17−ヒドロキシプロゲステロンエステルの送達及び使用のための本経口剤形及び方法を開示し、記載する前に、この発明は本明細書で開示される特定のプロセス工程及び材料に制限されず、関連技術分野における当業者により認識されるその等価物まで拡大されることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のために使用されるにすぎず、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。
書面による明細で使用されるように、単数形「1つの(a、an)」及び「その(the)」は、文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象への支持の表明を含むことに注意すべきである。よって、例えば、「1つの賦形剤」への言及は、1つ以上のそのような賦形剤への言及を含み、「その担体」への言及は、1つ以上のそのような担体への言及を含む。
定義
本明細書では、「薬物」、「活性剤」、「生物活性剤」、「薬学的に活性な作用物質」、「治療的に活性な作用物質」及び「医薬品」は、著しい量又は有効量で被験体に投与された場合、測定可能な、特定の、又は選択された生理的活性を有する作用物質又は物質を示すように、同じ意味で使用され得る。「薬物」という用語は、多くの薬物及びプロドラッグが特定の生理的活性を有することが知られているので、本定義により明確に包含されることが理解されるべきである。これらの技術用語は医薬及び薬用技術分野においてよく知られている。さらに、これらの用語が使用される場合、又は特定の活性剤が名称又はカテゴリにより具体的に同定される場合、そのような列挙は、活性剤それ自体、ならびに薬学的に許容される塩、エステル又は、これに特定的に関連する化合物、例えば、限定はされないが、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、などを含むことが意図されることが理解される。
本明細書では、「再発性」という用語は、「流産」、「早産」もしくは「早期分娩」又は「多胎児妊娠」又は同じパートナーに関する、又は関しない、前の出生あり又はなしでの、任意の同様の医学的状態のような少なくとも1つの発生率の繰り返し又は再出現を示すために使用される。
本明細書では、「治療」という用語は、17−ヒドロキシプロゲステロンエステルの投与と共に使用される場合、17−ヒドロキシプロゲステロンエステルの無症候性又は症候性のいずれかである被験体への投与を示す。言い換えれば、「治療」は病状(すなわち、現れた症状)を低減又は排除する行為を示すことができ、又は、予防的治療を示すことができる(すなわち、症状が現れていない被験体へそれらの発生を防止するために投与する)。そのような予防的治療はまた、病状の防止、予防行為、予防対策、などと呼ばれ得る。
本明細書では、「エステル」という用語は、酸とアルコールの間の水の脱離を伴う反応により生成される化合物を表す。本明細書で記載されるように、「エステル」という用語はまた、有機酸とアルコールから形成される無機塩に対応する有機化合物のクラスを表すことができる。1つの態様では、「17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル」はカプロン酸エステルとすることができるが、より長鎖の脂肪酸、例えばウンデカン酸及びさらに高級のエステルもまた表すことができ、それらは、効力又は安全性の改善のために、典型的にはリンパ吸収され、初回通過肝代謝を回避する。
本明細書では、「製剤」及び「組成物」という用語は同じ意味で使用され、2つ以上の化合物、要素、又は分子の混合物を示す。いくつかの態様では、「製剤」及び「組成物」という用語は、1つ以上の活性剤の担体又は他の賦形剤との混合物を示すために使用され得る。さらに、「剤形」という用語は、被験体への投与のためのフォーマットで提供される、1つ以上の製剤(複数可)又は組成物(複数可)を含むことができる。上記用語のいずれかが「経口」という用語により修飾される場合、そのような用語は、被験体への経口投与のために製剤化された、及びこれを対象とした組成物、製剤、又は剤形を示す。
「薬学的に許容される担体」又は「担体」という用語は同じ意味で使用され、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの医薬組成物及び/又は剤形を可能にする薬学的に許容される物質を示す。さらに、いくつかの態様では、担体は、組成物及び/又は剤形からの、活性剤、例えば17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出速度及び/又は程度を変化させるために変動させることができる要素又は材料成分である。発明の1つの態様では、薬学的に許容される担体は化合物、又は化合物の混合物であり、これは、USPタイプII装置を使用して、0.5%w/wラウリル硫酸ナトリウムを有する約900mLの模擬腸液中で(USPに従う、SIF、酵素なし)、約37℃及び50rpmで試験すると、少なくとも一部は、医薬経口組成物及び/又は剤形からの17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を決定し、制御し、又はこれに寄与する。
別の実施形態では、組成物又は剤形は、USPタイプII装置を使用して、0.5%w/wラウリル硫酸ナトリウムを有する約900mLの模擬腸液中で、約37℃及び50rpmで試験すると、薬学的に許容される担体なしの、等価用量の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル経口剤形と比べて、最初の60分後に、少なくとも20%多い17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルが放出されるように、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を提供する。別の特定の実施形態では、組成物又は剤形は、薬学的に許容される担体なしの、等価用量の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル経口剤形と比べて、最初の60分後に、少なくとも40%多い17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを放出する。
組成物又は剤形からの17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出は、好適な可溶化媒質又は非可溶化水性媒質中にて約37℃で、USPタイプII装置において50rpmで試験することができることに注意すべきである。例えば、水性媒質は水、酵素あり又はなしの模擬胃液(SGF)、酵素あり又はなしの模擬腸液(SIF)、水アルコール溶液、界面活性剤溶液などとすることができる。水性媒質は、組成物又は剤形からの17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出速度及び/又は程度を決定する目的のために使用することができる。水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの全量に対する非可溶化水性媒質(例えば、媒質中に界面活性剤を少量しか又は全く含まない)とすることができる。1つの実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの量の約90%以下を可溶化することができる。別の実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの総量の約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、又は約20%以下を可溶化することができる。
反対に、別の実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの実質的に全てを可溶化することができる。1つの実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量の少なくとも約90%を可溶化することができる。特定の実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステル17−ヒドロキシプロゲステロンの量の約1.5倍以上、約3倍以上、5倍以上を可溶化することができる。
本明細書では、「被験体」は、この発明の薬物組成物の投与又は方法から利益を得ることができる哺乳類を示す。被験体の例としてはヒトが挙げられ、他の動物、例えばウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、及び水生哺乳類も含まれ得る。1つの特定の態様では、被験体はヒトである。別の態様では、被験体は女性である。さらに別の態様では、現発明の経口剤形は妊娠サポートを必要とする女性のためのものである。
「経口投与」という用語は、経口剤形を嚥下、咀嚼、もしくは吸引する、又は飲むことにより活性剤を投与することができる任意の投与方法を表す。そのような固体又は液体経口剤形は、口及び/又は頬側口腔を超えて、胃腸管において活性剤を実質的に放出及び又は送達するように、伝統的に意図される。固体剤形の例としては、従来の錠剤、多層錠剤、カプセル、カプレット、などが挙げられ、これらは口又は口腔内で薬物を実質的に放出しない。
本明細書では、「放出」及び「放出速度」という用語は同じ意味で使用され、物質、例えば、限定はされないが、薬物の、剤形から周囲の環境、例えば水性媒質中への、インビトロ又はインビボでの排出又は遊離を示す。
本明細書では、「親油性」という用語は、固体及び液体親油性添加物(あるいは、以後、「LA」と呼ばれる)の両方と組み合わせて使用される場合、「油を非常に好み」、一般に水中での溶解度が不十分又は全くない添加物を示す。「親油性界面活性剤」(あるいは、以後、「LS」と呼ばれる)は、10以下、好ましくは2〜10のHLB値を有する親油性添加物を示す。反対に、「親水性」という用語は、固体及び液体親水性添加物(あるいは、以後、「HA」と呼ばれる)の両方と組み合わせて使用される場合、「水を非常に好み」、一般に、水中で平均の、又は良好な溶解度を有する添加物を示す。「親水性界面活性剤」(あるいは、以後、「HS」と呼ばれる)は、著しい表面活性特性を有し、10を超えるHLB値を有する親水性添加物である。
本明細書では、「脂質」又は「脂質物質」という用語は、様々な化合物との関連で使用される場合、脂肪酸(他に特に規定がなければ、C6を超える鎖長を有する)又は脂肪酸エステル又は脂肪酸エステルのグリセリド、それらの混合物及びそれらの誘導体を示すが、それらの塩は含まない。
本発明のいくつかの態様では、薬物の放出は制御放出であってもよい。本明細書では、「制御放出」という用語は、あらかじめ決められたプロファイルに従う薬物の剤形からの放出を表す。いくつかの態様では、選択される制御放出は、中間、遅延、延長、持続、拍動、胃、腸内又は結腸内とすることができる。別の態様では、特定の送達結果、例えば、活性剤の即時放出、続いて、遅延放出及び/又は持続放出を達成するために、前記放出プロファイルの組み合わせが使用され得る。
本明細書では、組成物又は剤形は、薬物の約90%超が、酵素あり又はなしのUSP模擬胃液(SGF)において、最初の30分後に放出される場合、「即時放出」を提供する。
本明細書では、「妊娠サポート」という用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、出生、例えば、限定はされないが早産、早期分娩、及び流産による発端から、外因性プロゲステロンサポートを提供することを示すことができる。妊娠サポートは、妊婦、胎児、又は両方に改善された妊娠品質を提供することができる。さらに、妊娠サポートはまた、妊娠しようとしている女性のための受精能の増加を含むことができる。
本明細書では、「非妊娠」サポートという用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、非妊娠被験体、例えば非妊婦へのプロゲストゲン剤の外因性補充を必要とする状態を示すことができ、限定はされないが、妊娠を遅延又は防止すること、プロゲステロン欠乏による病状、例えば無月経、子宮筋腫、避妊、分娩後泌乳抑制を防止又は治療すること、機能性子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜増殖症、頸部過形成、ホルモン補充療法の治療、低換気の治療、骨粗鬆症の防止及び治療、乳房、甲状腺機能低下症、片頭痛、顎関節症候群(pemporomandibular joint syndrome)、月経随伴性てんかん、子宮内膜、及び/又は腎がんの管理が挙げられる。1つの実施形態では、「非妊娠」サポートという用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、例えば、避妊を実施するため、エストロゲン活性に対抗するため、などのために、ヒト男性への発明のプロゲストゲン剤の外因性補充を必要とする状態を示すことができる。17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの本組成物及び剤形は単独で、又は他の療法と組み合わせて投与され得ることに注意すべきである。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの現発明組成物及び剤形は、その必要のある被験体において、補充、増強、緩和、治療、治癒また防止するために、又は予防を提供するために使用され得る。
本明細書では、薬物の「有効量」又は「治療的有効量」は、薬物が有効であることが知られている病状を治療する際に、治療結果を達成する、薬物の無毒性であるが、十分な量を示す。様々な生物学的因子が、物質のその意図されたタスクを実行する能力に影響を与え得ることが理解される。よって、「有効量」又は「治療的有効量」は、場合によっては、そのような生物学的因子に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成は、医師又は他の資格のある医療関係者により、当技術分野で知られている評価を使用して測定され得るが、治療への個人差及び応答は、治療効果の達成を、幾分主観的な決定としてしまう可能性があることが認識される。有効量の決定は、十分、薬科学及び医薬の技術分野における通常の技術の範囲内である。例えば、Meiner and Tonascia, “Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis,” Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
本明細書では、「約」という用語は、与えられた値は終点の「わずかに上」又は「わずかに下」であり得ることを提供することにより、数値範囲終点にフレキシビリティを提供するために使用される。本明細書では、複数のアイテム、構造要素、組成要素、及び/又は材料は、便宜上、共通リストで提示され得る。しかしながら、これらのリストは、リストの各メンバーが別個の、独特なメンバーとして個々に同定されるかのように解釈されるべきである。よって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対のことが示されない限り、共通群におけるそれらの提示だけに基づいて、同じリストの任意の他のメンバーの事実上の等価物として解釈されるべきではない。
濃度、量、レベル及び他の数値データは、本明細書では、範囲フォーマットで表され、又は提示され得る。そのような範囲フォーマットは、単に利便性及び簡潔さのために使用されるにすぎず、よって、範囲の限界として明確に列挙された数値だけでなく、その範囲内に包含される個々の数値全て又は部分的範囲を、個々の数値及び部分的範囲が明確に列挙されているかのように含むとフレキシブルに解釈されるべきであることが理解されるべきである。実例として、「約1〜約5」の数値範囲は、約1〜約5の明確に列挙された値だけを含むのではなく、示された範囲内の個々の値及び部分的範囲を含むと解釈されるべきである。よって、個々の値、例えば2、3、及び4ならびに部分的範囲、例えば1−3、2−4、及び3−5、など、ならびに1、2、3、4、及び5が個々に、この数値範囲内に含まれる。この同じ原理が、1つの数値のみを最小又は最大として列挙する範囲に当てはまる。さらに、そのような解釈が、範囲の幅又は記載される特性に関係なく、適用されるべきである。
例示的な実施形態
以下、発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。発明について好ましい実施形態と併せて説明するが、発明をそれらの好ましい実施形態に制限することは意図されないことが理解されるであろう。反対に、添付の特許請求の範囲により規定される発明の精神及び範囲内に含まれ得る代替案、変更、改変及び等価物を包含することが意図される。
妊娠中、血清プロゲストゲン、例えばプロゲステロン及び17−ヒドロキシプロゲステロンレベルは、妊婦において、子宮内胎児死亡、早期分娩、切迫早産、前期破水、羊膜炎及び胎盤剥離の場合減少することが示されている。上記のように、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、下記状態又は出現を治療及び又は防止するために、妊娠での使用の可能性を有することが発見されている:前の自然流産、再発性自然流産、前の死産、前の早期分娩(<37週)、前の前記破水(<37週)又はPROM、前の妊娠関連高血圧又は中毒症、前の胎盤剥離の病歴、切迫早産又は締結、多胎妊娠、原発性又は続発性不妊、先天性子宮異常又は内在性プロゲストゲン(例えばプロゲステロン)レベルが、正常妊娠よりも低い、任意の他の状態を有した女性における自然流産。
主要及び副次評価項目を使用して、特定の被験体への妊娠関連サポートのための17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル補充療法の必要性及び/又は有効性、及び新生児に対するその直接的又は間接的効果を決定することができる。早産及び早期分娩についての典型的な主要及び副次評価項目としては、下記が挙げられるが、それらに限定はされない。
主要評価項目(母体):
1.周産期死亡率
2.早産(32週の妊娠期間未満)
3.早産(34週の妊娠期間未満)
4.早産(37週の妊娠期間未満)
5.小児経過観察での主要な神経発生的ハンディキャップ
副次評価項目(母体):
1.切迫早産
2.分娩前自然破水
3.薬物有害反応
4.妊娠延長(ランダム化と出生の間の間隔)
5.出生様式
6.出産前入院数
7.療法に対する満足
8.子宮収縮抑制の使用
副次評価項目(乳幼児):
1.満37週前出生
2.満34週前出生
3.満32週前出生
4.満28週前出生
5.在胎期間に対する3パーセンタイルより少ない出生体重
6.2500グラムより少ない出生体重
7.5分で7未満のApgarスコア
8.呼吸促迫症候群
9.人工呼吸の使用
10.人工呼吸の持続期間
11.脳室内出血−グレードIII又はIV
12.脳室周囲白質軟化症
13.未熟児網膜症
14.未熟児網膜症−グレードIII又はIV
15.慢性肺疾患
16.壊死性腸炎
17.新生児敗血症
18.胎児死亡
19.新生児死亡
20.新生児集中治療室への入院
21.新生児病院滞在長
22.催奇形作用(女性乳幼児における男性化を含む)
副次評価項目(小児):
1.主要感音性能力障害(法的盲、補聴器を必要とする感音難聴、中度もしくは重度の脳性麻痺、又は発育遅延又は知的障害のいずれかとして規定される)
2.発育遅延
3.知的障害
4.運動障害
5.視力障害
6.失明
7.聴覚消失
8.難聴
9.脳性麻痺
10.小児行動
11.小児気質
12.学習困難
13.幼児経過観察での成長評価(体重、頭囲、身長、皮下脂肪厚)
体外受精
1.主要評価項目:
1.1.妊娠率
1.2.出生
1.3.進行中の妊娠率
1.4.臨床妊娠、妊娠の6−8週での胎児心臓活動の超音波証拠として規定される
1.5.心拍動により測定される胎児生命力
1.6.妊娠初期不全のための医学的処置を受けた後24−48時間での完全流産率。
2.副次評価項目:
2.1.臨床妊娠
2.2.周期キャンセル(Cycle Cancellation)率
2.3.生成された卵母細胞の数
2.4.生成された胚の数
2.5.血清ホルモン評価
2.6.卵胞液評価
2.7.ピークエストラジオールレベル
2.8.卵巣刺激中に必要とされるゴナドトロピンのアンプル
2.9.卵巣刺激の日数
2.10.回収された卵母細胞の数
2.11.移行された胚の数
2.12.凍結された胚の数
2.13.胚グレード
2.14.移植率
2.15.流産率
2.16.妊娠成績
2.17.1週間での完全流産率、受胎産物の排除までの時間、妊娠中断率の血清17−ヒドロキシプロゲステロンレベルに対する相関及び妊娠失敗の型、出血日数及び患者満足
2.18.卵巣応答[制御された卵巣刺激及び卵収集手順の完了で評価された]
流産
1.主要転帰
1.1.流産
1.2.12週までの早期流産
1.3.12週より遅く、23週未満の流産
1.4.サイトカイン比IFN/IL−10
1.5.妊娠の8週及び12週での臨床妊娠率
2.副次転帰
2.1.母親
a.疼痛緩和(切迫流産)
b.「妊娠悪阻」の重症度−頭痛増強
c.悪心、乳房圧痛
d.報告された血栓塞栓症
e.血栓溶解イベント
f.うつ病;
g.特別治療室への入院
h.その後の受精能
i.PIBFレベル
j.子宮収縮頻度
2.2.小児
a.早産;
b.死産;
c.新生児死亡;
d.2500g未満の低出生時体重
e.胎児性器異常;
f.催奇形作用(正常胎児発達障害);
g.特別治療室への入院
2.3.一般
a.子宮内胎児死亡
b.死産
c.胎児
d.生化学及び臨床妊娠パラメータのモニタリング、血清プロゲステロンの毎週評価による、妊娠成績の探査分析
e.出生率、周期キャンセル率、自然流産率、生化学的妊娠率、子宮外妊娠率
いくつかのバイオマーカーは、早産(PTB)の予測に関係している。症候性の女性の中では、PTBの予測についての尤度比(LR+)は、羊水(AF)インターロイキン−6(IL−6)、AFウレアプラズマ・ウレアリチカム、ならびに子宮頸部IL−6、子宮頸部IL−8、及び子宮頸部長(CL)からなるマルチマーカーを用いて、10を超えることが知られている。LR+はまた、血清C反応性タンパク質(CRP)について5〜10であることが知られている。血清副腎皮質刺激ホルモン−放出ホルモン(CRH)、子宮頸部IL−6、血清リラキシンについて、2.5〜5のLR+が記録された。
無症候性女性では、AFUウレアリチカム及び5つの個々のマーカー[fFN、CL、血清αフェトプロテイン(AFP)、血清アルカリホスファターゼ、及び血清顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)]からなるマルチマーカーは、PTBを予測し、LR+は10を超える。LR+は、血清リラキシン及びCLについて、5〜10であった。血清アルカリホスファターゼ、唾液エストリオール、血清CRH、血清G−CSF、子宮頸部IL−6、AFIL−6、子宮頸部fFN、AFP、及びクラミジアについて記録されたLR+は全て2.5〜5の範囲であった。最後に、2.5未満のLR+が血清フェリチン、血清CRP、BV、及び子宮頸部フェリチンについて記録された。
流産及び流産の可能性はいくつかの様式で分類することができる:A)切迫流産又は流産の可能性−子宮からのいくらかの出血が20週前に起こるが、子宮頸部は閉じており、胎児は生きている場合;B)進行流産又は妊娠中断(回避不能−中止させることができないことを意味し、特に、20週前に、子宮からの出血があり、子宮頸部が開いているが、胎児も胎盤も女性の体内から排出されていない場合)−胎児の周りの膜は破裂(破壊)されていても、いなくてもよい;C)不全流産又は妊娠中断−胎児又は胎盤の一部が、妊娠20週前に子宮から排出されているが、胎盤のいくらか又は胎児が子宮内に残っている場合;D)完全流産−20週前の、胎児の周りの膜及び胎盤の全ての完全排除、子宮頸部は閉じている;E)稽留流産又は妊娠中断−妊娠20週前に胎児が死亡し、胎児も胎盤も子宮から排出されていない;F)反復流産−女性は連続して2回以上流産した後に、反復流産を有すると言われる;G)枯死卵又は無胚妊娠−胎嚢が子宮の内側に形成するが、胎児が7週後に存在しない場合に起こる。
切迫流産は、低い内在性プロゲステロン又は17−ヒドロキシプロゲステロン、又は受胎の26週以内での腹部疝痛あり、又はなしでの腟内出血により示され、妊娠のよく見られる合併症である。これは認識された妊娠の約20%で起こる。流産のリスクは、より高齢の女性及び流産歴のある女性において増加する。
プロゲストゲン(プロゲステロン又は17HP)又はヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の低い血清レベルは、流産の危険因子であることが示されている。切迫流産は、妊婦にかなりのストレス及び不安を引き起こす。17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、プロゲステロン受容体と相互作用するので、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを用いた治療は、プロゲステロンレベルに基づいて設計することができると考えられる。1つの診断基準は低い血清プロゲステロンであるが、レベルは妊娠初期中、大きく変動し、後の減衰は胎盤機能障害に起因する可能性がある。それにもかかわらず、黄体サポートが、切迫流産の管理のために広く使用される。妊娠第1三半期は、血清プロゲステロンレベルの低下を伴い、流産のリスクを示す。<5ng/mlのレベルは、86%の症例において、自発流産と関連し、これと比較して、20−25ng/mlのレベルでは8%にすぎなかった。実行可能な妊娠と非継続妊娠の間で区別するために、14ng/mlの閾値が報告されている。他の母体血清バイオマーカー、例えば腫瘍マーカーCA−125、インヒビンA、アナンダミド及びプロゲステロン誘発ブロッキングファクター(PIBF)もまた、流産リスクの良好な指標となる。
1つの実施形態では、本発明の組成物は、ベースライン内在性プロゲステロン及び/又は17−ヒドロキシプロゲステロンの増加を提供することが意図される。特定の実施形態では、ベースライン内在性プロゲステロンの増加は、10%超とすることができる。プロゲストゲンはまた、プロスタグランジンの合成を低減させ、よって子宮平滑筋系を弛緩させ、流産という結果になり得る不適当な収縮を防止することにより、直接薬理効果を有する。
本発明の経口剤形及び方法はほとんどの女性被験体において使用することができるが、この発明の経口17−ヒドロキシプロゲステロンエステルを摂取するのに最も好適な患者は、下記病状、症状、及び/又は必要性の1つ以上を有するものである:1)抗炎症薬が必要である;2)プロゲステロン欠乏性であり、Cavg<14ng/mlの妊娠初期(第1三半期)におけるベースラインプロゲステロン、又は、妊娠後期(第2及び第3三半期)における50ng/ml未満のベースラインプロゲステロンレベル、Cavgを有する;3)低減された量のタンパク質、コラーゲンの生成を引き起こすSERPINH1遺伝子の遺伝的変異を有し、これにより胎膜の弱体化が引き起こされ得る;4)子癇前症と関連するプロリルカルボキシペプチターゼ遺伝子の遺伝的バリアントを有する;5)ある一定の細菌感染(細菌性腟症)、例えばウレアプラズマ・ウレアリチカム、マイコプラズマ・ホミニス、ガードネレラ・バギナリス、及びペプトストレプトコッカス及びバクテロイド種を有する;6)早産児についてのリスクを示す、異常な羊水メタボローム(羊水中で起こる全ての代謝過程の合計)を有する;7)平均を上回る総フタレート曝露を有していた;8)異常な妊娠前肥満度指数;9)妊娠初期に、腟の炎症環境を有する;10)増加した母体血漿ウロコルチンレベルを有する;11)在宅子宮活動モニタリングにより指摘される子宮活動の増加を示す;12)早期分娩を予測する唾液エストリオールレベルに対して検査陽性;13)驚くべき胎児フィブロネクチンスクリーニング(fFS)結果を示す;14)子宮頸部超音波診断、又はCervilenz(商標)の使用あり/なしでの経腟的超音波検査もしくは指診により測定される、妊娠期間に対する異常な子宮頸部短縮を示す;15)異常な母体血清バイオマーカー、例えば腫瘍マーカーCA−125、又はインヒビンA、又はアナンダミド又はプロゲステロン誘発ブロッキングファクター(PIBF)を示す;16)Th−1サイトカイン対Th−2サイトカイン、例えばIFN対IL−10の不均衡比を有する。
妊娠を維持する他に、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル含有経口剤形の他の潜在的使用としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:a)エストロゲン優位を防止する;b)新しい骨形成を刺激し、ならびに骨粗鬆症を防止/逆転させる;c)副腎皮質ホルモン(コルチコステロイド)のための前駆体を提供する;d)様々な皮膚の問題、例えば、成人女性におけるざ瘡、脂漏、酒さ、乾癬、及び角化症を治療する;e)神経線維を保護し、神経信号を加速するために、ミエリン鞘生成を促進する;f)PMS、更年期に伴ううつ病、分娩後うつ病、などを管理する;g)脳/脊髄損傷、脳卒中、及び/又は出血から保護する。
1つの実施形態では、本発明は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む経口剤形ならびに関連方法を提供する。経口剤形は妊娠サポートのために製剤化することができ、治療的有効量の、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。経口剤形は、USPタイプII溶解装置を用いて0.5(w/v)のラウリル硫酸ナトリウムを有する900mLの脱イオン水中、50RPMにて37℃で測定すると、60分後に、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも20wt%を放出することができる。さらに別の実施形態では、経口剤形は、USPタイプII溶解装置を用いて0.5(w/v)のラウリル硫酸ナトリウムを有する900mLの脱イオン水中、50RPMにて37℃で測定すると、60分後、担体なしで同等に投与される経口剤形よりも、少なくとも20wt%多くの17−ヒドロキシプロゲステロンエステルを放出することができる。
多くの17−ヒドロキシプロゲステロンエステルが本発明の組成物及び経口投与量において使用され得る。17−ヒドロキシプロゲステロンの特定の許容されるエステルの例としては、限定はされないが、17−ヒドロキシプロゲステロンの酢酸エステル、17−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステル、17−ヒドロキシプロゲステロンのウンデカン酸エステル、など及びそれらの組み合わせが挙げられる。他の薬理学的に活性で、許容される17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルはまた、妊娠及び/又は非妊娠状態で所望のサポートを提供する限り、本発明の実施形態にしたがい調製され、使用され得る。
17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、本開示の組成物及び経口剤形中に様々な形態で存在することができる。1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、微粒子形態で存在することができる。微粒子形態は、約50μm以下の平均直径を有することができる。微粒子形態は、約25μm以下の平均直径を有することができる。別の実施形態では、微粒子形態は、約1μm以下の平均直径を有することができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、完全可溶化形態で存在することができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、部分可溶化形態で存在することができる。別の実施形態では、組成物及び/又は剤形中に存在する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの一部は、微粒子又は可溶化されていない形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、可溶化形態ならびに微粒子形態の両方で存在することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物又は経口剤形の担体は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの送達、放出、及び/又はバイオアベイラビリティを促進するように作用することができる。ある一定の態様では、担体は1つ、又は2つ以上の化合物の混合物とすることができる。担体は、親油性及び/又は親水性成分添加物の少なくとも1つを含むことができる。本発明の組成物において使用することができる親油性及び親水性添加物は、様々なクラスの製剤補助剤、例えば、限定はされないが、吸収剤、酸、アジュバント、固結防止剤、接着防止剤、消泡剤、抗凝固薬、抗菌薬、抗酸化剤、消炎剤、収斂薬、消毒薬、塩基、バインダ、緩衝剤、キレート剤、捕捉剤、セルロース、血液凝固薬、コーティング剤、着色剤、染料、顔料、錯化剤、結晶成長調節剤、変性剤、乾燥剤、除湿剤、脱水剤、希釈剤、崩壊剤、分散剤、皮膚軟化薬、乳化剤、封入剤、酵素、増量剤、フィラー、香味マスキング剤、着香剤、芳香、ゲル化剤、滑剤硬化剤、剛化剤、保水剤、潤滑剤、保湿剤、pH制御剤、可塑剤、無痛化薬、粘滑薬、遅延剤、展着剤、安定剤、懸濁剤、甘味料、増粘剤、稠度調節剤、界面活性剤、乳白剤、ポリマ、保存剤、抗ゲル化剤、レオロジー制御剤、軟化剤、可溶化剤;溶媒等張化剤、粘度調節剤、UV吸収体、又はそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、複数のクラス又はタイプからの添加物が使用され得る。
担体の全て又は一部を形成することができる化合物の非限定的な例は、一般カテゴリで体系付けられた下記リストにおいて明記される。カテゴリは、特定の担体化合物を制限することを意図せず、単に、体系化及び提示を容易にするために存在することが理解されるべきである。この点を考慮して、担体化合物は、下記の1つ以上を含むことができる:
トリグリセリド、例えばアセイトゥノ油;アーモンド油;ラッカセイ油;ババスオイル;カシスオイル;ボリジオイル;キャノーラ油(Lipex108(Abitec));ヒマシ油;カカオバター;ヤシ油(Pureco76(Abitec));コーヒーシードオイル);トウモロコシ油;綿実油;クランベ油;クフェア種油;月見草油;グレープシードオイル;落花生油;ヘンプシードオイル;イリッペ脂;カポック油;亜麻仁油;メンヘーデン油;モーラバター;からし油;オイチシカ油;オリーブ油;パーム油;パーム核油;ピーナッツ油;ケシ油;ナタネ油;ぬか油;ベニバナ油;サル脂;ゴマ油;さめ肝油;シアナッツオイル;大豆油;烏臼油;ひまわり油;トール油;ティーシードオイル;タバコ種油;桐油(キリ油):ベルノニア油;小麦胚芽油;水素化ヒマシ油(Castorwax);水素化ヤシ油(Pureco100(Abitec));水素化綿実油(Dritex C(Abitec));水素化パーム油(Dritex PST(Abitec);Softisan154(Huls));水素化大豆油(Sterotex HM NF(Abitec);Dritex S(Abitec));水素化植物油(Sterotex NF(Abitec):Hydrokote M(Abitec));水素化綿実及びヒマシ油(Sterotex K(Abitec));部分水素化大豆油(Hydrokote AP5(Abitec));部分大豆及び綿実油(Apex B(Abitec));グリセリルトリブチラート(Sigma);グリセリルトリカプロエート(Sigma);グリセリルトリカプリラート(Sigma);グリセリルトリカプラート(Captex1000(Abitec));グリセリルトリウンデカノエート(trundecanoate)(Captex8227(Abitec));グリセリルトリラウレート(Sigma);トリミリスチン酸グリセリル(Dynasan114(Huls));トリパルミチン酸グリセリル(Dynasan116(Huls));グリセリルトリステアレート(Dynasan118(Huls));グリセリルトリアルシダート(Sigma);グリセリルトリミリストリエート(Sigma);グリセリルトリパルミトリエート(Sigma);グリセリルトリオレエート(Sigma);グリセリルトリリノレート(Sigma);グリセリルトリカプリラート/カプラート(Captex300(Abitec);Captex355(Abitec);ミグリオール810(Huls);ミグリオール812(Huls));グリセリルトリカプリラート/カプラート/ラウレート(Captex350(Abitec));グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート(Captex810(Abitec);ミグリオール818(Huls));グリセリルトリカプリラート/カプラート/ステアレート(Softisan378(Huls);(Larodan);グリセリルトリカプリラート/ラウレート/ステアレート(Larodan);グリセリル1,2−カプリラート−3−リノレート(Larodan);グリセリル1,2−カプラート−3−ステアレート(Larodan);グリセリル1,2−ラウレート−3−ミリスタート(Larodan);グリセリル1,2−ミリスタート−3−ラウレート(Larodan);グリセリル1,3−パルミテート−2−ブチラート(Larodan);グリセリル1,3−ステアレート−2−カプラート(Larodan);グリセリル1,2−リノレート−3−カプリラート(Larodan)、それらの混合物及び誘導体。分画トリグリセリド、修飾トリグリセリド、合成トリグリセリド、及びトリグリセリドの混合物もまた、発明の範囲内にある。
PEG−脂肪酸モノエステル界面活性剤(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG4−100モノラウレート(Crodet Lシリーズ(Croda)(>9));PEG4−100モノオレエート(Crodet Oシリーズ(Croda)(>8));PEG4−100モノステアレート(Crodet Sシリーズ(Croda)、Myrjシリーズ(Atlas/ICI)(>6));PEG400ジステアレート(Cithrol4DSシリーズ(Croda)(>10));PEG100、200、300モノラウレート(CithrolMLシリーズ(Croda)(>10));PEG100、200、300モノオレエート(Cithrol MOシリーズ(Croda)(>10));PEG400ジオレエート(Cithrol4DOシリーズ(Croda)(>10));PEG400−1000モノステアレート(Cithrol MSシリーズ(Croda)(>10));PEG−1ステアレート(Nikkol MYS−1EX(Nikko)、Coster K1(Condea)(2));PEG−2ステアレート(Nikkol MYS−2(Nikko)(4));PEG−2オレエート(Nikkol MYO−2(Nikko)(4.5));PEG−4ラウレート(Mapeg(登録商標)200ML(PPG)、Kessco(登録商標)PEG200ML(Stepan)、LIPOPEG2L(LIPO Chem.)(9.3));PEG−4オレエート(Mapeg(登録商標)200MO(PPG)、Kessco(登録商標)PEG200MO(Stepan)(8.3));PEG−4ステアレート(Kessco(登録商標)PEG200MS(Stepan)、Hodag20S(Calgene)、Nikkol MYS−4(Nikko)(6.5));PEG−5ステアレート(Nikkol TMGS−5(Nikko)(9.5));PEG−5オレエート(Nikkol TMGO−5(Nikko)(9.5));PEG−6オレエート(Algon OL60(AuschemSpA)、Kessco(登録商標)PEG300MO(Stepan)、Nikkol MYO−6(Nikko)、Emulgante A6(Condea)(8.5));PEG−7オレエート(Algon OL70(Auschem SpA)(10.4));PEG−6ラウレート(Kessco(登録商標)PEG300ML(Stepan)(11.4));PEG−7ラウレート(Lauridac7(Condea)(13));PEG−6ステアレート(Kessco(登録商標)PEG300MS(Stepan)(9.7));PEG−8ラウレート(Mapeg(登録商標)400ML(PPG)、LIPOPEG4DL(Lipo Chem.)(13));PEG−8オレエート(Mapeg(登録商標)400MO(PPG)、Emulgante A8(Condea)(12));PEG−8ステアレート(Mapeg(登録商標)400MS(PPG)、Myrj45(12));PEG−9オレエート(Emulgante A9(Condea)(>10));PEG−9ステアレート(Cremophor S9(BASF)(>10));PEG−10ラウレート(Nikkol MYL−10(Nikko)、Lauridac10(Croda)(13));PEG−10オレエート(Nikkol MYO−10(Nikko)(11));PEG−12ステアレート(Nikkol MYS−10(Nikko)、Coster K100(Condea)(11));PEG−12ラウレート(Kessco(登録商標)PEG600ML(Stepan)(15));PEG−12オレエート(Kessco(登録商標)PEG600MO(Stepan)(14));PEG−12リシノレート(CAS#9004−97−1)(>10));PEG−12ステアレート(Mapeg(登録商標)600MS(PPG)、Kessco(登録商標)PEG600MS(Stepan)(14));PEG−15ステアレート(Nikkol TMGS−15(Nikko)、Koster K15(Condea)(14));PEG−15オレエート(Nikkol TMGO−15(Nikko)(15));PEG−20ラウレート(Kessco(登録商標)PEG1000ML(Stepan)(17));PEG−20オレエート(Kessco(登録商標)PEG1000MO(Stepan)(15));PEG−20ステアレート(Mapeg(登録商標)1000MS(PPG)、Kessco(登録商標)PEG1000MS(Stepan)、Myrj49(16));PEG−25ステアレート(Nikkol MYS−25(Nikko)(15));PEG−32ラウレート(Kessco(登録商標)PEG1540ML(Stepan)(16));PEG−32オレエート(Kessco(登録商標)PEG1540MO(Stepan)(17));PEG−32ステアレート(Kessco(登録商標)PEG1540MS(Stepan)(17));PEG−30ステアレート(Myrj51(>10));PEG−40ラウレート(Crodet L40(Croda)(17.9));PEG−40オレエート(Crodet O40(Croda)(17.4));PEG−40ステアレート(Myrj52、Emerest(登録商標)2715(Henkel)、Nikkol MYS−40(Nikko)(>10));PEG−45ステアレート(Nikkol MYS−45(Nikko)(18));PEG−50ステアレート(Myrj53(>10));PEG−55ステアレート(Nikkol MYS−55(Nikko)(18));PEG−100オレエート(Crodet O−100(Croda)(18.8));PEG−100ステアレート(Myrj59、Ariacel165(ICI)(19));PEG−200オレエート(Albunol200MO(Taiwan Surf.)(>10));PEG−400オレエート(LACTOMUL(Henkel)、Albunol400MO(Taiwan Surf.)(>10));PEG−600オレエート(Albunol600MO(Taiwan Surf.)(>10));及びそれらの組み合わせ。
PEG−脂肪酸ジエステル(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−4ジラウレート(Mapeg(登録商標)200DL(PPG)、Kessco(登録商標)PEG200DL(Stepan)、LIPOPEG2−DL(Lipo Chem.)(7));PEG−4ジオレエート(Mapeg(登録商標)200DO(PPG)、(6));PEG−4ジステアレート(Kessco(登録商標)200DS(Stepan)(5));PEG−6ジラウレート(Kessco(登録商標)PEG300DL(Stepan)(9.8));PEG−6ジオレエート(Kessco(登録商標)PEG300DO(Stepan)(7.2));PEG−6ジステアレート(Kessco(登録商標)PEG300DS(Stepan)(6.5));PEG−8ジラウレート(Mapeg(登録商標)400DL(PPG)、Kessco(登録商標)PEG400DL(Stepan)、LIPOPEG4DL(Lipo Chem.)(11));PEG−8ジオレエート(Mapeg(登録商標)400DO(PPG)、Kessco(登録商標)PEG400DO(Stepan)、LIPOPEG4DO(Lipo Chem.)(8.8));PEG−8ジステアレート(Mapeg(登録商標)400DS(PPG)、CDS400(Nikkol)(11));PEG−10ジパルミテート(Polyaldo2PKFG(>10));PEG−12ジラウレート(Kessco(登録商標)PEG600DL(Stepan)(11.7));PEG−12ジステアレート(Kessco(登録商標)PEG600DS(Stepan)(10.7));PEG−12ジオレエート(Mapeg(登録商標)600DO(PPG)、Kessco(登録商標)600DO(Stepan)(10));PEG−20ジラウレート(Kessco(登録商標)PEG1000DL(Stepan)(15));PEG−20ジオレエート(Kessco(登録商標)PEG1000DO(Stepan)(13));PEG−20ジステアレート(Kessco(登録商標)PEG1000DS(Stepan)(12));PEG−32ジラウレート(Kessco(登録商標)PEG1540DL(Stepan)(16));PEG−32ジオレエート(Kessco(登録商標)PEG1540DO(Stepan)(15));PEG−32ジステアレート(Kessco(登録商標)PEG1540DS(Stepan)(15));PEG−400ジオレエート(Cithrol4DOシリーズ(Croda)(>10));PEG−400ジステアレート(Cithrol4DSシリーズ(Croda)(>10));及びそれらの組み合わせ。
PEG−脂肪酸モノ及びジエステル混合物(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG4−150モノ、ジラウレート(Kessco(登録商標)PEG200−6000モノ、ジラウレート(Stepan)));PEG4−150モノ、ジオレエート(Kessco(登録商標)PEG200−6000モノ、ジオレエート(Stepan)));PEG4−150モノ、ジステアレート(Kessco(登録商標)200−6000モノ、ジステアレート(Stepan))、及びそれらの組み合わせ。
ポリエチレングリコールグリセロール(Glygerol)脂肪酸エステル(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−20グリセリルラウレート(Tagat(登録商標)L(Goldschmidt)(16));PEG−30グリセリルラウレート(Tagat(登録商標)L2(Goldschmidt)(16));PEG−15グリセリルラウレート(Glycerox Lシリーズ(Croda)(15));PEG−40グリセリルラウレート(Glycerox Lシリーズ(Croda)(15));PEG−20グリセリルステアレート(Capmul(登録商標)EMG(ABITEC)、(13));(Aldo(登録商標)MS−20KFG(Lonza)));PEG−20グリセリルオレエート(Tagat(登録商標)O(Goldschmidt)(>10));PEG−30グリセリルオレエート(Tagat(登録商標)O2(Goldschmidt)(>10));及びそれらの組み合わせ。
アルコール−油エステル交換生成物:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−3ヒマシ油(Nikkol CO−3(Nikko)(3));PEG−5、9、及び16ヒマシ油(ACCONON CAシリーズ(ABITEC)(6−7));PEG−20ヒマシ油(Emalex C−20(Nihon Emulsion)、Nikkol CO−20TX(Nikko)(11));PEG−23ヒマシ油(Emulgante EL23(>10));PEG−30ヒマシ油(Emalex C−30(Nihon Emulsion)、Alkamuls(登録商標)EL620(Rhone−Poulenc)、Incrocas30(Croda)(11));PEG−35ヒマシ油(Cremophor EL及びEL−P(BASF)、Emulphor EL、Incrocas−35(Croda)、Emulgin RO35(Henkel)));PEG−38ヒマシ油(Emulgante EL65(Condea)));PEG−40ヒマシ油(Emalex C−40(Nihon Emulsion)、Alkamuls(登録商標)EL719(Rhone−Poulenc)(13));PEG−50ヒマシ油(Emalex C−50(Nihon Emulsion)(14));PEG−56ヒマシ油(Eumulgin(登録商標)PRT56(Pulcra SA)(>10));PEG−60ヒマシ油(Nikkol CO−60TX(Nikko)(14));PEG−100ヒマシ油(Thornley(>10));PEG−200ヒマシ油(Eumulgin(登録商標)PRT200(Pulcra SA)(>10));PEG−5水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−5(Nikko)(6));PEG−7水素化ヒマシ油(Simusol(登録商標)989(Seppic)、Cremophor WO7(BASF)(6));PEG−10水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−10(Nikko)(6.5));PEG−20水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−20(Nikko)(11));PEG−25水素化ヒマシ油(Simulsol(登録商標)1292(Seppic)、Cerex ELS250(AuschemSpA)(11));PEG−30水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−30(Nikko)(11));PEG−40水素化ヒマシ油(Cremophor RH40(BASF)、Croduret(Croda)、Emulgin HRE40(Henkel)(13));PEG−45水素化ヒマシ油(Cerex ELS450(Auschem Spa)(14));PEG−50水素化ヒマシ油(Emalex HC−50(Nihon Emulsion)(14));PEG−60水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−60(Nikko);Cremophor RH60(BASF)(15));PEG−80水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−80(Nikko)(15));PEG−100水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−100(Nikko)(17));PEG−6トウモロコシ油(Labrafil(登録商標)M2125CS(Gattefosse)(4));PEG−6アーモンド油(Labrafil(登録商標)M1966CS(Gattefosse)(4));PEG−6杏仁油(Labrafil(登録商標)M1944CS(Gattefosse)(4));PEG−6オリーブ油(Labrafil(登録商標)M1980CS(Gattefosse)(4));PEG−6ピーナッツ油(Labrafil(登録商標)M1969CS(Gattefosse)(4));PEG−6水素化パーム核油(Labrafil(登録商標)M2130BS(Gattefosse)(4));PEG−6パーム核油(Labrafil(登録商標)M2130CS(Gattefosse)(4));PEG−6トリオレイン(Labrafil(登録商標)M2735CS(Gattefosse)(4));PEG−8トウモロコシ油(Labrafil(登録商標)WL2609BS(Gattefosse)(6−7));PEG−20トウモロコシグリセリド(Crovol M40(Croda)(10));PEG−20アーモンドグリセリド(Crovol A40(Croda)(10));PEG−25トリオレエート(TAGAT(登録商標)TO(Goldschmidt)(11));PEG−40パーム核油(Crovol PK−70(>10));PEG−60トウモロコシグリセリド(Crovol M70(Croda)(15));PEG−60アーモンドグリセリド(Crovol A70(Croda)(15));PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Labrafac(登録商標)Hydro(Gattefosse)、(4−5));PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol(Gattefosse)、Labrafac CM10(Gattefosse)(>10));PEG−6カプリル酸/カプリン酸グリセリド(SOFTIGEN(登録商標)767(Huls)、Glycerox767(Croda)(19));ラウロイルマクロゴール−32グリセリド(GELUCIRE44/14(Gattefosse)(14));ステアロイルマクロゴールグリセリド(GELUCIRE50/13(Gattefosse)(13));植物油及びソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル(SorbitoGlyceride(Gattefosse)(<10));テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル(Crodamol PTIS(Croda)(<10));ジステアリン酸ペンタエリスリチル(Albunol DS(Taiwan Surf.)(<10));テトラオレイン酸ペンタエリスリチル(Liponate PO−4(Lipo Chem.)(<10));テトラステアリン酸ペンタエリスリチル(Liponate PS−4(Lipo Chem.)(<10));テトラ(カプリル/カプリン酸)ペンタエリスリチル(Liponate PE−810(Lipo Chem.)、Crodamol PTC(Croda)(<10));テトラオクタン酸ペンタエリスリチル(Nikkol Pentarate408(Nikko)));及びそれらの組み合わせ。
ポリグリコール化脂肪酸:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):ステアリン酸ポリグリセリル−2(Nikkol DGMS(Nikko)(5−7));オレイン酸ポリグリセリル−2(Nikkol DGMO(Nikko)(5−7));イソステアリン酸ポリグリセリル−2(Nikkol DGMIS(Nikko)(5−7));オレイン酸ポリグリセリル−3(Caprol(登録商標)3GO(ABITEC)、Drewpol3−1−O(Stepan)(6.5));オレイン酸ポリグリセリル−4(Nikkol Tetraglyn1−O(Nikko)(5−7));ステアリン酸ポリグリセリル−4(Nikkol Tetraglyn1−S(Nikko)(5−6));オレイン酸ポリグリセリル−6(Drewpol6−1−O(Stepan)、Nikkol Hexaglyn1−O(Nikko)(9));ラウリン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn1−L(Nikko)(15));オレイン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn1−O(Nikko)(14));ステアリン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn1−S(Nikko)(12));リシノール酸ポリグリセリル−6(Nikkol HexaglynPR−15(Nikko)(>8));リノール酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn1−LN(Nikko)(12));ペンタオレイン酸ポリグリセリル−6(Nikkol Hexaglyn5−O(Nikko)(<10));ジオレイン酸ポリグリセリル−3(Cremophor GO32(BASF)(<10));ジステアリン酸ポリグリセリル−3(Cremophor GS32(BASF)(<10));ペンタオレイン酸ポリグリセリル−4(Nikkol Tetraglyn5−O(Nikko)(<10));ジオレイン酸ポリグリセリル−6(Caprol(登録商標)6G20(ABITEC);Hodag PGO−62(Calgene)、PLUROL OLEIQUE CC497(Gattefosse)(8.5));ジオレイン酸ポリグリセリル−2(Nikkol DGDO(Nikko)(7));トリオレイン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn3−O(Nikko)(7));ペンタオレイン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn5−O(Nikko)(3.5));セプタオレイン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn7−O(Nikko)(3));テトラオレイン酸ポリグリセリル−10(Caprol(登録商標)10G4O(ABITEC);Hodag PGO−62(CALGENE)、Drewpol10−4−O(Stepan)(6.2));デカイソステアリン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn10−IS(Nikko)(<10));デカオレイン酸ポリグリセリル−101(Drewpol10−10−O(Stepan)、Caprol10G10O(ABITEC)、Nikkol Decaglyn10−O(3.5));モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−10(Caprol(登録商標)PGE860(ABITEC)(11));ポリリシノール酸ポリグリセリル(Polymuls(Henkel)(3−20));及びそれらの組み合わせ。
プロピレングリコール脂肪酸エステル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):モノカプリル酸プロピレングリコ−ル(Capryol90(Gattefosse)、Nikkol Sefsol218(Nikko)(<10));プロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol90(Gattefosse)、Lauroglycol FCC(Gattefosse)(<10));プロピレングリコールオレエート(Lutrol OP2000(BASF)(<10));プロピレングリコールミリスタート(Mirpyl(<10));プロピレングリコールモノステアレート(ADMPGME−03(ADM)、LIPO PGMS(Lipo Chem.)、Aldo(登録商標)PGHMS(Lonza)(3−4));プロピレングリコールヒドロキシステアレート(<10));プロピレングリコールリシノレート(PROPYMULS(Henkel)(<10));プロピレングリコールイソステアレート(<10));プロピレングリコールモノオレエート(Myverol P−O6(Eastman)(<10));プロピレングリコールジカプリラート/ジカプラート(Captex(登録商標)200(ABITEC)、ミグリオール(登録商標)840(Huls)、Neobee(登録商標)M−20(Stepan)(>6));プロピレングリコールジオクタノエート(Captex(登録商標)800(ABITEC)(>6));プロピレングリコールカプリラート/カプラート(LABRAFAC PG(Gattefosse)(>6));プロピレングリコールジラウレート(>6));プロピレングリコールジステアレート(Kessco(登録商標)PGDS(Stepan)(>6));プロピレングリコールジカプリラート(Nikkol Sefsol228(Nikko)(>6));プロピレングリコールジカプラート(Nikkol PDD(Nikko)(>6));及びそれらの組み合わせ。
プロピレングリコールエステル及びグリセロール−エステルの混合物:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):オレイン酸(ATMOS300、ARLACEL186(ICI)(3−4));ステアリン酸(ATMOS150(3−4));及びそれらの組み合わせ。
モノ及びジグリセリド:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):モノパルミトレイン(C16:1)(Larodan)(<10));モノエライジン(C18:1)(Larodan)(<10));モノカプロイン(C6)(Larodan)(<10));モノカプリリン(Larodan)(<10));モノカプリン(Larodan)(<10));モノラウリン(Larodan)(<10));モノミリスチン酸グリセリル(C14)(Nikkol MGM(Nikko)(3−4));グリセリルモノオレエート(C18:1)(PECEOL(Gattefosse)、HodagGMO−D、Nikkol MGO(Nikko)(3−4));グリセリルモノオレエート(RYLOシリーズ(Danisco)、DIMODANシリーズ(Danisco)、EMULDAN(Danisco)、ALDO(登録商標)MO FG(Lonza)、Kessco GMO(Stepan)、MONOMULS(登録商標)シリーズ(Henkel)、TEGIN O、DREWMULSE GMO(Stepan)、Atlas G−695(ICI)、GMOrphic80(Eastman)、ADM DMG−40、70、及び100(ADM)、Myverol(Eastman)(3−4));グリセロールモノオレエート/リノレート(OLICINE(Gattefosse)(3−4));グリセロールモノリノレート(Maisine(Gattefosse)、MYVEROL18−92、Myverol18−06(Eastman)(3−4));リシノール酸グリセリル(Softigen(登録商標)701(Huls)、HODAG GMR−D(Calgene)、ALDO(登録商標)MR(Lonza)(6));グリセリルモノラウレート(ALDO(登録商標)MLD(Lonza)、HodagGML(Calgene)(6.8));グリセロールモノパルミテート(Emalex GMS−P(Nihon)(4));モノステアリン酸グリセロール(Capmul(登録商標)GMS(ABITEC)、Myvaplex(Eastman)、IMWITOR(登録商標)191(Huls)、CUTINA GMS、Aldo(登録商標)MS(Lonza)、Nikkol MGSシリーズ(Nikko)(5−9));グリセリルモノ、ジオレエート(Capmul(登録商標)GMO−K(ABITEC)(<10));パルミチン酸/ステアリン酸グリセリル(CUTINA MD−A、ESTAGEL−G18(<10));酢酸グリセリル(Lamegin(登録商標)EE(Grunau GmbH)(<10));グリセリルラウレート(Imwitor(登録商標)312(Huls)、Monomuls(登録商標)90−45(Grunau GmbH)、Aldo(登録商標)MLD(Lonza)(4));クエン酸/乳酸/オレイン酸/リノール酸グリセリル(Imwitor(登録商標)375(Huls)(<10));カプリル酸グリセリル(Imwitor(登録商標)308(Huls)、Capmul(登録商標)MCMC8(ABITEC)(5−6));カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Capmul(登録商標)MCM(ABITEC)(5−6));カプリル酸モノ、ジグリセリド(Imwitor(登録商標)988(Huls)(5−6));カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742(Huls)(<10));モノ及びジアセチル化モノグリセリド(Myvacet(登録商標)9−45、Myvacet(登録商標)9−40、Myvacet(登録商標)9−08(Eastman)、Lamegin(登録商標)(Grunau)(3.8−4));モノステアリン酸グリセリル(Aldo(登録商標)MS、Arlacel129(ICI)、LIPO GMS(Lipo Chem.)、Imwitor(登録商標)191(Huls)、Myvaplex(Eastman)(4.4));モノ、ジグリセリドの乳酸エステル(LAMEGIN GLP(Henkel)(<10));ジカプロイン(C6)(Larodan)(<10);ジカプリン(C10)(Larodan)(<10);ジオクタノイン(C8)(Larodan)(<10);ジミリスチン(C14)(Larodan)(<10);ジパルミチン(C16)(Larodan)(<10);ジステアリン(Larodan)(<10);グリセリルジラウレート(C12)(Capmul(登録商標)GDL(ABITEC)(3−4));ジオレイン酸グリセリル(Capmul(登録商標)GDO(ABITEC)(3−4));脂肪酸のグリセロールエステル(GELUCIRE39/01(Gattefosse)、GELUCIRE43/01(Gattefosse)GELUCIRE37/06(Gattefosse)(16));ジパルミトレイン(C16:1)(Larodan)(<10);1,2及び1,3−ジオレイン(C18:1)(Larodan)(<10);ジエライジン(C18:1)(Larodan)(<10);ジリノレイン(C18:2)(Larodan)(<10);及びそれらの組み合わせ。
ステロール及びステロール誘導体:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):コレステロール、シトステロール、ラノステロール(<10));PEG−24コレステロールエーテル(Solulan C−24(Amerchol)(>10));PEG−30コレスタノール(Nikkol DHC(Nikko)(>10));フィトステロール(GENEROLシリーズ(Henkel)(<10));PEG−25フィトステロール(Nikkol BPSH−25(Nikko)(>10));PEG−5ソヤステロール(soya sterol)(Nikkol BPS−5(Nikko)(<10));PEG−10ソヤステロール(Nikkol BPS−10(Nikko)(<10));PEG−20ソヤステロール(Nikkol BPS−20(Nikko)(<10));PEG−30ソヤステロール(Nikkol BPS−30(Nikko)(>10));及びそれらの組み合わせ。
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−10ソルビタンラウレート(Liposorb L−10(Lipo Chem.)(>10));PEG−20ソルビタンモノラウレート(Tween−20(Atlas/ICI)、Crillet1(Croda)、DACOL MLS20(Condea)(17));PEG−4ソルビタンモノラウレート(Tween−21(Atlas/ICI)、Crillet11(Croda)(13));PEG−80ソルビタンモノラウレート(Hodag PSML−80(Calgene);T−Maz28(>10));PEG−6ソルビタンモノラウレート(Nikkol GL−1(Nikko)(16));PEG−20ソルビタンモノパルミテート(Tween−40(Atlas/ICI)、Crillet2(Croda)(16));PEG−20ソルビタンモノステアレート(Tween−60(Atlas/ICI)、Crillet3(Croda)(15));PEG−4ソルビタンモノステアレート(Tween−61(Atlas/ICI)、Crillet31(Croda)(9.6));PEG−8ソルビタンモノステアレート(DACOL MSS(Condea)(>10));PEG−6ソルビタンモノステアレート(Nikkol TS106(Nikko)(11));PEG−20ソルビタントリステアレート(Tween−65(Atlas/ICI)、Crillet35(Croda)(11));PEG−6ソルビタンテトラステアレート(Nikkol GS−6(Nikko)(3));PEG−60ソルビタンテトラステアレート(Nikkol GS−460(Nikko)(13));PEG−5ソルビタンモノオレエート(Tween−81(Atlas/ICI)、Crillet41(Croda)(10));PEG−6ソルビタンモノオレエート(Nikkol TO−106(Nikko)(10));PEG−20ソルビタンモノオレエート(Tween−80(Atlas/ICI)、Crillet4(Croda)(15));PEG−40ソルビタンオレエート(Emalex ET8040(Nihon Emulsion)(18));PBG−20ソルビタントリオレエート(Tween−85(Atlas/ICI)、Crillet45(Croda)(11));PEG−6ソルビタンテトラオレエート(Nikkol GO−4(Nikko)(8.5));PEG−30ソルビタンテトラオレエート(Nikkol GO−430(Nikko)(12));PEG−40ソルビタンテトラオレエート(Nikkol GO−440(Nikko)(13));PEG−20ソルビタンモノイソステアレート(Tween−120(Atlas/ICI)、Crillet6(Croda)(>10));PEGソルビトールヘキサオレエート(Atlas G−1086(ICI)(10));PEG−6ソルビトールヘキサステアレート(Nikkol GS−6(Nikko)(3));及びそれらの組み合わせ。
ポリエチレングリコールアルキルエーテル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−2オレイルエーテル、オレス−2(Brij92/93(Atlas/ICI)(4.9));PEG−3オレイルエーテル、オレス−3(Volpo3(Croda)(<10));PEG−5オレイルエーテル、オレス−5(Volpo5(Croda)(<10));PEG−10オレイルエーテル、オレス−10(Volpo10(Croda)、Brij96/97(Atlas/ICI)(12));PEG−20オレイルエーテル、オレス−20(Volpo20(Croda)、Brij98/99(Atlas/ICI)(15));PEG−4ラウリルエーテル、ラウレス−4(Brij30(Atlas/ICI)(9.7));PEG−9ラウリルエーテル(>10));PEG−23ラウリルエーテル、ラウレス−23(Brij35(Atlas/ICI)(17));PEG−2セチルエーテル(Brij52(ICI)(5.3));PEG−10セチルエーテル(Brij56(ICI)(13));PEG−20セチルエーテル(BriJ58(ICI)(16));PEG−2ステアリルエーテル(Brij72(ICI)(4.9));PEG−10ステアリルエーテル(Brij76(ICI)(12));PEG−20ステアリルエーテル(Brij78(ICI)(15));PEG−100ステアリルエーテル(Brij700(ICI)(>10));及びそれらの組み合わせ。
糖エステル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):スクロースジステアレート(SUCRO ESTER7(Gattefosse)、Crodesta F−10(Croda)(3));スクロースジステアレート/モノステアレート(SUCRO ESTER11(Gattefosse)、Crodesta F−110(Croda)(12));スクロースジパルミテート(7.4));スクロースモノステアレート(Crodesta F−160(Croda)(15));スクロースモノパルミテート(SUCRO ESTER15(Gattefosse)(>10));スクロースモノラウレート(サッカロースモノラウレート1695(Mitsubisbi−Kasei)(15));及びそれらの組み合わせ。
ポリエチレングリコールアルキルフェノール:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):PEG−10−100ノニルフェノール(トリトンXシリーズ(Rohm&Haas)、Igepal CAシリーズ(GAF、USA)、Antarox CAシリーズ(>10));(GAF、UK);PEG−15−100オクチルフェノールエーテル(トリトンN−シリーズ(Rohm&Haas)、Igepal COシリーズ(GAF、USA)、Antarox COシリーズ(GAF、UK)(>10));及びそれらの組み合わせ。
ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ(AKA−「ポロクサマー」):これらのポリマは式:
HO(C<2>H<4>O)<a>(C<3>H<6>O)<b>(C<2>H<4>O)<a>H
を有し、
ここで、「a」及び「b」は、それぞれ、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を示す。化合物は、対応する「a」及び「b」値と共に、一般名により列挙される。POE−POPブロックコポリマ));(その中のa、b値));(HO(C<2>H<4>O)<a>));(化合物(C<3>H<6>O)<b>(C<2>H<4>O)<a>H(HLB));(ポロクサマー105(a=11(b=16(8));(ポロクサマー108(a=46(b=16(>10));(ポロクサマー122(a=5(b=21(3));(ポロクサマー123(a=7(b=21(7));(ポロクサマー124(a=11(b=21(>7));(ポロクサマー181(a=3(b=30));(ポロクサマー182(a=8(b=30(2));(ポロクサマー183(a=10(b=30));(ポロクサマー184(a=13(b=30));(ポロクサマー185(a=19(b=30));(ポロクサマー188(a=75(b=30(29));(ポロクサマー212(a=8(b=35));(ポロクサマー215(a=24(b=35));(ポロクサマー217(a=52(b=35));(ポロクサマー231(a=16(b=39));(ポロクサマー234(a=22(b=39));(ポロクサマー235(a=27(b=39));(ポロクサマー237(a=62(b=39(24));(ポロクサマー238(a=97(b=39));(ポロクサマー282(a=10(b=47));(ポロクサマー284(a=21(b=47));(ポロクサマー288(a=122(b=47(>10));(ポロクサマー331(a=7(b=54(0.5));(ポロクサマー333(a=20(b=54));(ポロクサマー334(a=31(b=54));(ポロクサマー335(a=38(b=54));(ポロクサマー338(a=128(b=54));(ポロクサマー401(a=6(b=67));(ポロクサマー402(a=13(b=67));(ポロクサマー403(a=21(b=67));(ポロクサマー407(a=98(b=67));及びそれらの組み合わせ。
ソルビタン脂肪酸エステル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):ソルビタンモノラウレート(Span−20(Atlas/ICI)、Crill1(Croda)、Arlacel20(ICI)(8.6));ソルビタンモノパルミテート(Span−40(Atlas/ICI)、Crill2(Croda)、Nikkol SP−10(Nikko)(6.7));ソルビタンモノオレエート(Span−80(Atlas/ICI)、Crill4(Croda)、Crill50(Croda)(4.3));ソルビタンモノステアレート(Span−60(Atlas/ICI)、Crill3(Croda)、Nikkol SS−10(Nikko)(4.7));ソルビタントリオレエート(Span−85(Atlas/ICI)、Crill45(Croda)、Nikkol SO−30(Nikko)(4.3));ソルビタンセスキオレエート(Arlacel−C(ICI)、Crill43(Croda)、Nikkol SO−15(Nikko)(3.7));ソルビタントリステアレート(Span−65(Atlas/ICI)Crill35(Croda)、Nikkol SS−30(Nikko)(2.1));ソルビタンモノイソステアレート(Crill6(Croda)、Nikkol SI−10(Nikko)(4.7));セスキステアリン酸ソルビタン(Nikkol SS−15(Nikko)(4.2));及びそれらの組み合わせ。
低級アルコール脂肪酸エステル:(化合物名(一般商品名(供給者)(HLB)として列挙される):オレイン酸エチル((CrodamolEO(Croda)、Nikkol EOO(Nikko)(<10));ミリスチン酸イソプロピル(CrodamolIPM(Croda)(<10));パルミチン酸イソプロピル(CrodamolIPP(Croda)(<10));リノール酸エチル(Nikkol VF−E(Nikko)(<10));リノール酸イソプロピル(Nikkol VF−IP(Nikko)(<10));及びそれらの組み合わせ。
イオン性界面活性剤:(化合物名(HLB)脂肪酸塩(>10)として列挙される);カプロン酸ナトリウム;カプリル酸ナトリウム;カプリン酸ナトリウム;ラウリン酸ナトリウム;ミリスチン酸ナトリウム));ミリストレイン酸ナトリウム(Sodium myristolate);パルミチン酸ナトリウム;パルミトレイン酸ナトリウム;オレイン酸ナトリウム(18);リシノール酸ナトリウム));リノール酸ナトリウム;リノレン酸ナトリウム;ステアリン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム(40);テトラデシル硫酸ナトリウム;ラウリルサルコシン酸ナトリウム;ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;胆汁酸塩(>10);コール酸ナトリウム;タウロコール酸ナトリウム;グリココール酸ナトリウム;デオキシコール酸ナトリウム;タウロデオキシコール酸ナトリウム;グリコデオキシコール酸ナトリウム;ウルソデオキシコール酸ナトリウム;ケノデオキシコール酸ナトリウム;タウロケノデオキシコール酸ナトリウム;グリコケノデオキシコール酸ナトリウム;コリルサルコシン酸ナトリウム(Sodium cholylsarcosinate);N−メチルタウロコール酸ナトリウム;及びそれらの組み合わせ。
リン脂質:例えば卵/大豆レシチン(Epikuron(商標);Ovothin(商標));リゾ卵/大豆レシチン;ヒドロキシル化レシチン;リゾホスファチジルコリン;カルジオリピン;スフィンゴミエリン;ホスファチジルコリン;ホスファチジルエタノールアミン;ホスファチジン酸;ホスファチジルグリセロール;ホスファチジルセリン、及びそれらの組み合わせ。
リン酸エステル:ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−10オレイルエーテルホスフェート;脂肪アルコール又は脂肪アルコールエトキシレートのリン酸又は無水物とのエステル化生成物。
カルボキシレート、例えば:エーテルカルボキシレート(脂肪アルコールエトキシレートの末端OH基の酸化による)スクシニル化モノグリセリド;フマル酸ステアリルナトリウム;コハク酸水素プロピレングリコールステアロイル(Stearoyl propylene glycol hydrogen succinate);モノ及びジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル;モノ、ジグリセリドのクエン酸エステル;脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル;及びそれらの組み合わせ。
ラクチル酸アシル、例えば:脂肪酸のラクチル酸エステル;ステアロイル−2−ラクチル酸カルシウム/ナトリウム;ステアロイル乳酸カルシウム/ナトリウム;アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムなどのようなアルギン酸塩;及びそれらの組み合わせ。
親水性ポリマ、例えば:カルボキシビニルポリマ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマ、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、寒天、アラビアゴム、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン−コ−アクリル酸)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチレン−コ−ビニルピロリドン)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(エチレン−コ−マレイン酸)、ポリ(アクリルアミド)、又はポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド);乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマ、トリメチレンカーボネート、無水物、及びアミノ酸アクリレート、ベンゾキノン、ナフトキノンなどのブロックコポリマ、グラフトコポリマ;N−ビニルピロリドン−コ−ビニルアルコール、ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール);アクリル又はメタクリル酸コポリマ;カルボマー、キトサン、メタクリレート(Eudragit)、及びそれらの組み合わせ。
酸、例えば:酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、それらの塩、及びそれらの混合物。
塩基、例えば:アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、及びそれらの組み合わせの混合物。
キレート剤、例えば:ナトリウムEDTA、二エデト酸ナトリウム、及びそれらの混合物又は組み合わせ。錯化剤、例えば:ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、スルファブチルエーテルシクロデキストリン、ならびにそれらの混合物及び組み合わせ。塩、例えば:酸、塩基の塩、脂肪酸の塩、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ならびにそれらの混合物及び組み合わせ。
アミド、例えば:例として、2−ピロリドン、2−ピペリドン、ε−カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなど。
アルコール、例えば:エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、それらの他の誘導体、形態、混合物、など。
グリセロール及びプロピレングリコール、例えば:グリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、及びそれらの混合物。ポリエチレングリコール(PEG)、例えば:PEG300、PEG400、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000、及びそれらの組み合わせ。
エステル、例えば:プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体;ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、など。
胆汁酸、例えば:コール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、コリルサルコシン)。
セルロース、例えば:微結晶セルロース、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CPr)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、様々なグレードの低粘度(50,000ダルトン以下のMW)及び高粘度(50,000ダルトンを超えるMW)HPMC、及びそれらの組み合わせ。
セルロースエステル、例えば:酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びそれらの組み合わせ。
粘膜付着性ポリマ、例えば、例としてトコフェロール、例えば、例としてトコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、及びそれらの組み合わせ。
アミノ酸及び修飾アミノ酸、例えば:アミノボロン酸誘導体、n−アセチルシステイン、及びそれらの混合物。
糖、例えば:マルトース、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、スクラロース、フルクタロース(fructalose)、トレハロース(trehelose)、デキストロース、マルトデキストロース、及びそれらの組み合わせ。
糖アルコール、例えば:マンニトール、キシリトール、ソルビトール、それらの組み合わせ、など。
浸透圧剤、例えば:親水性ビニル及びアクリルポリマ、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)及び架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマ及び疎水性モノマ、例えばメタクリル酸メチル、酢酸ビニル、などを有するPVA/PVPコポリマ、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボックスセルロース(carbox cellulose)(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなど。
他の担体、例えば:第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、リン脂質、レシチン、タンパク質(例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質);炭水化物(例えば、アルギナート、カラゲナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン);ガム(例えば、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガントガム、アカシアゴム);鯨蝋;天然又は合成ろう;カルナウバロウ(carnuaba wax);脂肪酸(例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸);ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ポリアクリル酸、ケイ酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シロキサン、ミメチコン(mimeticone)、パラフィン、脂肪アルコール;フタル酸ジブチル;セバシン酸ジブチル;フタル酸ジエチル;フタル酸ジメチル;クエン酸トリエチル;脂肪酸のブチル及びグリコールエステル;鉱物油;セチルアルコール;ステアリルアルコール;樟脳油;クエン酸トリエチル、シェラック、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなど。
1つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、下記好ましい担体の少なくとも1つを含むように製剤化することができる:クエン酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、乳酸、及びそれらの塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエチルアミン、脂肪酸グリセリド、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、安息香酸ベンジル、胆汁酸、胆汁酸の塩、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ジステアリン、モノパルミトレイントコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、PEG−6トウモロコシ油、PEG−6杏仁油、ステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−20ソルビタンモノステアレート、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、オレイン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−10、ポロクサマー188、ポロクサマー108、ポロクサマー182、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート/ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート/カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせ。
1つの実施形態では、本発明の医薬組成物又は経口剤形は、親水性添加物を含むように製剤化することができる。別の実施形態では、親水性添加物は、親水性界面活性剤とすることができる。1つの実施形態では、親水性添加物が親水性界面活性剤を含む場合、親水性界面活性剤は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを認識できるほどに可溶化しない。親水性添加物の非限定的な例としては、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸及び乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル(cellulose ssters)、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、PEG−10ラウレート、PEG−20オレエート、PEG−30ステアレート、PEG−40ラウレート、PEG−20グリセリルラウレート、PEG−20グリセリルステアレート(glyceryl tearate)、PEG−40グリセリルラウレート、PEG−20グリセリルオレエート、PEG−10ソルビタンラウレート、PEG−20ソルビタンモノラウレート、PEG−20ソルビタンモノオレエート、オレイン酸ポリグリセリル−10、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−10、ポロクサマー188、ポロクサマー108、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
別の特定の実施形態では、担体は、イオン性又は非イオン性界面活性剤である親水性界面活性剤を含むことができる。親水性界面活性剤の非限定的な例としては、タンパク質、ゼラチン、胆汁酸の塩、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、PEG−10ラウレート、PEG−20オレエート、PEG−30ステアレート、PEG−40ラウレート、PEG−20グリセリルラウレート、PEG−20グリセリルステアレート(glyceryl tearate)、PEG−40グリセリルラウレート、PEG−20グリセリルオレエート、PEG−10ソルビタンラウレート、PEG−20ソルビタンモノラウレート、PEG−20ソルビタンモノオレエート、オレイン酸ポリグリセリル−10、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−10、ポロクサマー188、ポロクサマー108、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
1つの実施形態では、親水性添加物は親水性界面活性剤を含まないことができ、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、乳酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせとすることができる。
別の実施形態では、医薬組成物又は経口剤形の担体は親油性添加物を含むことができる。親油性添加物の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ラウレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、PEG−6トウモロコシ油、PEG−6杏仁油、PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、PEG−20ソルビタンモノステアレート、PEG−4ラウレート、PEG−6ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポロクサマー182、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート/ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート/カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。1つの実施形態では、現発明の担体は少なくとも50wt%の親油性添加物を含むことができる。
特定の実施形態では、親油性添加物は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トリグリセリド、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ラウレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ジステアリン、トリステアリン、パラフィン油、蜜ろう(bess wax)、動物性脂肪、フィトステロール、コレステロール、シェラック及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの作用物質である。
特定の実施形態では、親油性添加物はトリグリセリドである。この発明に好適なトリグリセリドの非限定的な例としては、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、ヤシ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、ヒマシ油、サクラソウ油、綿実油、植物油、ボリジオイル、亜麻仁油、フラックスシードオイル、オメガオイル、部分又は完全水素化ヒマシ油、魚油、サメ油、鯨油、アザラシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ラウレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリド、トリステアリンなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
1つの実施形態では、親油性添加物は、親油性界面活性剤を含まないことができる。1つの特定の実施形態では、担体は親油性界面活性剤である。この発明に好適な親油性界面活性剤の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、安息香酸ベンジル、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ラウレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/リノレート、グリセリルトリカプリラート/カプラート/ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、PEG−6トウモロコシ油、PEG−6杏仁油、PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、PEG−20ソルビタンモノステアレート、PEG−4ラウレート、PEG−6ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポロクサマー182、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート/ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート/カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、トリグリセリドを含まない、又はトリグリセリドを実質的に含まないことができる。よって、1つの実施形態では、本発明は、トリグリセリドを対象又は追加成分として含む、親油性又は親水性添加物を含まない。しかしながら、本発明は、不純物として、又は未反応開始材料として、少量のトリグリセリドを含む親油性又は親水性添加物の使用を排除しないことが認識されるべきである。そのような親油性又は親水性添加物が本発明の組成物で使用される場合、総トリグリセリド含量は、組成物又は剤形の5重量%を超えないことが予測される。よって、「実質的にトリグリセリドを含まない」は添加トリグリセリドを含まないことを意味すると理解されるべきであり、親油性又は親水性添加物からのトリグリセリド不純物は、組成物の約5重量%、又は5重量%未満、2重量%未満、好ましくは0重量%(トリグリセリドフリー)を構成する。さらに、本発明は、トリグリセリドの誘導体、例えば、例として、トリグリセリドのポリエチレングリコール又はプロピレングリコール(glyocol)誘導体である親油性又は親水性添加物を排除せず;これらの誘導体化トリグリセリドは、界面活性剤特性を有することができるが、トリグリセリドはそれ自体、界面活性剤ではない。
そのような親油性添加物の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸/カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、安息香酸ベンジル、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、PEG−6トウモロコシ油、PEG−6杏仁油、PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、PEG−20ソルビタンモノステアレート、PEG−4ラウレート、PEG−6ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポロクサマー182、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート/ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート/カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、現発明の担体は制御放出剤を含むことができる。特定の実施形態では、制御放出剤は、前記親水性添加物又は親油性添加物又はそれらの混合物からなる群より選択することができる。別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、親油性界面活性剤を含まないことができる。別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、親油性添加物を含まないことができる。
上記のように、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物及び経口剤形は、少なくとも1つの親水性添加物及び少なくとも1つの親油性添加物を含むことができる。1つの実施形態では、親水性添加物及び親油性添加物の両方が存在する場合、それらは約99:1〜約1:99の親油性添加物対親水性添加物比で存在することができる。1つの実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約95:5〜約5:95とすることができる。別の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約90:10〜約10:90とすることができる。1つの実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約90:10〜約1:99とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約80:20〜約20:80とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約70:30〜約30:70とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約60:40〜約40:60とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約50:50とすることができる。
追加の実施形態では、親水性界面活性剤及び親油性添加物の両方が存在する場合、それらは、1重量部の親水性界面活性剤及び親油性添加物の混合物が99部の水性希釈剤と混合される場合、そのように得られた分散物がコロイド状、濁った又は不透明となり得るような量で存在することができる。例えば、分散のために使用される水性希釈剤は水又は0.5%w/vラウリル硫酸ナトリウムを含む水のいずれかである。特定の実施形態では、分散物は、分光光度計を使用して、400nmで決定すると、0.1を超える吸光度を示すことができる。別の特定の実施形態では、吸光度は400nmで0.3を超える。別の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約60nm以上である。別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約100nm以上である。別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約150nm以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約200nm以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約250nm以上である。例えば、分散のために使用される水性希釈剤は水又は0.5%w/vラウリル硫酸ナトリウムを含む水のいずれかである。この発明の目的のために、分散物は、裸眼に対して透明に見える場合、透明であると考えられる。1つの実施形態では、分散物は透明とすることができる。
1つの実施形態では、担体は、17ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのに十分な量で存在することができる。いくつかの態様では、本発明の担体は、組成物中のかなりの量の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのを助ける。1つの実施形態では、担体は、20wt%以上の量の17−ヒドロキシプロゲステロン(hydrxoyprogesterone)のエステルを可溶化することができる。別の実施形態では、担体は、約10%w/w超のエステルの、組成物及び/又は剤形中へのローディングを補助することができる。別の実施形態では、担体により達成されるローディングは、組成物及び/又は剤形の約12%w/w超とすることができる。別の実施形態では、担体により達成されるローディングは組成物及び/又は剤形の約15%w/w超とすることができる。別の実施形態では、担体の包含により得られるローディングは組成物及び/又は剤形の約18%w/w超とすることができる。さらなる実施形態では、担体の包含により得られるローディングは約20%超;約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約50%超、約60%超、約75%超、又は約90%超とすることができ、各パーセンテージは組成物及び/又は剤形のw/wに基づく。
1つの実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、それらの混合物を含むことができる。別の実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含むことができ、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約5〜約80%w/wとすることができる。1つの実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約5〜約80%w/wとすることができる。1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の5%〜約60%w/wとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約5〜約40%w/wとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約5〜約30%w/wとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約5〜約25%w/wとすることができる。1つの特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、組成物及び/又は剤形中で完全に可溶化させることができる。別の特定の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、剤形中で部分可溶化させることができる。別の特定の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルとすることができる。
1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約1:0.01(W/W)〜約1:5(W/W)とすることができる。別の実施形態では、比は、約1:0.01(W/W)〜約1:3.5(W/W)とすることができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約1:0.01(W/W)〜約1:2.5(W/W)とすることができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約1:0.01〜約1:2(W/W)とすることができる。
1つの実施形態では、17−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は、粒子サイズが物理的に安定である。「粒子サイズが物理的に安定である」という用語は、貯蔵時に、API粒子の実質的な粒子成長又は凝集の証拠がないことを意味する。実質的な粒子成長又は凝集は、10%、20%、30%、40%、50%、75%、100%、150%、200%、又は300%を超える、粒子サイズの増加を示す。使用することができる1つの特定の装置はSympatec乾式分散サイズアナライザである。「粒子凝集阻害剤」という用語は、APIが凝集又は集合するのを低減又は防止するために、APIを安定化するために使用される作用物質を示す。安定化剤は一般に、粒子間の接着を低減し、微細粒子が互いに付着するのを防止する。安定化剤としては、ステアリン酸金属、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、イオン性及び非イオン性界面活性剤、及びポリマ、例えばセルロースエーテル、PVP又はPVAが挙げられる。典型的には、粒子凝集阻害剤は、粒子サイズ安定性を提供する量で含めることができる。
他の粒子凝集阻害剤としては、ポビドン、架橋PVP(クロスポビドン)、架橋カルメロース(クロスカルメロース)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン(PVP)、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK29/32及びポビドンK30、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム、他の固体状態脂肪酸、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸、ベヘニン酸、又は誘導体(例えばエステル及び塩)、アミノ酸、例えばロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム又はアセスルファムKが挙げられるが、それらに限定されない。
1つの実施形態では、17−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は結晶化安定である。「結晶化安定」という用語は、貯蔵時に、API粒子の実質的な結晶化の証拠がないことを意味する。実質的な結晶化は、10%、20%、30%、40%、50%、75%、100%、150%、200%、又は300%を超える結晶粒子サイズの増加を示す。1つの態様では、17−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル)を有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は結晶化阻害剤を有する。「結晶化阻害剤」という用語は、本明細書では、APIの結晶化の防止を促進する作用物質を意味する。結晶化阻害剤の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:ポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)、例えば、ポリビニルピロリドンのホモ及びコポリマならびにN−ビニルピロリドンのホモポリマ又はコポリマ;クロスポビドン;ガム;セルロース誘導体(例えば、HPMCポリマ、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム);デキストラン;アラビアゴム;ビニルラクタムのホモ及びコポリマ、及びそれらの混合物;シクロデキストリン;ゼラチン;ヒプロメロースフタル酸エステル;糖;糖アルコール、例えばマンニトール;多価アルコール;ポリエチレングリコール(PEG);ポリエチレンオキシド;ポリオキシエチレン誘導体;ポリビニルアルコール;プロピレングリコール誘導体など、SLS、Tween、Eudragit(メタクリル酸コポリマ);及びそれらの組み合わせ;アミノ酸、例えばプロリン。本明細書では、API粒子凝集又は結晶化を低減させる医薬組成物を製造する方法が含まれる。そのような方法は、共ミリング、共微粒子化、共ナノ化、及び/又は固溶体を含む。
医薬組成物及び経口剤形は様々な固体又は液体剤形で製剤化し、送達させることができる。そのような剤形の非限定的な例としては、粉末、顆粒、微粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。1つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、カプセルの形態とすることができる。別の実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、錠剤の形態とすることができる。1つの実施形態では、剤形はハード又はソフトカプセルである。カプセルは当技術分野で知られている従来のカプセルシェル材料から製造することができ;そのような材料としてはゼラチン、セルロース、デンプン、メタクリレート、カラゲナン、ポリビニルアルコール、などが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態では、カプセルは即時放出剤形である。さらに別の実施形態では、カプセルは制御放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は即時放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は制御放出剤形である。
1つの実施形態では、カプセルの体積は約1.5mL以下とすることができる。別の実施形態では、カプセルの体積は約1.2mL以下とすることができる。1つの特定の実施形態では、カプセルの体積は約0.8mL以下とすることができる。別の実施形態では、カプセル内に封入された充填材料の重量対カプセル体積の比は約0.3g/mL〜約3.5g/mLとすることができる。特定の実施形態では、比は、0.6g/mL〜約2.5g/mLとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、0.6g/mL〜約1.2g/mLとすることができる。
別の実施形態では、現発明の医薬カプセル経口剤形は、約0.02g/mL〜約0.8g/mLの、組成物中の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対カプセルの充填体積の比を有することができる。別の実施形態では、比は、約0.02g/mL〜約0.7g/mLとすることができる。特定の実施形態では、比は、約0.02g/mL〜約0.5g/mLとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約0.05g/mL〜約0.5g/mLとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約0.05g/mL〜約0.35g/mLとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約0.05g/mL〜約0.3g/mLとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約0.1g/mL〜約0.25g/mLとすることができる。
本発明の経口剤形は、約10mg〜約800mgの17−ヒドロキシプロゲステロンに等価な量の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含むように製剤化することができる。1つの実施形態では、経口剤形は20mg〜約400mgの17−ヒドロキシプロゲステロンに等価な量の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含むように製剤化することができる。本発明の医薬組成物及び経口剤形は、約40mg〜約3200mgの17−ヒドロキシプロゲステロンと等価な17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの1日用量を提供するために、被験体に投与されるように製剤化することができる。1つの実施形態では、経口剤形はカプセルとすることができ、カプセルは約10mg〜約300mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、錠剤とすることができ、錠剤は約20mg〜約800mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約20mg〜約1200mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、錠剤とすることができ、錠剤は約100mg〜約1000mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約200mg〜約900mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約300mg〜約900mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約350mg〜約800mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約400mg〜約800mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約100mg〜約400mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約150mg〜約350mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約200mg〜約375mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約200mg〜約475mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約525mg〜約850mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。所望の1日用量を提供するために、医薬組成物及び経口剤形は、様々な投与間隔で投与されるように製剤化することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は8時間に約1回の投与のために製剤化することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は1日約3回の投与のために製剤化することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は被験体、例えばヒト被験体への、6時間に1回の投与のために製剤化することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は1日約4回の投与のために製剤化することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は12時間に約1回の投与のために製剤化することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は1日約2回の投与のために製剤化することができる。さらに別の実施形態では、組成物又は経口剤形は24時間に約1回の投与のために製剤化することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は1日約1回の投与のために製剤化することができる。17HPCの量/剤形は前の段落において提供される通りであり、これは、1用量あたり(例えば、毎回)1、2、3、又は4単位剤形として投与することができる。
1つの実施形態では、17HPC及び薬学的に許容される担体を含む経口医薬組成物は、本明細書で記載される1つ以上の病状について女性を治療するために使用される場合、プラセボの投与と比べて改善された効力を与える。
1つの態様では、本発明の経口剤形は、早産のリスクがある妊婦被験体を治療するために使用することができる。治療方法は、女性被験体に経口医薬組成物を経口的に投与する工程を含む。別の実施形態では、経口剤形はその必要のある被験体に投与することができる。経口剤形の投与は、早期分娩、早産、不妊症及び流産から選択される少なくとも1つの病状を治療することができる。1つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形の投与を受けている被験体は下記の少なくとも2つを経験している、又はそのリスクがある可能性がある:単胎妊娠、早期分娩及び/又は早産歴、早期分娩歴、子宮頸部短縮、及び子宮頸部消滅、少なくとも1回より多い流産歴、多胎児妊娠歴。病状及び関連治療は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの投与と関連するそれらの主要及び副次評価項目測定に基づくことができる。
1つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約0.7ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロン等価物Cavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約10ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロン等価物のCavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約30ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロン等価物のCavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約50ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロン等価物のCavg−24hを提供することができる。さらに別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約100ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロン等価物のCavg−24hを提供することができる。1つの実施形態では、前記17−ヒドロキシプロゲステロン等価物Cavg−24hは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法により決定される。
1つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約0.05、0.1、0.5、0.7、1.0、1.5、1.2.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0、50.0、60.0又は75.0ng/mLを超える(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)17−ヒドロキシプロゲステロン等価物Cavg−24hを提供することができる。1つの実施形態では、前記17−ヒドロキシプロゲステロン等価物Cavg−24hは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法により決定される。
1つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約1.0ng/mL以上に等しい17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約20ng/mL以上に等しい17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約50ng/mL以上に等しい17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約100ng/mL以上に等しい17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの実施形態では、前記17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法により決定される。
1つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約0.05、0.1、0.5、0.7、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0、50.0、60.0又は75.0ng/mLを超える(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの実施形態では、前記17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法により決定される。
驚いたことに、この発明の組成物及び/又は剤形は、被験体に投与される17ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口用量の関数として、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの著しく増強されたバイオアベイラビリティを提供したことが見出された。したがって、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、約10以下のAUC(0−24h)対用量比を提供し、ここで、用量は投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのmgで表した量である。1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルAUC(0−24h)対投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は約0.2ng*hmL−1mg−1〜約10ng*hmL−1mg−1とすることができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルAUC(0−24h)対投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約0.3ng*hmL−1mg−1〜約7ng*hmL−1mg−1とすることができる。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約0.5〜約6ng*hmL−1mg−1である。
別の実施形態では、1つの態様では、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、10、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1未満のAUC(0−24h)対用量比を提供し、ここで、用量は投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのmgで表した量である。別の態様では、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1.75、1.5、1.25、1又は0.5を超えるAUC(0−24h)対用量比を提供し、ここで、用量は投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのmgで表した量である。1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルAUC(0−24h)対投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約0.01ng*hmL−1mg−1〜約5.0ng*hmL−1mg−1とすることができる。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルAUC(0−24h)対投与される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約0.05ng*hmL−1mg−1〜約3.0ng*hmL−1mg−1とすることができる。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約0.1〜約2.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約0.1〜約1.5ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約0.1〜約1.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約1.5〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約2.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約3.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約4.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約5.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約6.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。特定の実施形態では、AUC(0−24h)対用量比は、約7.0〜約10.0ng*hmL−1mg−1である。
1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを有する経口剤形は、ヒトへの単一用量投与で、少なくとも10%の、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル(例えば、250mgの17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む、ベンジルアルコール又は安息香酸ベンジルあり又はなしのヒマシ油(1又は5mL))の筋肉内注射のバイオアベイラビリティを提供する。
特定の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む医薬組成物又は経口剤形のヒト被験体への摂食条件下での単回投与で、経口剤形又は医薬組成物は、約1.0ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。別の特定の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンを含む医薬組成物又は経口剤形は、ヒト被験体に摂食条件下で投与されると、約1.0ng/mLを超える定常状態17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの実施形態では、前記Cavg−24hは、投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法により決定される。別の実施形態では、本明細書で開示される組成物及び経口剤形は、食物と共に又は食物もしくは食物量と関係なく、経口的に投与することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示される17−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルを含む組成物及び経口剤形は、食物と共に又は食物もしくは食物量と関係なく、経口的に投与することができる。
別の特定の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンを含む医薬組成物又は経口剤形は、ヒト被験体に摂食条件下で投与されると、約0.05、0.1、0.5、0.7、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0、50.0、60.0又は75.0ng/mLを超える(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)、定常状態17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。
1つの実施形態では、経口剤形は、食物と共に又は摂食条件下で経口的に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、通常又は標準食と共に投与することができる。特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、食物又は食事、例えば、約200カロリー〜約1000カロリーのエネルギーを提供する食事と共に投与することができる。別の特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約50%の脂肪由来のカロリーを提供する食事と共に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、高脂肪、高カロリー食と共に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約500カロリー〜約1000カロリーのエネルギーを提供する標準食と共に投与することができる。投与される食事の組成は、被験体の味覚及び食事要求によって変動し得る。しかしながら、場合によっては、組成物及び経口剤形を無脂肪〜約50gの脂肪を提供する食事と共に投与することは有益となり得る。1つの実施形態では、食事は、約3g〜約50gの脂肪を提供することができる。さらに別の実施形態では、食事は、10g〜約50gの脂肪を提供することができる。さらに別の実施形態では、食事は、約15g〜約35gの脂肪を提供することができる。1つの実施形態では、経口剤形がヒト女性に投与される場合、食事の存在又はその栄養組成に関係なく、実施され得る。別の実施形態では、経口剤形を投与する場合、ヒト女性被験体に、食物と共に又は摂食条件下で投与される17HPのエステルの総1日用量は、同様の治療効果については、食事なしで投与される総1日用量の約20%〜約80%である。特定の実施形態では、摂食条件下での1日用量は、同様の治療効果については、食事なしで投与される総1日用量の約20%〜約60%である。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、食物なしで又は絶食条件下で投与することができる。
17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、前記エステルを、現発明の組成物及び/又は剤形中、例えば粉砕、微粒子化又はナノ化されたなどの微粒子の形態で使用することにより増強させることができる。さらに、経口バイオアベイラビリティは、現発明の担体なしの等価用量のエステルと比べて、水性媒質に曝露させた時に組成物又は剤形から少なくとも20%多いエステルの放出を補助する担体と共に、エステルを使用することにより増強させることができる。特定の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルの経口バイオアベイラビリティは、前記エステルを、現発明の組成物及び/又は剤形中、例えば粉砕、微粒子化又はナノ化された又はそれらの組み合わせの微粒子の形態で使用することにより増強させることができる。
したがって、1つの実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、「未処理」粒子形態で、例えば、例として、粉砕又は微粒子化されていない粒子形態として存在する等価用量のエステルと比べて、水性媒質中で少なくとも20%のエステルを放出する現発明の組成物又は剤形では、少なくとも10%多い。別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、現発明の担体なしの等価用量のエステルと比べて、水性媒質に曝露させた時に組成物又は剤形から少なくとも20%多いエステルを放出する現発明の組成物又は剤形では、少なくとも10%多い。特定の実施形態では、前記エステルは17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。
17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、P−糖タンパク質(P−gp)、排出トランスポーター系に対する基質となることができる。よって、1つの実施形態では、経口バイオアベイラビリティは、現発明の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを、有効量のP−gp及び/又はCYP3A4阻害剤、例えば、スターフルーツ、グレープフルーツジュース、ベルガモチン、カフェストール(無濾過コーヒーにおいて見られるような)、ケトコナゾール、エリスロマイシン、ミベフラジル、ロペラミドなどと共投与することにより少なくとも10%だけ増強させることができる。
さらなる態様では、現発明による17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口医薬組成物又は経口剤形はその必要のある被験体に黄体サポートを提供するために使用することができる。1つの実施形態では、経口組成物又は経口剤形は、その必要のある被験体に有効な黄体サポートを提供するために、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量及び/又は投与レジメンの調節又は用量設定を可能にするように製剤化することができる。1つの特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ妊娠初期中に有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ被験体の肥満度指数(BMI)に基づいて有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ被験体の人種又は民族性に基づいて有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。
用量調節又は用量設定の一例は1日あたりの総用量に基づくことができ、より高い初回負荷用量又は急速投与量、続いて、より低い有効標準用量の投与を含むことができる。同様に、用量調節又は用量設定は1週あたりの総用量に基づくことができ、その週の最初の日におけるより高い初回負荷用量又は急速投与量、続いて、その週の後日におけるより低い有効標準用量の投与を含むことができる。投与レジメンは、妊娠の進行にしたがう、1日用量の増大(すなわち前進インクリメント)を含むことができる。特定の実施形態では、エステルは17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。
別の実施形態では、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの食物と共に投与される経口一日用量は約40mg〜約5000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約40mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約80mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約150mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約250mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約500mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約750mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約1000mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約1200mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約1500mg〜約4000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約1500mg〜約3000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約1000mg〜約2000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約200mg〜約2000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約400mg〜約2000mgである。別の実施形態では、経口一日用量は約800mg〜約2000mgである。
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される17HPCの総1日用量は約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、981、982、983、984、985、986、987、988、989、990、991、992、993、994、995、996、997、998、999、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1121、1122、1123、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1170、1171、1172、1173、1174、1175、1176、1177、1178、1179、1180、1181、1182、1183、1184、1185、1186、1187、1188、1189、1190、1191、1192、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1208、1209、1210、1211、1212、1213、1214、1215、1216、1217、1218、1219、1220、1221、1222、1223、1224、1225、1226、1227、1228、1229、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、124
0、1241、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1254、1255、1256、1257、1258、1259、1260、1261、1262、1263、1264、1265、1266、1267、1268、1269、1270、1271、1272、1273、1274、1275、1276、1277、1278、1279、1280、1281、1282、1283、1284、1285、1286、1287、1288、1289、1290、1291、1292、1293、1294、1295、1296、1297、1298、1299、1300、1301、1302、1303、1304、1305、1306、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1324、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1337、1338、1339、1340、1341、1342、1343、1344、1345、1346、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1353、1354、1355、1356、1357、1358、1359、1360、1361、1362、1363、1364、1365、1366、1367、1368、1369、1370、1371、1372、1373、1374、1375、1376、1377、1378、1379、1380、1381、1382、1383、1384、1385、1386、1387、1388、1389、1390、1391、1392、1393、1394、1395、1396、1397、1398、1399、又は1400(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)である。この実施形態の1つの態様によれば、17HPCは1日1、2又は3回1、2、3又は4単位剤形として(例えば、1日あたり12までの単位剤形)投与され、この段落で提供される総1日用量が得られる。いくつかの態様では、総1日用量は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1、2又は3回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、1日用量は1日あたり525mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり800mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり900mg〜1日あたり約1200mgである。この実施形態の1つの態様によれば、1日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、1つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される17HPCの総1日用量は約500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、981、982、983、984、985、986、987、988、989、990、991、992、993、994、995、996、997、998、999、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1121、1122、1123、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1170、1171、1172、1173、1174、1175、1176、1177、1178、1179、1180、1181、1182、1183、1184、1185、1186、1187、1188、1189、1190、1191、1192、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1208、1209、1210、1211、1212、1213、1214、1215、1216、1217、1218、1219、1220、1221、1222、1223、1224、1225、1226、1227、1228、1229、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1240、1241、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1254、1255、1256、1257、1258、1259、1260、1261、1262、1263、1264、1265、1266、1267、1268、1269、1270、1271、1272、1273、1274、1275、1276、1277、1278、1279、1280、1281、1282、1283、1284、1285、1286、1287、1288、1289、1290、1291、1292、1293、1294、1295、1296、1297、1298、1299、1300、1301、1302、1303、1304、1305、1306、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1324、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1337、1338、1339、1340、1341、1342、1343、1344、1345、1346、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1353、1354、1355、1356、1357、1358、1359、1360、1361、1362、1363、1364、1365、1366、1367、1368、1369、1370、1371、1372、1373、1374、1375、1376、1377、1378、1379、1380、1381、1382、1383、1384、1385、1386、1387、1388、1389、1390、1391、1392、1393、1394、1395、1396、1397、1398、1399、又は1400(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)である。この実施形態の1つの態様によれば、17HPCは1日1、2又は3回1、2、3又は4単位剤形として(例えば、1日あたり12までの単位剤形)投与され、この段落で提供される総1日用量が得られる。いくつかの態様では、総1日用量は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1、2又は3回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると、約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、1日用量は1日あたり525mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり800mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり900mg〜1日あたり約1200mgである。この実施形態の1つの態様によれば、1日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、1つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される17HPCの総1日用量は、約800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、981、982、983、984、985、986、987、988、989、990、991、992、993、994、995、996、997、998、999、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1121、1122、1123、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1170、1171、1172、1173、1174、1175、1176、1177、1178、1179、1180、1181、1182、1183、1184、1185、1186、1187、1188、1189、1190、1191、1192、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1208、1209、1210、1211、1212、1213、1214、1215、1216、1217、1218、1219、1220、1221、1222、1223、1224、1225、1226、1227、1228、1229、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1240、1241、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1254、1255、1256、1257、1258、1259、1260、1261、1262、1263、1264、1265、1266、1267、1268、1269、1270、1271、1272、1273、1274、1275、1276、1277、1278、1279、1280、1281、1282、1283、1284、1285、1286、1287、1288、1289、1290、1291、1292、1293、1294、1295、1296、1297、1298、1299、1300、1301、1302、1303、1304、1305、1306、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1324、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1337、1338、1339、1340、1341、1342、1343、1344、1345、1346、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1353、1354、1355、1356、1357、1358、1359、1360、1361、1362、1363、1364、1365、1366、1367、1368、1369、1370、1371、1372、1373、1374、1375、1376、1377、1378、1379、1380、1381、1382、1383、1384、1385、1386、1387、1388、1389、1390、1391、1392、1393、1394、1395、1396、1397、1398、1399、又は1400(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)である。この実施形態の1つの態様によれば、17HPCは1日1、2又は3回1、2、3又は4単位剤形として(例えば、1日あたり12までの単位剤形)投与され、この段落で提供される総1日用量が得られる。いくつかの態様では、総1日用量は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1、2又は3回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると、約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、1日用量は1日あたり525mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり800mg〜1日あたり約1400mgである。1つの態様では、1日用量は1日あたり900mg〜1日あたり約1200mgである。この実施形態の1つの態様によれば、1日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、1つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。
また別の実施形態では、約200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、又は900(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)のミリグラム量の17HPCを有する単位剤形(例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど)が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1回又は2回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると、約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、単位剤形からの17HPCの放出はUSPタイプII装置を使用して、50又は100rpmで、約1000mLの約2%〜約16%(例えば、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%又は16%)のトリトンX−100水溶液中、特定の温度、例えば、20.0、37.0又は40.0℃(±0.5)で試験される。特定の態様では、単位剤形は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%超を、1時間で放出する。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。
また別の実施形態では、約300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799又は800(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)のミリグラム量の17HPCを有する単位剤形(例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど)が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1回又は2回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると、約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、単位剤形からの17HPCの放出はUSPタイプII装置を使用して、50又は100rpmで、約1000mLの約2%〜約16%(例えば、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%又は16%)のトリトンX−100水溶液中、特定の温度、例えば、20.0、37.0又は40.0℃(±0.5)で試験される。特定の態様では、単位剤形は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%超を、1時間で放出する。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。
また別の実施形態では、約450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、又は700のミリグラム量の17HPCを有する単位剤形(例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど)が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体(女性又は妊婦)に1日1回又は2回1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として投与されると、約0.1、0.5又は1.0ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルCavg−24hを提供することができる。1つの態様では、単位剤形からの17HPCの放出はUSPタイプII装置を使用して、50又は100rpmで、約1000mLの約2%〜約16%(例えば、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%又は16%)のトリトンX−100水溶液中、特定の温度、例えば、20.0、37.0又は40.0℃(±0.5)で試験される。特定の態様では、単位剤形は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、又は50%超を、1時間で放出する。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、又は50mgの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の1つ以上を有する:(1)親油性添加物、(2)希釈剤(3)バインダ(4)崩壊剤、(5)潤滑剤及び(6)1つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の1つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、100、150、200、300、400、又は500mg(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内)の量で有する。1つの特定の実施形態では、現発明の経口剤形は、治療的有効量の、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含み、ここで、USPタイプII溶解装置を用いて、0.5%(w/v)のラウリル硫酸ナトリウムを有する900mLの脱イオン水中、50RPMで37℃にて測定すると、経口剤形は、60分後、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも20wt%を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は60分後、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約40wt%を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、60分後、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約50wt%を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、60分後、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約70wt%を放出する。特定の実施形態では、エステルは17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。別の実施形態では、剤形は食物と共に投与される。
17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル)の、本発明の組成物又は剤形の形態での経口投与後、被験体の血清、血漿又は血液中のその濃度は、ラジオイムノアッセイ(RIA)、高速液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS/MS)などに基づく分析技術により決定され得る。したがって、エステルについての血漿又は血液レベルは異なり得る。いずれの化合物の血漿レベルのいずれの相対比較も、同じアッセイ方法を用いて実施されるべきであり、又はアッセイの特異性のための食い違いを調整するために、較正がなされなければならないことが理解されるべきである。
したがって、1つの実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約10ng/mL〜約800ng/mLの平均定常状態17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均Cmaxを提供することができ、ここで、血漿17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは、HPLC−MS/MS法により決定される。特定の実施形態では、組成物又は剤形は、約10ng/mL〜約400ng/mLの平均定常状態17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均Cmaxを提供する。
さらなる実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は経口剤形は、約1ng/mL以上の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Cminを提供することができる。17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの血漿濃度はHPLC−MS/MS法により決定することができる。1つの実施形態では、組成物又は経口剤形は、約10ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Cminを提供することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約20ng/mLを超える、又は約40ng/mlを超える、約60ng/mLを超える、又は約80ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Cminを提供することができる。1つの特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約1〜約60ng/mLの平均定常状態Cminを提供することができる。別の特定の実施形態では、組成物又は剤形は、約1ng/mL〜約20ng/mLの平均定常状態Cminを提供することができる。
さらなる実施形態では、本明細書で記載される17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は経口剤形又は方法は、約0.001、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10ng/mLを超える(又はこれらの値の任意の2つにより規定される範囲内の)17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Cminを提供することができる。17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの血漿濃度はHPLC−MS/MS法により決定することができる。1つの態様では、Cmin範囲は、1日あたり4時間、3時間、2時間又は0.5時間未満の間起こる。1つの態様では、この段落におけるCmin値は閾値であり、この値については、患者は1日あたり4時間、3時間、2時間、0.5時間又は0.25時間超の間、これらの値又は範囲より低い値を有さない。
したがって、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口剤形は即時放出剤形とすることができる。別個の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口剤形は制御放出剤形とすることができる。別の特定の実施形態では、剤形は、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを、即時放出及び制御放出画分(好ましくは延長又は遅延放出)の両方の形態で含むことができる。
その結果として、本発明の制御放出17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約795ng/mL未満の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Cmaxと平均定常状態Cminの差により決定される。
別の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約2000、1500、1000、900、800、700、600、500、400、300、200、175、150、140、130、120、110又は100ng/mL未満の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Cmaxと平均定常状態Cminの差により決定される。
別の実施形態では、本発明の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約1、10、15、25、50、75、100、200、300又は400ng/mLを超える、17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の17−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Cmaxと平均定常状態Cminの差により決定される。変動実施形態の一態様では、変動は、より大きな及びより小さな実施形態における値の任意の2つにより規定される範囲内に含まれる。
別の特定の態様において、現発明の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び/又は剤形は、習慣流産、再発性流産、切迫流産、産後の疼痛、子宮内膜癌、原発性無月経及び続発性無月経の管理、黄体機能不全による不妊、黄体ホルモンの不足、頸部機能不全(cervical insufficiency)、頸部不全(cervical incompetency)、並びに異常な子宮出血からなる群から選択される状態のうちの1以上の治療のために使用することができる。さらなる実施形態において、現発明の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び/又は剤形は、内因性エストロゲン生成を調べるため、並びに分泌期子宮内膜の生成及び剥離のために使用することができる。
別の実施形態において、現発明の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び/又は剤形は、症候性早期陣痛患者を治療するためのオメガ−3脂肪酸の補充と共に使用することができる。特定の実施形態において、現発明の組成物及び/又は剤形は、少なくとも1種類のオメガ脂肪酸を含んでよい。別の特定の実施形態において、現発明の組成物及び/又は剤形は、オメガ−3、オメガ−6若しくはオメガ−9脂肪酸又はそれらの混合物を含んでよい。
一実施形態において、妊娠期間に基づいて、妊娠女性を治療するための方法が提供される。本方法は、経口投与用に製剤化され、17HPCの初期妊娠期間の1日用量で17HPC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で妊娠女性を治療することを含む。17HPCの初期妊娠期間の1日用量は、妊娠期間に基づいて選択又は決定される。例えば、20週の妊娠期間の妊娠女性の治療の開始には、この妊娠期間に適切な17HPCの1日用量を必要とする。26週の妊娠期間の妊娠女性の治療の開始には、この妊娠期間に適切な1日用量を必要とする。20週の妊娠期間及び26週の妊娠期間についての初期妊娠期間の1日用量は、同じであるか、又は異なり得る(非限定的な例としては、20週の初期妊娠期間の1日用量は、例えば、経口用では1日当たり550mgの17HPCであり得るが、20週の初期妊娠期間の1日用量は、例えば、経口用では1日当たり750mgの17HPCであり得る)。妊娠期間は、最終月経期間の開始からの日数を直接計算すること及び早期の産科超音波などを含む任意の適切な方法によって決定することができる。初期妊娠期間の1日用量の17HPCで治療される妊娠女性は、妊娠中、17HPCの同じ1日用量を維持されるか、又は以降の妊娠期間に基づいて1日用量を変更することができる。例えば、初期の妊娠期間の1日用量は、経口では1日当たり10mg〜1500mgであり得、初期の妊娠期間の1日用量での1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、18日、21日又はそれ以降では、該用量は、第2の妊娠期間の1日用量と呼ばれる、経口では1日当たりプラス/マイナス5mg〜1495mgの範囲内に調整することができる。同様に、第2の妊娠期間の1日用量は、第2の妊娠期間の1日用量での1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、18日、21日又はそれ以降に調整することができ、該用量は、経口では、1日当たり第2の妊娠期間の1日用量のプラス/マイナス5mg〜1495mgの範囲内に調整することができ、この新しい1日用量は、第3の妊娠期間の1日用量と呼ばれる。あるいは、妊娠期間の治療は、IM注射に基づくことができる。例えば、17HPCは、IM注射用に製剤化され、IM経路を介して投与される17HPCの量は、妊娠期間に基づいている。例えば、油は、ヒマシ油又は別の適切な植物油(例えば、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化大豆油、並びにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド)であり得る。該製剤は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールのうちの1以上を含むことができる。該製剤は、界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤)又はより多くの他の任意の添加剤を含むことができる。17HPCの初期の妊娠期間の用量及び第2の妊娠期間の用量は、週当たり約50mg〜1000mg(あるいは、例えば、隔週100mg〜2000mg又は1ヶ月当たり200mg〜4000mg)の範囲内にある。その後、IM用の17HPCの用量変化は、週当たり約25mg以下、50mg以下、100mg以下又は200mg以下と相関するが、該用量は上記で概説したように妊娠に基づいて調整される。
一実施形態において、女性へ17HPCを投与する方法が提供される。本方法は、経口投与用に製剤化され、初期の1日用量の17HPC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を女性に投与するか、又はそれを用いて治療することを含む。典型的には、17HPCの初期の1日用量は、1日当たり10mg〜1500mgの範囲である。一定期間、例えば、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、18日、21日又はそれ以降に、治療されている女性のバイオマーカーが測定されるか、又はバイオマーカーのレベルが決定される。該バイオマーカーが維持目標範囲内にあれば、該女性は同じ1日用量を投与され続ける。該バイオマーカーがアップタイトレーション目標範囲内にある場合には、該女性は、初期の1日用量よりも多い第2の1日用量を投与される。該バイオマーカーがダウンタイトレーション目標範囲内にある場合には、該女性は、初期の1日用量よりも少ない第2の1日用量で投与される。典型的には、初期と第2の1日用量の間の1日用量の変更は、互いのプラス/マイナス10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%の範囲内にある。あるいは、アップタイトレーション又はダウンタイトレーションは、約10〜20mg、20〜30mg、30〜40mg、40〜50mg、50〜60mg、60〜70mg、70〜80mg、80〜90mg、90〜100mg、100〜125mg、125〜150mg、150〜175mg又は175〜200mg(又は200〜225mg、225〜250mg、250〜300mg、300〜325mg、325〜350mg、350〜400mg、400〜425mg、425〜450mg、又は450〜500mg)の初期の1日用量の変更であり得る。タイトレーションを決定するために使用されるバイオマーカーは、任意の適切なバイオマーカーであり得る。例えば、該バイオマーカーは、有効性バイオマーカー、安全性バイオマーカー、又はそれらの組み合わせであり得る。該バイオマーカーは、17HPC又はその代謝産物であり得る。17HPC又はその代謝産物は、血清の17HPC又はその代謝産物、尿の17HPC又はその代謝物、唾液の17HPC又はその代謝物であり得る。該バイオマーカーは、ステロイド、例えば、プロゲステロン又はその代謝産物(血清、唾液、尿)であり得る。該バイオマーカーは、本出願で特定された任意のバイオマーカー又はそうでなければタイトレーションを決定するのに有用であり得る。1つの具体例では、該タイトレーションバイオマーカーは、血清17HPC(薬物動態学的パラメータ)である。例えば、該血清17HPC(例えば、C平均、C最小、C最大又は任意の他の薬物動態学的パラメータ、特に本明細書に記載されるもの)が最小目標閾値を下回る場合には、17HPCの1日用量は増加させることができ、該血清17HPCが最大目標閾値を上回る場合には、17HPCの1日用量を減少させることができ、又は該血清17HPCが十分であると考えられる目標範囲内にある場合には、該1日用量を維持することができる。一態様において、該目標は、約0.05、0.1、0.5、0.7、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45.0、50.0、60.0、75.0、又は100ng/mLを上回る(あるいは、これらの値のいずれかより低い、あるいは、これらの値のいずれか2つによって定義される範囲内の)17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのC平均-24時を提供することができる。一態様において、前記17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのC平均-24時は、経口投与後に採取される血漿、血清又は血液試料の分析のHPLC−MS/MS法によって決定される。一態様において、該経口医薬組成物は、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及び薬学的に許容される担体を含み、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、その中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの量は、全組成物の約5%〜約80%w/wであり、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、非イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ポロクサマー、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、胆汁塩又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物はさらに、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マンニトール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸共重合体、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、散水、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル剤、又はそれらの組み合わせとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、約20mg〜約400mgの17−ヒドロキシプロゲステロンと同等の量の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約20mg〜約800mgの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。一態様において、該経口医薬組成物は、約10mg〜約300mgの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。実施例58に示すように、(定常状態での単回用量投与後0〜12時間の単一時点(例えば、単回用量投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、又は11.5時間(これらの値のいずれか2つによって定義される範囲内、又はこれらの値のいずれか1つの0.5時間若しくは1時間以内の範囲内))での血清又は血漿の17HPCレベルに基づく))単一点のタイトレーションを可能にするC最大〜C平均とC平均〜プレ用量C値に良好な相関があった。例えば、早産のリスクがある妊娠女性は、定常状態が達成されるまで(例えば、5日以上、6日以上、7日以上)、初期の投薬レジメンで(例えば、本明細書に記載の)医薬組成物を経口投与される。初期の投薬レジメン(あるいは、タイトレーション後の投薬レジメン)は、例えば、1日1回、2回、3回、又は4回の投薬レジメンで、例えば、1日当たり400mg、1日当たり450mg、1日当たり500mg、1日当たり550mg、1日当たり600mg、1日当たり650mg、1日当たり700mg、1日当たり750mg、1日当たり800mg、1日当たり850mg、1日当たり900mg、1日当たり950mg、1日当たり1000mg、1日当たり1150mg、1日当たり1200mg、1日当たり1250mg、1日当たり1300mg、1日当たり1350mg、1日当たり1400mg、1日当たり1450mg、1日当たり1500mg、1日当たり1550mg、1日当たり1600mg、1日当たり1650mg、1日当たり1700mg、1日当たり1750mg、1日当たり1800mg、1日当たり1850mg、1日当たり1900mg、1日当たり1950mg若しくは1日当たり2000mg(又はこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲内で、又はこれらの値のいずれかの50mg若しくは100mgの範囲内)であり得る。定常状態での単回用量投与後に、対象における血漿又は血清の17HPCが決定され、そのレベルが低すぎる場合には、1日用量を増加させ、そのレベルが高すぎる場合には、1日用量を増加させ、又はそれらのレベルが適切である場合には、1日用量が維持される。該医薬組成物は、例えば、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16単位の剤形で1日用量を送達することができる。
一実施形態において、17HPCを含有する医薬組成物は、早期陣痛に関連する状態で使用するためのものである。したがって、いくつかの態様において、早期陣痛又は早期陣痛に関連する状態を治療するための方法が提供される。本方法は、早期陣痛を経験している妊娠女性に、早期陣痛のリスクのある妊娠女性又は早期陣痛後の女性に、17HPC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を経口投与することを含む。本方法及び経口医薬組成物は、早期陣痛のリスクを低減するか、早期陣痛の結果としての早産のリスクを低減するか、子宮収縮抑制効果を提供するか、子宮収縮抑制を改善するか、子宮収縮を維持するか、早産を低減するか、流産のリスクを低減するか、新生児の予後を改善するか、妊娠期間を延長するか、出生後の予後を改善するか、母体の予後を改善するか、乳幼児の発達スコアのベイリースケール(運動(細かい、全体若しくはその両方)、言語(感受性、表出性又はその両方)、及び認知発達のうちの1以上を含む)を改善するか、社会的−感情的な適応行動アンケートのスコアを改善するか、又はそれらの組み合わせをすることができる。本実施形態の医薬組成物及び方法は、出生時体重、妊娠期間又はその両方を含む新生児の予後を改善することができる。本明細書の他の箇所で説明したように、本実施形態の医薬組成物及び方法は、母体、乳児及び幼児の予後を改善することができる。
早期陣痛は、妊娠37週前に起こる子宮頸部の変化をもたらす子宮の定期的な収縮を指す。子宮頸部の変化には、展退(例えば、子宮頸部が薄くなること)及び拡張(例えば、胎児が産道に入ることができるように子宮頸部が開くこと)が含まれる。一態様において、早期陣痛は、経膣超音波、膣分泌物の中の胎児性フィブロネクチン又はその両方によって診断される。したがって、一態様において、早期陣痛を経験している妊娠女性は、17HPC及び薬学的に許容される担体を有する経口医薬組成物を投与される。別の態様において、母体、乳児及び幼児の予後のうちの1以上を改善するための方法が提供される。本方法は、最近、例えば、3週間、2週間、1週間、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日以内に早期陣痛を経験した女性に、17HPC及び薬学的に許容される担体を有する経口医薬組成物を投与することを含む。該妊娠女性は、薬学的介入なしに、早期陣痛が停止したか、沈静したか、又は軽減され得るか、あるいは、早期陣痛が薬学的介入により医学的に治療された。一態様において、薬学的介入は、硫酸マグネシウム又は子宮収縮抑制薬である。17HPCの剤形当たりの1日用量は、本明細書に記載されている通りである。特定の態様において、17HPCの1日用量は、約550mg〜約1600mgの範囲である。別の特定の態様において、単位剤形は、17HPCを約250mg〜約800mg含む。
一実施形態において、経口用17HPC及び第2の薬剤を含む併用療法が提供される。第2の薬剤は、医薬品、ビタミン類、ミネラル類、栄養補助剤などであり得る。
一態様において、経口用17HPC及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンD化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物を含む併用療法が提供される。該併用療法は、いくつかの態様において、経口用17HPC及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンD化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物の共製剤を含む。この態様によれば、該共製剤は、それを必要とする対象に経口投与される。例えば、(1)17HPC、(2)プロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンD化合物のうちの1以上、及び(3)薬学的に許容される担体の共製剤が妊娠女性に投与される。該併用療法は、いくつかの態様において、経口用17HPC及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンD化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物の同時投与を含む。同時投与は、17HPCの経口投与並びにプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質及びビタミンD化合物のうちの1以上の経腸投与、非経口投与又は局所投与を指す。
一態様において、経口用17HPC及び妊婦用のコルチコステロイド、β−アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム、NSAID、オキシトシンアンタゴニスト又はそれらの組み合わせから選択される化合物を含む併用療法が提供される。本明細書の他の箇所で説明したように、本実施形態の医薬組成物及び方法は、母体、乳児及び幼児の予後を改善することができる。
17HPC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は、妊婦用ビタミン又は栄養補助剤などと共製剤化するか、又はそれらと共に同時投与することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、A、B3、B6、C、D、葉酸、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、オメガ−3、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)又はそれらの組み合わせと同時投与又は共製剤化することができる。例えば、400マイクログラム(mcg)の葉酸、400IUのビタミンD、200〜300mgのカルシウム、65〜75mgのビタミンC、2〜4mgのチアミン、1〜3mgのリボフラビン、14〜25mgのナイアシン、4〜8mcgのビタミンB12、8〜12mgのビタミンE、13〜17mgの亜鉛、15〜19mgの鉄、140〜160マイクログラムのヨウ素うちの1以上を、17HPC及び本明細書に記載の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と同時投与することができる。同時投与は、該組成物が同時に投与されることを必ずしも意味するものではない。例えば、妊婦用ビタミンは、1日1回(又はそれ以上)及び(例えば、1日2回又は3回投与され得る)17HPC含有組成物とは異なる時間に投与することができる。
一実施形態において、妊娠女性を治療するための組成物及び方法が提供される。本実施形態によれば、ビタミンD及び経口用17HPCを含む療法が提供される。一態様において、該療法は、妊娠女性への経口用17HPC及び経口用ビタミンDの投与を含む。17HPCの単位用量当たりの一1日用量は、本明細書に記載されている通りである。特定の態様において、17HPCの1日用量は、約550mg〜約1600mgの範囲である。別の特定の態様では、該単位剤形は、約250mg〜約800mgの17HPCを含む。一態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり200IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり400IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり600IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり800IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり1000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり1500IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり2000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり3000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり4000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり5000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日以上当たり4000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり6000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり450〜8000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり450〜3000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり450〜2000IU又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンDの1日用量は、1日当たり450〜2000IU又はそれ以上である。一態様において、ビタミンDの1日用量は、少なくとも部分的に妊娠女性の第1期、第2期、又は第3期の血清ビタミンDレベルに基づいている。例えば、一態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約50〜約75nmol/Lの範囲内に収まるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約50nmol/Lを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約75nmol/Lを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約100nmol/Lを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約125nmol/Lを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約150nmol/Lを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約175nmol/Lを超えるように選択される。一態様において、ビタミンDの1日用量は、血清ビタミンDのレベルが約50nmol/L〜約200nmol/Lの範囲内に収まるように選択される。別の態様において、ビタミンDの用量は、血清ビタミンDのレベルが約500、400、300又は200nmol/Lを超えるように選択される。一態様において、妊娠女性の血清レベルは、選択された範囲又は値にタイトレーションされる。例えば、該妊娠女性は、例えば、1日当たり200IUの用量のビタミンDを投与され、この1日用量が彼女に十分なビタミンDを提供していないと判断されたとする。すると、この用量は、所望の標的ビタミンDのレベルに達するまで、例えば、50IU以上、100IU以上、200IU以上、300IU以上増加させることができる。あるいは、ビタミンDの1日用量は、同様に目標範囲にダウンタイトレーションすることができる。一態様において、血清ビタミンDは、25−ヒドロキシビタミンDである(目標血清ビタミンDレベル又は範囲は、25−ヒドロキシビタミンDについてのものである)。一態様において、投与される医薬組成物は、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、コレカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール又はそれらの組み合わせ及び17HPCを含む。一態様において、投与されるビタミンDの量は、妊娠女性に妊婦用ビタミン又は栄養補助剤によって提供されるものに加わる。一態様において、投与される医薬組成物は、少なくとも50IUのコレカルシフェロール及び少なくとも50mgの17HPCを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、50IU〜400IUのコレカルシフェロール及び100mg〜450mgの17HPCを含む。一態様において、該組み合わせ組成物は、非経口投与用に製剤化される。別の態様において、該組み合わせ組成物は、経口投与用に製剤化される。一態様において、1日用量は、少なくとも200IUのコレカルシフェロール及び少なくとも200mgの17HPCを含む。一態様において、1日用量は、200IU〜4000IUのコレカルシフェロール及び400mg〜1600mgの17HPCを含む。一態様において、1日用量は、200IU〜4000IUのコレカルシフェロール及び550mg〜1600mgの17HPCを含む。本実施形態に係る方法及び組成物は、妊娠女性に対して母性、乳児及び幼児の予後の改善のうちの1以上を提供する。一態様において、該妊娠女性は、以前の低出生体重若しくは早産、複数の第2三半期自然流産、タバコの煙若しくはタバコの煙残留物への暴露、無煙タバコの使用、物質の使用若しくは乱用若しくは依存、アルコールの使用若しくは乱用若しくは依存、ストレス、不安、抑うつ、低身長、栄養不良状態、妊娠中の不十分な体重増加、妊娠前低体重/低いボディマス指数、高齢出産、低い社会経済的地位、第1三半期前に誘導される流産、家族及び世代間の要因、不妊歴、未経産、胎盤異常、子宮頸部及び子宮の異常、妊娠の出血、子宮内胎児発育遅延、子宮内でのジエチルスチルベストロール暴露、多胎妊娠、乳児の性別(例えば、男の胎児)、泌尿生殖器感染症、子癇前症又はそれらの組み合わせにより早産のリスクがある。
一実施形態において、妊娠女性にビタミンD及び17HPCの筋肉注射を含む療法が提供される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり100mg/mL〜500mg/mLの17HPC及び週あたり10,000IU〜300000IUのコレカルシフェロールを投与される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり100mg/mL〜500mg/mLの17HPC及び週あたり10,000IU〜100000IUのコレカルシフェロールを投与される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり100mg/mL〜500mg/mLの17HPC及び週あたり10,000IU〜50000IUのコレカルシフェロールを投与される。一態様において、ビタミンD及び17HPCは、IM注射用に共製剤化される。別の態様において、ビタミンD及び17HPCは、別々に製剤化される。本実施形態に記載の値は、1週間、2週間、3週間又はそれ以上であり得る。例えば、1週間用量の2倍用量である2週間用量を提供することができる。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週当たり約200mg〜300mgの用量(例えば、250mg/mLの17HPCの1mL)の17HPC及び週当たり10,000IU〜50000IUの用量のコレカルシフェロールを投与される。17HPC、コレカルシフェロール、又はその両方は、IM注射に適する油及び必要に応じて可溶化剤を有するビヒクルでIM注射用に製剤化することができる。例えば、該油は、ヒマシ油又は別の適切な植物油(例えば、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化大豆油、及びヤシ油及びヤシ種子油の中鎖トリグリセリド)であり得る。該製剤は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールのうちの1以上を含むことができる。該製剤は、界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤)又はより多くの他の任意の添加剤を含むことができる。
β−アドレナリン受容体作動薬の例としては、フェノテロール、テルブタリン、サルブタモール、及びニフェジピンが挙げられるが、これらに限定されない。NSAIDの例としては、インドメタシン、ケトロラク及びスリンダクが挙げられるが、これらに限定されない。カルシウムチャネル遮断薬の例として、ニフェジピンが挙げられるが、これらに限定されない。オキシトシンアンタゴニストの例としては、アトシバンが挙げられるが、これらに限定されない。妊婦用コルチコステロイドの例としては、ベタメタゾン及びデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。抗生物質の例としては、アンピシリン及びペニシリンが挙げられるが、これらに限定されない。ビタミンD化合物の例としては、コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロールが挙げられるが、これらに限定されない。プロゲストゲンの例としては、プロゲステロン及びジドロゲステロンが挙げられるが、これらに限定されない。
ニフェジピンは、例えば、20mgの初期経口用量で投与され、その後、毎日3〜4回、10〜20mgを投与することができ、最大48時間の子宮活動に応じて調整される。60mgを超える総容量は有害事象の増加と関連すると考えられる。アトシバンは、例えば、1分間かけて6.75mgの初期ボーラス用量として、その後、3時間、18mg/時の注入、次いで、最大45時間、6mg/時(最大330mg)を投与することができる。
一実施形態において、妊娠女性に17HPC及び薬学的に許容される担体を有する医薬組成物を経口投与することを含む治療方法が提供され、該妊娠女性は、以前の低出生体重若しくは早産、複数の第2三半期自然流産、タバコの煙若しくはタバコの煙残留物への暴露、無煙タバコの使用、物質の使用若しくは乱用若しくは依存、アルコールの使用若しくは乱用若しくは依存、ストレス、不安、抑うつ、低身長、栄養不良状態、妊娠中の不十分な体重増加、妊娠前低体重/低いボディマス指数、高齢出産、低い社会経済的地位、第1三半期前に誘導される流産、家族及び世代間の要因、不妊歴、未経産、胎盤異常、子宮頸部及び子宮の異常、妊娠の出血、子宮内胎児発育遅延、子宮内でのジエチルスチルベストロール暴露、多胎妊娠、乳児の性別、泌尿生殖器感染症、子癇前症又はそれらの組み合わせにより早産のリスクがある。
結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が本明細書に提供される。結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、特定の結晶形態、結晶形態の溶媒和物、多形体、擬似多形体、薬学的に許容される溶媒和物、又は水和物であり得る。特定の態様において、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の他の結晶形態を実質的に含まない結晶形態である。別の特定の態様において、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を実質的に含まない。
関連する態様において、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を実質的に含まない非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が提供される。
特定のサイズ特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が、本明細書に提供される。例えば、本明細書で提供されるのは、粉砕されていない、又は粉砕された、微粒子化された、又はナノサイズ化された17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。特定の態様において、粒径が200nm(「ナノメートル」)未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm(「マイクロメートル」)、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、又は1000μm超である17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が提供される。別の態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、1000μm超、355〜1000μm、180〜355μm、125〜180μm、90〜125μm、1〜90μm、又は1μm未満のd50を有する。特定の一態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の平均粒子サイズは、1〜40μm、1〜30μm、又は1〜25μmである。別の関連する態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、200nm未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、又は1000μm超であるD10、D50、又はD90を有する。特定の一態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。別の特定の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の他の結晶形態を実質的に含まない17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態である。さらに別の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。さらに別の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を実質的に含まない非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。
上記の段落に記載の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を有するか、又はそれから調製された医薬組成物が提供される。例えば、該医薬組成物は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)及び1以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体から調製されるか、又はそれらを有する。本明細書に記載の医薬組成物は、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらから調製することができる。該医薬組成物は、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の特定の結晶形態、結晶形態の溶媒和物、多形体、擬似多形体、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは水和物を含むか、又はそれらから調製される。あるいは、該医薬組成物は、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)から調製されるか、又はそれを含む。いくつかの態様において、該医薬組成物は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を含むか、又はそれから調製され、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、粉砕されていないか、又は粉砕されるか、微粒子化されるか、又はナノサイズ化される。特定の態様において、該医薬組成物は、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を含むか、又はそれから調製され、APIの平均粒径は、200nm未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、又は1000μm超である。特定の一態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の平均粒子サイズは、1〜40μm、1〜30μm、1〜25μm、1〜20μm、1〜15μm、又は1〜10μmである。別の態様において、該医薬組成物は、1000μm超、355〜1000μm、180〜355μm、125〜180μm、90〜125μm、1〜90μm、1〜40μm、1〜30μm、若しくは1〜25μm、又は1μm未満のd50を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を含むか、又はそれから調製される。別の関連する態様において、該医薬組成物は、200nm未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、若しくは1000μm超であるD10、D50、又はD90を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を含むか、又はそれから調製される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、局所、経腸又は非経口投与用に製剤化される。いくつかの態様において、この段落の医薬組成物は、頬側、舌下(sublingual)、又は舌下(sublabia)投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、鼻、直腸又は膣内投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、髄腔内、くも膜下腔内、又は動脈内投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、散水液体、溶液、懸濁液、分散液、固体、半固体、ゲル、ローション、ペースト、泡、スプレー、懸濁液、分散液、シロップ、又は軟膏として製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、チンキ剤、パッチ、注射、又は経口剤形として製剤化される。いくつかの態様において、この段落の医薬組成物は、可溶化された又は部分的に可溶化された17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を含む。一態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、経口投与(例えば、カプセル又は錠剤)に適している。
D10、D50又はD90のようなD値は粒子のサイズを指し、例えば、5ミクロンのD10は、5ミクロン以下のサイズを有する粒子の10%を指し、17ミクロンのD90は、17ミクロン未満の粒径を有する粒子の90%を指す。
固体状態のAPI、例えば、本明細書に記載の固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、異なる結晶形態ならびに非結晶形態で存在することができる。非結晶固体状態のAPIは、本明細書では、API分子が無秩序に配置された「非晶質形態」と呼ぶ。例えば、特定の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)のAPIの異なる結晶形態は、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)分子の異なる充填から生じ、異なる結晶対称性及び/又は単位セルパラメーターをもたらす。結晶形態は、任意の適切な方法、例えば、X線回折によって特定されるか、又は特徴付けられる(例えば、レミントンの薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing,Easton Pa.,p173(1990);米国薬局方、第23編,pp.1843−1844(1995))。このような異なる結晶形態は、本明細書では「多形形態」又は「非溶媒和形態」と呼ばれ、それらが実質的に残留溶媒、例えば、有機溶媒を含まないことを意味する。物質が、結晶構造に化学量論的又は非化学量論的な量の水(本明細書で使用する「水和物」)、又は他の任意の溶媒(本明細書で使用される「溶媒和物」)を取り込む場合には、これらは「擬似多形体」と呼ばれる。
非結晶性固体である(すなわち、結晶形態にない)17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)に関連して本明細書で使用する用語「非晶質形態」は、分子が無秩序に配置された17−ヒドロキシプロゲステロン(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。X線粉末回折(XRPD又はXRD)によって決定される通り、典型的には、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、長期周期的な原子構造を有していない。非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)のXRPDパターンは、独特なピークがないハローとして表示される。いくつかの化合物の非晶質材料は、当技術分野で公知の、加熱、融解冷却、急速融解冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、低温粉砕又は凍結乾燥を含むが、これらに限定されないいくつかの方法によって得ることができる。
本明細書で使用する用語「結晶」は、典型的には、一般に規則的な原子構造(「格子」と呼ばれるパターン中の分子の配置によって形成された特徴的な形状及び劈開面)を有するAPIの凝固によって形成される固体構造を指す。
本明細書で使用する用語「播種」は、少量の材料を用いた結晶化事象の開始又は促進を指す。
当技術分野で知られているように、物質の結晶形態は、いくつかの技術によって得ることができる。17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態を取得、生成、又は製造するための例示的な技術には、例えば、ナノ細孔又は毛細管などの限られた空間での、例えば、融解再結晶、融解冷却、溶媒再結晶、再結晶、例えば、ポリマなどの表面又はテンプレート上での再結晶、例えば、共結晶の対分子などの添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕及び溶媒滴下粉砕が含まれる。いくつかの態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態は、溶媒からの固体APIの再結晶化から作製される。一態様において、溶媒(結晶化又は再結晶化用)は、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、又はプロパノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸、リノール酸、又はリノール酸)、アルカン(例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、又はハロゲン化アルカン)、油(例えば、植物油、ヒマシ油、又は硬化油)、エステル、又は任意の他の適切な溶媒(例えば、ピリジン、ベンゼン、又はトルエン)である。一態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態は、シーディング剤の存在下での溶媒からの固体APIの再結晶化から作製される。一態様において、該シーディング剤はステロイドである。一態様において、該シーディング剤は、17HPCの誘導体である。一態様において、該シーディング剤は、カプロン酸エステルではない17−ヒドロキシプロゲステロンのエステルである。
典型的には、17−ヒドロキシプロゲステロンの特定のエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態は、溶解速度、赤外線又はラマン分光法、単結晶及び粉末回折法などのX線回折法、固体状態−NMR(SS−NMR)、融点などの熱技術、示差熱分析(DTA)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び本明細書の他の箇所で開示されているか、又は当業者に利用可能な他の方法などの1以上の物理的特性又は分析特性によって互いに区別することができる。別の同形の多形体、擬似多形体、脱溶媒和物若しくは無水物から擬似多形体を特徴付けるか、又は区別する他の方法には、元素分析、カールフィッシャータイトレーション、動的蒸気収着分析、熱重量−赤外線分光分析(TG−IR)、残留溶媒ガスクロマトグラフィー、1H−NMRなどが含まれる。
したがって、一実施形態において、化学、結晶、又は多形純度、増加した結晶性、流動性、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、多形又は晶癖、比表面積及び比重計密度、バルク/タップ密度、安定性(例えば、多形変換に対する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性など)、水和に対する安定性及び/又は貯蔵安定性、低い程度の吸湿性、低含量の残留溶媒(複数可)及び圧縮性及び嵩密度などの都合のよい加工及び取り扱い特性などの他の形態と比較して、1以上の有利な特性を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が提供される。17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、結晶性、非結晶性、又はそれらの混合物である。この実施形態の特定の態様において、固体形態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、溶解、溶解性、バイオアベイラビリティ、生物活性、変動指標、処理、製造、貯蔵、味、色、凝集体又は顆粒が予想外に改善している。
一実施形態において、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が提供される。この実施形態の一態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、結晶性又は非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、又はそれらの混合物である。特定の態様において、固体状態のAPIは、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。固体状態のAPIは、特にヒトへの投与に適する。一態様において、固体状態のAPIは、(例えば、実施例及び図中の、XRDによって特徴付けられたものと実質的に類似している)特定の結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)形態である。特定の態様において、固体状態のAPIは、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の総重量で50%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、若しくは1%又はそれ未満を有する結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。別の態様において、固体状態のAPIは、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の溶媒和物又は擬似多形体である。別の態様において、固体状態のAPIは、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の多形体である。別の態様において、固体状態のAPIは、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の水和物である。さらに別の態様において、固体状態のAPIは、他の結晶形態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)のAPIの総重量で50%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、若しくは1%又はそれ未満を有する結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)形態である。一態様において、固体状態のAPIは、示差走査熱量測定によって決定される通り、110〜130℃、115〜125℃、117〜124℃の範囲の融点を有する結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態のAPIは、単結晶形態又は非結晶性でない17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の示差走査熱量測定特性によって決定される融点を有する。一態様において、固体状態のAPIは、図5中のものに対応する、XRDによって決定される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18又はそれ以上のピークを有する結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である(一態様において、該ピークは、参照物質スペクトル中の7つの最も高いピークから選択される)。再びさらに別の態様において、固体状態のAPIは、結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の総重量の50%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、又は1%以下を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態のAPIは、粉砕されていない、又は粉砕された、微粒子化された、又はナノサイズ化された結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態のAPIは、1000μm超、355〜1000μm、180〜355μm、125〜180μm、90〜125μm、1〜90μm、又は1μm未満のD50を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態のAPIは、粒径が200nm未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、又は1000μm超である17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態のAPIは、200nm未満、200〜500nm、500〜1000nm、1〜50μm、50〜250μm、250〜500μm、500〜1000μm、又は1000μm超であるD10、D50、又はD90を有する17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)である。一態様において、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を1g、2g、50g、500g、1kg、10kg、50kg、100kg、200kg、500kg、1000kg、2000kg、5000kg、又は10,000kg超有する組成物である。一態様において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の放出プロファイルは、時間の関数として実質的に変化しない。
非結晶性API又は固体状態のAPIの異なる結晶形態の生成
APIの異なる形態、特に、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)について本明細書に記載する。APIの異なる形態の特定は、APIの使用に関連する新しい、改善された特性をもたらす。
17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態を含むいくつかの異なる形態が存在し得る。結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、所望の特性を有する固体形態を得るために、図に従い、かつ本明細書に記載される通りに、又は本開示を考慮して、当業者が利用可能な他の方法により生成され得る。
非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、別の固体状態のAPI形態である。いくつかの技術が、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を調製するのに利用可能である。例えば、フラッシュ蒸発、凍結乾燥、融解物の急速冷却、噴霧乾燥、粉砕、超臨界流体は、非結晶性APIを作るために使用することができる非限定的な技術である。いくつかの態様において、非結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は準安定である。
固体状態のAPIを分析するための実験装置及び条件
様々な技術を用いて、固体状態のAPI、特に、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を同定するか、又は特徴付けることができる。
フーリエ変換−ラマン分光法(「FT−ラマン」)が、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)形態の特徴付け及び特定に有用である。例えば、異なる固体API形態は、Nd:YAG 1064nmの励起、300mWのレーザー出力、Ge検出器、25〜3500cm−1の範囲にわたる64回のスキャン、2cm−1の解像度でBruker RFS100装置を用いて特徴付けることができる。当業者によって理解されるように、FT−ラマンのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPIと分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。
特徴付けのための別の有用な技術は、PowerX線回折(「XRD」)である。XRDは、CuKα放射線によるBruker D8 AdvanceX線回折装置を用いて行うことができる。標準的な測定条件は、例えば、チューブ電源35kV/45mA;ステップサイズ0.017°(2θ);ステップ時間105±5秒;走査範囲2°〜50°(2θ);変数V12に等しい発散スリット;試料回転;Vantec1検出器;開口角度3°;チャネル番号360±10;y軸は値強度/アクティブ検出器チャネルの数/秒を示す;シリコン単結晶試料ホルダー;及び試料寸法深さ/直径は0.1mm/約12mmであった。通常の当業者によって理解される通り、PDXRのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。一実施形態において、XRDによって示される通り、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、結晶性又は実質的に結晶性である。結晶性又は実質的に結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)についてのXRDスペクトルの例を、図6に示す。図5は、APIがほとんど又は全く非結晶性ではない(20〜40° 2θ範囲のスペクトルに「非結晶性ハロー」の欠如によって示される通り)、結晶性又は実質的に結晶性の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)に対応する明確に定義されたピークを示す。一態様において、本明細書に記載の固体状態のAPIは、図5のものに相当する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12又はそれより多いピークを有する(一態様において、これらのピークは、参照物質スペクトル中の7つの最も高いピークから選択される)。熱重量−フーリエ変換赤外分光法(「TG−FTIR」)も用いて、固体状態のAPIを特徴付けるか又は分析することができる。例えば、TG−FTIRは、アルミニウムるつぼ(開放又は細孔を有する)を用いて、窒素雰囲気下、例えば、25℃〜350℃の範囲にわたって10℃/分の加熱速度で、Bruker FT−IR Spectrometer Vector 22と連結されたNetzsch Thermo−Microbalance TG 209を用いて実行することができる。当業者によって理解される通り、TG−FITRのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。
APIの特徴付け/分析はまた、示差走査熱量測定(「DSC」)を使用して行うことができる。例えば、DSCは、閉じた金坩堝、0℃〜300℃の範囲にわたって(又は例えば、5℃〜250℃の範囲にわって)10℃/分又は20℃/分の加熱速度を用いて、パーキンエルマー示差走査熱量計を用いて行うことができる。当業者によって理解される通り、DSCのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。
したがって、さらに別の実施形態において、DSCによって決定される通り、約50〜300℃の範囲の融点を有する固体状態のAPI、例えば、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)が提供される。より具体的な実施形態において、DSCによって決定される通り、約50〜200℃の範囲の融点を有する固体状態のAPIが提供される。別の特定の実施形態において、DSCによって決定される通り、約100〜150℃の範囲の融点を有する固体状態のAPIが提供される。この実施形態の一態様において、固体状態のAPIの融点は、APIの単一の物理的形態、例えば、単結晶形態又は非結晶性のAPIの特徴である。
さらに別の実施形態において、DSCによって決定される通り、医薬組成物中のAPIが約50〜150℃の範囲の融点を有する固体状態のAPI(例えば、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン))を有する医薬組成物又は単位剤形が提供される。この実施形態の医薬組成物又は単位剤形は、固体状態のAPI及び1種以上の薬学的に許容される担体を含むか、又はそれらから調製される。より具体的な実施形態において、DSCによって決定される通り、その出発材料が約85〜145℃の範囲の融点を有する固体状態のAPIを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。より具体的な実施形態において、DSCによって決定される通り、その出発材料が約110〜130℃、115〜125℃、117〜124℃の範囲の融点を有する固体状態のAPIを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。具体的な実施形態において、DSCによって決定される通り、約115℃〜125℃の範囲内の融点を有する固体状態のAPIを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。この実施形態の一態様において、該医薬組成物又は単位剤形の融点は、DSCによって決定される通り、調製されるAPIの融点ピークに対応するピークを有していない。例えば、固体状態のAPIの出発材料の融点は、115〜125℃の範囲にあり、APIを含む医薬組成物の融点が決定される時に、115〜125℃の範囲の融点ピークは消えるか、減少するか、又は実質的に減少する。
動的蒸気収着(DVS)分析は、APIを特徴付け、分析するための別の技術である。例えば、DVSは、表面測定システムDVS−1水蒸気吸着測定器を用いて行うことができる。該実験は、事前に定義された湿度プログラムを開始する前に、微量天秤上の石英ホルダーに試料を置き、試料を50%の相対湿度(r.h.)で平衡化させることにより実行することができる。このプログラムは、例えば、以下の手順で進めることができる:50%r.h.で1時間;毎時5%r.h.の変化率で50%〜0%r.h.;0%r.h.で5時間;毎時5%r.h.の変化で0%r.h.〜96%r.h.;95%r.h.で5時間;毎時5%r.h.の変化率で95%〜50%r.h.、次いで、50%r.h.で1時間。当業者によって理解される通り、DVSのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更することができる。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はまた、APIを分析するか又は特徴付けるのに有用である。実施形態のいくつかにおいて、高圧液体クロマトグラフィーにより測定される17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の非結晶形態の純度は、適切な波長、例えば、約240nm又は約242nmで観察される曲線下総面積の約90%、約90.5%、約91.0%、約91.5%、約92.0%、約92.5%、約93.0%、約93.5%、約94.0%、約94.5%、約95.0%、約95.5%、約96.0%、約96.5%、約97.0%、約97.5%、約98.0%、約98.5%、約99.0%、約99.5%、又は約99.9%超である。いくつかの実施形態において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の非結晶形態は、適切な波長、例えば、約200nm〜約300nm、例えば、約240nm又は242nmの波長で観察される曲線下面積として、HPLCによって測定した場合に、約100.0%の純度である。
実施形態のいくつかにおいて、HPLCによって測定した場合、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態の純度は、適切な波長、例えば、約240nm又は約242nmで観察される曲線下総面積の約90%、約90.5%、約91.0%、約91.5%、約92.0%、約92.5%、約93.0%、約93.5%、約94.0%、約94.5%、約95.0%、約95.5%、約96.0%、約96.5%、約97.0%、約97.5%、約98.0%、約98.5%、約99.0%、約99.5%、又は約99.9%超である。本発明のいくつかの実施形態において、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)の結晶形態は、適切な波長、例えば、約200nm〜約300nm、例えば、約240nm又は242nmの波長で観察される曲線下面積として、HPLCによって測定した場合に、約100.0%の純度である。
当業者によって理解される通り、固体状態のNMR及び他の技術を用いて、本開示を考慮して固体状態のAPI及びその形態を分析するか、又は特徴付けることができる。
異なるサイズの固体状態APIの生成
異なる粒径又は粒径分布を有する組成物は、任意の適切な方法で生成することができる。微粉化技術は、粒径を減少させるために摩擦に基づくことができる。そのような方法には、研磨、バッシング及び粉砕が含まれる。異なるサイズのAPI粒子を生成する別の技術には、APIが高温及び高圧で溶媒に溶解する超臨界流体が含まれ、それらは、ノズルから噴霧され、特定のサイズ又は特定のサイズ範囲/分布内のAPI粒子を形成する。いくつかの基本的な超臨界流体技術は、RESS法(超臨界溶液の急速膨張)、SAS法(超臨界貧溶媒)及びPGSS法(ガス飽和溶液からの粒子)である。
粒径及び形態分析
固体状態のAPI粒子は、いくつかの技術により分析することができる。例えば、粒径は、Malvern ZetaSizer 2000 HS(Malvern Instruments,Malvern,UK)を用いて光子相関分光法(PCS)によって分析することができる。適用される測定モードは、例えば、コンチン・オート(Contin−Auto)モードであり得る。PCSからは、バルク集団の平均直径(Z平均)、及び0(単分散)から0.10〜0.20(比較的単分散)を経て、広いサイズ分布の0.5超の範囲の多分散指数(PI)が得られる。PCSの測定範囲は、約3nm〜3μmである。当業者によって理解される通り、PCSのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。
固体状態のAPIはまた、電子顕微鏡によって分析することができる。固体粒子を金属スタブ上に堆積させ、次いで液体窒素に入れ、真空下で乾燥させる。凍結乾燥粒子を金で均一にコーティングする。全ての試料を走査型電子顕微鏡(例えば、Joel,SEM,JSM−25 SII,Tokyo,Japan)を用いて形態及び表面特性について検査する。粒径、多分散性指数及びゼータ電位を、最初に、レーザー粒度分析計(サブミクロン粒径分析器90プラス、Brookhaven Instrument Co.,Holtsville,NY,USA)によって測定した。固体状態のAPI粒子のアリコートを、例えば、3mLの脱イオン水で希釈することができる。希釈したAPI試料を4mlのキュベットに入れ、粒径及びゼータ電位測定を、例えば、周囲温度で行うことができる。当業者によって理解される通り、電子顕微鏡のパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のAPI及び分析の目的(複数可)に応じて変更してよい。
粒径はまた、XRDによって、例えば、固体中のサイズ粒子(例えば、結晶粒子又は微結晶)に関するSherrer式を回折パターンのピークの広がりに適用することによって推定することができる。
固体状態のAPIの放出プロファイル
一実施形態において、固体状態の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)APIの放出プロファイル(例えば、それぞれ少なくとも5、10、又は15分間隔をあけた2、3、4、5、若しくは6若しくはそれ以上の時点又は単一時点を含むプロファイル)は、実質的に貯蔵時間の関数として変化しない。一態様において、固体状態の17−HPCの放出プロファイルは、実質的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は16週間にわたって変化しない。一態様において、固体状態の17−HPCの放出プロファイルは、実質的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は16ヶ月にわたって変化しない。一態様において、該放出プロファイルは、特定の温度、例えば、20.0、37.0又は40.0℃(±0.5)で、水中約1000mLの8%、12%又は16%のTriton X−100溶液中、100rpmでUSPタイプ2装置を使用して調べる。一態様において、ある期間、実質的に変化しない放出プロファイルは、特定の条件下で1以上の特定の時点で放出された17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)のプラス/マイナス50%、40%、30%、20%、又は10%未満だけ変化する放出プロファイルを指す。
典型的な医薬組成物及び単位剤形
固体の17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)APIから調製されるか、又はそれを含む、本明細書に記載の医薬組成物及び経口剤形(例えば、カプセル又は錠剤)は、当技術分野で公知の様々な薬学的に許容される担体又は賦形剤を含むことができる。例示的な医薬組成物及び単位剤形を、以下の表A〜Eに記載する。これらの表は、17HPCを含有する様々な製剤を記載している。一実施形態において、該医薬組成物又は経口剤形は、17HPC及び担体を含む。この実施形態の一態様によれば、該担体は界面活性剤を含むことができる。一態様において、該界面活性剤は、親油性又は親水性の界面活性剤である。一態様において、該界面活性剤は、イオン性又は非イオン性の界面活性剤である。さらに別の態様において、該医薬組成物は、17HPC及び以下のもののうちの1以上を含む:希釈剤、充填剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、酸化防止剤、界面活性剤、着色剤、香味料、コーティング剤、溶媒、及び水。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、及び(3)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)結合剤及び(3)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)崩壊剤、(3)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)滑剤及び(3)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)結合剤及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)崩壊剤、及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)滑剤及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)結合剤、(3)崩壊剤及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)結合剤、(3)滑剤及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)崩壊剤、(3)滑剤及び(4)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)結合剤(4)崩壊剤及び(5)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)結合剤、(4)滑剤及び(5)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)崩壊剤、(4)滑剤及び(5)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)結合剤、(3)崩壊剤、(4)滑剤及び(5)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、(1)17HPC、(2)希釈剤、(3)結合剤(4)崩壊剤、(5)滑剤及び(5)1以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は経口剤形は、以下の表A〜Eに記載する通りである。いくつかの態様において、17HPCは、約1mg〜約1200mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約10mg〜約1000mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約100mg〜約900mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約200mg〜約800mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約300mg〜約700mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約350mg〜約700mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約400mg〜約700mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約450mg〜約650mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、17HPCは、約500mg〜約600mgの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。典型的には、以下の表(又は本明細書の他の箇所)に記載の単位剤形の総重量は、10mgを超え、2000mg未満である。いくつかの態様では、以下の表に記載の単位剤形(例えば、錠剤、カプレット、カプセルなど)の総重量は、10〜100mg、100〜200mg、200〜300mg、300〜400mg、500〜600mg、600〜700mg、700〜800mg、800〜900mg、900〜1000mg、1000〜1100mg、1100〜1200mg、1200〜1300mg、1300〜1400mg、1400〜1500mg、1500〜1600mg、1600〜1700mg、1700〜1800mg、1800〜1900mg、又は1900〜2000mgである。いくつかの態様において、以下の表に記載の医薬組成物及び単位剤形中の17HPCの充填率は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、75%、80%、85%、90%、又は95%超(又はこれらの値のいずれか2つによって定義される任意の範囲内(例えば、30%〜75%又は45%〜65%など))である。充填率は、17HPCのmg量/単位剤形又は医薬組成物の総mg量に100を乗じたものである。一態様において、17HPCは、粒状形態、部分的に可溶化された形態、完全に可溶化された形態、又は非結晶形態で存在する。一態様において、17HPCは、結晶粒子形態として存在する。一態様において、17HPCの結晶粒子形態は、750〜1000、500〜750、250〜500、200〜250、150〜200、100〜150、又は50〜100ミクロンのD50を有する。一態様において、17−HPCの結晶粒子形態は、40〜50、30〜40、20〜30、10〜20、又は1〜10ミクロンのD50を有する。一態様において、17−HPCの結晶粒子形態は、750〜1000、500〜750、250〜500、200〜250まで、150〜200、100〜150、又は50〜100ナノメートルのD50を有する。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプレット、カプセル、又はそれらの組み合わせである。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、マトリックス錠である。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、コーティング錠又は非コーティング錠である。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、即時放出又は制御放出である。いくつかの態様において、選択された制御放出は、中間型、遅延型、拡張型、持続型、パルス型、胃、腸又は結腸用であり得る。この実施形態のいくつかの態様において、単位剤形の医薬組成物は、治療を必要とする個体(例えば、妊娠女性)に1日1回、2回又は3回投与される。さらに別の態様において、該医薬組成物又は剤形は、食物と共に投与される。いくつかの態様において、該経口剤形又は医薬組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10単位剤形として1日1回又は2回、ヒト対象(女性又は妊娠女性)に投与した時に、約0.1、0.5又は1.0ng/mL超のC平均−24時の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供することができる。この実施形態のいくつかの態様において、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物又は剤形は、約2000、1500、1000、900、800、700、600、500、400、300、200、175、150、140、130、120、110又は100ng/mL未満であるか、又は約1、10、15、25、50、75、100、200、300又は400ng/mL超(又はこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲内)の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンレベルの変動を提供することができ、前記変動は、経口投与時の血漿又は血清又は血液中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの平均定常状態C最大と平均定常状態C最小の差によって決定される。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約1.5と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約2.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約3.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約4.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24間)は、約5.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約6.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。特定の態様において、用量比に対するAUC(0〜24時)は、約7.0と約10.0ng*時/mL/mgの間である。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
上記の表に示されている通りに、適切な条件下で試験した場合、本明細書に記載の医薬組成物又は単位剤形は、1時間で17HPCの20%超を放出することができる。条件の選択は、当業者が認識しているいくつかの要因に依存する。一態様において、17HPCの放出は、特定の水性媒体を用いて、USPタイプII溶解装置を用いて試験される。一態様において、特定の水性媒体は、医薬組成物又は単位剤形中の17HPC量についてのシンク条件を提供するものである。シンク条件は、17HPCの全てを完全に溶解する水性媒体の能力を指し、その特定の水性媒体中の17HPCの溶解度によって決定される。特定の一態様において、放出は、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、又は10倍又はそれ以上のシンク条件で決定される。例えば、2倍は、医薬組成物又は単位剤形中の17HPCの総量の2倍を溶解する媒体の能力を指す(17HPCの溶解度が特定の水性媒体及び1000mL中1mg/mLであった場合、500mgの17HPCについては2倍、250mgの17HPCについては4倍などとなる)。一態様において、該水性媒体は、0.5%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウムを有する。別の態様において、該水性媒体は、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液である。別の態様において、該水性媒体は、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する900mLの擬似腸液である。一態様において、該放出は、特定の温度、例えば、20.0、37.0又は40.0℃(±0.5)で、水中8%、12%又は16%のTriton X−100溶液の約1000mL中で、50又は100rpmでUSPタイプII装置を用いて試験される。
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態のより明確な理解を促すために提供され、決してそれらを制限するものとして意図されない。特に指定又は言及しない限り、実施例で提供される全ての組成物は、最終組成物の%w/wを基準にしている。実施例1、7、10、17及び36に記載の組成物を除いて、他の全ての実施例の組成物の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、処理(粉砕、微粉化、又はナノサイズ化)されるか、又は未処理の形態のいずれかであり得ることに留意されたい。組成物1、7、10、17及び36中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、サイズ減少のために処理されず(すなわち、粉砕されず、微粉化されず、微粉化されず、又はナノサイズ化されず)、50マイクロメートル超の平均粒径を有する。対応する実施例の剤形を、37℃で、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中で、50rpmでUSPタイプII装置を用いて、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験した。各組成物から放出された17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、HPLCを用いて分析した。
実施例1〜6 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例1〜6に記載の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表Iに示す各成分を用いて調製する。実施例1は、硬質ゼラチンカプセルに充填した17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの未処理の結晶形態である。実施例2は、担体を含めないで硬ゼラチンカプセルに充填した微粉化17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンである。実施例3〜6を以下のように調製する:17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを除いて、各組成物の成分のそれぞれの必要量を、きれいなステンレス容器に入れ、攪拌機を使用して約50℃〜70℃で混合した。清澄から濁った融解混合物を得る。17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの必要量を、清澄から濁った混合物に添加し、攪拌して、均一な液体混合物を形成させる。得られた液体混合物の所定重量を、必要とされる17−カプロン酸ヒドロキシ用量に応じて適切なサイズのカプセルに入れる。カプセルを室温で固化させ、次いで、まとめて、HDPEボトルに梱包し、蓋で密封する。
前述の溶出試験パラメータを用いて組成物のそれぞれから60分以内に放出される17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを表Iに示す。さらに、図1は、2時間にわたる実施例1及び2の放出の比較を示す。実施例1及び2(担体を含まない17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)及び実施例3〜6(少なくとも1種類の担体と混合した17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を、現発明の組成物及び剤形の利点を説明するのに役立つ比較目的のために使用することができることに留意されたい。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
存在する場合、表Iの実施例3〜6の親油性添加剤及び親水性界面活性剤を含む混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。400nmにおけるその吸光度は、0.1超又は0.3超であり得、かつ/又は分散液の粒径は100nm超であり得る。いくつかの態様において、分散液の平均粒径は、250nm超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤の混合物1部及び水性希釈剤99部を混合することによって調製する。実施例3〜6の組成物は、均質な溶液又は懸濁液を得るために、添加剤と17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを混合することによって調製することができる。必要であれば、該混合物を加熱して(例えば、約40℃まで、約80℃まで)、溶液を得るか、又は均質な懸濁液にしてよい。該混合物をカプセル内に入れることができる。
実施例1及び2の剤形は、それぞれ固体の微粉化していない粒子形態及び微粉化した粒子形態の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、完全に可溶化するか(実施例3の場合のように)、又は部分的に可溶化することができる(実施例5及び6の場合のように)。表Iの製剤はまた、液体の場合、そのままカプセルに充填するか、又は固化助剤と混合してカプセルに充填することによって固形剤形になるように製剤化することができる。あるいは、それらは、適切な錠剤化助剤を用いて錠剤に製剤化することができる。
実施例7〜10 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例7〜10の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表IIに示す成分を用いて調製すると、示した放出性能を達成することができる。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例7〜10の組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、香料などの適切な医薬助剤を含めることで、錠剤への圧縮のために、又はカプセル、小袋などに充填するために顆粒が提供されるように製剤化することができることに留意されたい。
実施例1及び7とは異なり、表IIに示す実施例8、9及び10の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出プロファイルは、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのより小さい粒径の利点を示す。これらの実施例は、さらに、適切な17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン放出プロファイルを有する固体組成物を生じる造粒などの様々な製造プロセスの利点を示す。いくつかの実施形態において、表IIの中の実施例の組成物中のカプロン酸エステルは、酢酸塩又はウンデカン酸塩などの17−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルと置換することができる。
実施例11 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンコーティング錠
実施例7〜10の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン錠剤は、さらに、約3〜6%の重量増加のために、当技術分野で知られている従来の錠剤コーティング手順を用いて、表IIIに記載の典型的な組成を有するコーティング液でコーティングすることができる。
コーティングポリマは、剤形に付与される特定の機能の必要性に基づいて選択することができる。例えば、フィルムコーティング、味のマスキング、腸溶性コーティング、保護コーティング、徐放性コーティングなどの全てを使用することができる。そのようなコーティングに使用するためのポリマの限定されない例としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、糖、エチルセルロース、メタクリレート、セルロースフタレートなどが挙げられる。タルク、デンプン、可塑剤、乳白剤、着色剤、香料などの多くの従来のコーティング助剤も、コーティングポリマ又は糖と共に使用することができる。コーティング溶媒は、適用されるコーティングポリマ又は糖に基づいて適切に変えることができる。
実施例12〜17 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表IVは、その中に記載の成分及び実施例3〜6に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる実施例12〜17の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物を示す。剤形からの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出も表IVに示す。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
存在する場合、表IVに示す実施例の親油性添加剤及び親水性界面活性剤の混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。400nmにおけるその吸光度は、0.1超又は0.3超であり得、かつ/又は分散液の粒径は100nm超であり得る。いくつかの態様において、分散液の平均粒径は、250nm超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤の混合物1部及び水性希釈剤99部を混合することによって調製する。
表IVの組成物は、液体の場合、そのままカプセルに充填するか、又はポリエチレングリコール、グリセリルジステアレート、及びワックスなどの固化助剤と混合することによって固形剤形になるように製剤化することができる。これらの組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、香料などの適切な医薬助剤を含めることで、錠剤への圧縮のために、又はカプセル、小袋などに充填するために顆粒が得られるように製剤化することができることに留意されたい。
いくつかの実施形態において、表IV中の実施例の組成物中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、17−酢酸ヒドロキシプロゲステロン又は17−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなどの17−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルと置換することができる。
実施例18〜23 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表Vは、実施例18〜23に記載の成分を用いて調製することができる、実施例18〜23に記載の様々な17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を示す。
表VIは、表Vに示す組成物の様々な組み合わせによって得ることができる17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含有する異なる剤形(DF−1〜DF−9)の様々な特定の実施形態を示す。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
上記の剤形DF−1〜DF−9は、カプセル中の単一若しくは複数の粒子状単位、又は単一錠剤若しくは多層錠剤に圧縮した単一若しくは複数の粒子状単位であり得る。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例24〜28 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表VIIは、実施例24〜28に記載の成分を用いて調製することができる、実施例24〜28に記載の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物及びそれらの放出性能を示す。
実施例28については、剤形を最初に、酵素を含まない約250mLの人工胃液(SGF)に最初の30分間暴露し、その後、約6.8のpHを有する水中0.5重量%のSLS900mLに暴露する。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例29〜35 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表VIIIは、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物並びに実施例29〜35に記載の成分及び実施例12〜17に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる実施例29〜35の60分以内の放出データを示す。さらに、図2及び3は、それぞれ実施例1と比較した実施例31及び34の2時間にわたる放出プロファイルを示す。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
上記の組成物は、即時放出又は制御放出プロファイルを示すように製剤化することができる。存在する場合、表VIIIの実施例の親油性添加剤と親水性界面活性剤の混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。400nmにおけるその吸光度は、0.1超、場合によっては、0.3超であり、かつ/又はいくつかの態様において、分散液の平均粒径は100nm超であり得る。他の態様において、分散液の平均粒径は、250nm超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤と界面活性剤の混合物1部及び水性希釈剤99部を混合することによって調製する。
安息香酸ベンジル及び/又はベンジルアルコールを用いた上記実施例29、30及び35から分かるように、所望の放出特性を有するより高い薬物添加(例えば、20%w/w以上の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)を達成することができる。17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、組成物中で完全に可溶化されたままであり得るか(実施例29、30、31、及び33)、又は部分的に可溶化され得る(実施例32、34及び35)。さらに、存在する場合、実施例29〜31及び33〜35に記載の親油性添加剤及び親水性界面活性剤を有する混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。場合によって、400nmにおけるその吸光度は、0.1超、又はさらには0.3超である。さらに、分散液の平均粒径は100nm超、又はさらには250nmであり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤と界面活性剤の混合物1部及び水性希釈剤99部を混合することによって調製する。
表VIIIの実施例の組成物中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、いくつかの態様において、17−酢酸ヒドロキシプロゲステロン又は17−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなどの17−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルで置換することができる。
実施例3、31、32、33、及び34の組成物はまた、いくつかの態様において、経口液体として投与することができる。これらの組成物はまた、投与直前に水、牛乳、フルーツジュース、及び飲料などの希釈剤との適切な混合/希釈後に経口投与することができる。
特定の実施形態において、上記組成物の内容物は、いくつかの希釈剤及び追加の賦形剤に吸着することができ、錠剤に圧縮することができる。
実施例36 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン錠
表IXに記載の成分を有する打錠用顆粒を含有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、湿式造粒法により調製することができる。したがって、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを、ASTMメッシュ#40メッシュ篩に通し、低剪断造粒機で混合し、均一なブレンドを形成させる。脱イオン水中のデンプン1500の結合剤溶液を用いて、典型的な造粒終点まで乾燥粉末ブレンドを造粒することができる。トレイ乾燥機又は流動空気乾燥機を用いて乾燥させた湿式造粒は、サイズ分類/スクリーニングし、アエロジル200及びステアリン酸マグネシウムで滑沢し、錠剤に圧縮することができる。
実施例36の錠剤は、37℃で、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中で、USPタイプII装置を50rpmで使用して試験した場合、最初の60分間で放出された17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンが20%未満であることを示す。一方、界面活性剤の有無にかかわらず、(粒径d100%が約50μm以下である)微粉化17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンが上記の配合で使用される場合、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも40%の放出が、60分後の時点で観察され得る。
実施例37〜42 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表Xの実施例37〜39は、担体として親水性添加剤を有する。表Xの実施例37、38及び39を、造粒液としてエタノール又はエタノール−水などの有機溶媒を用いた湿式造粒法により調製する。その中の親水性添加剤(例えば、ポビドン、プルロニック、界面活性剤など)のいくつかの一部又は全量を造粒液に溶解させることができる。必要に応じて、17−ヒドロキシプロゲステロンのエステル(例えば、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)は、造粒液中に可溶化又は懸濁させることができる。次いで、この造粒液を、低剪断混合しながら、吸着している親水性担体(例えば、セルロース、ラクトースなど)上に注ぐことができる。顆粒は、室温で空気の穏やかな流れの下で乾燥させることができる。乾燥させた顆粒を、ASTM#40メッシュに通し、適切なサイズのカプセルに充填するか、又は単位剤形当たり必要とされる17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの強度に応じて錠剤に圧縮する。
実施例40〜42の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物は、表Xに記載の成分を用い、以下の方法に従って調製することができる。それぞれの不活性成分及び17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの必要量を清潔なステンレス鋼製容器に入れ、約50℃〜70℃で、スターラーを用いて穏やかに混合し、均質な混合物を得る。得られた混合物の所定重量を、硬ゼラチンカプセルに入れ、室温で固化させる。
37℃で、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中で、USPタイプII装置を50rpmで使用して、実施例37〜42のそれぞれの剤形を17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験する。各組成物から放出された17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、HPLCを用いて分析する。放出試験の結果も表Xに示す。
実施例37〜42の組成物は、必要に応じて、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤などの適切な従来の錠剤化助剤を含む錠剤剤形が得られるように製剤化することができることに留意されたい。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例37〜42の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのインビトロ放出性能は、実施例36の放出性能を上回っていることが分かる。上記の組成物において、流動促進剤、滑剤、粘着防止剤、及び崩壊剤などの適切な量の典型的な医薬助剤を、必要に応じて組み込むことができることに留意されたい。さらに、適切な量の親水性放出変性剤(例えば、ヒプロメロース、オイドラギットなど)を、必要に応じて、実施例37〜42の組成物に組み込んでもよい。また、いくつかの特定の場合において、実施例37〜42の剤形が錠剤である場合は、必要に応じて、適切な機能的コーティングを適用してよい。いくつかの態様において、表Xの実施例の組成物は、17−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステル(例えば、17−酢酸ヒドロキシプロゲステロン、17−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなど)と置換することができることにも留意されたい。
実施例43及び44 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例43及び44に記載の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表XIに記載の成分を用いて調製した。組成物のそれぞれを、自由流動液体混合物を得るために、穏やかに攪拌しながら、約35℃〜70℃で、ステンレス鋼製容器に入れた対応する不活性成分の融解混合物に17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを組み込むことによって調製した。得られた液体混合物の所定重量を、硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル内に入れ、室温で固化させる。液体混合物はまた、室温で固化させて、固体凝集体を得、ASTM#30メッシュに通してサイズ分類し、粒状粒子を得てもよく、さらに硬ゼラチンカプセルに充填するか、又は錠剤に圧縮することができることに留意されたい。
組成物のそれぞれを、37℃で、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中で、50rpmでUSPタイプII装置を用いて、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験する。各組成物から放出された17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、HPLCを用いて分析する。放出試験の結果も表XIに示す。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例45 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの噴霧乾燥させた多粒子
17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの多粒子を以下のように調製することができる:粉砕又は微粉化した17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンとラクトースの混合物15g(95:5w/w)を、ASTMメッシュ#60篩に通し、水中8%w/vのポビドンK17の約250mL溶液に混合しながら添加する。得られた懸濁液を、例えば、約60〜75℃の熱入口温度及び約30〜38℃の出口温度に設定した従来の噴霧乾燥装置、90〜100%に設定したアスピレータ、約8〜12mL/分に設定したポンプ、及び約500〜600L/時に設定した流速を用いて噴霧乾燥させることができる。最終的な固体多粒子の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物は、約53重量%の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、約2.8重量%のラクトース及び約44.2重量%のポビドンK17の組成構成を有することができる。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例46〜50 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンと対応する成分の混合物を共に融解し、熱硬化性充填して、カプセルに入れることができる。あるいは、該混合物を融解押出装置、例えば、約1インチの直径のスクリュー及び約6インチのフレックスリップダイを装備し、ダイ開口部を約0.005インチに調整し、スクリュー速度を約50rpmに設定した単軸押出機(Killion、Model KLB 100)に供給することができる。押出機内での材料の滞留時間は約2〜8分間に設定することができる。押出されたストランドを、冷やしたロール上を通過させることにより室温まで冷却することができる。次いで、このストランドをASTMメッシュ#40に通してサイズ分類し、粉末をカプセルに入れる。融解押出用の例示的な組成物を表XIIに示す。これらの剤形は、最初の約60分間に、40%以上の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを放出することができる。表XIIの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物はさらに、錠剤用の固体多粒子を調製するために、融解押出前又は融解押出組成物のサイズ分類後のいずれかに、全組成物の重量で約12%〜約88%の様々な濃度でラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレートなどの1以上の他の物質を含むように製剤化することができることに留意されたい。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例51 共粉砕よって生成した17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含有する組成物を、約20±5℃に維持したセラミックボールミルを用いて、約12時間〜約24時間、15gのPVP K17及び5gのラウリル硫酸ナトリウムと共に、80gの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを共粉砕(又は共研磨)することによって調製することができる。共粉砕組成物は、37℃で、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中で、50rpmでUSPタイプII装置を用いて試験した場合、実施例1のインビトロ放出プロファイルと比較して少なくとも20%以上であり得る優れたインビトロ薬物放出プロファイルを提供することができる。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例52 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン添加ペレット
17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンコーティングペレットを、表XIIIに記載の成分を用いて調製する。コーティング材料の噴霧溶液は、25gの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、6gのプルロニックF68及び5gのPVP K 30を約250mLの無水アルコールに溶解することによって調製することができる。噴霧溶液を、従来のコーティングパンに入れた(例えば、約250μm〜約600μmの範囲の平均粒径を有する)64gの市販の微結晶性セルロース球体の回転床上に断続的に噴霧することができる。全ての噴霧溶液を球体上に添加した後、溶媒を除去するために、少なくとも1時間、空気の穏やかな流れの下で乾燥させることができる。したがって、パン速度、噴霧速度並びに入口空気流及び温度を調整することにより、カプセルに入れることができる17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン添加ペレット又はビーズを得ることができる。タルク、デンプンなどの補助的な医薬加工助剤を、ペレットの凝集を回避するために、噴霧プロセスの間に散布してよい。
当技術分野で公知の適切な類似又は同等の装置を、この目的のために使用してもよいことに留意されたい。また、球体上に噴霧した噴霧溶液の量を変えることによって、又は噴霧溶液中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの濃度を変えることによって、異なる薬物添加ペレットを得ることができる。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例53 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの懸濁組成物
少なくとも1種類の非溶媒を有する液体ビヒクルで調製した17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの均質な懸濁液を、当技術分野で公知の従来の方法によって作製することができる。該懸濁液は、従来の経口液体として投与することができるか、又は既知量の懸濁液をカプセル化してもよい。当技術分野で公知の懸濁剤、増粘剤又は粘度調整剤、湿潤剤などの医薬助剤を用いて、液体ビヒクルでの薬物の均質な懸濁液を得ることができる。
一態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約100mg〜495mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約150〜450mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約200mg〜490mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約505mg〜850mgの17HPCを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤(例えば、単位剤形)は、約400mg〜600mgの17HPCを有する。
実施例54 17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物のインビボ評価
現発明の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口投与時の予備的な薬物動態学的評価を、オスの犬で行った。本発明の例示的な製剤方法に従って製剤化した単回経口用量の30mg/kg及び5mg/kgの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを、陽性対照としての6.4mg/kgの筋肉注射用量(市販の筋肉注射と類似した組成物、Makena(登録商標))と比較して、摂食状態における相対的バイオアベイラビリティ研究に使用した。
17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの投与後の血中濃度は、経口投与後24時間及び筋肉注射投薬後192時間モニターした。約2mLの血液を、投与直前、及び投与後所定の間隔で頚静脈、頭部静脈、又は伏在静脈から採取した。各時点で、血液試料をバキュテナーチューブに収集し、約5℃で約10分間、約3200rpmで遠心分離した。得られた血清を、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンについて、HPLC−MS/MSによって分析した。試料中の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン濃度の結果を以下の表XIVに示す。
文献の報告に反し、発明者らは、驚くべきことに、本発明の経口用組成物が、経口投与時に、顕著な血中レベル(C平均)の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供することを見出した。
実施例55:妊娠女性における臨床試験
製剤(例えば、本明細書に記載のもののような経口剤形)を、16〜18週の妊娠期間の8人の健康な妊娠女性を登録したフェーズ1b非盲検試験に使用した。全ての対象は、順番に3つの治療を受けた。期間1では、12時間間隔で投与される、本明細書に記載のもののような経口剤形で400mgの2用量を対象に投与した。期間2では、本明細書に記載のもののような経口剤形で800mgの2用量を対象に投与した。期間3では、筋肉注射(市販品Makena(登録商標))を介して250mgのHPCを対象に投与した。血液試料を、経口投与後24時間及びIM投与後28日にわたって定期的に収集した。
経口治療についての最大濃度(「Cmax」)及び曲線下面積(「AUC」)を以下の表に示す。
この研究の結果は、健康な妊娠女性における経口投与後の重要なHPC吸収を実証する。加えて、800mg用量での曝露において、より大きな用量比例増加があった。
経口投与及びIM投与レジメンのための定常状態の薬物動態パラメータを、単回投与のデータに基づいてシミュレートし、Cmax及びAUC値を以下の表に示す。
上記の表に示す結果に基づいて、1日2回、400〜800mgの経口投与は、週1回の市販の250mgのIΜ製品に匹敵することが期待される。
このことから、経口及びIM投与についてシミュレートした定常状態のPKパラメータを、(非妊娠女性における(表3参照))フェーズ1a研究の以前に報告した結果からシミュレートした定常状態のデータと比較した。
上記の表に示した結果に基づいて、IM投与に対する経口投与の相対的バイオアベイラビリティは、妊娠女性と非妊娠女性の間で類似していた。これらの研究の結果を図4に示す。
実施例56:粉末X線回折
17−HPC生成物のPXRD(粉末X線回折(又はXRD))測定を、Philips社製X’Pert X線回折計を用いて行った。測定のための幾何学は、室温でSeifert MZ IVゴニオメーターを使用する標準的なブラッグ・ブレンターノθ−2θ幾何学であった。標準的な試料ホルダー(直径22mm)に、慎重に粉末試料を充填した。XRPDパターンを、CuKa線(λ=1.5406Å)及び以下の測定条件を用いて記録した。
1.管張力:45kV
2.管電流:40mA
3.走査軸:ゴニオ
4.開始位置[2番目]:2.0125
5.終了位置[2番目]:54.9875
6.ステップサイズ[2番目]:0.0250
7.スキャンステップ時間[秒]:0.5000
8.スキャンの種類:連続
試料調製
約1gの各微粉化粉末17−HPC API(有効医薬成分)、プラセボ錠剤及び17−HPC GMPの錠剤生成物試料を、PXRD測定のために調製した。粉末APIは、変更せずに使用した。全ての錠剤(プラセボ及び17−HPC含有錠剤生成物)を、乳鉢及び乳棒セットを用いて微粉末になるまで粉砕した。全ての錠剤を、25℃及び60%RHで保管した。プラセボ錠剤及び17−HPC錠剤を、製造後2と3/4ヶ月間保管した。
図5は、錠剤中の17−HPC(上部)、微粉化17−HPC API(中央)及び17−HPCの参照物質のピーク(下部)について測定したPXRDスペクトログラムを示す。図5は、17−HPC生成物について測定したXRDスペクトログラフを示す。図5において、上部のスペクトログラムは錠剤中の17−HPCから得られ、中央のスペクトログラムは微粉化17−HPC APIから得られ、下部のスペクトログラムは17−HPC参照物質のXRDピークから得られた。図5中の上部のスペクトログラム(錠剤中の17−HPC)は、17−HPC GMP錠剤から得られたデータから、プラセボ錠剤から得られたデータを差し引くことによって較正した。17−HPC参照物質のXRDスペクトログラムは、公的に利用可能なデータ又はデータベースから得た。最終錠剤形態の17−HPC分子のピークパターン(図5中の上部のスペクトログラム)は、微粉化17−HPC API(図5中の中央のスペクトログラム)のパターンと同一であった。参照物質のパターン(図5中の下部のスペクトログラム)と比較した結果、最終錠剤形態の17−HPC及びAPIは、多型又は相の変化なしに、同一の結晶形態であると結論づけられる。
実施例57:17HPCを含有する例示的な製剤
表XIX
又は
及び
又は
実施例58:臨床研究
本研究は、本明細書に記載の経口医薬組成物(例えば、実施例又は本明細書の他の箇所に記載の17HPCを含有する)及び注射用HPC(Makena(登録商標))の3つの用量レベルの、妊娠女性における非盲検、4期、4治療、無作為化、単回及び複数回投与のPK研究であった。この研究には、約16〜19週の妊娠期間の12人の健康な妊娠女性(平均年齢27歳)が登録した。対象に、最初の3つの治療期間、無作為化クロスオーバー方式で17HPCを有する経口医薬組成物の3つの用量レベル(400mg 1日2回、600mg 1日2回、又は800mg 1日2回)を投与した後、第4の治療期間中に、週1回、HPCを5回注射した。17HPCを有する経口医薬組成物での治療期間のそれぞれの間に、対象に、1日目に17HPCの経口単回投与を行い、続いて、2日目〜8日目に、1日2回投与した。17HPCを有する経口医薬組成物での3つの治療期間及び洗い出し期間の終了後に、全対象に週1回、HPCを5回注射した。
全3回の経口投与の平均定常状態の17HPCレベル(C平均0〜24)は、注射用HPCのレベルと同等又はそれより高かった。17HPCを有する経口医薬組成物での3回の投与について、1日用量の関数としてのHPCレベルは直線的であった。注射用HPCとは異なり、17−HPCを有する経口医薬組成物での全3つの用量について、定常状態曝露は7日以内に達成された。承認されたHPC注射用生成物は、用量調節ができない単一固定用量の生成物である。
妊娠女性における250mgの注射用HPCの以前の文献の研究では、HPC濃度の中央値が6.4ng/mLを超えた時に、最低の早産率が見られたこと、及び注射用HPCによりHPCの血漿濃度が3.7〜56ng/mLの範囲であったことが報告された。17−HPCを有する経口医薬組成物で試験した全3つの用量により、HPC暴露(C平均0〜24)は、いずれの試験対象においても6.4ng/mlを下回らなかった。
17HPCを有する経口医薬組成物は、3つの用量レベルにわたって十分に耐用性を示した。有害薬物反応、重篤な有害事象、又は死亡は、研究中に報告されなかった。用量直線性及び定常状態までに短い持続時間があったことから、予後を改善又は調節するための治療過程中に(例えば、十分な時間スケールで)、17HPCを有する経口医薬組成物による用量調整が予想外に可能であることがこの研究で実証された。定常状態での単回用量投与後0〜12時間以内の単一時点で(例えば、単回用量投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、又は11.5時間の時点で(又はこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲内、又はこれらの値のいずれかの1つの0.5時間若しくは1時間以内の範囲内で)血清又は血漿の17HPCレベルに基づいて)、単一点のタイトレーションを可能にするC最大〜C平均とC平均〜プレ用量C値に良好な相関があった。
例えば、早産のリスクがある妊娠女性に、定常状態になるまで(例えば、5日以上、6日以上、7日以上)、初期投与レジメンで(例えば、本明細書に記載の)医薬組成物を経口投与する。初期投与レジメンは、例えば、1日1回、2回、3回、又は4回の投与レジメンで、例えば、1日当たり400mg、1日当たり450mg、1日当たり500mg、1日当たり550mg、1日当たり600mg、1日当たり650mg、1日当たり700mg、1日当たり750mg、1日当たり800mg、1日当たり850mg、1日当たり900mg、1日当たり950mg、1日当たり1000mg、1日当たり1150mg、1日当たり1200mg、1日当たり1250mg、1日当たり1300mg、1日当たり1350mg、1日当たり1400、1日当たり1450mg、1日当たり1500mg、1日当たり1550mg、1日当たり1600mg、1日当たり1650mg、1日当たり1700mg、1日当たり1750mg、1日当たり1800mg、1日当たり1850mg、1日当たり1900mg、1日当たり1950mg又は1日当たり2000mg(又はこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲内で、又はこれらの値のいずれか1つの50mg若しくは100mg以内の範囲内)であり得る。定常状態での単回用量投与後に、対象における血漿又は血清の17HPCを決定し、レベルが低すぎる場合には、1日用量を増加させ、レベルが高すぎる場合には、1日用量を増加させるか、又はそれらのレベルが適切である場合には、1日用量を維持する。該医薬組成物は、例えば、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16単位の剤形で1日用量を送達することができる。一態様において、該経口医薬組成物は、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及び薬学的に許容される担体を含み、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、約50ミクロン以下の平均粒径を有する17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも1種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの量は、全組成物の約5%〜約80%w/wであり、37℃で、50RPMで、0.5%w/wのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液900mL中でUSPタイプII溶解装置を用いて測定した場合に、17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも20%が60分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、非イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ポロクサマー、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、胆汁塩又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物はさらに、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マンニトール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸共重合体、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、散水、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル剤、又はそれらの組み合わせとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、約20mg〜約400mgの17−ヒドロキシプロゲステロンと同等の量の17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約20mg〜約800mgの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。一態様において、該経口医薬組成物は、約10mg〜約300mgの17−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。
多数の修正及び代替の構成は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者によって考案されてもよく、添付の特許請求の範囲は、そのような修正及び構成を包含することを意図している。したがって、本発明は、本発明の最も実用的で好ましい実施形態と現在見なされるものに関連して、特に詳細に上記で説明したが、サイズ、材料、形状、形態、機能、操作、組み立て及び使用の方法の変更を含むが、これらに限定されない変更を、本明細書に記載の原理及び概念から逸脱することなく行うことができることは、当業者には明らかであろう。