CN1334734A - 三阶段口服避孕药 - Google Patents

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Abstract

公开了避孕的方法,其中以三个阶段的顺序在21天内每天使用雌激素和孕激素。在第一阶段,以相应于23－28μg17α－乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065－0.75mg炔诺酮的促孕活性的、低却避孕有效日剂量的雌激素和孕激素的联合形式使用5－8天;接着在7－11天内使用相同剂量雌激素和相应于0.25－1.0mg炔诺酮的促孕活性的孕激素;接着在3－7天内使用相同剂量雌激素和相应于0.35－2.0mg炔诺酮的促孕活性的孕激素;接着在4－8天内不使用雌激素或孕激素。

Description

三阶段口服避孕药
本发明涉及甾类的三阶段口服避孕方案。更具体地讲，本发明涉及含孕激素和低剂量的乙炔基雌二醇(EE)的三阶段避孕方案。
发明背景
a)低剂量雌激素方案
在前些年中，人们已认识到含甾类的口服避孕药即OC，存在某些优点，其中含较低剂量的孕激素和特别是较低剂量的雌激素。较低雌激素剂量的这些优点包括令人讨厌的副作用的发生率降低，如恶心、呕吐和胃部不适，以及严重的副作用的发生率也降低，如血栓栓塞、中风和心肌梗塞。因此，虽然含甾类避孕药的优点在医疗界已得到普遍认可，但需要根据患者的具体情况给患者使用最低有效量的甾类以便将这些类型的副作用降低到最小。
在OC方案中，较低剂量雌激素的主要问题是排卵周期控制性差和与排卵周期控制性差有关的患者顺从性问题。每天雌激素剂量低于30μg时，已观察到突破性出血和/或血斑增加，其程度足可以预计很多妇女会经历不规律出血带来的不适。控制排卵周期的失败会导致很多妇女不必要地回到较高雌激素剂量，停止使用避孕药或者出现对规定方案的不顺从。人们充分认识到排卵周期控制性差的现象促使不想怀孕的妇女停止了OC的使用，从而影响了意外怀孕发生率。
Endrikat，J.；U.Muller；和B.Dusterberg；Contraception，1997；55：131-137比较了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)单阶段方案对排卵周期的控制。在此方案中，妇女接受了含20μg EE和75μg孕二烯酮或含30μg EE和75μg孕二烯酮的片剂。此方案是活性片剂的单阶段21天，接着是7天的不接受片剂阶段。20μg EE方案中，明显出现突破性出血和/或血斑的几率较高。该文章公开的突破性出血和/或血斑的结果由下列的对比实施例A更充分地总结。
Tuimala，R.；M.Saranen；和U.Alapiessa；Acta ObstetGynecol Scand 1994；144：7-12比较了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)单阶段方案对排卵周期的控制。在此方案中，妇女接受含20μgEE和150μg去氧孕烯或者30μg EE和150μg去氧孕烯。此方案是有效的单阶段21天，接着是7天不接受片剂期。20μg EE方案中，明显出现突破性出血和/或血斑的几率较高。该文章公开的突破性出血和/或血斑的结果由下列的对比实施例B更充分地总结。
Akerlund，M.；A.Rode；和J.Westergaard；Brit J ObstetGynecol，1993，9；100：832-838比较了20μg和30μg乙炔基雌二醇(EE)单阶段方案对排卵周期的控制。在此方案中，妇女接受含20μgEE和150μg去氧孕烯或者30μg EE和150μg去氧孕烯。此方案是有效的单阶段21天，接着是7天不接受片剂期。20μg EE方案中，明显出现突破性出血和/或血斑的几率较高。该文章公开的突破性出血和/或血斑的结果由下列的对比实施例C更充分地总结。
Darney，P.；和C.Klaisle；Dialogues in Contraception；Vol.5，Univ.of Southern California School of Medicine，综述了多种文献并推断含20μg雌激素的OC，如含20μg EE和100μg左炔诺孕酮的单阶段方案，比含30或35μg雌激素的制剂具有较高的突破性出血和血斑的发生率。
口服避孕药的效力-WHO对人生殖的研究、发展和培训的特殊项目(Task Force on Oral Contraceptives-WHO Special Program ofResearch，Development，and Research Training in HumanReproduction)；Contraception 1982；Vol.25，3指出1mg醋酸炔诺酮和50μg EE结合比1mg醋酸炔诺酮和20μg EE结合具有更好的排卵周期控制性。
因此，需要含雌激素剂量每天少于30μg又仍与较高雌激素含量的OC具有相同的排卵周期控制性的OC。
b)三阶段方案
三阶段或三期结合类型的口服避孕方案是已知的。多种类型的三阶段方案描述于美国专利US4390531、4066757、3957982、3795734和2431704。
最近Pasquale S.的美国专利US4530839、4544554、4616006和4628051描述了避孕的三阶段方案，其中包括给育龄妇女连续21天使用低但避孕有效的日剂量的雌激素和孕激素，即5-8天内雌激素活性相应于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇，而孕激素活性相应于0.065-0.75mg的炔诺酮；接着7-11天内雌激素日剂量等于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇而孕激素活性等于0.250-1.0mg的炔诺酮；接着3-7天内雌激素日剂量等于20-50μg的17α-乙炔基雌二醇而孕激素活性等于0.35-2.0mg的炔诺酮；假如雌激素每个阶段的日剂量相等，接着6-8天不使用雌激素和孕激素。此方案的目的是降低口服避孕药中的总的月甾类剂量，同时仍获得与常规口服避孕药相同的出血方式并防止怀孕。
Pasquale的特定的三阶段方案获得很大的商业成功。诺孕酯的一个商业方案已由Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.在美国市场推出，商标为ORTHO TRI-CYCLEN。按照此方案，7天内使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和0.180mg诺孕酯的片剂，接着的7天内使用含35μg17α-乙炔基雌二醇和0.215mg诺孕酯的片剂，随后的7天内使用含35μ 17α-乙炔基雌二醇和0.250mg的诺孕酯，接着的7天内使用安慰剂。另一个炔诺酮的商业方案由Ortho-McNeil PharmaceuticalInc.在美国推向市场，商标为ORTHO-NOVUM 7/7/7。按照此方案，7天内使用含35μg17α-乙炔基雌二醇和0.5mg的炔诺酮的片剂，接着的7天内使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和0.75mg炔诺酮的片剂，随后的7天内使用含35μg 17α-乙炔基雌二醇和1.0mg炔诺酮的片剂，接着的7天内使用安慰剂。已证实这些方案在以相对较低的总的月甾类剂量控制妇女排卵周期和避孕方面方面特别成功。
但是，仍需要结合型的避孕药，其中含有更低的总的月甾类剂量，特别是雌激素，却仍有效地避孕并维持高水平的排卵周期控制。
仍需要以基本上较低的雌激素剂量却不表现出排卵周期的重大失控的避孕三阶段方案。
发明概述
按照本发明，通过在总共连续20至24天内给育龄妇女以避孕有效日剂量使用雌激素和孕激素的联合形式，以低剂量雌激素水平获得了可靠的避孕方法，其中在第一阶段的5-8天内该联合形式含有作用相当于约0.065-0.75mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着，第二阶段的7-11天内，该联合形式含有作用相当于约0.25-1.0mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着，第三阶段的3-7天内，该联合形式含有作用相当于约0.35-2.0mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着4-8天内不接受激素给药；其条件是孕激素剂量应由第一阶段至第二阶段至第三阶段逐步增加，而雌激素的剂量在每个阶段保持为常数。每个剂量水平上，药剂的实际重量将分别依赖于单位剂量中所选组分的雌激素和孕激素活性。
申请人惊奇地发现了此三阶段方案并如下所述，降低了的雌激素给药量水平没有导致同等的排卵周期控制的降低。
发明详述
孕激素和雌激素联合每天给药的总天数优选21天。接着的4-8天不接受激素给药，总计约为女性自然的28天月经周期。该周期的第一天定义为月经的第一天而此后顺序计数天数直到月经再次发生。该周期常常持续28天，但是可能稍长或稍短。在实际实践中，安慰剂或含激素的任何片剂可以含有营养添加剂如铁、叶酸、钙等。因此，在优选的方案中，第一阶段开始于月经周期的第1至7天中的某个时间并持续5-8天但优选7天，第二阶段将持续7-11天，优选7天，而第三阶段将持续3至7天，优选7天。
本发明使用的避孕组合物包括分离的日单位剂量，其适于连续每天口服摄入。该组合物基本上组成如下：第一阶段中使用的5-8个单位剂量，其中含有与药用载体混合的雌激素和孕激素的联合形式，接着的第二阶段中使用的7-11个单位剂量，其中含有雌激素和孕激素的联合形式，接着的第三阶段中使用的3-7个单位剂量，其中含有雌激素和孕激素的联合形式，接着是可有可无的4-8个单位剂量，其中没有雌激素和孕激素。雌激素的日剂量在所有的三个阶段中保持常数。
任何常规雌激素可用作本发明避孕方案中的适宜组分。在每天给药中使用的特定方案中，每个阶段中避孕活性应等于约23-28μg17α-乙炔基雌二醇的日剂量。优选的剂量是等于约25μg 17α-乙炔基雌二醇的日剂量。
除17α-乙炔基雌二醇外，17α-乙炔基雌二醇的酯和醚如17-乙炔基雌二醇3-二甲基氨基丙酸酯、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(炔雌醚，quienestrol)和17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(炔雌醇甲醚)，也可以用作雌激素组分。也可以使用天然的雌激素如雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇及其酯，以及合成的雌激素。优选的雌激素是17α-乙炔基雌二醇或17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚。
作为孕激素组分，可以使用任何具有促孕活性的化合物。在第一阶段中优选每天使用日剂量相当于0.065-0.75mg炔诺酮的促孕活性的孕激素，在第二阶段中优选每天使用日剂量相当于0.25-1.0mg炔诺酮的促孕活性的孕激素，而在第三阶段中优选每天使用日剂量相当于0.35-2.0mg炔诺酮的促孕活性的孕激素。孕激素剂量应重第一阶段至第二阶段至第三阶段有实质性增加，这是本发明的一个方面。在第一阶段中每天使用日剂量更优选相当于0.25-0.65mg炔诺酮并首选0.40-0.60mg炔诺酮的促孕活性的孕激素，在第二阶段中每天使用日剂量优选相当于0.35-0.9mg炔诺酮并首选0.65-0.85mg炔诺酮的促孕活性的孕激素，而在第三阶段中每天使用优选相当于0.50-1.50mg炔诺酮并首选0.9-1.1mg炔诺酮的促孕活性的孕激素。在第一阶段中炔诺酮剂量的实例为0.50mg，在第二阶段中是0.75mg而在第三阶段中是1.0mg。
可以作为一种组分用于本发明的孕激素包括孕酮及其衍生物，如17-羟基孕酮酯和19-去甲-17羟基孕酮酯、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮及其衍生物，炔诺酮，D-炔诺孕酮，Δ15左炔诺孕酮，Δ15左炔诺孕酮醋酸酯、Δ15左炔诺孕酮醋酸酯肟，D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(诺孕酯)，去氧孕烯，炔诺醇二醋酸酯，地屈孕酮，甲羟孕酮醋酸酯，异炔诺酮，烯丙雌醇，炔雌烯醇，醋酸氢炔雌醚，美屈孕酮，诺孕烯酮，地美炔酮，炔孕酮，醋酸环丙孕酮，醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。优选孕激素是炔诺酮和诺孕酯。
总的孕激素与炔诺酮之间的相应促孕活性具体地在文献中报告。下表1摘至该文献中并为了方便起见在本文中报告。
                       表1孕激素           优选剂量(mg/天)          剂量范围(mg/天)炔诺酮                0.75                  0.065-2.0诺孕酯                0.22                  0.03-0.90D-炔诺孕酮            0.1                   0.05-0.15Δ15左炔诺孕酮       0.05                  0.025-0.075去氧孕烯              0.15                  0.05-1.0炔诺醇二醋酸酯        0.30             0.1-1.0地屈孕酮              10               5-30甲羟孕酮醋酸酯        2.5              1-15异炔诺酮              1                0.2-5.0烯丙雌醇              2                1-10炔雌烯醇              0.2              0.1-2.0醋酸氢炔雌醚          0.2              0.05-1.0美屈孕酮              2                1-10诺孕烯酮              0.05             0.02-0.2地美炔酮              1                0.5-15炔孕酮                2.5              1-25醋酸环丙孕酮          0.5              0.1-10醋酸氯地孕酮          0.3              0.1-1.0Magestrol acetate     1.0              0.1-10
当孕激素是诺孕酯时，优选在第一阶段以日剂量0.03-0.25mg每天给药，在第二阶段日剂量0.1-0.35mg每天，而在第三阶段日剂量0.15-0.50mg每天。更优选诺孕酯在第一阶段中日剂量为0.1-0.22mg每天且最优选0.15-0.20mg每天，在第二阶段中日剂量为优选0.15-0.30mg每天且最优选0.2-0.23mg每天，而在第三阶段中日剂量为0.20-0.40mg每天并最优选0.23-0.30mg每天。诺孕酯的实例剂量是在第一阶段为0.180mg，在第二阶段为0.215mg而在第三阶段中为0.250mg。
优选雌激素和孕激素组分在药用无毒载体中一起口服，但是它们也可以分别给药或非肠道给药。总的来说，有效试剂与常用添加剂、载体和/或盖仑派药学中常使用的矫味剂一起，按照一般可接受的药学实践进行处理。对于优选的口服给药，片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂、混悬剂或溶液剂是特别适宜的；对于非肠道应用，使用含油溶液剂，例如，芝麻油或蓖麻油溶液，其中还可以含有也可以不含稀释剂如苯甲酸苄基酯或苄醇。
在优选的口服应用的情况下，该三阶段联合形式避孕药优选包装在药物试剂盒中，或正确连续给药的日剂量已进行了安排的包装中。因此，本发明还涉及药物单元，其中含有同步、固定顺序的单位剂型形式的联合类型的避孕药，其中单位剂量的顺序或安排相应于日给药的阶段。
例如，该药物单元可以是透明包装的形式，其中包括顺序安排的单位剂量并由第一阶段的片剂、接下来的第二阶段的片剂，接下来的第三阶段的片剂，以及最后可有可无的接下来的安慰剂组成。该周期期间每天服用一片药。
不用进一步刻意说明，确信本领域技术人员用上述说明完全能实施本发明。下列优选的特定实施方案仅仅是本发明的举例说明并不是用来以任何方式限定本发明。
                     对比实施例A
                      对象和方法
在12个周期的时间内，在德国的10个中心中，进行此双盲、随机的、对比研究，其方法完全如Endrikat，J.；U.Muller；and B.Dusterberg；Contraception 1997；55：131-137。为方便起见报告如下，但与该文章的全文相比较是不完整的。
此研究募集了共649位健康、年龄18至39岁、性欲活跃的妇女，她们要求避孕至少12个月。自愿者包括新的使用者和从其它口服避孕药转变过来的妇女。排除在最近的六个月内已使用了非肠道贮库避孕药、患肝病、血管或代谢疾病、肿瘤、怀孕、诊断有非典型的生殖器出血以及OC使用的其它已知禁忌症的妇女。在至少12个月内需要避孕是基本条件。妇女接受实验用制剂的包括21个糖衣片的丸条，其中含有20μg EE和75μg GSD(SH D 543A，Schering AG)，或者对比制剂，其中包括含30μg EE和75μg GSD(FEMODENE，SH D 356 C，Schering AG)的21片药片。在她们下个月经周期的第一天妇女们开始服用研究制剂。
由实验对象对照她们的月经图表记录对月经周期控制和副作用的评价。月经期内流血被分类为斑点(出血极少)，其不需要卫生保护，或突破性出血(正常/过量出血)，其需要卫生保护。
结果
总的来说，对共进行了4470个治疗周期的428例评价含20μg EE和75μg GSD(SH D 543 A-被测制剂，20μg EE制剂)的口服避孕药，而对共进行了2377个治疗周期的221例评价含20μg EE和75μg GSD(SH D 356 C-对比，30μg EE制剂)。在所有的数据分析中包括12个周期的最大值。用20μg EE制剂治疗的对象中共74.6％，而接受30μgEE制剂妇女中76.6％完成了12个周期的治疗。约95％的自愿者在此研究中没有错过任何丸剂给药。接受20μg EE制剂妇女的共5.1％和接受对比制剂(30μg EE)妇女的4.9％在此研究过程中错过了一或多个丸剂。
在该研究过程中，161个自愿者由于不同原因放弃。总的来说，20μg EE组中93位妇女(21.7％)而在30μg EE组中40(18.0％)位对象由自愿者自己或由医生决定中断治疗。16位妇女(3.7％)(20μg EE)和12位妇女(5.4％)(30μg EE)被主办者劝退。在这些情况下，由于违背方案或(在某些情况下)在该研究的既定评价时自愿者没有完成所有的治疗循环，该研究被迫终止。
该研究中的顺从性总的来说是好的，在两个组之间相似。在通过循环分析丸剂服用情况时，发现在20μg EE组中92.9％至96.9％的妇女没有错过任何丸剂。在任何给出的循环中30μg EE组的相应数据是92.6％至97.7％。
任何月经期内出血的频率(斑点及正常或过量突破性出血)，在接受这两种制剂时，从头3个周期至第12个周期一般有所降低(表2)。在第一个周期中，在20μg EE制剂(SH D 543 A)中，报告斑点(只有斑点)的最高发生率占实验对象的22.6％，而在30μg EE口服避孕药(FEMONDENE)时，占对象的13.8％(表2)。在第三个20μg EE周期中正常/过量突破性出血(只有突破性出血)的最高发生率是2.4％。此后，任何类型的月经期内出血妇女的数量分别连续下降至小于7％和5％的低水平。多数妇女的突破性出血少于两个治疗周期。表2中报告的数值是通过读取或评估原文章中的方框图。
                           表2
  周期   突破性出血(对象％)   斑点(仅仅)(对象％)
20μg EE  30μg EE  20μg EE  30μg EE
    0     6     5     4     3
    1     28     18     23     14
    2     17     15     13     11
    3     16     11     11     8
    4     15     9     10     6
    5     14     5     11     4
    6     14     11     11     9
    7     12     6     10     5
    8     13     4     10     4
    9     10     7     7     6
    10     11     5     8     5
    11     7     6     7     5
    12     8     5     5     4
在治疗期间，服用20μg EE制剂的所有妇女的共47.4％至少报告一次斑点出血，但不是每个周期都有。30μg EE制剂的相应数值为35.5％。这些百分率通过Fisher检验对比发现显著差别(p＜0.05)。相应的突破性出血率为妇女的14.5％和11.8％，这不是统计学的差异(p＞0.05)。
                    对比实施例B
                     对象和方法
在芬兰的不同地区的20个诊所中，由普通医师或妇科医生募集共270位妇女，该研究比较对上述人群中进行的两个分别的开放多中心实验的结果。这些结果由Tuimala，R.；M.Saranen；and U.Alapiessa；Acta Obstet Gynecol Scand 1994；144：7-12充分描述。下面的报告很简要，与该文章的全文相比是不完整的。
只有月经周期控制正常并一般有怀孕危险的育龄妇女才可进行该实验。以前已使用其它避孕药的妇女，应在本研究前至少2个月内终止她们以前的治疗，并应经历至少两个自发的月经周期。患有口服避孕药的任何一般性禁忌症的妇女被排除在外。
在参与了这两个实验的270位妇女中，91位使用0.15mg去氧孕烯＋30μg乙炔基雌二醇(Marvelon)联合形式的口服避孕药，在一个实验中共进行964个(治疗)周期，而其它179位妇女使用0.15mg去氧孕烯＋20μg乙炔基雌二醇(Marvelon)联合形式，在另一个实验中共进行2096个(治疗)周期。因为这两个实验是设定的独立实验，故在妇女的指定到两个治疗组中时没有随机性。所有的治疗是单阶段的。每个治疗周期由每天服用片剂(每天1片)的21天组成，接着是7天的不服用片剂的时间。
结果
0.150/0.030和0.130/0.020mg去氧孕烯/EE联合的效果都很好。在两种避孕药联合形式中都没有怀孕。
如报告所示，两种制剂显示了对不规则出血的良好控制(表3)。对于两种制剂，不规则出血的频率或缺乏由第1周期的将近80％增加到接下来治疗周期中的约85％-90％。总之，用这两种制剂经历了不能接受的不规则出血的妇女少于5％。
                                表3
   周期     突破性出血(对象％)     斑点(仅仅)(对象％)
    20μg EE    30μg EE     20μg EE     30μg EE
    1      9.5     7.7     13.9     13.2
    3      5.4     5.1     10.7     5.1
    6      2.8     5.6     7.7     9.9
    12      7.1     0.0     9.5     7.5
                    对比实施例C对象和方法
在一年的时间内，在1000位妇女中比较每片含0.150mg去氧孕烯和20或30μg EE的口服避孕药(分别为Mercilon和Marvelon/Desolett)，方法完全如Akerlund，M.；A.Rode；andJ.Westergaad；Brit J Obstet Gynecol，1993年9月；100：832-838所述。该研究样本的范围(2×500参与者)是如此确定的，其应能显示存在的不规则出血的最小差异。下面的报告很简要，与该完整全文相比是不完整的。
该研究募集要求使用口服避孕药的妇女。该研究在挪威募集了300位妇女(六个中心，所有私人妇科诊所)，在瑞典募集500位妇女(两个大学诊所，两个中心医院，一个私人诊所)而在丹麦募集了200位妇女(一个大学诊所)。参与妇女的年龄为18至35岁(挪威)或18至40岁(瑞典、丹麦)。按照Organon International bv(Oss，荷兰)提供的表将这些妇女随机分配到研究性治疗中：150/20μg的联合有485位妇女而150/30μg的联合有497位妇女。片剂由OrganonInternatioRa bv以标准的、未标记的21天凸泡包装的形式提供。妇女由另一种OC制剂变为该研究药物(变换者)或者在至少两个月内没有使用任何激素类避孕药(开始者)。
在月经期的或者在原OC丸剂使用后减少出血的第一天，妇女开始服用研究用药物。在连续的21天内服用片剂，接着7天不服用。接着在OC治疗的3、6和12个月后进行随访，记录血压和体重。此外，在该研究中，在特定的日记卡片上有用药妇女记录所有的阴道出血，在该卡片中也记录了每片的服用及所有的副作用。收集完整的日记卡片，并将新的卡片以及新研究的药物在随后的访问中发放。在最后的探视中，再次进行妇科检查并检测血红蛋白浓度。
如果出血开始于没有片剂的期间内并持续不超过8天，则将出血定义为正常的可停止性出血。在服用片剂期间任何其它出血被定义位不规则出血。出血还被细分为斑点(每天最多需要一片卫生巾或栓)或突破性出血(每天需要一片以上的卫生巾或栓)。计算这两种类型出血的不规律性的发生率和持续时间。在相同的出血时间内突破性出血和斑点出血的天数都计为突破性出血。
获得了用150/20μg联合形式的4543个周期和用150/30μg联合形式的数据。该研究开始至第一个周期患者的数量减少，是由于被选作参与者并接受研究药物的妇女在此后没有开始该治疗。
结果
该研究完成后，得到了记录在日记卡片上的8900周期。对数据进行确认后，在该分析中刻意包括8573个周期。所有研究周期的不规则出血(突破性出血或斑点出血)的发生率见表4。较低EE剂量丸剂与剂量较高的比较，不规则出血更常见。在该研究的一年内随机分布周期的2/3具有统计学显著性差异。两种OC使用的时期增加，斑点和突破性出血的发生率降低。在对完成该研究的那些妇女中进一步分析发现相似的倾向。但是，该研究期间的头六个月，与由于停止该研究妇女带来的总研究人群相比，该组中显示了不规则出血的较低的发生率。表4中报告的数值通过读取或评估原文章中的方框图获得。表4
  周期     突破性出血(对象％)     斑点(仅仅)(对象％)     总BTB和/或血斑(对象％)
 20μg EE  30μg EE  20μg EE  30μg EE  20μg EE  30μg EE
   1     11     10     25     18     36     28
   2     12     4     13     12     25     16
   3     13     7     12     11     25     18
   4     10     8     11     7     21     15
   5     8     7     13     6     21     13
   6     10     6     8     6     18     12
   7     9     6     10     5     19     11
   8     7     5     13     6     20     11
   9     7     5     10     6     17     11
   10     5     4     12     6     17     10
   11     6     4     9     7     15     11
   12     4     3     10     4     14     7
                       实施例1
                     对象和方法
进行随机的、多中心研究以评价诺孕酯和乙炔基雌二醇(NGE/EE)口服避孕药的三盲方案以及公开标记的对照方案。这些盲法方案之一是本发明的三阶段方案。在此三阶段方案中，在第一阶段使用含0.180mg诺孕酯＋25μg EE的片剂，每天一次，共7天；在第二阶段中，使用含0.215mg诺孕酯＋25μg EE，每天一次，共7天；而在第三阶段使用含0.250mg诺孕酯＋25μg EE的片剂；接着7天使用安慰剂。在全部研究中，约6300对象登记。给每个三盲方案组对公开标记的对照方案组指定对象的比为3∶2。每个三盲方案组中头500对象预计完成13个周期。所有的其它对象登记了6个周期。使用交互语言随机系统(IVRS)将对象随机分配到该研究中。
满足下列选入标准并且不符合任何排除标准的对象进入此研究中：
选入标准：
●18至45岁。35至45岁的妇女必须是非烟民。
●具有规律性交的性活跃者。
●具有每25-35天发生的规律月经。
●体重指数是可以接受的。
●最近怀孕后已具有至少两个正常的月经期(该对象的经期和月经量是典型的)。
●自从除去IUD或Norplant后，已具有至少一个正常的月经期(该对象的经期和月经量是典型的)。
●进入该研究前，终止最近一次怀孕至少42天。
●不分泌乳汁
●在综合如下指标后由研究者确定其身体健康：
■病史
■体检(包括生活征)
■妇科检查(包括乳腺检查)
■实验室检测结果。
●坐姿收缩压＜140mmHg，而舒张压＜90mmHg。
●在服药7天前通过阴性血清β亚单元HCG RIA怀孕检测显示没有怀孕。
●没有子宫发育异常的证据。
●同意在最多至13个周期的研究期间只使用指定的研究药物作为避孕药，除非当需要其它避孕措施或STD保护。
●在该实验的本质得到充分解释后，已经阅读并签署了同意表。
排除标准
●有普遍被认为是联合口服避孕药的禁忌症的病史或正患有此疾病，包括但不限于：
■深层静脉血栓静脉炎或血栓栓塞疾病
■脑血管或冠状动脉疾病、高血压或严重的偏头痛
■良性或恶性肝脏肿瘤，其在口服避孕药或其它含雌激素产品使用期间有所进展
■已知或怀疑患有的任何身体系统的癌，包括乳腺或阴道
■胰岛素依赖性糖尿病
■已知或怀疑患有的雌激素依赖性瘤形成
■胆汁阻塞性黄疸。
●存在常被看作是口服避孕药禁忌症的疾病，包括但不限于下列疾病：
■未确诊的异常阴道出血
■眼部的任何神经血管性损伤或严重的视力障碍
■肝功能的任何损伤或肝病，或者肾病。
●最近(在研究前访问前12月内)酗酒或其它物质的成瘾者。
●在研究前访问前30天已接受了实验性药物和/或使用了任何实验性器具。
●在研究前访问前6个月内已接受了DepoProvera注射(或任何其它贮库激素注射)
●在研究前访问前30天内，已使用了巴比妥类药物、镇癫痫剂、利福平、灰黄霉素或其它诱导肝脏酶的药物。
●不能控制的甲状腺功能紊乱。
●已接触了苯壬四烯酯(Tegison)。
●同时使用异维A酸(Accutane)、维A酸(Renova或RETIN-A)或者就在筛选访问前30天内已经使用。
●研究者确认其遵守该方案并提供准确信息的可靠性存在问题。
在研究前访问时，获得每个对象的以月经史和激素避孕药使用为重点的完整病史。此外，进行完整的体检和妇科检查，包括生活征、乳腺和骨盆检查。虽然在进入研究前提供2个月进行血涂片是可以接受的，但是还要进行帕帕尼科拉乌氏(PAP)血涂片。还完成对体重指数的评价。在录用访问时，对象空腹进行血液特性、临床化学、尿纤维素试纸和β-亚单元HCG RIA怀孕实验。被随机分配到三盲方案组的对象在月经周期的第一天开始服用研究药物。在周期1、3、6、9和13的末期探视对象以进行服药后访问。在每次访问时，获得生活征和日记卡片并检查研究药物包装。在周期6和13的访问时，采血以备血液和临床化学实验。在任何周期服用安慰片剂没有来月经的对象要立即与研究者联系并进行β-亚单位HCG RIA检查。在此研究中下列药物是不允许服用的，因为它们会混淆研究药物的作用：甾类激素治疗、巴比妥类药物、镇癫痫剂、利福平、灰黄霉素以及其它肝脏酶诱导剂。
出现突破性出血和/或斑点出血时评价周期控制性。在每个周期，突破性出血和/或斑点出血定义为在服药期间的出血和/或血斑，其既不与前一个周期的不服药的出血或血斑相连续，也不与没有中断服药进入不服药期间的连续。
结果
研究结果得自共10990个周期，它们可以用来分析25μg EE三阶段方案。参与该研究的妇女的平均体重指数是为23.7而其平均年龄为28.1岁。对于这些研究周期，不规则出血(突破性出血和/或血斑)的出现见表5。可以看出，此25μg EE三阶段方案的不规则出血的发生率意外地与对比实施例1所述的35μg EE三阶段方案的不规则出血的发生率具有可比性。对比实施例1对象和方法
在实施例1中进行的早期和不同的研究中，进行随机的、多中心的、单一单元阶段III研究以评价诺孕酯和乙炔基雌二醇(NGE/EE)口服避孕药的三阶段方案。在此三阶段方案中，在第一阶段使用含0.180mg诺孕酯＋35μg EE的片剂，每天一次，共7天；在第二阶段使用含0.215mg诺孕酯＋35μg EE的片剂，每天一次，共7天；而在第三阶段使用含0.250mg诺孕酯＋35μg EE的片剂；接着是7天的安慰剂。所有的研究者使用普通的方案和病例记录表格。每个研究者登记50个一组的对象，共1800个对象。研究者的选择基于他们对研究组的设计经验。研究地点包括遍及美国的临床和私人开设的诊所，以便减小人口统计偏差。每个对象预计完成24个连续治疗周期并参与此研究最多28个月(包括治疗后的安慰剂服用期)。
为了该研究得以认可，每个妇女必须符合选入标准，并且没有包括口服避孕药使用禁忌症的任何一个排除特征。
作为合格者，妇女必须符合下列选入标准：
1.身体健康，由病史、体检(包括生活征)和妇科检查证实没有患不孕症的证据。
2.年龄18至38岁。
3.没有怀孕：产后的和流产后的对象在怀孕结束后第一个自发月经时可以被允许进入该研究。
4.具有规律的月经周期
5.具有规律的性交
6.帕帕尼科拉乌氏血涂片没有发育不良的证据
7.同意在治疗周期期间中断使用所有其它避孕方式
8.在摘除子宫内器具后至少有一个正常的月经周期
排除标准包括对甾类激素治疗的通常的禁忌症，以及如下与研究相关的其它标准：
1.血栓静脉炎或血栓栓塞疾病
2.深层静脉血栓静脉炎或血栓栓塞疾病的病史
3.脑血管或冠状动脉疾病
4.已知的或怀疑患有乳腺癌
5.已知或怀疑怀疑雌激素依赖性癌
6.未确诊的异常阴道出血
7.良性或恶性肝脏肿瘤，其在口服避孕药或其它含雌激素产品使用期间有所进展
8.在治疗前检查时，发现的眼部的任何神经血管损伤或严重的视力障碍
也排除在被允许进入该研究前30天内已使用了任何研究性药物(不包括诺孕酯)的妇女。
结果
研究结果得自共16718个周期，其可以用来分析35μg EE三阶段方案。参与该研究的妇女的平均体重是135.8磅而她们的平均年龄为24.8岁。对于这些研究周期，不规则出血(突破性出血和/或血斑)的发生率见表5。
                              表5
   周期     总BTB和/或血斑(对象％)
    25μg EE     35μg EE
    1      16.8      16.9
    2      15.7      13.1
    3      12.5      12.6
    4      13.1      10.1
    5      11.1      7.6
    6      11.5      9.4
    7-12      8.8      7.3
已经详细地描述了本发明并列举了其可以实施的方式，本领域技术人员应显而易见在不背离其精神和范围的前提下可以得到无数的变化形式、应用、改进以及基本原则的拓展形式。还应理解上述仅仅是举例而已，本发明不限于本文中描述和示例的特定的形式或部分的编排。

Claims (27)

1.一种避孕方法，其包括连续21内给育龄妇女以避孕有效日剂量使用雌激素和孕激素的联合形式，其中在第一阶段的5-8天内该联合形式含有作用相当于约0.065-0.75mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着，第二阶段的7-11天内，该联合形式含有作用相当于约0.25-1.0mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着，第三阶段的3-7天内，该联合形式含有作用相当于约0.35-2.0mg炔诺酮的孕激素和作用相当于约23-28μg乙炔基雌二醇的雌激素；接着4-8天内不接受激素给药；其条件是孕激素剂量应由第一阶段至第二阶段至第三阶段逐步增加，而雌激素的剂量在每个阶段保持为常数。
2.权利要求1的方法，其中雌激素和孕激素口服给药而每个阶段特定的时间为7天。
3.权利要求2的方法，其中雌激素和孕激素以混合物的形式给药。
4.权利要求1的方法，其中孕激素选自孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17羟基孕酮酯、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮及其衍生物、炔诺酮、D-炔诺孕酮、Δ15左炔诺孕酮、Δ15左炔诺孕酮醋酸酯、Δ15左炔诺孕酮醋酸酯肟、D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(诺孕酯)、去氧孕烯、炔诺醇二醋酸酯、地屈孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、异炔诺酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、醋酸氢炔雌醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。
5.权利要求1的方法，其中孕激素选自炔诺酮和诺孕酯。
6.权利要求1的方法，其中雌激素选自17α-乙炔基雌二醇、美雌醇、雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇。
7.权利要求1的方法，其中雌激素选自17α-乙炔基雌二醇或17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚。
8.权利要求3的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是炔诺酮。
9.权利要求3的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚而孕激素是炔诺酮。
10.权利要求1的方法，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是诺孕酯。
11.权利要求1的方法，其中雌激素是是17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚而孕激素是诺孕酯。
12.权利要求8的方法，其中孕激素日剂量在第一阶段的7天内为0.5mg，在第二阶段的7天内为0.75mg而在第三阶段的7天内是1.0mg，而雌激素的日剂量在每个7天的阶段内都是25μg。
13.权利要求10的方法，其中孕激素日剂量在第一阶段的7天内为0.180mg，在第二阶段的7天内为0.215mg而在第三阶段的7天内是0.250mg，而雌激素的日剂量在每个7天的阶段内都是25μg。
14.权利要求1的方法，其包括在连续21天的时期的头7天内给育龄妇女以相应于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.180mg诺孕酯的日剂量使用17α-乙炔基雌二醇和和诺孕酯的联合形式，在接下来的7天内日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.215mg诺孕酯；而在接着的7天内日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.250mg诺孕酯；接着的7天内不使用雌激素和孕激素。
15.权利要求1的方法，其中包括在连续21天的时期的头7天内给育龄妇女以相应于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.50mg炔诺酮的日剂量使用17α-乙炔基雌二醇和和炔诺酮的联合形式，在接下来的7天内日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和0.75mg炔诺酮；而在接着的7天内日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇和1.0mg炔诺酮；接着的7天内不使用雌激素和孕激素。
16.三阶段口服避孕药盒，其中具有21个分离的单位剂量，适于连续每天口服给药，其中包括：作为第一阶段使用的5-8个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065-0.75mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；接着是作为第二阶段使用的7-11个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.25-1.0mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；接着是作为第三阶段使用的3-7个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.35-2.0mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；以及可有可无的不含雌激素和孕激素的4-8个附加的单位剂量；其条件是孕激素剂量应由第一阶段至第二阶段至第三阶段逐步增加，而雌激素的剂量在每个阶段保持为常数。
17.权利要求16的避孕药盒，其中单位剂量是片剂的形式。
18.权利要求16的避孕药盒，其中雌激素选自17α-乙炔基雌二醇、美雌醇、雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌二醇和雌三醇。
19.权利要求18的避孕药盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇。
20.权利要求16的避孕药盒，其中孕激素选自孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17羟基孕酮酯、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮及其衍生物、炔诺酮、D-炔诺孕酮、Δ15左炔诺孕酮、Δ15左炔诺孕酮醋酸酯、Δ15左炔诺孕酮醋酸酯肟、D-17β-乙酰氧基-β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟(诺孕酯)、去氧孕烯、炔诺醇二醋酸酯、地屈孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、异炔诺酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、醋酸氢炔雌醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮和magestrol acetate。
21.权利要求20的避孕药盒，其中孕激素是炔诺酮。
22.权利要求20的避孕药盒，其中孕激素是诺孕酯。
23.权利要求16的避孕药盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是炔诺酮。
24.权利要求16的避孕药盒，其中雌激素是17α-乙炔基雌二醇而孕激素是诺孕酯。
25.权利要求16的避孕药盒，其中在所有的三个阶段雌激素的日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇；而孕激素的日剂量在第一阶段等于0.5mg的炔诺酮，在第二阶段等于0.75mg炔诺酮而在第三阶段等于1.0mg炔诺酮。
26.权利要求16的避孕药盒，其中在所有的三个阶段雌激素的日剂量等于25μg 17α-乙炔基雌二醇；而孕激素的日剂量在第一阶段等于0.180mg的诺孕酯，在第二阶段等于0.215mg诺孕酯而在第三阶段等于0.250mg诺孕酯。
27.三阶段口服避孕药盒，其具有21个分离的单位剂量，适于连续每天口服给药，其中包括：作为第一阶段使用的7个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.065-0.75mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；接着是作为第二阶段使用的7个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.25-1.0mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；接着是作为第三阶段使用的7个单位剂量，其中含有与药用载体混合的、相应于23-28μg 17α-乙炔基雌二醇的雌激素活性和0.35-2.0mg炔诺酮的促孕活性的避孕有效量的雌激素和孕激素的联合形式；以及可有可无的不含雌激素和孕激素的7个附加的单位剂量；其条件是孕激素剂量应由第一阶段至第二阶段至第三阶段逐步增加，而雌激素的剂量在每个阶段保持为常数。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
HUP9900213A1 (hu) * 1999-02-01 2000-12-28 Gábor Bogye Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére
US20060281723A1 (en) * 1999-04-16 2006-12-14 Kafrissen Michael E Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
US8048869B2 (en) * 2001-05-18 2011-11-01 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ATE449606T1 (de) * 2001-05-23 2009-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Tetrahydroxylierte estrogen enthaltendes arzneistoffverabreichungssystem zur verwendung in hormonalen kontrazeption
PT1390042E (pt) * 2001-05-23 2008-03-10 Pantarhei Bioscience Bv Sistema de administração de um medicamento que compreende estrogénio tetrahidroxilado destinado à contracepção hormonal
EP1390043A1 (en) * 2001-05-23 2004-02-25 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
WO2003041718A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-22 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
PT1453521E (pt) 2001-12-05 2013-10-08 Teva Womens Health Inc Contracetivos orais para prevenir a gravidez e diminuir a sintomatologia pré-menstrual
US7923440B2 (en) * 2002-06-11 2011-04-12 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
US7943604B2 (en) * 2002-06-11 2011-05-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
JP2004140323A (ja) * 2002-08-20 2004-05-13 Sharp Corp 半導体レーザ装置およびその製造方法
SI1556058T1 (sl) * 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
WO2004098517A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
CA2771944A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
WO2005032558A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended triphasic contraceptive regimens
DE102004026671A1 (de) * 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
US20060135496A1 (en) * 2004-10-07 2006-06-22 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
US20070077269A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Woodward John R Method of birth control and hormone regulation
US20070254858A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Cronk Peter J Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects
US20070254025A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Cronk Peter J Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
CA2674325A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
DE102007011486A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen
US20100178323A1 (en) 2007-07-10 2010-07-15 Agis Kydonieus Dermal Delivery Device
WO2010042607A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Agile Therapeutics, Inc Transdermal delivery
WO2010042610A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal delivery
ES2795455T3 (es) 2008-10-08 2020-11-23 Agile Therapeutics Inc Suministro transdérmico
EP2410859A4 (en) 2009-03-27 2013-03-13 Agile Therapeutics Inc TRANSDERMAL ADMINISTRATION
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
JP2018522854A (ja) 2015-06-22 2018-08-16 リポカイン インコーポレーテッド １７−ヒドロキシプロゲステロンエステル含有経口組成物及び関連方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3568828A (en) 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US3836651A (en) 1972-02-22 1974-09-17 Biolog Concepts Inc Novel oral contraceptive combination
US3969502A (en) 1972-04-14 1976-07-13 Schering Aktiengesellschaft Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations
DE2310963A1 (de) 1972-04-14 1974-09-05 Schering Ag Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten
US3932635A (en) 1972-04-24 1976-01-13 Syntex Corporation Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens
DE2365103C3 (de) 1973-12-21 1980-08-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption
US4291028A (en) 1977-12-30 1981-09-22 Nichols Vorys Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system
NL8001593A (nl) 1980-03-18 1981-10-16 Akzo Nv Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie.
US4390531A (en) 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
USRE35724E (en) 1982-04-28 1998-02-03 Bio-Technology General Corp. Contraception system and method
US4921843A (en) 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
US4616006A (en) 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4530839A (en) 1983-09-26 1985-07-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4628051A (en) 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4962098A (en) 1987-06-15 1990-10-09 Warner-Lambert Company Graduated estrogen contraceptive
US5023084A (en) 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5276022A (en) 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US4948593A (en) 1989-05-15 1990-08-14 Alza Corporation Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
US5453279A (en) 1992-04-21 1995-09-26 Tbs Laboratories, Inc. Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process
DE19513662A1 (de) * 1995-04-08 1996-10-10 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
DE19525017A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption
US5747480A (en) 1996-05-08 1998-05-05 American Home Products Corporation Oral contraceptive

Also Published As

Publication number Publication date
RU2225207C2 (ru) 2004-03-10
HUP0104680A3 (en) 2002-06-28
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PT1140109E (pt) 2006-05-31
WO2000038691A1 (en) 2000-07-06
CZ302568B6 (cs) 2011-07-13
NZ512404A (en) 2003-08-29
ES2259481T3 (es) 2006-10-01
CA2356747C (en) 2005-09-27
KR100669165B1 (ko) 2007-01-17
DK1140109T3 (da) 2006-05-15
CA2356747A1 (en) 2000-07-06
DE69930157T2 (de) 2006-08-31
JP2002533398A (ja) 2002-10-08
AU765153B2 (en) 2003-09-11
ZA200106006B (en) 2002-10-21
SK287931B6 (sk) 2012-04-03

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