenina. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenové aktivitě 0,065 až

-3CZ 302568 B6

0,75 mg norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25 až 1,0 mg norethindronu na den a ve třetí fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35 až 2,0 mg norethindronu na den. Aspektem předkládaného vynálezu je to, že dávka progestinu by se měla postupně zvyšovat od první fáze přes druhou fázi do třetí fáze. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25 až 0,65 mg norethindronu na den a nejlépe 0,40 až 0.60 norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35 až 0,9 mg norethindronu na den a nejlépe 0,65 až 0,85 norethindronu na den a ve třetí fází odpovídající progestagenní aktivitě 0,50 až 1,50 mg norethindronu na den a nejlépe 0,9 až 1,1 norethindronu na den. Příkladem dávky norethindronu je v první fázi dávka 0,50 mg, ve io druhé fázi dávka 0,75 mg a ve třetí fázi dávka 1,0 mg.

Mezi progestiny, které mohou být použity jako složky v předkládaném vynálezu, patří progesteron a jeho deriváty, jako jsou, například estery 17-hydroxyprogesteronu a estery 19-nor-l7hydroxyprogesteronu, 17a-ethinyltestosteron, 17a—ethinyl-19-nortestosteron a jeho deriváty, norethindron, D-norgestrel, A¹⁵ levonogestrol, A¹⁵ levonorgestrelacetát, A¹⁵ levonorgestrelacetátoxim, D l 7[3- acetoxy -(3--ethyl-17a-ethínylgon-4—en-3-on oxim (norgestimát), desogestrol, ethinodioldiacetát, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetát, norethinodrel, allylestrenol, lynoestrenol, quingestranolacetát, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetát a megestrolacetát. Výhodnými progestiny jsou norethindron a norgestimát.

Příslušná progestagenní aktivita progestinů a norethindronu je známá z literatury. Tabulka 1 je převzata z literatury a je uvedena pro ilustraci.

Tabulka 1

Progestin Výhodná dávka (mg/den)	Rozmezí dávek (mg/den) 0,065 až 2,0 0,03 až 0,90
Norethindron Norgestimát	0,75 0,22
30 D-norgestrel	0,1	0,05 až OJ 5
A¹⁵ levonorgestrel	0,05	0,25 až 0,075
Desogestrel	0,15	0,05 až 1,0
Ethinodioldiacetát	0,30	OJ až 1,0
Dydrogesteron	10	5 až 30
35 Medroxyprogesteronacetát	2,5	1 až 15
Norethinodrel	1	0,2 až 5,0
Allylestrenol	2	1 až 10
Lynoe střeno!	0,2	OJ až 2,0
Quingestranolacetát	0,2	0,05 až 1,0
40 Medrogeston	2	1 až 10
Norgestrienon	0,05	0,02 až 0,2
Dimethisteron	1	0,5 až 15
Ethinsteron	2,5	1 až 25
Cyproteronacetát	0,5	OJ až 10
45 Chlormadinonacetát	0,3	OJ až 1,0
Megestrolacetát	1,0	OJ až 10

Když jc progestinem norgestimát, tak je výhodně podán v denní dávce v první fázi 0,03 až 0,25 mg na den, v druhé fázi v dávce 0,1 až 0,35 mg na den a ve třetí fázi v dávce 0,15 až

0,50 mg/den. Výhodněji je norgestimát podán v denní dávce v první fázi 0,1 až 0,22 mg na den a nejlépe 0,15 až 0,22 mg/den, v druhé fázi v dávce 0,15 až 0,30 mg na den a nejlépe v dávce 0,2 až 0,23 mg/den a ve třetí fází v denní dávce 0,20 až 0,40 mg/den, nejlépe 0,23 az 0,3 mg/den. Příkladem dávky norgestimátu v první fázi je dávka 0,180 mg, ve druhé fázi dávka 0,215 mg a ve třetí fázi dávka 0,250 mg.

-4 CZ 302568 B6

Estrogenní a progestagenní složky jsou výhodně podány společně orálně ve farmaceuticky přijatelném netoxickém nosiči, ale mohou být také podány samostatně nebo parenterálně. Obecně, účinné složky jsou zpracovány, společně s obvyklými přísadami, vehikuly a/nebo chuťovými korigens obvykle používanými ve farmacii, podle obecně přijímané farmaceutické praxe. Pro orální podání jsou vhodné tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky; pro parenterální podání jsou vhodné olejové roztoky, jako je například roztok sezamového oleje nebo ricinového oleje, které volitelně obsahují dále ředidla, jako je například benzylbenzoát nebo benzylkalkohol.

V případě výhodné orální aplikace jsou třífázová antikoncepční činidla výhodně balena ve formě farmaceutického kitu nebo balení, ve kterém jsou denní dávky uspořádány pro správné sekvenční podání. Vynález se tedy také týká farmaceutické jednotky, která obsahuje kombinované kontraceptivum v dávkových jednotkách v synchronizované, fixní sekvenci, kde sekvence nebo uspořádání dávkových jednotek odpovídá stádiím denního podávání.

Farmaceutická jednotka může být, například, ve formě jasného balení majícího dávkové jednotky uspořádané sekvenčně a skládající se z tablet pro první fázi, po kterých následují tablety pro druhou fázi, potom tablety pro třetí fázi a nakonec volitelně placebové tablety. Jedna tableta se užívá každý den cyklu.

Předpokládá se, že odborník v oboru je podle uvedeného popisu schopen plně využít předkládaný vynález. Následující specifická provedení jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad A

Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávací studie byla provedena v 10 centrech v Německu během 12 cyklů, jak je podrobně popsáno v Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131 až 137. Uvedený popis je uveden pro ilustraci aje neúplný ve srovnání s úplným textem článku.

Celkem 649 zdravých, sexuálně aktivních žen ve věku 18 až 39 let, které vyžadovaly antikoncepci po dobu alespoň 12 měsíců, bylo zařazeno do studie. Mezi dobrovolnice patřily jak ženy s nově nasazenou antikoncepcí, tak ženy, které přešly zjiné antikoncepce. Ženy byly vyloučeny ze studie, pokud užívaly parenterální depotní antikoncepci během posledních 56 měsíců, měly onemocnění jater, cévní nebo metabolické onemocnění, nádory, byly těhotné, měly diagnosticky neklasifikovatelné krvácení z enitálu a nebo v případě jakýchkoliv jiných známých kontraindikací pro aplikaci OC. Požadavek na antikoncepci po dobu 12 měsíců byl zásadní. Ženy dostávaly plata pilulek obsahující bud’ 21 cukrem potažených tablet testovaného prostředku, který obsahoval 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A, Schering AG), nebo referenční přípravek, který obsahoval 21 tablet obsahujících 30 pg EE a 75 pg GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Ženy začaly užívat testované přípravky první den následujícího menstruačního cyklu.

Poznámky týkající se kontroly cyklu a nežádoucích účinků byly dokumentovány v menstruačním kalendáři. Krvácení mezi menstruacemi bylo klasifikováno buď jako špinění (drobné krvácení), které nevyžadovalo hygienickou ochranu, nebo jako nepravidelné krvácení (normální/nadměrné krvácení), které vyžadovalo hygienickou ochranu.

Výsledky

Dohromady bylo hodnoceno 428 jedinců s 4470 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A - testovaný přípravek, 20 pg EE) a 221 jedinců s 2377 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 30 pg EE a 75 pg GSD (SH D 356 C - referenční

- 5 CZ 302568 B6 přípravek, 30 pg EE). Do analýzy dat bylo zahrnuto maximálně 12 cyklů. Celkem 74,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 20 pg EE a 76,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 30 pg EE dokončilo 12 cyklů léčby. Přibližně 95 % dobrovolnic nevynechalo během studie žádnou tabletu. Celkem 5,1 % žen užívajících přípravek obsahující 20 pg EE a 4,9 % žen užívajících referenční přípravek obsahující 30 pg EE vynechalo jednu nebo více tablet během studie.

Během studie odstoupilo z různých důvodů ze studie 161 dobrovolnic. Celkem 93 žen (21,7%) ve skupině 20 pg EE a 40 žen (18,0 %) ve skupině 30 pg EE odstoupilo ze studie dobrovolně nebo po doporučení lékaře. 16 žen (3,7 %) (20 pg EE) a 12 žen (5,4 %) (30 pg EE) bylo vylouio ceno sponzorem. V těchto případech byla studie ukončena z důvodů chyb v protokolu nebo (v některých případech) proto, že dobrovolnice nedokončily všechny cykly léčby v době plánovaného hodnocení studie.

Spolupráce během studie byla celkově dobrá a byla podobná v obou skupinách. Když bylo uží15 vání tablet analyzováno podle cyklů, bylo zjištěno, že 92,9 až 96,9 % žen ve skupině 20 pg EE nevynechalo ani jednu tabletu. Odpovídající hodnoty pro skupinu 30 pg EE byly v rozmezí od 92,6 % do 97,7 % pro jakýkoliv cyklus.

Frekvence nepravidelného krvácení (špinění stejně jako normálního nebo nadměrného krvácení) se snižovala pro oba přípravky od prvních tří cyklů do cyklu 12 (tabulka 2). Vyšší incidence špinění (pouze špinění) (22,6 %) byla popsána pro jedince ve skupině 20 pg přípravku (SH D 543 A) a u 1 3,8 % jedinců s 30 pg EE přípravkem (FEMODENE) v prvním cyklu (tabulka 2). Nejvyšší incidence normálního/nadměrného krvácení mimo cyklus (pouze nadměrné krvácení) byla popsána pro třetí cyklus ve skupině 20 pg EE (2,4 %). Pak se počet žen s jakýmkoliv typem krvácení mimo cyklus kontinuálně snižoval na hodnoty nižší než 7 a 5 %, v příslušném pořadí. Většina žen měla méně než dva cykly léčby s nepravidelným krvácením. Hodnoty uvedené v tabulce 2 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.

Tabulka 2

Cyklus	Nepravidelné krváceni	Pouze špinění (% jedinců)
{%	jedinců)
20	pg EE	30 pg EE	20 pg	EE	30 pg EE
0	6	5	4	3
1	28	18	23	14
2	17	15	13	11
3	16	11	11	8
4	15	9	10	6
5	14	5	11	4
6	14	11	11	9
7	12	6	10	5
8	13	4	10	4
9	10	7	7	6
10	11	5	8	5
11	7	6	7	5
12	8	5	5	4

-6CZ 302568 B6

Celkem 47,4 % všech žen užívajících 20 pg EE přípravek popisovalo špinění alespoň jednou během léčby, ale ne každý cyklus. Příslušná hodnota pro přípravek obsahující 30 pg EE byla 35,5 %. Tyto hodnoty byly srovnávány Fisherovým testem a bylo zjištěno, že jsou statisticky významně odlišné (p < 0,05). Příslušné hodnoty pro nepravidelné krvácení 14,5 a 11,8 % nebyly statisticky významně odlišné (p > 0,05).

Srovnávací příklad B io Jedince a metody

Tato studie srovnávala výsledky dvou samostatně provedených otevřených multicentrických klinických studií na celkem 270 ženách, které byly zařazeny z celkem 20 ambulantních center v různých částech Finska bud’ praktickými lékaři, nebo gynekology. Výsledky jsou podrobně popsány v Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7 až 12. Uvedený popis je uveden pro ilustrací a je neúplný ve srovnání s úplným textem článku.

Do studie byly zařazeny pouze ženy ve fertilním věku, s pravidelným cyklem a normálním rizikem těhotenství. Ženy, které před zařazením užívaly antikoncepci, musely ukončit léčbu alespoň

2 měsíce před zařazením do studie a musely mít alespoň dvě spontánní menstruace. Ženy s obecně přijímanými kontra indikacemi orální antikoncepce byly vyloučeny.

Z 270 žen zařazených do dvou studií užívalo 91 žen orální kombinovanou antikoncepci skládající se z 0,150 mg desogestrelu + 30 pg ethinylestradiolu (Marvelon®) po dobu celkem 964 (léčeb25 ných) cyklů v jedné studii, zatímco dalších 179 žen užívalo kombinaci 0,150 mg desogestrelu + 20 pg ethinylestradiolu (Mercilon®) po dobu celkem 2096 cyklů v jiné studii. Protože byly tyto dvě studie provedeny jako samostatné studie, nebyla žádná randomizace rozdělení žen do dvou léčebných skupin. Obě léčby jsou jednofázové. Každý léčebný cyklus se skládá z periody 21 dnů denního užívání tablet (I tableta na den) a 7-denní periody bez užívání tablet.

Ϊ0

Výsledky

Účinnost 0,150/0,030 a 0,150/0,020 mg kombinace desogestrel/EE byla dobrá. Ani u jedné antikoncepční kombinace nedošlo k těhotenství.

Jak je uvedeno, oba přípravky vykazují dobrou kontrolu nepravidelného krvácení (tabulka 3). L obou přípravků se frekvence nebo absence nepravidelného krvácení zvyšuje z 80 % v cyklu 1 na 85 až 90 % v dalších léčebných cyklech. Obecně, méně než 5 % žen má nepřijatelné nepravidelné krvácení při užívání jakéhokoliv přípravku.

Tabulka 3

Cyklus	Nepravidelné krvácení (% jedinců)	Pouze špinění {% jedinců)
20 pg EE	30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE
1	9,5	7,7	13,9	13,2
3	5,4	5,1	10,7	5,1
6	2,8	5,6	7,7	9,9
12	7,1	0,0	9,5	7,5

-7CZ 302568 B6

Srovnávací příklad C

Jedinci a metody

Orální kontraceptiva obsahující 0,15 mg desogestrelu a 20 nebo 30 gg EH na tabletu (Merc i Ion¹⁰ a Marveloif/Desoletf, v příslušném pořadí) byla srovnávána u 1000 žen během 1 roku léčby, jak je popsáno v Akcrlund. M., A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gyneeol. September 1993; 100: 832 až 838. Velikost vzorku jedinců (2x500 jedinců) byla vybrána tak, aby bylo možno určit to, zda existuje minimální rozdíl ve výskytu nepravidelného krvácení. Uvedený popis je uveden pro ilustraci aje neúplný ve srovnání s úplným textem Článku.

Do studie byly zařazeny ženy vyžadující orální antikoncepci. V Norsku bylo do studie zařazeno 300 žen (6 center, všechna privátní gynekologické praxe), ve Švédsku 500 žen (dvě univerzální kliniky, dvě centrální nemocnice, jedna privátní praxe) a v Dánsku 200 žen (jedna univerzitní klinika). Zařazeny byly ženy vc věku 18 až 35 let (Norsko) nebo 18 až 40 let (Švédsko, Dánsko). Ženy byly náhodné rozděleny do léčebných skupin podle seznamu dodaného Organon International bv (Oss, Netherlands): 485 žen pro kombinaci 1 50/20 gg a 497 žen pro kombinaci 150/30 gg. Tablety byly dodány Organon International bv ve standardním, neoznačeném 21 denním blistrovém balení. Zeny buď přešly zjiného OC přípravku na testovanou modikaci (změna OC), nebo neužívaly jakoukoliv antikoncepci alespoň po dobu posledních dvou měsíců (nové užíváte Iky).

Ženy začaly užívat testovanou medikaci první den menstruace nebo krvácení vyvolaném po ukončení užívání předešlých OC tablet. Tablety se užívaly po dobu 21 dnů a potom následovala 7-denní perioda bez užívání tablet. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 3, 6 a 12 měsících OC léčby a provedlo se měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti. Dále si ženy během studie zaznamenávaly každé vaginální krvácení do speciálně navrženého kalendáře, kam se také zaznamenávalo požití každé tablety a všechny nežádoucí účinky. Vyplněné kalendáře se převzaly a nové kalendáře, stejně jako nová testovaná medikace, se vydávaly při kontrolách. Při poslední kontrole se znovu provedlo gynekologické vyšetření a stanovila se koncentrace hemoglobinu.

Krvácení se definovalo jako normální krvácení po vysazení, pokud začalo v intervalu bez užívání tablet a netrvalo déle než 8 dnů. Jakékoliv jiné krvácení v období užívání tablet se považovalo za nepravidelného krvácení. Krvácení se dále dělilo na špinění (vyžadující maximálně jednu vložku nebo tampón za den) nebo na nepravidelné krvácení (vyžadující více než jednu vložku nebo tampón za den). Spočetl se výskyt a trvání těchto dvou typů krvácení. Dny nepravidelného krvácení a špinění během jedné epizody krvácení se všechny považovaly za nepravidelné krvácení.

Získala se data z 4543 cyklů ve skupině 150/20 ggaz 4688 cyklů ve skupině 150/30 gg. Snížení počtu jedinců od zahájení studie do cyklu 1 bylo způsobeno ženami, které souhlasily se zařazením do studie, ale potom nesouhlasily s medikaci.

Výsledky

Po dokončení studie bylo získáno 8900 cyklů na kalendářích. Po validaci dat mohlo být pro analýzu použito 8573 cyklů. Výskyt nepravidelného krvácení (nepravidelné krvácení nebo špinění) je uveden (v tabulce 4) pro všechny cykly studie. Nepravidelné krvácení bylo častější ve skupině s nižší dávkou EE než ve skupině s vyšší dávkou EE. Rozdíl byl statisticky významný ve 2/3 cyklů náhodně distribuovaných během 1 roku studie. Incidence špinění a krvácení se snižovala s delším užíváním obou OC. Podobný trend byl pozorován při subanalýze těch žen, které dokončily studii. Nicméně, během prvních 6 měsíců studie byla pozorována nižší incidence nepravidelného krvácení v této skupině ve srovnání s celou studovanou populací díky ženám, které vypadly ze studie. Hodnoty uvedené v tabulce 4 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.

-8CZ 302568 B6

Tabulka 4

Cyklus	Nepravidelné krvácení	Pouze špinění (% jedinců)	Nepravidelné krvácení + špinění celkem (% jedinců)
(%	j edinců)
20	pg EE	30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE
1	11	10	25	18	36	28
2	12	4	13	12	25	16
3	13	7	12	11	25	18
4	10	8	11	7	21	15
5	8	7	13	6	21	13
6	10	6	8	6	18	12
7	9	6	10	5	19	11
8	7	5	13	6	20	11
9	7	5	10	6	17	11
10	5	4	12	6	17	10
11	6	4	9	7	15	11
12	4	3	10	4	14	7

Příklad 1

Jedinci a metody io Byla provedena randomizovaná, multicentrická studie pro hodnocení tří zaslepených režimů orální antikoncepce obsahující norgestimát a ethinylestradiol (NGE/EE) a otevřený kontrolní režim. Jedním z těchto slepých režimů byl třífázový režim podle předkládaného vynálezu. V třífázovém režimu byla podávána v první fázi tableta obsahující 0,18 mg norgestimátu + 25 pg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tableta obsahující 0,215 mg norgestimátu + 25 pg

EE jednou denně po dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tableta obsahující 0,250 mg norgestimátu + 25 pg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom byla po dobu 7 dnů podávána tableta obsahující placebo. Poměr jedinců zařazených do každé ze slepých skupin ku otevřené kontrolní skupině byl 3:2. Předpokládalo se, že prvních 500 jedinců v každé slepé skupině dokončí 13 cyklů. Všichni ostatní jedinci byly zařazeni na 6 cyklů. Interactive Voice Randomization Systém (IVRS) byl použit pro randomizaci jedinců do studie.

Do studie byly zařazeni jedinci splňující následující zařazovací kritéria:

Zařazovací kritéria:

- vek 18 až 45 let. Ženy ve věku 18 až 45 let musí být nekuřačky.

sexuálně aktivní s regulérním koitem.

- pravidelná menstruace mezi 25 až 35 lety.

- přijatelný „body mass index“.

-9 CZ 302568 B6

- alespoň dvě normální menstruační periody (typické trvání a intenzita pro jedince) po posledním těhotenství.

- alespoň jedna normální menstruační perioda (typické trvání a intenzita pro jedince) po odstranění ILJD nebo Norplant.

- ukončení posledního těhotenství alespoň 42 dnů před zařazením do studie.

- není laktace.

- dobrý zdravotní stav potvrzený výzkumníkem po provedení:

• anamnézy • fyzikálního vyšetření io · gynekologického vyšetření • laboratorních testů

- systolický tlak v klidu < 14 mmHg a distaolický krevní tlak < 90 mmHg.

negativní na těhotenství podle negativního R1A testu na β-pod jednotku HCG během 7 dnů před zahájením užívání léku.

Η - bez průkazu cervikální dysplasie.

- souhlas s užíváním pouze testovaných léků jako antikoncepce během studie po dobu 13 cyklů s výjimkou nutnosti posílení antikoncepce nebo STD ochrany.

přečtení a podepsání informovaného souhlasu po vysvětlení studie.

Vylučovací kritéria anamnesa nebo přítomnost onemocnění obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:

• hluboké tromboflebitidy nebo tromboembolické nemoci • ischemická choroba srdeční nebo cerebrovaskulámí onemocnění, hypertense nebo těžká migréna • benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny • jakýkoliv známý nebo předpokládaný karcinom, včetně karcinomu prsu a gynekologického karcinomu · diabetes mellitus závislý na insulinu • známá nebo předpokládaná neoplaste závislá na estrogenech • eholestatický iketurus přítomnost poruchy obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:

· nediagnostikované abnormální vaginální krvácení • jakákoliv neurovaskulámí oční léze nebo závažná porucha vizu • jakákoliv porucha funkce jater nebo onemocnění jater, nebo onemocnění ledvin abusus alkoholu nebo jiných substancí (během 12 měsíců před vyšetřením před studií)

- podávání jakýchkoliv pokusných léků a/nebo prostředků během 30 dnů před vyšetřením před studií

- podání injekce DepoProvera (nebo jakékoliv jiné hormonální injekce) během 6 měsíců před vyšetřením před studií

- užívání barbiturátů, antiepileptík, rifampinu, griseofulvinu nebo jiných léčiv indukujících jatemí enzymy během 30 dnů před vyšetřením před studií

- nekontrolované onemocnění štítné žlázy expozice etretinatu (Tegison) současné užívání isotretinoinu (Accutane), tretinoinu (Renova nebo RETIN-A) nebo jejich užívání během 30 dnů před vyšetřením před studií

- 10CZ 302568 Β6 nejasná spolehlivost z hlediska splnění protokolu a poskytnutí přesných informací podle výzkumníka.

Při vyšetření před studií se odebrala od každého jedince úplná anamnéza se zaměřením na menstruační anamnézu a užívání hormonální antikoncepce. Dále se provedlo úplné fyzikální a gynekologické vyšetření včetně vyšetření vitálních funkcí, vyšetření prsů a pánve. Provedl se Papanicolaoův ster (PAP), ačkoliv přijatelné bylo také provedení stěru během 2 měsíců před zařazením do studie s dostupnou zprávou. Také se provedlo hodnocení body mass indexu. Při vstupním vyšetření se jedinci dostavili na lačno pro provedení hemato logického profilu, biochemického vyšetření, vyšetření moči papírkem a provedení RIA testu na β-podjednotku HCG. Jedinci byly randomizováno do tří slepých skupin a začali užívat testované medikace první den menstruačního cyklu. Jedinci byly vyšetřeni na konci cyklů l, 3, 6, 9 a 13. Při každé kontrole byly vyšetřeny základní funkce a byly prohlédnuty kalendáře a balení testovaných léků. Při kontrole v cyklu 6 a cyklu 13 byla odebrána krev na hematologický profil a biochemické vyšetření. Jedinci, kteří nedostaly menses během užívání placeba v jakémkoliv cyklu ihned kontaktovali lékaře a provedl se RIA test na β-podjednotku HCG. Následující medikace nebyly povoleny během studie, protože by mohly ovlivnit efekty studovaných léků: steroidní hormony, barbituráty, antiepíleptíka, rifampin, griseofulvin a jiná činidla indukující jatemí enzymy.

Kontrola cyklu byla hodnocena podle výskytu nepravidelného krvácení nebo špinění. Nepravidelné krvácení a/nebo špinění je definováno, v každém cyklu, jako krvácení a/nebo špinění během podávání léků, které nenavazuje na krvácení nebo špinění z předchozího cyklu ani nesouvisí s intervalem bez léku.

Výsledky

Ve studii bylo dosaženo celkem 10 990 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového režimu s 25 úg EE. Průměrný body mass index žen zařazených do studie byl 23,7 ajejich průměrný věk byl 28,1 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5. Jak je vidět, výskyt nepravidelného krvácení pro tento třífázový režim s 25 μg EE je neočekávaně srovnatelný s výskytem nepravidelného krvácení pro třífázový režim s 35 μg EE, který je popsán ve srovnávacím příkladu 1.

Srovnávací příklad 1

Jedinci a metody

Před studií provedenou v příkladu 1 byla provedena jiná random izo vana, multicentrická, „singlecell“ studie fáze III pro hodnocení třífázového režimu orální antikoncepce s norgestimatem a ethinylestradiolem (NGE/EE). V tomto třífázovém režimu byly podávány v první fázi tablety obsahující 0,180 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tablety obsahující 0,215 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tablety obsahující 0,250 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom bylo 7 dnů podáváno placebo. Všichni výzkumníci používaly společný protokol a formuláře pro záznam případů. Každý výzkumník zařadil 50 jedinců a celkem bylo zařazeno 1800 jedinců. Výzkumníci byly vybráni podle jejich zkušeností v plánovaném rodičovství. Výzkumná místa byla vybrána tak, aby byly zahrnuty různé regiony ve Spojených Státech Amerických, aby se redukovaly demografické chyby. Každý jedinec měl dokončit 24 následujících cyklů a byl zařazen do studie po maximálně 28 měsíců (včetně sledování po terapii).

Pro zařazení do studie musela každá žena splnit zařazovací kritéria a nesměla vykazovat vylučovací kritéria včetně kontraindikací k používání orální antikoncepce.

-11CZ 302568 B6

Pro zařazení do studie musela každá žena splnit následující zařazovací kritéria:

1. Dobrý celkový zdravotní stav bez známek neplodnosti, jak je potvrzeno anamnézou, fyzikálním (včetně vyšetření vitálních funkcí) a gynekologickým vyšetřením.

2. Věk 18 až 38 let.

3. Bez přítomnosti těhotenství; ženy po porodu a potratu mohou být zařazeny do studie při první spontánní menstruaci po ukončení těhotenství.

4. Pravidelný menstruační cyklus.

5. Pravidelný koítus,

6. Papanícolaoův ster bez známek dyspiasie.

io 7. Souhlas s přerušením jakékoliv další antikoncepce během terapeutických cyklu.

8. Alespoň jeden normální menstruační cyklus po odstranění nitroděložního tělíska.

Vylučovacími kritérii byly běžně přijímané kontraindikace k terapii steroidními hormony a dále:

1. Tromboflebitida nebo tromboembolická onemocnění.

[5 2. Anamnéza tromboflebitídy nebo tromboembolické nemoci.

3. Cerebrovaskulární onemocnění nebo ischemická choroba srdeční.

4. Známý nebo suspektní karcinom prsu.

5. Známá nebo suspektní estrogen-dependentní neoplasie.

6. Nediagnost i kované abnormální genitální krvácení.

7. Benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny

8. jakákoliv neurovaskulámí oční léze nebo závažná porucha vizu při vyšetření před terapií.

Vyloučeny byly také ty ženy, které užívaly jakýkoliv testovaný lék během 30 dnů před zařazením 25 do studie, s výjimkou norgestimátu.

Výsledky

Ve studii bylo dosaženo celkem 16 718 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového 30 režimu s 35 μg EE. Průměrná hmotnost žen zařazených do studie byla 135,8 liber ajejich průměrný věk byl 24,8 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5.

Tabulka 5

Cyklus	Krvácení a/nebo špinění celkem (% jedinců)
25 pg EE	35 pg EE
1	16,8	16,9
2	15,7	13,1
3	12,5	12,6 .. ..
4	13,1	10,1
5	11,1	7,6
6	11,5	9,4
7-12	8,8	7,3

- 12CZ 302568 B6

Po podrobném opisu specifických detailů vynálezu a příkladů provedení vynálezu bude odborníkům v oboru jasné, že existuje nespočet variací, aplikací, modifikací a rozšíření základních principů předkládaného vynálezu, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Je třeba si uvě5 domit, že uvedený popis je pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předkládaného vynálezu.

Claims

io PATENTOVÉ NÁROKY

L Třífázový orální antikoncepční prostředek, vyznačující se tím, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpůsobených pro postupné denní podání, které zahrnuj:í 5 až 8 iň dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu a progestogenu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě

25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu a progestagenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě
2o 25 pg 17a~ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17aethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 mg norgestimátu pro třetí fázi; a případně zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.

2. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkové jednotky mají formu tablet.
3. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se

30 tím, že obsahuje 7 dávkových jednotek v první fázi; následně 7 dávkových jednotek v druhé fázi; následně 7 dávkových jednotek v třetí fázi; a případně 7 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.
4. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyzná35 č u j í c í se t í m , že v každé fázi jsou estrogen a progestogen přítomny ve směsi.
5. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že v každé fázi jsou estrogen a progestogen přítomny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Konec dokumentu