HU229251B1 - Triphasic oral contraceptive - Google Patents
Triphasic oral contraceptive Download PDFInfo
- Publication number
- HU229251B1 HU229251B1 HU0104680A HUP0104680A HU229251B1 HU 229251 B1 HU229251 B1 HU 229251B1 HU 0104680 A HU0104680 A HU 0104680A HU P0104680 A HUP0104680 A HU P0104680A HU 229251 B1 HU229251 B1 HU 229251B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phase
- estrogen
- bleeding
- contraceptive
- women
- Prior art date
Links
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 title claims description 24
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 title claims description 24
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 32
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 24
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 20
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 18
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 18
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 40
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 40
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 40
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 40
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 13
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 12
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 11
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 7
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 6
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 6
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 6
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- -1 norethir.odrel Chemical compound 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940127463 Enzyme Inducers Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015872 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010010590 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YDQDJLTYVZAOQX-GOMYTPFNSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YDQDJLTYVZAOQX-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000024776 abnormal vaginal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013502 data validation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229940007688 norgestimate and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000011120 smear test Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány szteroidok háromfázisú orális fogamzásgátló adagolására vonatkozik. Közelebbről a találmány progásztint ás kis dózisban etini.1 ösztradiolt (ES? tartalmazó háromfázisú fogamzásgátló adagolási rendre vonatkozik.
Az elmúlt években felismerték, hogy a kis dózisban progesztint és különösen a kis dózisban ösztrogént tartalmazó szteroid alapú orális fogamzásgátlók (a továbbiakban OC-k? .bizonyos előnyös hatásokkal rendel kötnek. Az alacsony ősztrogén dózisok ilyen előnyei köré tartoznak a kellemetlen mellékhatások, például hányinger# hányás rendetlen gyomorműködés csökkent mértékű előfordulása, valamint a súlyos mellékhatások, például tromboembőlia, szélütés és szívinfarktus ritkább előfordulása, Tehát bár az orvosi közösségben elismertek a szteroid alapú fogamzásgátlók előnyei, kívánatos a szteroídok legalacsonyabb haA tékony dózisát' beadni foetegről-foetegze annak érdekében, hogy minimalizáljuk az említett mellékhatásokat,
Sgy OC adagolásban az alacsony ősztrogén dózissal kapcsolatos fő probléma a rossz ciklus szabályozás és a beteg rossz ciklus szabályozással kapcsolatos alkalmazkodási nehézségei, 30 pg/nap alatti őaztrogén dózisoknál megfigyelték# hogy az áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés gyakorisága annyira megnövekszik, hogy sok nő várhatóan további kellemetlenséget tapasztal a szabálytalan vérzés miatt, A ciklus szabályozásának elégtelensége miatt számos nő szűk34SlX-U3!C-KT/me φφφ
X ♦ .φ * ** φφφ φ φφφ
Φ Φ χ * Φ Φ Φ Φ «Φ * * * * ségtelenüi visszatér a nagyobb ösztrogén dózisokhoz, abbahagyja a fogamzásgátlást vagy leszokik arról, hogy betartsa az előirt adagolást. Ellámért, hogy a rossz ciklus szabályozás tünetei hatást gyakorolnak a nem kívánt terhességek gyakoriságára, azáltal, hogy az OC alkalmazásának abbahagyására ösztönzik a nőket, akik nem kivannak teherbe esni.
Endrikat, 31; 0. Muiler és B„ Dusterbsrg a
Contraception, 55, 131-13'? (1997) szakirodalmi helyen ősz™ szehasonlltották 20 gg és 30 gg etinil ösztradioi. (EE) egyfázisú adagolását ciklus szabályozás szempontjáből. Ebben az adagolásban a nők vagy 20 ug EE~t és 75 gg gesztodént, vagy 30 gg EE-t és 75 gg gesztodént tortaImasó tablettákat kaptak. Az adagolás egyfázisú volt, 21 napon át aktív tablettákat szedtek, majd egy 7-napos tablettamentes periódus következett·. Gyakrabban jelentkezett áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés a 20 gg EE™t tartalmazó adagolásnál. Az áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés ebben a cikkben közölt eredményeit részletesebben összefoglaljuk az alábbiakban az A összehasonlító példában.
Tuimala, R., M. Saranen, és 0. Aiapiessa az Aofca Obestet Gyneool Scand, X<4, 7-12 (1394) szakirodalmi cikkükben összehasonlították 20 gg és 30 gg etinil ösztradioi (ES) egyfázisú adagolását ciklus szabályozás szempontjából. Ebben az adagolásban a nők vagy 20 gg EE-t és 150 ug dezogesztrelt, vagy 30 gg EE-t ée ISO gg dezogesztrelt tartalmazó tablettákat kaptak. Az adagolás egyfázisú volt, napon át aktív tablettákat szedtek, majd egy 7-napos φ'
ΧΦΦ* φφ * ΧΦ φφ φ
Φ χ χ
ΦΦΦ tablettamentes periódus következett. Gyakrabban jelentkezett áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés a 20 pg EB-t tartalmazó adagolásnál. Az áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés ebben a cikkben közeit eredményeit részletesebben összefoglaljuk az alábbiakban a B összehasonlító példában.
Akerlund, M.; Rode A. és Wsstergaard 3. a Brit o. Obatet Gynecol, 1993. szeptember, 100, 832-838 szakirodalmi cikkükben Összehasonlították 20 pg es 30 pg et.inil ösztradiol (SE) egyfázisú adagolását ciklus szabályozás szempont/abél. Ebben az adagolásban a nők vagy 20 ug SE-t és ISO pg dezogesztrelt, vagy 30 pg SE-t és 150 pg dezogesztrelt . tartalmazó tablettákat kaptak. Az adagolás egyfázisú volt, 21 napon át aktív tablettákat szedtek, majd egy 7-.napos tablettamentes periódus következett. Gyakrabban jelentkezett áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés a 20 pg SS-t tartalmazó adagolásnál. Az áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés ebben a cikkben közölt eredményeit részletesebben összefoglaljuk az alábbiakban a C összehasonlító példában.
Darnev, P, és C, Kiaisle; .Dialógusa in Cent reception/ 5. kötet, 5. szám., ünív. of Southern Caüfornia School of Medicina szakirodalmi helyen egy áttekintést adnak különböző szakirodalmi forrásokról és azt a következtetést vonják le, hogy a 20 pg ösztrogént, például a 20 pg ösztrogénbol és 100 pg levonorgesztrelbői álló egyfázisú adagolást tartalmazó OC-k nagyobb mértékű áttörő vérzéssel és pecsételő vérzéssel járnak, mint a 30 vagy 35 pg ösztrogént tartalmazö készítmények.
A Task Porca on Órai Contreceptíve - dRO Special Program of Research, Oeveiopment and Research Traíning in Humán Reprodeotlon, Contreception, 25, kötet, 3, arára (1932) szakirodalmi helyen bemutatták, hogy 1 mg noretfndron-acetát és 50 ng PB jobb oiklnaszabaiyozást biztosit, mint 1 pg noretindron-acetát és 20 pg BE kombinációja.
Tehát szükség van elven Oü-re, amely 30 ug-nál kevesebb napi ösztrogén dózist tartalmaz, mégis ugyanolyan ciklus szabályozást biztosit, mint a nagyobb ösztrogén tartalmú OC-k.
Ismertek háromfázisú kombinációs típusú orális fogamzásgátló adagolások is. Különféle háromfázisú adagolásokat ismertetnek a 9 390 531, 4 066 757, 3 357 982, 3 785 734 és 2 431 704 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban,
Az utóbbi időben Fesguale 5. e 4 330 339, 4 544 554, 4 6X6 008 és 4 625 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban háromfázisú fogamzásgátló adagolást ismertetett, melynek során £1 egymást követé napon át szülőképes korú nőknek egy ösztrogén és egy progesztogén kombinációját adják be alacsony, de fogamzásgátlás tekintetében hatékony napi dózisban, mely ösztrogén aktivitás tekintetében megfelel 20-50 ng 17n.-etinii-ösztradiolnak ée progeszteron aktivitás tekintetében megfelel 0,085-0,75 mg noretindronnak 5-8 napon át; a követkézé 7-il napon az ösztrogén napi dózisa megfelel 20-50 pg 17m-etinilösztredicinek és a progesztogén aktivitás megfelel 0,250-1,0 mg noretindronnak; és a követkézé 3-7 napon az
Φ* X Φ φ φφφ * *
ΦΦΦ ΦΧ ΦΦ ** * ösztrogén napi dózisa megfelel 20-50 pg la-etinilösztradiolnak és a progesztogén aktivitás megfelel 0,35-2,0 mg noretindronnak, majd a következő 6-8 nap ösztrogén és progesztogén beadása nélkül telik el; azzal a megkötéssel., hogy az ösztrogén napi dózisa minden, periódusban megegyezik. Ennek az adagolási rendnek a célja a havi sstereid dózis csökkentése az orális fogamzásgátlóban, ugyanakkor ugyanolyan vérzés! rendszer elérése és a terhesség ellen ugyanolyan védelem biztosítása, mint a szokásos orális fogamzásgátlókkal.
Pasguale egyes háromfázisú adagolásai jelentős kereskedelmi sikert értek el. Az egyik ilyen adagolást norgesztimáttai az Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc, vitte piacra az Egyesült Államokban az ORTHO TRI-CYCLEN védjegy alatt.. Eszerint az adagolás szerint 7 napon át 35 pg 17a-etinilösztradiolt és 0,180 mg norgesztimátot tartalmazó tablettát, majd 7 napon át 35 pg 17u-etinilös.ztradlolt és 0,215 mg norgesztimátot tartalmazó tablettát, majd 7 napon át 35 pg 17a~etiniiösztradiolt és 0,250 mg norgesztimátot tartalmazó tablettát, ezt követően 7 napon át plaeehot' adnak be. Más noretindront tartalmazó adagolást is piacra vitt az Ortho-McNe.il EharmaceutIcai Inc, az Egyesült Államokban az ORTHO-NOVüM 7/7/7 védjegy alatt. Eszerint az adagolás szerint 7 napon át 35 pg 17a-etinilösztradiolt és 0,5 mg noretindront tartalmazó tablettát, majd 7 napon át 35 pg Í7<x~etinilőszt.rad.iolt és 0,75 mg noretindront tartalmazó tablettát, majd 7 napon át 35 pg 17a-etinilösztradiolt és 1,00 mg 'noretindront tartalmazó tablettát,
Φ Φ Φ X » » φ φ*
X* ♦ φ * φ φ φφ» ezt követően ? napon át plecebof adnak ha, Szék az adagolások különösen sikeresnek bizonyultak a nőkben a ciklus szabályozás szempontjából, valamint a terhesség elleni védelem szempontjából is, viszonylag alacsony havi szteroid öaszdőziaok mellett.
Az int, o, of zOrtility, 3? <3>, 176-82 (1992) szakirodalmi helyen stinil-ösztradioit és vagy noretíndront vagy levonorgesztrelf tartalmazó orális fogamzásgátlók egyéves vizsgálatairól számolnak be,
A General Pharmacology, 27(^>, 367-70 (1996. március) szakirodalmi helyen egy áj progssztint tartalmazó háromfázisú orális fogamzásgátló egyéves adagolását közük.
ár Sk 491 415 számú szabadalmi leírásban olyan orális fogamzásgátló adagolási rendet Írnak le, amelyben mind a progesztint mind az dsztrogént fázisokban adják be. Közelebbről' a progesztint 3 fázisban adják be egyre növekvő dózisokban, és az ősztregénk is 3 fázisban adják be, az első fázisban 2S mlkrogramm, a második és a harmadik fázisban 20-20 mikrogramm dózisban.
Azonban szükség van olyan kombinációs típusú fogamzásgátlóra, amely még alacsonyabb havi szteroid összdózlst tartalmaz, különösen ösztrogénfedl, mégis hatékony terhesség megelőzése, és a ciklus szabályozás magas szintjének, fenntartása. tekintetében.
Továbbra is szükség van háromfázisú fogamzásgátló adagolásra lényegesen alacsonyabb ösztrogén dózisokkal, mely ugyanakkor nem okozza a ciklus szabályozás lényeges roszszsbhödasát, φ X V * φ >
Az alábbiakban röviden ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A találmány ártalmában megbízható fogamzásgátló módszer érhető el alacsony ösztrogén dózisokkal úgy, hogy szülőképes korú nőnek 21 egymást követő napon egy ösztrogén és egy progesztogén kombinációját adjak be fogamzásgátlás tekintetében hatásos napi mennyiségben, mely tartalmaz sgy 5-8 napból álló első fázist, melynek során a kombináció 0,180 mg norgesztimát hatásának megfelelő menynyiségü progesztogént és 25 uo etiníiösztradiol hatásának megfelelő ösztrogént tartalmas; majd egy 7-11 napból álló második fázis következik, melynek során a kombináció 0,215 mg norgesztimát hatásának megfelelő progesztogént és 25 gg etinilösztradion hatásának megfelelő ösztrogént tartalmaz; majd egy 5-7 napból álló harmadik fázis következik, melynek során a készítmény mintegy 0,250 mg norgesztimát hatásának megfelelő progesztogént és 25 gg etinilösztradioi hatásának megfelelő ösztrogént tartalmaz; majd egy 4-8 napos szakasz következik hormon beadás nélkül; azzal a megkötéssel, hogy a progesztin dózis az első fázisról, a második fázisra áttérve, majd a harmadik fázisra áttérve növekszik, és az ösztrogén dózisa minden fázisban megegyezik. A dózisok konkrét tömege mindegyik dózisnál függ a dőzisegységekben használt ösztrogén és progesztogén aktivitásától,
Meglepő módon azt találtuk, hogy ezzel a háromfázisú adagolással az alábbiakban bemutatottak szerint, a csökkent ösztrogén beadás nem okozza a ciklus szabályozás arátalálmány * X * *' ♦ <. Χ-ΨΦ «#.* Φ
Φ Φ < s* * ί φ ΦΦ *.♦ X φ * »*·* nyos rosszabbodását.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a szerinti megoldást,
A progesztogén és ösztrogén kombinációit összesen 21 napon át adjuk be. Ezt 4-8 napos hormon beadás nélküli szakasz követi azért, hogy megközelítsük a nők természetes 28 napos menstruációs ciklusát, A ciklus első napját a menstruáció első napjaként definiáljuk, és a napokat aztán egymást kővetően tovább számozzuk a következő menstruáció kezdetéig. A ciklus általában 28 napig tart, de lehet ennél kicsit hosszabb vagy rővidebb is. A gyakorlatban a placebo vagy a hormontartalmű tabletták bármelyike tartalmazhat táplálék-kiegészítőket, például vas pótlást, folsavet, kalciumot, stb. Tehát egy előnyös adagolásnál az első fázis valamikor a menstruációs ciklus 1. és 7, napja között kezdődik, és S-8 napig, előnyösen 7 napig tart, a második fázis 7-11 napig, előnyösen 7 napig tart, mig a harmadik fázis 3-7 napig, előnyösen 7 napig tart.
A találmányban alkalmazott fogamzásgátló készítmények külön napi dózisegységeket tartalmaznak, melyeket egymást követő napi· orális bevételre dolgoztak ki. A készítmény lényegében véve az első fázisban 5-8 dózisegységből áll, mely gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vágy segédanyagokkal elegyítve ösztrogén és progesztogén kombinációját tartalmazza, majd a második fázis 7-11 dózisegységből áll, mely ösztrogén és progesztogén kombinációját tartalmazza, ezt egy harmadik fázis követi, mely 3-7 dőzisegységbői áll, mely ösztrogén és progesztogén kombinációját tartalmazza, és azt 4-8 öszfcrogén- és progesztogén-mentes dézisegyeég követi. Az ősztrögén napi dózisa mindhárom fázisban megegyezik.
A találmány szerinti fogamzásgátló adagolásban bármely szokásos öaztrooént alkalmazhatjuk alkalmas összetevőként. A napi dózisban alkalmazott konkrét adag fogamzásgátló aktivitás tekintetében minden fázisban megfelel 25 ug X7«-etinilöszfradiol aktivitásának.
A l/a-etinilösztradioion kívül a. 17a™etiniÍŐsztradiol észtereit és étereit, példán! 17a-etiniÍösztradioi-3-dime~ tileminopropinátot, 17m-etiniiösztradioi-3“CikIopentiiétert (guienestroi) és Í7u.-etiniiösztradioI-3-metii-étert {msstranolí is alkalmazhatunk ősztregén komponensként / Alkalmazhatunk továbbá természetes ösztrogéneket, például Ösztront, ősztron-sznifátőt, ősztron-szulfát piperazlnsot. Ősztrádióit és ösztriolt, ezek észtereit, valamint szintetikus ösztrogéneket is. Az ösztrogén előnyösen i7a-etin.ilősztrádiói vagy 17á-etinilösztradiol-3-metil-éter,
Progesztogén összetevőként bármely progeestációnáli™ san aktív vegyüíetet alkalmazhatjuk. A progesztogént az első fázisban 0,181 mg norgesztimát /nap progesztogén aktivitásnak megfelelő mennyiségben adjuk be, a második, fázisban a beadott napi dózis 0,215 mg norgesztimát /nap progesztogén aktivitásnak felel meg, és a harmadik fázis folyamán a napi dózis 0,250 mg norgesztimát /nap progesztogén. aktivitásnak felei meg. A találmány egyik jellemvonása, hogy a progesztin dózis lényegesen növekszik az alsó fázisról a második fázisra, majd a harmadik fázisφφ φφφφ.
fj .X v φφφ
X Φ φφφ φ φ φ φφ' β ra áttérve.
A találmány szerint alkalmazható progesztogének közé tartozik a proges2teron és származékai, például a I?~hidroxiprogeszteron-észfcerek és 19-nor-I?-hidröxlprogeszteron-ész terek, 17a-etin.il-tesztoszteron, 17a-etinil-lS~nor~ tesztoszteron és származékai, noretindron, D-norgesztrel, levonorgesztrel, Δ15 levonorgesztrei-aeetát, ΔΛΛ levőnorgesztrei-acetát-oxim, D-17^-acetoxi~p-etil-17a-etinil~gon-4“én~3”on~Qxim (norgesztimát?, dezogesztrei, etinodll~diaoetát, dldrogeszteron, medroxi-progeszteron-acetát, noretir.odrel, aililősztrenol, iinoösztrenoi, guingesztranol-aoetát, medrogeszton, norgesztrienon, dimetiszteron, etiszteron, ciproteron-aoetét, klérmadinon-a'oetát és magésztroi-ecetát. Előnyös progeszteron a noretindron és a norgesztímát ·.
A megfelelő progesztogén 'aktivitás a progesztogének között általában, és különösen a noretindron esetén, jól ismert a szakirodalomból. Az 1. táblázatot a szakirodalomból vettük át, és a jobb megértés kedvéért közöljük.
Progesztogén | Előnyös dózis (mg/nap) | Dózis tartomány (mg/a&p) |
Noretindron | 0,75 | 0,005-2,00 |
Mer gesz tárnát | 0,22 | 0,03-0,90 |
D-Norgesztrel | 0,1 | 0,05-0,15 |
Á1’ levonorgesztrel | 0,05 | 0,025-0,075 |
Dezoges-ztreol | öli | 0,05-1,0 |
φφ φφφφ •φ φ* •s ϊ,» φ φ φφ* φ* ΦΦΦ
Etínodiol-diacetát | 0,30 | 0,1-1,0 |
öidrogeszteron | 10 | 5-30 |
Medroxiprogeszteron-acetát | 2,5 | 1-15 |
Noretinodrel | 1 | 0,2-5,0 |
Allilösztrenol | 1-10 | |
Linoösztrenol | 0,2 | 0,1--2,0 |
puingeszfcranol-acefcát | 0,2 | 0,05-1,0 |
Medrogsszton | 2 | 1-0 |
Norgesztrxenon | 0, 05 | 0,02-0,2 |
Dimefc is zfceron | 1 | 0,5-15 |
Stiszteron | 2,5 | 1-25 |
Ciproteron-acetát | 0,5 | 0,1-10 |
Klőrmadinon-acetáfc | 0,3 | 0,1-10 |
Magosztroi-acotát | 1,0 | 0,1-10 |
Ra a progeaztugén norgesztímát, a dózisa az első fázisban 0,180 mg, a második fázisban 0,215 mg és a harmadik fázisban 0,250 mg.
Az ösztrogén és a progesztogón összetevőket előnyösen együtt adjuk be orálisan, győgyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozóanyaggal együtt, de beadhatók külön is, vagy parenterálisan is. A hatóanyagokat általában a galenusi gyógyszerészeiben rendszeresen alkalmazott szokásos adalékanyagokkal, hordozóanyagokkal és/vagy ízjavító anyagokkal együtt dolgozzuk fel a szokásosan elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az előnyös orális beadásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok, parenterális beadásra alkalmasak az olajos oldatok, például szezámolaj vagy repceolajos oldatok, amelyek adott esetben to~
ΧΦ ΦΦ>Χ vábbi hlglfószereket, például benzii-benzoátot vagy benzii -alkoholt Is tartalmazhatnak.
Az előnyös orális alkalmazás esetén a háromfázisú kombinációs típusú fogamzásgátlókat előnyösen gyógyászati kit vagy csomag formájában csomagoljuk, melyekben a napi dózisokat a helyes egymás utáni beadásnak megfelelően rendezzük el. A találmány tehát továbbá olyan gyógyászati egységre vonatkozik, mely kombinációs típusú fogamzásgátlókat tartalmaz dözisegyaégekhen, szinkronizált, meghatározott sorban, ahol a dózisagysógsk sora vagy elrendezése megfelel a napi beadás lépéseinek.
A gyógyászati egység lehet például átlátszó csomagolás, mely az első fázisban beadandó tablettákból, majd ezt kővetően a második fázisban beadandó tablettákból, és ezt kővetően a harmadik fázisban beadandó tablettákból, és végül adott esetben piacebokből álló, sorban elrendezett dózisegységekböl áll. A ciklus minden napján egyetlen tablettát kell bevenni.
A fenti Ismertetés alapján szakember teljes mértékben képes alkalmazni a találmányt további részletezés nélkül< Az alábbi előnyös konkrét megvalósítási módokat kizárólag a találmány szemléltetése céljából mutatjuk be, és semmiképpen. sem a találmány korlátozásaként értendő.
ért a dupla-vak véletlenszerű összehasonlító vizsgálatot 10 központban végezték el Németországban l.z cikluson át tartó perióduson keresztül, ahogyan ezt bodrikat, dl, φφ φφφφ φ φ φ φφ* φ φ φφφφ { A .-V » '<· φ φ φ X Φ ΦΦΦ Φ*
0. Muiler és Β. Dnsterbeg, a Contraoeption, SS# (199?) szakirodalmi helyen ismertetik. At alábbiakat a tájékoztatás céljából közöljük, és a cikk teljes szövegéhez képest ez egy nem teljes ismertetés.
A tanulmányhoz összesen 649 egészséges# nemileg aktié nőt toboroztunk# akiknek életkora 18 és 39 év közötti, és legalább 12 hónapig fogamzásgátlásban kívánnak részesülni. Az önkéntesek között voltak új használok, és más orális fogamzáegátlöről áttérő nők Is. A tanulmányból kizárták azokat a nőket, akik parenteráiis depót fogamzásgátlót alkalmaztak az elmúlt 6 hőnapban, valamint azokat, akik májbetegségben, érrendszeri vagy metaboiikus rendellenességben szenvedtek, vagy daganatuk volt, vagy terhesek voltak, vagy öiagnosztikailag nem. osztályozható nemi szervi vérzésük volt# valamint az OC alkalmazásával szemben bármely más slienjavallattal rendelkeztek. Alapvető követelmény volt, hogy a résztvevő nők legalább Íz hónapon át fogamzásgátlásban kívánjanak részesülni. A nők vagy 21 oukorfooritéaé tablettát kaptak a vizsgálandó készítményből, mely 20 ng BB-t éa 75 pg GSb-t tartalmazott (SH D 543 A, Sohering AG), vagy referencia készítményből, mely 21 darab 30 pg BB-t és 75 ug GSD-t tartalmazó tablettából állt (FBMODBŐB, SB D 356 C, Soharing AG) . A nők a készítményeket a következő menstruációs periódusok első napján kezdték szedni.
A cíklpsazabályozással és a mellékhatásokkal kapcsolatos megfigyeléseket a tanulmányban részt vevők a menstruációs táblázatukban rögzítették. A két menstruáció közötti
ΦΦ φ» Φ φ φ m φ φφφ φφφ φφ φφ
131-157 φφ φ'φφφ
Φ χ-φφφί φφ φ φ * φ φ φ φφφ φφ φφ
S ««* φ φ * φ * φ φφφ φφφ
X Φ φ φ φφ φφ φ* vérzést vagy pecsételő vérzésként (enyhe vérzés) értékel™ ték, amely nem kívánt higiéniai védelmet, vagy áttörő vér™ zésként (normáiis/túlzott vérzés), mely higiéniai védelmet kívántχ
Eredmények
A 20 gg EE-fc és 75 ug GSD-t tartalmazó orális fogam-· zásgátlő (SH 0 543 A ™ vizsgálandó készítmény, 20 gg EE~t tartalmazó készítmény) esetén összesen <20 esetet értékeitek, ami összesen 4470 kezelési ciklust tartalmazott; és a 30 ug EE-t és 7 5 gg GSÖ-t tartalmazó orális fogamzásgátló (EH 0 356 C - referencia készítmény, 30 ug ES-t tartalmazó készítmény) esetén összesen 221 esetet értékeltek, ami 237? ciklust foglalt magában. Minden adatelemzésbe maximum. 12 ciklus tartozott. A 20 ug EE-t tartalmazó készítménnyel kezelt résztvevők összesen 74,-6 %-a, és a 30 gg EE-t tartalmazó készítménnyel kezelt nők 76,6 %-a fejezett he 12 kezelési ciklust. Az önkéntesek mintegy 95 %-a nem mulasztott el egyetlen tablettát sem a tanulmány során. A 20 ug EE-t tartalmazó készítményt beszedő nők összesen 5,1 %-a és a referencia készítményt (30 gg SE) beszedő nők összesen 4,9 %™a mulasztott el egy vagy több tablettát bevenni a tanulmány során.
A tanulmány során 161 önkéntes lépett vissza különféle okokból. Összesen a 20 ug EE-t szedő csoportból 93 nő (21,7 %) és a 30 ug EE-t szedő csoportból 40 nő (18,0 9) hagyta abba a vizsgálatot önkéntesen vagy az orvos javaslatéra. A 20 gg EE-t szedő nők közöl 16-ot (3,7 %) és a 30 ug EE-t szedő nők közül 12™t (2,4 I) zárt ki a szponfcfc fcfcfcfc * fcfcfcfc fcfc fc fc fc fc * * fcfcfc fcfc fc fc* fcfc fc fcfc fc X fc « fcfcfc fcfcfc
X X fc fc fcfc fcfc fcfc zor.. Ezekben az esetekben a vizsgálatot azért hagyták, abba, mert megszegték a protokollt, vagy (néhány esetben) az önkéntesek nem végezték el az összes kezelési ciklust a vizsgálat tervezett időtartama alatt,
A vizsgálat során az alkalmazkodás általában véve jó volt, es a két csoport esetén hasonló volt. Amikor a tablettaszedést ciklusonként elemezték, azt találták, hogy a 20 pg EE-t szedő csoportban levő nők 92,9 % és 96,9 % közötti része nem mulasztott el egyetlen tablettát sem bevenni, A 30 ng SE-t szedd csoportból a megfelelő számok 92,6 % és 97,7 % közötti értékek bármely adott ciklusra,
A két menstruáció közötti vérzés (pecsételő, valamint normális vagy túlzott mértékű áttörő vérzés) gyakorisága általában csökkent mindkét készítmény esetén az első ciklustól a 12, ciklusig (lásd: 2, táblázat), A pecsételő vérzés (és csak pecsételő vérzés) legnagyobb előfordulási gyakoriságát a 20 ug-os készítményt (SH D 543 A) szedő alanyok 22,6 %-a jelentette, és a 30 ug EE-t tartalmazó orális fogamzásgátlót (FEdOROSbS) szedő alanyok 13,8 %-a jelentette az első ciklusban (lásd 2. táblázat). A normális vagy túlzott mértékű áttörő vérzés (csak áttörő vérzés) legnagyobb gyakorisága 2,4 % volt a 20 ng SE-t szedő nők harmadik ciklusában. Ezt követően bármelyik típusú menstruációk közötti vérzés folyamatosan csökkent rendre 7 % és 5 1 alatti értékekre, A nők többsége 2-n.éI kevesebb kezelési ciklusban észlelt áttörő vérzést, A 2, táblázatban bemutatott értékeket az eredeti cikkben szereplő ábrákról való leolvasással vagy becsléssel kaptuk,
·.* ** * tf tf tf** tftf* tf * *
* *tf t
tftf:
2. táblásat
Ciklus | Áttörő vársős <« ráMéwvök %-a) | Peccátelő vársés (««ak puueételő vé«aé«) (a réastwvők | ||
20 gg S | 3Ö pg « | 20 pg FF | 3Ö pg « | |
0 | 6 | 5 | 4 | 3 |
1 | 23 | 18 | 23 | 14 |
2 | 17 | 15 | 13 | 11 |
3 | 16 | 11 | 11 | 8 |
4 | 15 | 9 | 10 | 6 |
5 | 14 | 5 | 11 | 4 |
6 | 14 | 11 | 11 | 9 |
7 | 12 | 6 | 10 | 5 |
0 | 13 | 4 | 10 | 4 |
9 | 10 | 7 | 7 | ő |
10 | 11 | 5 | 8 | 5 |
11 | 7 | 6 | 7 | S |
12 | 8 | 5 | 5 | 4 |
A 20 ug BB-t tartalmazó készítményt szedő nők összesen 47«4 %-a számolt be pecsételő vérzéstől legalább egy kezelési ciklusban, de nem minden ciklusban. A megfelelő adat a 30 gg BE-t tartalmazó készítményre 35,5 %. Ezeket az adatokat Flscher teszt alkalmazásával hasonlították össze, és azt találták, hegy jelentősen különböznek (p<0,05), A megfelelő áttörő vérzésre vonatkozó adatok, azaz a. nők
14,5 1-a és 11,8 %-a nem volt statisztikailag különböző (p>ö,OS) .
Bz a tanulmány két egymástól függetlenül végrehajtott nyílt, többeentrumű vizsgálat eredményeit hasonlítja őszsze, mely összesen 270 nőt érintett, akiket Finnország küφ ΦΑ*Φ
ΦΦ
Φφ *Φ
X X Φ
φ.*φ «** φφφ *
ΦΧ ΦΧ ** lönböző részein 20 járóbeteg klinikán toboroztak vagy általános orvosok, vagy nőgyógyászok. Az eredményeket részletesen ismerteti Tuimaia# R.# M, Saranen éa ü, Alapiesaa az Acfca Obstet öynecoí Őcacd# 144# 7-12 (1994) szakirodalmi helyen. Az alábbiakat a jobb megértés kedvéért közöljük, éa a cikk teljes szövegéhez képest ez nem egy teljes ismertetés.
A kísérletben csak termékeny korban lévő, szabályos ciklussal rendelkező és normálisan terhesség kockázatának kitett nők vehettek részt. Azoknak a nőknek# akik korábban más fogamzásgátlót használtak# az előző kezelést legalább 2 hónappal a vizsgálat előtt abba kellett hagyniuk# és legalább 2 spontán menstruációs perióduson kellett átmenniük, Kizárták azokat a nőket# akik bármely általánosan elfogadott ellenjavallattal rendelkeztek orális fogamzásgátlókkal szemben.
A két kísérletben résztvevő 270 nő közül 91 használta a 0,150 mg dezogesztrelt és 30 ng etiníl-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló kombinációt (Marvelon®) öazszesen 964 (kezelési) ciklusban az egyik kísérletben, mig ‘179 nő használta a 0,150 mg dezogesztrelt és 20 pg etinilösztradiolt tartalmazó készítményt (Merői Xon^l őszszesen 2095 ciklusban a másik kísérletben. Mivel a két kísérletet külön vizsgálatként szervezték# a két kísérleti csoportba a nők besorolását nem véletlenszerűen végezték. Mindkét kezelés egyfázisú volt, Minden kezelési ciklus 21 napon át tartó napi tablettabevételt jelent (1 tabletfca/nap)# majd egy 7-napos tablettamentes periódus követkeφ φ 'φ φ * φ φ * **Χ *
Mind a Ο, 150/0,030, mind a 0,150/0,020 mg dezogesztrol/EE kombinádiö hatékonysága jónak, mutatkozott. Kom következott ba terhesség egyik fogamzásgátló készítmény esetén sem,
A beszámolók szerint mindkét készítmény a rendellenes vérzések jő szabályozását biztosította (3. táblázat) . Mindkét készítmény esetén a szabálytalan vérzés hiányának gyakorisága az egyes ciklusban lévő 50 5-tél a következő kezelési ciklusra mintegy 85-00 %-ra emelkedett♦ Mindkét készítmény esetén általában a nők kevesebb mint 5 k-a tapasztalt elfogadhatatlan szabálytalan vérzést.
3» tábláséi
Ciklus | 'iiiörd vérzés <» alanyok á-a> | Becsébell vérzés (««ak pecsételő vérzés) <&« alanyok | ||
30 pg S | ......£8 W « .... | 36 M 8« | ||
1 | 9, 5 | 7,7 | 13,0 | 13,2 |
3 | 5,4 | 5,1 | 10,7 | 5,1 |
B | £> ί o | 5, 6 | 7,7 | 9,9 |
12 | 7,1 | 0,0 | 9,5 | 7,5 |
Tablettánként 0,150 mg dezogesztrelt és 20 vagy 30 gg BB-t tartalmazó orális fogamzásgátlókat (rendre Méroiloníé és Msrvelötká/besoXettáO hasonlítottak össze 1000 nőben egy évig tartó kezelési periódus alatt, a vizsgálatot részleX X Φ « lesen Akerlund, M.? A. Roda és J. Westergaard ismertetik a Brit J. Obsfcot Gynecol, 1393. szeptember, 100, 832-838 szakirodalmi helyen, A vizsgálat kiterjedését (2x500 résztvevő) úgy határozták, meg, hogy lehetővé tegye a szabálytalan vérzések jelenlétével kapcsolatos minimális különbségek kimutatását. Az alábbiakat a tájékoztatás céljából közöljük, és a cikk teljes szövegéhez képest ez egy nem teljes ismertetés,
A vizsgálathoz orális fogamzásgátlást kérő nőket toboroztak. A vizsgálathoz Norvégiában 300 nőt (6 központban, ezek mindegyike privát nőgyógyászati praxis), Svédországban 500 nőt (két egyetemi klinika, két központi kórház és egy privát praxis) és Németországban 200 nőt (egy egyetemi klinika) toboroztak. A résztvevő nők Norvégiában '18 és 35 év közöttiek, Svédországban és Dániában 18 és 40 év közöttiek voltak. A nőket véletlenszerűen osztották be a vizsgálandó kezelési csoportokba az Organon International bv (Oss, The Netherlands) által kiadott lista szerint: 485 nő került a 150/20 no és 497 nő a 150/30 pg kombinációs csoportba, A tablettákat az Organon International bv biztosította szokásos, jelzés nélküli 21 napos bliszter csomagokban. A nők vagy egy másik OC készítményből váltottak a vizsgálati, készítményre (váltók) vsgy nem használtak hormonális fogamzásgátló kezelést legalább 2 hónapig (kezdők) .
A nők a vizsgálati gyógyszerek szedését a menstruáció vagy as előző OC tabletta alkalmazása utáni megvonásos vérzés első napján kezdték, A tablettákat 21 egymást köve-
«ΦΦΧ tő napon át szedték, majd egy 7-napos tablottamantaa periódus következett. Az OC kezeiét 3, S és 12 hónapja után nyomonkövető orvosi vizsgálatokat végeztek, és feljegyezték a vérnyomást és a testtömeget. Továbbá a vizsgálat egész folyamán a nők feljegyeztek minden hüvslyvérzést egy speciálisan tervezett naptárkártyára# melyen minden tablettabevételt és minden mellékhatást· is feltüntettek. A nyomon követő látogatások alkalmával a kitöltött naptárkártyákat összegyűjtötték és új kártyákat,· valamint űj vizsgálati gyógyszereket osztottak szét. Az utolsó látogatáskor ismét nőgyógyászati vizsgálatot végeztek, és megmérték a hemoglobin koncentrációt.
A vérzést normális megvonásos vérzésként definiálták, ha a tablettamentes időszakban kezdődött, éa nem tartott tovább 8 napnál. Bármely más vérzést a tablettáé periódus során szabálytalan vérzésként definiáltak, A vérzéseket további alcsoportokba osztották, mégpedig pecsételő vérzésre (mely legfeljebb egy higiéniai betétet vagy tampont tett szükségeséé egy nap), vagy áttörő vérzésre (egynél több higiéniás betétet vagy tampont tett szükségessé egy nap), Kiszámolták ennek a kétféle típnaű vérzés! szabálytalanságnak a gyakoriságát és időtartamát. Az ugyanabba a vértesi esetbe tartozó áttörő és pecsételő vérzés! napok mindegyikét áttörő vérzésként számolták,
A 180,/20 ug-os készítménynél 4543 ciklusra, a 150/30 pg-os készítménynél 4688 ciklusra kaptak adatokat. A résztvevők kezdeti számának csökkenése az első ciklus vizsgálatáig annak volt betudható, hegy voltak olyan nők.
φφ»» akik jelezték, hogy részt kívánnak venni a tanulmányban, és megkapták a vizsgálandó gyógyszert, de nem kezdték meg a gyógyszerek beszedését.
kred,ménye.k
A vizsgálat végeztével 8900 ciklusról kaptak adatokat a neptárkártyákon feljegyezve. Az adat jóváhagyás után 8573 ciklus kerülhetett be az elemzésbe, A szabálytalan vérzések {áttörd vérzés vagy pecsételő vérzés) gyakoriságát a 4, táblázatban mutatjuk be mindegyik vizsgálati ciklusra. A szabálytalan vérzés gyakrabban fordult ele az alacsonyabb SS dózisa tabletta esetén, mint a magasabb dózisa esetén, A különbség statisztikailag jelentés volt a vizsgálat 1 évén véletlenszerűen elosztott ciklusok 3/3-a esetén. Mind a pecsételd, mind az áttörd vérzés gyakorisága csökkent az alkalmazás időtartamának növekedésével mindkét OC esetén..Hasonld tendencia volt megfigyelhető a vizsgálatot befejezd nők másodlagos elemzése esetén is. Viszont a vizsgalati periódus első S hónapja a szabálytalan vérzés kisebb gyakoriságát mutatta ebben a csoportban a teljes vizsgálati csoporthoz képest, amiatt, hogy voltak olyan, nők, akik kiesetek a vizsgálatból, A 4« táblázatban bemutatott értékeket az eredeti cikkben szereplő táblázatokból leolvasással vagy becsléssel kaptuk.
♦ * # * ·*
ΧΦΦ φ * *
ΧΦ **
X *
Ciklus |
~~2 5 | $ λ 0 | |
25 | ί 1 κ | |
21 | $ ’** £?. |
β | 10 | δ | 8 | 6 18 | 12 | |
ί / | 9 | δ | ' 10 | 5 ! 19 | 11 |
δ | 7 | 5 | 13 | δ 20 | 11 |
9 | 7 | 5 | 10 | δ 1 Ϊ7 | 11 |
10 | S | 4 | 12 | δ | 17 | 10 |
11 | 6 | 4 | 9 | 7 | 15 | 11 |
12 | 4 | 3 | 10 | 4 | 14 | 7 |
X. példa
Résztvevők és módszerek
Véletlenszerű, több cent rumos vizsgálatot végeztünk, abból a célból, hogy értékeljünk három, fel nem tüntetett (vak) adagolásé norgesztinát és etinil-ösztradiol (NGS/SS) orális fogamzásgátlót ás egy nyíltan feliratozott kontroll adagolást, Az egyik vak adagolás egy háromfázisú adagolás volt, amely a találmány körébe tartozik. Ebben a háromfázisú adagolásban az eled fázisban 0,180 mg norgasztinátofc és 25 pg SS-t adtunk be naponta egyszer 7 napon át; a második fázisban 0,215 mg norgeeztinátot és 25 gg ES-t tarΦΧ» falma zó tablettát adtunk be naponta egyszer 7 napon át; és a harmadik fázisban 0,250 mg norgesztimátot és 25 pg EE-t tartalmazó tablettát adtunk be, amit 7 napon át placebo tabletták beadása követett. Körülbelül 630Ö-an vettek részt a teljes tanulmányban, A három vak adagolásé kezelési csoportba eső résztvevő alanyok ás a nyíltan felcímkézett kontroll kezelésben résztvevő alanyok aránya 3:2 volt, A három három vak adagolásé kezelési csoportban résztvevő első 500 alanynak 13 ciklust kellett teljesítenie. Az összes többi alanyt 5 ciklusra jegyezték be. Sgy Interactive Volce Aandomization System (XVRS) nevű rendszert használtunk ahhoz, hogy a résztvevőket véletlenszerűen osszuk be a vizsgálatba.
Azokat az alanyokat vettük be a tanulmányba, akik megfeleltek az alábbi alapkövetelményeknek, és nem rendelkeztek' a kizáró tényezők egyikével sem.
♦ 18 és 45 év közötti életkor» A 35 és 45 év közötti nők csak nemdohányzók lehetnek.
* Nemileg aktivak ás rendszeresen közöséinek.
• Szabályosan menstruálnak 25-35 naponként.
« Az elfogadható testtömeg indexbe tartoznak.
* Legalább két normális menstruációs periódusuk volt (az adott alanyra jellemző időtartammal és folyadék mennyiséggel) az utolsó terhességük után.
« Legalább egy normális menstruációs periódusuk volt (az adott alanyra jellemző időtartammal, és folyadék mennyiséggel) méhen belüli eszköz (XVt>> vagy Korplant eltávolitása óta, * A vizsgálatba bekerülés előtt legalább 42 nappal megszakították utolsó terhességüket, * Ram szoptatnak, * nő egészségi állapotban vannak, amit a tanulmányt végző az alanyok vizsgálata után megerősített:
♦ kórtörténet #>
♦ fizikai vizsgalat (ideértve a vitális jellemzőket), > nőgyógyászati vizsgálat (ideértve az emlövizsgálatót), ♦ laboratóriumi teszt eredmények * ölő helyzetben mórt sziaztoiés vérnyomásuk KO Hgmm-nél kisebb és dlasztolés vérnyomásuk 90 ngmm-néi kisebb.
* bem terhesek, és a gyógyszer szedését megelőző 7 napon belül a szérum β-aiegység HCG kié terhességi tesztben negatív eredményt adtak.
* Rinoe méhnyak fejlődési rendellenességük, * Beleegyeznek abba., hogy csak a nekik kiosztott vizsgálandó gyógyszert használják fogamzásgátlóként a vizsgálat során 11 ciklussal bezárólag, kivéve, ha kiegészítő fogamzásgátlás vagy nemi úton terjedő betegségek (BTD) elleni védelem szükséges.
» Elolvasták és aláírták a felvilágoeitó beleegyező nyilatkozatot, miután teljesen elmagyarázták nekik a vizsgálat természetét,
Régebben vagy jelenleg előforduló olyan rendellenességek, amelyek általánosan elfogadott eilenjavallatok orális fogamzásgátlókkal szemben., ideértve többek között az alábbiakat:
é mélyvénás tromfeophlebitis vagy tromboemboliáné rendellenességek ♦ agyár vagy szívkoszorúér betegség, magas vérnyomás vagy súlyos migrének, ♦ jóindulatú vagy rosszindulatú májdaganat, mely orális fogamzásgátlók vagy más ösrtrogén-tartalmú termékek alkalmazásának ideje alatt fejlődött ki, á bármely testrész (ideértve az emlőt és a nemi szerveket is) - ismert vagy gyanított karcínomája# e inzulin-dependens cukorbetegség, ♦ ismert vagy gyanított ősztregén dependens neoplázía/ kolesztatlkus sárgaság.
* Olyan rendellenességek jelenléte# amely általánosan elfogadott eilenjavaXXat orális fogamzásgátlókkal szemben# ideértve többek között az alábbiakat:
♦ nem diagnosztizált rendellenes hüvelyi vérzés# ♦ a szem bármely neurovaszkuláris sérülése vagy súlyos látászavar, e bármiféle elégtelen májfunkció vagy májbetegség vagy vesebetegség.
* Alkohollal vagy más kábítószerrel való visszaélés a tanulmány előtti orvosi látogatást megelőző 12 hónapon belü.1.
* Bármiféle kísérleti gyógyszert kaptak# és/vagy kísérleti eszközt használtak a tanulmányt megelőzd orvosi látogatás előtti 30 napon belül.
φφ φφ φ
φφφ φφ φφ** φ * * φφφ φ φ DepoProvera injekciót kaptak (vagy bármely máé depót hormon injekciót) a tanulmány előtti orvosi látogatást megelőző 6 nőnapon beiül.
* Barbitnrátokat, anti-epilaptikumokat, rifampint, griseoinlvinf vagy mán máj -enzim indukáló gyógyszert szedtek a tanulmányt megelőző orvosi látogatás előtti 30 napon beiül.
* bem ellenőrzött tiroid rendellenesség, * Ptretinátot kaptak (Tegison).
* Izotretinoin (Accutane), iretinoin (Penova vagy PET1P-A) kisérő használata, vagy ha ezeket a szűrővizsgálatot közvetlenül megelőző 30 napos perióduson belül szedték, « A vizsgáló úgy találja, hogy megkérdőjelezhető a megbizhatőságuk abban a tekintetben, hogy képesek megfelelni a protokollnak, és pontos információt szolgáltatni ,
A tanulmányt megelőző orvosi vizsgálaton minden résztvevőnél feljegyezték a teljes kőrtőrténetet, különös tekintettel a menstruációkra és a hormonális fogamzásgátlók használatára. Továbbá teljes fizikai és nőgyógyászati vizsgálatot végeztek. Ideértve a vitális jellemzőket, az emlő és a medence vizsgálatot, Papanicoiaou. (PAP) keretet vettek, bár a vizsgálatba való belépés előtti 2 hónapon belül végzett kenet vizsgálat rendelkezésre álló jelentéssel. elfogadható volt, Elvégeztek a testtömeg index megállapítását is. A felvételi vizsgálatra a résztvevők éhgyoΧΦΦ* mórral tértek vissza vérkép, laborkémia, vizeletvizsgálat és β-aiegység HCG RIA terhességi teszt céljából, A három, vak adagolásé kezelési csoportba véletlenszerűen beosztott résztvevők a gyógyszert a menstruációs ciklusuk első napján kezdték szedni. Az alanyok nyomonkövető vizsgálaton jelentek meg az X., a 3., a 6., a 9. és a 13, ciklus végén, Minden orvosi látogatáskor vizsgálták a vitális jellemzőket, és átnézték a naptárkártyákat és a vizsgálati gyógyszer csomagokat. A 6. ós 13, ciklus utáni orvosi látogatáson vért vettek hematológiai profil és laborkémia céljából. Azok az alanyok, akiknél nem kezdődött meg a menstruáció, a placebo tabletták 7 napján bármelyik, ciklus esetén, azonnal felkeresték a tanulmányt végzőt, és β-alegység HCG RIA tesztet végeztek. A vizsgálat során az alábbi gyógyszereket nem szedhették, mivel hatásuk összekeverhető lett volna a vizsgálandó gyógyszerével; szteroid hormonális terápia, barbiturátok, antiepileptikumok, rifampin, griseotuivin és más máj enzim indukálók.
A ciklus kontrollt az áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés gyakoriságával jellemeztük. Az áttörő és/vagy pecsételő vérzést minden ciklusnál ágy definiáljak, mint a győgyszerszedés időszakában fellepő olyan vérzést és/vagy pecsételést, amely nem folytatólagos az előző ciklus hatóanyag-mentes időszakban fellépő vérzésével vagy pecsételősével, és nem tart folyamatosan megszakítás nélkül a hatóanyag-mentes szakaszig.
A vizsgálat során összesen 10990, 2S pg SE háromfázisú
X* »000 χ ·»*♦*
0*
0X0 Φ*' «X 0 χ 00* #
Χ0 * 00« adagolás elemzésére használható ciklust kaptunk. A kísérletben résztvevő nők átlagos testtömeg indexe 23,7 volt, és átlag életkoruk 28,1 év volt. Ezekben a vizsgálati ciklusokban előforduló szabálytalan vérzést (áttörő vérzés és/vagy pecsételő vérzés) az S. táblázatban mutatjuk be, Mint láthatjuk, a 25 μα ES háromfázisú adagolásnál előforduló szabálytalan vérzések gyakorisága váratlanul őszszehasonlitható az 1. összehasonlító példában ismertetett 35 ug ES háromfázisú adagolásnál észlelt szabálytalan vérzések gyakoriságával.
X« Összehasonlító példa
Egy korábbi, és az 1, példától eltérő vizsgálatban egy randomizált, több-központú egy-sejtes IIX-as fázisú vizsgálatot végeztünk egy norgesztimát és etinil ösztradloi (KGS/EE) háromfázisú orális fogamzásgátló értékelése céljából. Ebben a háromfázisú adagolásban az elad fázisban ö,180 mg norgesztimátok és 35 pg EE-t adtunk be naponta egyszer 7 napon át; a második fázisban 0,215 mg norgesztimátot és 35 ug EE-t tartalmazó tablettát adtunk be naponta egyszer 7 napon át; és a harmadik fázisban 0,250 mg norgesztimátot és 35 pg EE-t tartalmazó tablettát adtunk be, amit 7 napon át placebo tabletták beadása követett. Minden kutató szokásos protokollt és esetfeljegyzési formát alkalmazott. Minden kutatónak 55 résztvevő alanyt 'kellett alkalmazni, és összesen 1805 résztvevőre volt szükség, A kutatókat a családtervezésben való jártasságuk alapján választottuk ki. A kutatóhelyeket úgy választottuk ki, hogy legyenek közöttük az kgyesnit Államok egész területén klinikák és privát rendelők abból a célból# hegy csökkentsük a demográfiai eltéréseket. Minden alanynak 24 egymást követé terápiás ciklust kellete teljesítenie, és legalább 23 hónapon át kellett résztvennie a vizsgálatban (a kezelés utáni megfigyeléssel együtt), .éhhez, hegy részt vehessenek a vizsgálatban, minden nőnek meg kellett felelnie az alábbi alapkövetelményeknek, és nem rendelkezhettek a kizáré tényezők egyikévei sem, ideértve sz orális fogamzásgátlók használatával szembeni, ellenj svailatokat.
Ahhoz, hogy részt vehessenek, a nőknek az alábbi alapkövetelményeknek kellett megfelelniük;
1, Jő egészségi állapot, semmi terméketlenségre utaló lelet, köztörténettel, fizikai (ideértve a vitális jellemzőket) és nőgyógyászati vizsgálattal megerősítve,
2, 18 és 38 év közötti életkor.
3, bem terhes; szülés és vetélés utáni alanyok is részt vehettek a vizsgálatban, a terhesség utáni első spontán menstruáciőjuk után.
I. Rendszeres menstruációs ciklus,
5. Rendszeres közösülés,
6, A Rapanicolaou kenet nem. utal diszpiáziára.
?. Beleegyeztek abba, bogy abbahagynak minden más fogamzásgátlási módot a terápiás ciklusok ideje alatt.
8, Méhen belüli, eszköz eltávolítása után legalább egy hdmílis menstruációs ciklusuk volt,
A kizáré tényezők közé tartoznak az általánosan elfőXX φφ ϊ
φφ φ gadott ellenjavallatok sateroid hormonális kezelésael szemben, valamint további# a kísérlettel kapcsolatos feltételek;
1. trombophlefoitis vagy tromboembolikus rendellenességek,
2. régebbi mel.yvénás trombophlefeitis vagy thromhoemboiikus rendellenesség#
3. agyér vagy szívkoszorúér betegség#
4. ismert vagy gyanított emlő karoinoma,
5. ismert vagy gyanított ösztrogén-dependens neoplazia#
6. nem. diagnosztizált rendellenes genitslis vérzés,
7. -jóindulatú vagy rosszindulatú májdaganat, mely orális fogamzásgátlók vagy más ösztrogén-tartaimű termékek alkalmazása során fejlődött ki,
3, a szem bármiféle neurovaszkuiáris sérülése vagy súlysa látászavarok a kezelést megelőzd vizsgálatkor.
Szintén kizárták a vizsgálatból azokat a nőket# akik a norgesztlmát kivételével bármiféle kísérleti gyógyszert szedtek a vizsgálat megkezdése előtti 30 napon belül.
A vizsgalat eredményeképpen 16718 olyan ciklust kaptunk# melyet felhasználhattunk a 3S gg Ek háromfázisú adagolás elemzésére. A vizsgalatban résztvevő nők átlagos testtömege 61# 6 kg volt# és átlag életkoruk 2á# 8 év. Az ezekre a vizsgalati ciklusokra vonatkozó szabálytalan vérzések (áttörd vérzés és/vagy pecsételd vérzés) gyakoriságát az Sx táblázatban mutatjuk be.
S χ táblázat:
Claims (7)
1. Háromfázisú orális fogamzásgátló egység, mely sorozatos napi orális beadásra alkalmas .21 különálló dózí«egységből áll az alábbiak szerint: 5-8 dózísegység külőnkülön vagy keverékként ösztrogén és progesztogón fogamzásgátlás tekintetében hatásos dózisát tartalmazza, mely megfelel 25 ug 17a-etinílösztradiol aktivitásának, illetve 0,180 mg norgeeztimát progesztogén aktivitásának az első fázisban; majd 7-11 dózisegység külön-külön vagy keverékként ösztrogén és progesztogén fogamzásgátlás tekintetében hatásos dózisát tartalmazza, mely megfelel 25 pg 17a-etiniiösztradiol aktivitásának, illetve 0,215 mg norgesztimát progesztogén aktivitásának a második fázisban; majd 3-7 dózisegység külön-külön vagy keverékként ösztrogén és progesztogén fogamzásgátlás tekintetében hatásos dózisát tartalmazza, mely megfelel. 25 pg 17a-etinilösztradiol aktivitásának, illetve 0,250 mg norgesztímát progesztogén aktivitásának a harmadik fázisban; és adott esetben 4-8 további, ösztrogén- és progesztogén-mentes dózisegységefc tartalmaz; azzal a megkötéssel, hogy a progesztin dózisa az első fázisról a második fázisra áttérve, majd a harmadik fázisra áttérve fokozatosan növekszik, és az ösztrogén dózisa minden fázisban azonos.
2. áz 1. igénypont szerinti fogamzásgátló egység, ahol a dózisegységek tabletták formájában van.
3« Az 1. vagy 2. igénypont szerinti fogamzásgátló egyφφφ ség, amely az első fázisban 7 dózisegységet; majd ezt követően a második fázisban 7 dőzisegységet; majd ezt követően a harmadik fázisban 7 dőzisegységet; és adott esetben öszttogéntol és progesztogénetől mentes további 7 dózisegységet tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti fogamzásgátló egység, amelyben az ösztrogén és a progeeztogén minden fázisban keverékként van jelen.
5. A 4. igénypont szerinti fogamzásgátló egység, amelyben az ösztrogén és a orogesztogén minden fázisban gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval elegyítve van jelen.
6. Az 1~5. igénypontok bármelyike szerinti fogamzásgátló egység, amelyben a dozisegységek orális beadásra alkalmasak.
7« Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fogamzásgátló egység fogamzásgátlási eljárásban történő alkalmazásra .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11339498P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
PCT/US1999/029129 WO2000038691A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Triphasic oral contraceptive |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0104680A2 HUP0104680A2 (hu) | 2002-04-29 |
HUP0104680A3 HUP0104680A3 (en) | 2002-06-28 |
HU229251B1 true HU229251B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=22349144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0104680A HU229251B1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Triphasic oral contraceptive |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6214815B1 (hu) |
EP (1) | EP1140109B1 (hu) |
JP (1) | JP2002533398A (hu) |
KR (1) | KR100669165B1 (hu) |
CN (1) | CN100408040C (hu) |
AR (1) | AR028809A1 (hu) |
AT (1) | ATE318605T1 (hu) |
AU (1) | AU765153B2 (hu) |
BR (1) | BR9916579A (hu) |
CA (1) | CA2356747C (hu) |
CY (1) | CY1105276T1 (hu) |
CZ (1) | CZ302568B6 (hu) |
DE (1) | DE69930157T2 (hu) |
DK (1) | DK1140109T3 (hu) |
ES (1) | ES2259481T3 (hu) |
HU (1) | HU229251B1 (hu) |
MX (1) | MXPA01006533A (hu) |
NO (1) | NO321118B1 (hu) |
NZ (1) | NZ512404A (hu) |
PL (1) | PL196715B1 (hu) |
PT (1) | PT1140109E (hu) |
RU (1) | RU2225207C2 (hu) |
SK (1) | SK287931B6 (hu) |
TR (1) | TR200101826T2 (hu) |
WO (1) | WO2000038691A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200106006B (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
US20060281723A1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-12-14 | Kafrissen Michael E | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
PT1390040E (pt) * | 2001-05-18 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição. |
EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
ATE449606T1 (de) * | 2001-05-23 | 2009-12-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Tetrahydroxylierte estrogen enthaltendes arzneistoffverabreichungssystem zur verwendung in hormonalen kontrazeption |
US20040202713A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-10-14 | Van Beek Agatha Antonia Magdalena | Means and method for hormonal contraception |
US7732430B2 (en) * | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
WO2003041718A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
WO2003049744A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Barr Laboratories, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
WO2003103684A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
EP1511498B1 (en) * | 2002-06-11 | 2012-11-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
EP1526856B1 (en) * | 2002-07-12 | 2008-01-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
JP2004140323A (ja) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Sharp Corp | 半導体レーザ装置およびその製造方法 |
CA2503549C (en) | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
US7772219B2 (en) | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
AU2004257772B2 (en) * | 2003-07-16 | 2009-12-17 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
NZ545969A (en) * | 2003-10-01 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Extended triphasic contraceptive regimens |
DE102004026671A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption |
AU2005294269B2 (en) * | 2004-10-07 | 2011-07-28 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |
US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
EP2114412B1 (en) * | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
DE102007011486A1 (de) * | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen |
US20100178323A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-07-15 | Agis Kydonieus | Dermal Delivery Device |
WO2010042607A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc | Transdermal delivery |
CA2740005C (en) | 2008-10-08 | 2016-11-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
EP2343964A4 (en) | 2008-10-08 | 2012-11-07 | Agile Therapeutics Inc | TRANSDERMAL ADMINISTRATION |
CA2756222A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US20170035781A1 (en) | 2015-06-22 | 2017-02-09 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3568828A (en) | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
US3836651A (en) | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
DE2310963A1 (de) | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
US3969502A (en) | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
US3932635A (en) | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
DE2365103C3 (de) | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
US4291028A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-22 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
NL8001593A (nl) | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
USRE35724E (en) | 1982-04-28 | 1998-02-03 | Bio-Technology General Corp. | Contraception system and method |
US4530839A (en) | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4544554A (en) | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4616006A (en) | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4962098A (en) | 1987-06-15 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
US4948593A (en) | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen |
IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
US5453279A (en) | 1992-04-21 | 1995-09-26 | Tbs Laboratories, Inc. | Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process |
DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
US5747480A (en) | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,764 patent/US6214815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 CN CNB998161578A patent/CN100408040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AT AT99963049T patent/ATE318605T1/de active
- 1999-12-08 TR TR2001/01826T patent/TR200101826T2/xx unknown
- 1999-12-08 RU RU2001117204/15A patent/RU2225207C2/ru active
- 1999-12-08 SK SK887-2001A patent/SK287931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 DE DE69930157T patent/DE69930157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 MX MXPA01006533A patent/MXPA01006533A/es active IP Right Grant
- 1999-12-08 NZ NZ512404A patent/NZ512404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 HU HU0104680A patent/HU229251B1/hu unknown
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029129 patent/WO2000038691A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-08 PT PT99963049T patent/PT1140109E/pt unknown
- 1999-12-08 ES ES99963049T patent/ES2259481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 BR BR9916579-1A patent/BR9916579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 AU AU19365/00A patent/AU765153B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 JP JP2000590643A patent/JP2002533398A/ja active Pending
- 1999-12-08 KR KR1020017007809A patent/KR100669165B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-08 DK DK99963049T patent/DK1140109T3/da active
- 1999-12-08 CA CA002356747A patent/CA2356747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 CZ CZ20012184A patent/CZ302568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 PL PL349629A patent/PL196715B1/pl unknown
- 1999-12-08 EP EP99963049A patent/EP1140109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 AR ARP990106694A patent/AR028809A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-13 US US09/782,420 patent/US20010044429A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 NO NO20013144A patent/NO321118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ZA ZA200106006A patent/ZA200106006B/en unknown
-
2006
- 2006-05-17 CY CY20061100638T patent/CY1105276T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU229251B1 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
Bachmann et al. | Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 μg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone | |
US5898032A (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
US8680084B2 (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
US20050113350A1 (en) | Extended use combination comprising estrogens and progestins | |
JP2013139464A (ja) | 避妊用の組成 | |
Archer et al. | Efficacy and safety of a low-dose monophasic combination oral contraceptive containing 100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinyl estradiol (Alesse®) | |
EP1906968A2 (en) | New regimens for oral monophasic contraceptives | |
Endrikat et al. | Multicenter, comparative study of cycle control, efficacy and tolerability of two low-dose oral contraceptives containing 20 μg ethinylestradiol/100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinylestradiol/500 μg norethisterone | |
Verhoeven et al. | The contraceptive vaginal ring, NuvaRing®, and antimycotic co-medication | |
US20040242550A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
JP2001516720A (ja) | プロゲスチン/エストロゲンからなる第一相とプロゲスチンからなる第二相とを有する経口避妊薬製剤 | |
US20040198707A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
Bassol et al. | Latin American experience with two low–dose oral contraceptives containing 30 μg ethinylestradiol/75 μg gestodene and 20 μg ethinylestradiol/150 μg desogestrel | |
US20050038006A1 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
Dunson et al. | A multicenter comparative trial of triphasic and monophasic, low-dose combined oral contraceptives | |
Shoupe | Multicenter randomized comparative trial of two low-dose triphasic combined oral contraceptives containing desogestrel or norethindrone | |
Calleja-Agius et al. | “Conceiving” the pill: the 45th birthday of the oral contraceptive pill in Europe | |
CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception |