CN116077416A - 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用，新型口服制剂中不含有或者仅含有低水平的苯甲酸苄酯。所述制剂包含17‑α己酸羟孕酮、丙二醇单辛酸酯、PEG35蓖麻油、丙二醇单月桂酸酯；本申请的口服制剂在保证高安全性的情况下，提供了良好的稳定性、溶出性能和生物利用度。适用于避孕，治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征，对于新冠肺炎也有较好的治疗效果。
Description
技术领域
本申请属于药剂领域，具体地，本申请提供了一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用，该制剂中不含有或者仅含有低水平的苯甲酸苄酯。
背景技术
孕激素包括黄体酮、异炔诺酮、甲炔诺酮、17-α羟孕酮等，其在人体中有着丰富多样的生理功能，目前已将17-α羟孕酮用于避孕，治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌等疾病。除此之外，申请人还发现了17-α己酸羟孕酮有治疗细胞因子风暴综合征的作用，并已就此申请专利。
口服制剂在使用方便性和顺应性上明显优于注射等剂型，申请人先前与其他主体合作研制了17-α己酸羟孕酮口服制剂并申请了专利，该制剂有良好的口服利用度和稳定性。但该制剂以苯甲酸苄酯为主要溶剂成分，苯甲酸苄酯对人体的安全性能尚未被清楚地研究，在联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)的规定中，限定了苯甲酸苄酯以苯甲酸当量表示的可接受每日摄入量(ADI)5mg/kg。
上述问题使得现有17-α己酸羟孕酮口服制剂在进一步推广实用上存在障碍，因此，研制更为安全的，低或无苯甲酸苄酯的17-α己酸羟孕酮口服制剂很有必要。
发明内容
为解决上述问题，申请人在基本性质、安全性等方面筛选了大量辅料，设计了具有高安全性、良好的稳定性、溶出性能和生物利用度的口服制剂。
一方面，本申请提供了一种包含孕激素的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中不含有或者仅含有低水平的苯甲酸苄酯。
进一步地，所述孕激素为17-α己酸羟孕酮。
进一步地，所述口服制剂中的苯甲酸苄酯重量百分比低于8％；优选地，低于7％；更优选地，低于6％；再优选地，低于5％。
进一步地，所述口服制剂中的苯甲酸苄酯重量百分比低于4％；优选地，低于3％；更优选地，低于2％；再优选地，低于1％。
进一步地，所述口服制剂中不含有苯甲酸苄酯。
进一步地，所述口服制剂中包含丙二醇单辛酸酯，优选地，
90。
进一步地，所述口服制剂中包含重量百分数40-60％，优选45-55％，更优选50-52％，再优选51.85％的丙二醇单辛酸酯。
进一步地，所述口服制剂中包含PEG35蓖麻油，优选地，
ELP。
进一步地，所述口服制剂中包含重量百分数5-10％，优选6-9％，更优选7-8％，再优选7.65％的PEG35蓖麻油。
进一步地，所述口服制剂中的孕酮重量百分比为10-20％；优选地，12-18％；更优选地，15-17.5％。
进一步地，所述口服制剂中包含丙二醇单月桂酸酯，优选地
90。
进一步地，所述口服制剂中包含重量百分数15-30％，优选20-25％的丙二醇单月桂酸酯,更优选地，20.8％-20.9％的丙二醇单月桂酸酯，最优选地，20.83％的丙二醇单月桂酸酯。。
进一步地，所述口服制剂中包含甘油单辛酸酯，优选地，Capmul 808G
进一步地，所述口服制剂中包含重量百分数5-25％，优选8-22％的甘油单辛酸酯。
进一步地，所述口服制剂中包含17-α己酸羟孕酮、丙二醇单辛酸酯、PEG35蓖麻油、苯甲酸苄酯，以及丙二醇单月桂酸酯或者甘油单辛酸酯。
进一步地，所述口服制剂包含重量百分数10-20％的17-α己酸羟孕酮、45-55％的丙二醇单辛酸酯、5-10％的PEG35蓖麻油、1-6％的苯甲酸苄酯、15-25％的丙二醇单月桂酸酯或者9-22％的甘油单辛酸酯。
进一步地，所述口服制剂由重量百分数15％的17-α己酸羟孕酮、51.8％-51.9％的丙二醇单辛酸酯(优选51.85％的丙二醇单辛酸酯)、7.65％的PEG35蓖麻油、4.6-4.7％的苯甲酸苄酯(优选4.675％的苯甲酸苄酯)、20.8-20.9％的丙二醇单月桂酸酯(优选20.825％的丙二醇单月桂酸酯)组成。
或者由17.5％的17-α己酸羟孕酮、60.64％的丙二醇单辛酸酯、7.43％的PEG35蓖麻油、5.355％的苯甲酸苄酯、9.075％的甘油单辛酸酯组成；
或者由15％的17-α己酸羟孕酮、51.8％-51.9％的丙二醇单辛酸酯(优选51.85％的丙二醇单辛酸酯)、7.65％的PEG35蓖麻油、4.6-47％的苯甲酸苄酯(优选4.675％的苯甲酸苄酯)、20.8-20.9％的甘油单辛酸酯(优选20.825％的甘油单辛酸酯)组成。
进一步地，所述口服制剂中包含17-α己酸羟孕酮、丙二醇单辛酸酯、PEG35蓖麻油、丙二醇单月桂酸酯。
进一步地，所述口服制剂中包含重量百分数10-20％的17-α己酸羟孕酮、45-55％的丙二醇单辛酸酯、5-10％的PEG35蓖麻油、20-30％的丙二醇单月桂酸酯。
进一步地，所述口服制剂由重量百分数15％的17-α己酸羟孕酮、51.85％的丙二醇单辛酸酯、7.65％的PEG35蓖麻油、25.50％的丙二醇单月桂酸酯组成。
进一步地，本申请的口服制剂为口服液、软胶囊剂型，优选软胶囊剂型。
进一步地，单位制剂中包含孕激素80-150mg，优选100-120mg。
进一步地，所述口服制剂用于避孕，或者用于治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征或新冠肺炎。
另一方面，本申请提供了上述口服制剂的制备方法，包括称量辅料、预溶辅料、混合辅料、加入孕酮、溶解孕酮的步骤。
另一方面，本申请提供了上述口服制剂在制备用于避孕，治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征、新冠肺炎的药物或试剂中的用途。
另一方面，本申请提供了避孕，治疗治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征或新冠肺炎的方法，其特征在于，包括使用上述口服制剂的步骤。
本申请中17-α己酸羟孕酮也被称为己酸羟孕酮、17-HPC、17-己酸羟孕酮、17-羟己孕酮、己酸羟孕酮等，其CAS编号为630-56-8；在实施例某些图表、方案中简写为HPC。本申请中所述的低水平的苯甲酸苄酯是指按照剂量服用本申请的制剂时，苯甲酸苄酯(或苯甲酸当量)的摄入量符合各国家、组织或教科书的推荐/要求水平，优选地，照剂量服用本申请的制剂时，苯甲酸苄酯(或苯甲酸当量)的摄入量明显低于各国家、组织或教科书的推荐/要求水平。
本申请中的列举的
90、
90、Capmul 808G、
CC、
HS15、
ELP、
RH40等商品名并不意味着保护范围仅为该商品，类似或同样化学组成和理化性质的产品也在本申请的保护范围之内。这方面，非限制性的例子为本申请中实施例中使用的
90，本领域技术人员也可以根据需要和性能选用其他丙二醇单辛酸酯产品。
除了前述口服液、软胶囊剂型外，包含本申请提供的液体制剂配方的其他口服剂型也在本申请的保护范围内。
除了前述适应症在，其他已知或者研究中的可用孕酮治疗的疾病也在本申请的制药用途保护范围内。
根据治疗的需要，本发明的组合物中不排斥含有其他已知和未知的治疗相关疾病的药物，或者可以将这些药物与本申请的组合物联合施用。这些药物包括但不限于，抗炎药物、退热药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物等。
本发明提高低苯甲酸苄酯口服制剂配方的化学稳定性，能够增强该配方在临床和商业上的使用范围和使用价值。配方的化学稳定性高，即可降低产品的生产成本，也可以降低产品的贮存和运输成本，从而使产品取得更高的经济和商业价值.
本发明提高低苯甲酸苄酯口服制剂配方的生物利用度，可以降低药品的使用量，增强患者对药品使用的实用度.实验结果显示，低苯甲酸苄酯口服制剂配方在不禁食模拟肠道液体的实验中，在溶出实验水相的溶解度比原有高苯甲酸苄酯口服制剂配方高过8.8倍，显示其生物利用度可比原有的高苯甲酸苄酯口服制剂配方高过8.8倍，从而使其用药量也可以比原来的高苯甲酸苄酯配方低8.8倍，这样可以大大的增加低苯甲酸苄酯配方的临床和商业应用价值。
本发明低苯甲酸苄酯配方的安全性也比原有的高苯甲酸苄酯配方大大提高。低苯甲酸苄酯配方所使用的辅料符合安全使用要求，每日使用的辅料量也符合安全使用的标准和要求.这样也大大的增加了低苯甲酸苄酯配方药品的使用范围和商业价值。
附图说明
图1为各制剂在5℃温度下的72小时稳定性实验实物图；
图2为各制剂在12.5℃温度下的72小时稳定性实验实物图；
图3为各制剂在20℃温度下的72小时稳定性实验实物图；
图4为210106、210112、BB制剂配方在FaSSIF中的溶解性能(完整样本分析)；
图5为210106、210112、BB制剂配方在FaSSIF中的溶解性能(水相样本分析)；
图6为FaSSGF(不进食胃液模拟液)溶媒样品在溶出搅拌120min时的实物照片；
图7为210106、210112、BB制剂配方在FaSSGF中的溶解性能(完整样本分析)；
图8为210106、210112、BB制剂配方在FaSSGF中的溶解性能(水相样本分析)；
图9为FeSSGF(进食肠道模拟液)溶媒样品在溶出搅拌120min时的实物照片；
图10为210106、210112、BB制剂配方在FeSSIF中的溶解性能(完整样本分析)；
图11为210106、210112、BB制剂配方在FeSSIF中的溶解性能(水相样本分析)；
图12为210106在FeSSIF、FaSSIF、FaSSGF中的溶解性能比较；
图13为210112在FeSSIF、FaSSIF、FaSSGF中的溶解性能比较；
图14为BB配方在FeSSIF、FaSSIF、FaSSGF中的溶解性能比较。
具体实施方式
实施例1配方的确定
通过基本物理性质、毒性、相关标准的筛选，筛选出10种辅料用于研制配方，包括丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、单辛酸甘油酯、油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯、油酸、橄榄油、PEG15羟基硬脂酸、PEG35蓖麻油、PEG40氢化蓖麻油，上述10种辅料可以分别采用表1中所列的以商品名
90、
90、Capmul 808G、
CC、油酸、橄榄油、
HS15、
ELP、
RH40销售的产品，也可以采用其他品牌的产品，上述商品名仅是为了清楚的说明，而不是用于限制本发明的范围。
首先研究了这些辅料的溶解性能：基本结果如下表1所示：
表1 17-HPC在不同辅料中的溶解性能
表2中的数据表明，17-HPC在辅料丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、单辛酸甘油酯、油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯、油酸、PEG35蓖麻油中能够达到稳定的溶解，但每种辅料中的稳定溶解浓度是不同的，具体数值参见表2最后一列数据。本研究表明17-HPC在PEG15羟基硬脂酸、PEG40氢化蓖麻油中不能达到稳定的溶解浓度。17-HPC在橄榄油中的稳定溶解浓度无法达到成人制剂所需的有意义的溶解浓度。
根据WHO-JECFA数据库中收集或根据供应商提供的可接受的每日摄入量，以及可能出现的API给药量和制剂给药量，设计配方210104、210106、210108、210110、210112、210114：
表2辅料的基本情况
表3含有17-HPC的口服制剂配方
注：ADI表示每日容许摄入量(Allowable daily intake),√表示符合。
上面表格说明所选6个配方都符合安全摄入量，实验结果表明除了配方1和6，其余4个配方分散到水相时可以保持物理稳定性，没有晶型析出。所以针对这4个配方进行下面的进一步研究。
对上述配方进行筛选，得到优选的配方210106、210108、210110、210112：
表4含有17-HPC的优选口服制剂配方
实施例2制剂的基本制备过程
通过以下步骤制备50g各种制剂：
A、在100mL的瓶中称量所需辅料(预溶)；
B、磁力搅拌下混合辅料(约250RPM、5分钟)；
C、添加称量的API(17-HPC)；
D、磁力搅拌，室温下250RPM，1小时；随后30℃温浴中250RPM，3小时；
E、溶解完成后进行检测，确保完全溶解。
210106胶囊制剂的制备方法如下：
步骤1-填充配方准备
需要将装有
ELP的容器预热至50℃±5℃，直到完全熔融状态，并在称重前进一步均质。
所有填充配方制备步骤均在氮气冲洗下进行。
在容器中，将所需数量的
90(2.593kg)、
90(1.041kg)和苯甲酸苄酯(0.234kg)混合，直到在室温下均匀化。
添加所需量的17-HPC原料药(0.75kg)，并在30℃±5℃下充分搅拌直至完全溶解，以获得无任何悬浮API颗粒的澄清溶液。
所需数量的预熔化
ELP(0.382kg)将被添加到容器中，而完整配方将在30℃±5℃充分搅拌下混合直至完全溶解。
储存在密封容器中的制剂将在25℃±5℃下保持温和搅拌，直至完全脱气(即无气泡的澄清均匀溶液)。配方将在室温下储存直至封装。
表5胶囊制剂配料表
实施例3不同温度下的物理稳定性
在不同温度下观察优选配方在72小时的稳定性，结果如表5所示。
在不同温度下观察优选配方在不同时间的稳定性，结果如表6所示。
表6各种制剂长时间(3天、2周和1个月)观察结果
注：
稳定表示无结晶沉积物出现；
较不稳定表示极少量沉积物出现，例如1-3个结晶沉积物；
不稳定表示有较多结晶沉积物出现。
结果表明：所有的配方都对低温(5摄氏度)敏感，210106是唯一一种可以在12.5℃和20℃下保持稳定一个月的制剂。
对210106更长时间(3天、2周、1个月、2个月、3个月、4个月)的稳定性考察结果如表7所示：
表7 210106长时间(3天、2周、1个月、2个月、3个月、4个月)观察结果
注：
稳定表示无结晶沉积物出现；
较不稳定表示极少量沉积物出现，例如1-3个结晶沉积物；
不稳定表示有较多结晶沉积物出现。
实物图如图1-3所示：
实验条件5℃，72小时：只有最左边的配方106显示没有沉淀析出；其余3个配方都有各种程度的沉淀析出。
实验条件12.5℃，72小时；只有最左边的配方106显示没有沉淀析出；其余3个配方都有各种程度的沉淀析出。
实验条件20℃，72小时：在温度升高的条件下，4个配方的物理稳定性都有所提高。配方106(左数第一个)和110(左数第三个)两个个配方都没有沉淀析出。
实施例4溶出实验
表8实验用高BB/苯甲酸苄酯配方
| 成分 | 浓度 | 毫克/胶囊 |
| 己酸羟孕酮 | 25％w/w(250mg/g) | 120 |
| 苯甲酸苄酯 | 67.5％w/w | 324 |
| 7.5％w/w | 36 | |
| 合计 | 480 |
该配方是申请人之前研发的配方，其具有良好的物理和化学稳定性。但是因为苯甲酸苄酯含量较高，配方的相对安全性有待提高，所以开发了本专利包含的低苯甲酸苄酯配方。对于下面的溶出实验，把高苯甲酸苄酯配方(配方BB)和低苯甲酸苄酯配方(106配方和112配方)进行了平行对比。
方法：
溶出仪器为Pion微量溶出仪，常用于制剂筛选用途。该实验是随时间变化进行溶解速率的评估。在非漏槽条件，37℃恒温，使用6个250毫升的溶出杯，250转/分，带磁力搅拌装置。由于分散液呈乳白色，通过紫外光谱(在线分析)评估溶解不适用，溶解度使用HPLC测试。样品分为全样品和水相样品。对于不同配方的对比溶出曲线，将在相同的溶媒体积中投入相同的API量：例如，在250mL的溶媒中加入120mg(即480mg的BB配方和800mg的新开发配方。取样时间点如下：T5分钟,T15分钟,T30分钟,(T45分钟),T60分钟,T120分钟。
FaSSIF(不进食肠道模拟液)
溶出曲线中每个点的平均值为两个溶出杯测试的平均值。完整样本为1次取样400μL溶媒并加入600μL乙腈，然后进行HPLC高效液相色谱法分析。水相样本为取1份1000μL溶媒样品进行离心，离心条件为14.8MRPM离心20分钟。然后取上层水相清液400μL并加入600μL乙腈，然后进行HPLC分析。数据如下所示：
表9FaSSIF数据
FaSSIF(不进食肠道模拟液)中210106/210112/BB制剂配方的比较(FaSSIF溶解媒介,37℃,250RPM,人工取样)结果如图4(完整样本分析)和图5(水相样本分析，14.8MRPM离心20分钟&上清液取样)所示，3个配方都可以在5min左右达到接近100％的溶出浓度。其中配方112在5min时的溶出浓度超过100％，是因为该配方在溶媒中分散较慢，在溶出杯上层取样时样品不够均匀，倒置取到的样品更多的为油相，所以浓度过高。经过一段时间的溶出搅拌，浓度回到100％左右。同时根据水相溶出曲线我们发现，与原本的BB配方相比，两个新开发的制剂配方在水相中有含有较高的溶出浓度，说明该配方展现了较高的API水溶性，特别是配方原型210106；根据实验结果和物理稳定性实验结果，制剂配方原型210106将考虑作为体内临床前实验的主要配方。
FaSSGF(不进食胃液模拟液)
溶出曲线中每个点的平均值为两个溶出杯测试的平均值。完整样本为1次取样400μL溶媒并加入600μL乙腈，然后进行HPLC高效液相色谱法分析。水相样本为取1份1000μL溶媒样品进行离心，离心条件为14.8MRPM离心20分钟。然后取上层水相清液400μL并加入600μL乙腈，然后进行HPLC分析。数据如下所示：
表10FaSSGF数据
图6为FaSSGF(不进食胃液模拟液)溶媒样品在溶出搅拌120min时的照片。可以看出来在胃液模拟液中，3种配方都为浑浊悬浮液状态，说明大部分API还未溶解到水相中。这也解释了水相样品溶出曲线中溶出度偏低的现象。
FaSSGF(不进食胃液模拟液)中210106/210112/BB制剂配方的比较(FaSSGF溶解媒介,37℃,250RPM,人工取样)结果如图7(完整样本分析)和图8(水相样品分析)所示，3个配方都可以在5min左右达到接近100％的溶出浓度。但是在水相的胃酸模拟液的溶出条件下，只有少量的API可以溶解到水相中来。三个配方在该胃酸模拟液溶出条件下区别不大。
FeSSIF(进食肠道模拟液)
溶出曲线中每个点的平均值为两个溶出杯测试的平均值。完整样本为1次取样400μL溶媒并加入600μL乙腈，然后进行HPLC高效液相色谱法分析。水相样本为取1份1000μL溶媒样品进行离心，离心条件为14.8MRPM离心20分钟。然后取上层水相清液400μL并加入600μL乙腈，然后进行HPLC分析。数据如下所示：
表11FeSSIF数据
图9为FeSSGF(进食肠道模拟液)溶媒样品在溶出搅拌120min时的照片。我们可以看出来在肠道模拟液中，配方106安定112比配方BB澄清度高很多，说明大部分API已经溶解到水相中，所以浑浊度会偏低。这也解释了水相样品溶出曲线中配方106和102溶出度远高于配方BB的现象。
FeSSIF(进食肠道模拟液)中210106/210112/BB制剂配方的比较(FeSSIF溶解媒介,37℃,250RPM,人工取样)结果如图10(完整样本分析)和图11(水相样品分析)所示，3个配方都可以在5min左右达到接近100％的溶出浓度。同时根据水相溶出曲线我们发现，与原本的BB配方相比，两个新开发的制剂配方在水相中有较高的溶出浓度，该优势并且超过了FaSSIF(不进食模拟肠道液体)情况下的水相溶出的相对优势。该溶出曲线说明该配方展现了较高的API水溶性，特别是配方原型210106；根据实验结果和物理稳定性实验结果，制剂配方原型210106将考虑作为体内临床前实验的主要配方。该溶出曲线同时说明新配方的生物利用度很有可能比之前BB配方的生物利用度要高，人体服用新配方后，与原配方相比，API有可能会被更有效的被人体吸收。
每个待选配方的3种溶解介质中的行为比较：
对于每个单独的待选配方，我们进行了重新处理相同的数据集，以便更好的了解和比较每个配方其相应的3种生物相关介质中的溶解行为。数据如下表12-14和图12-14所示：
表12按样品排列的溶出数据(106)
表13按样品排列的溶出数据(112)
表14按样品排列的溶出数据(BB)
三种配方在三种介质FaSSIF(不进食肠道模拟液)、FeSSIF(进食肠道模拟液)和FaSSGF(不进食胃液模拟液)中的溶解性能比较如图12-14所示。通过对比针对同一个剂型的溶解介质,我们观察到如下现象：水相中的溶解度：FeSSIF(进食后的肠液)>FaSSIF(未进食肠液)>FaSSGF(未进食胃液)；其原因很有可能是因为肠液较胃液有较高pH，同时比胃液中有更高质量的胆汁酸盐，并且新配方中加入的表面活性剂辅料也起到了增加水中溶解度的优势，并帮助API在水相中有更好的吸收，从而可以提高新配方的生物利用度。
本发明提高低苯甲酸苄酯口服制剂配方的化学稳定性，能够增强该配方在临床和商业上的使用范围和使用价值。配方的化学稳定性高，即可降低产品的生产成本，也可以降低产品的贮存和运输成本，从而使产品取得更高的经济和商业价值.
本发明提高低苯甲酸苄酯口服制剂配方的生物利用度，可以降低药品的使用量，增强患者对药品使用的实用度.实验结果显示，低苯甲酸苄酯口服制剂配方在不禁食模拟肠道液体的实验中，在溶出实验水相的溶解度比原有高苯甲酸苄酯口服制剂配方高过8.8倍，显示其生物利用度可比原有的高苯甲酸苄酯口服制剂配方高过8.8倍，从而使其用药量也可以比原来的高苯甲酸苄酯配方低8.8倍，这样可以大大的增加低苯甲酸苄酯配方的临床和商业应用价值。
本发明低苯甲酸苄酯配方的安全性也比原有的高苯甲酸苄酯配方大大提高。低苯甲酸苄酯配方所使用的辅料符合安全使用要求，每日使用的辅料量也符合安全使用的标准和要求.这样也大大的增加了低苯甲酸苄酯配方药品的使用范围和商业价值。
Claims (26)
1.一种包含孕激素的新型口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中不含有或者仅含有低水平的苯甲酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述孕激素为17-α己酸羟孕酮。
3.根据权利要求1或2所述的口服制剂，其中所述口服制剂中的苯甲酸苄酯重量百分比低于8％；优选地，低于7％；更优选地，低于6％；再优选地，低于5％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中的苯甲酸苄酯重量百分比低于4％；优选地，低于3％；更优选地，低于2％；再优选地，低于1％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中不含有苯甲酸苄酯。
6.根据权利要求1-5任一项所述的口服制剂，其中，所述口服制剂中包含丙二醇单辛酸酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含重量百分数40-60％，优选45-55％，更优选50-52％，再优选51.8％-51.9％的丙二醇单辛酸酯，最优选51.85％的丙二醇单辛酸酯。
8.根据权利要求1-7任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含PEG35蓖麻油。
9.根据权利要求1-8任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含重量百分数5-10％，优选6-9％，更优选7-8％，再优选7.6％-7.7％的PEG35蓖麻油。
10.根据权利要求1-9任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中的孕激素重量百分比为10-20％；优选地，12-18％；更优选地，15％。
11.根据权利要求1-10任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含丙二醇单月桂酸酯。
12.根据权利要求1-11任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含重量百分数15-30％，优选20-25％的丙二醇单月桂酸酯，更优选地，20.8％-20.9％的丙二醇单月桂酸酯，最优选地，20.825％的丙二醇单月桂酸酯。
13.根据权利要求1-12任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含甘油单辛酸酯。
14.根据权利要求1-13任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含重量百分数5-25％，优选8-22％的甘油单辛酸酯。
15.根据权利要求1-14任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含17-α己酸羟孕酮、丙二醇单辛酸酯、PEG35蓖麻油、苯甲酸苄酯，以及丙二醇单月桂酸酯或者甘油单辛酸酯。
16.根据权利要求15所述的口服制剂，所述口服制剂包含重量百分数10-20％的17-α己酸羟孕酮、45-55％的丙二醇单辛酸酯、5-10％的PEG35蓖麻油、1-6％的苯甲酸苄酯、20-25％的丙二醇单月桂酸酯或者9-22％的甘油单辛酸酯。
17.根据权利要求16所述的口服制剂，所述口服制剂由重量百分数15％的17-α己酸羟孕酮、51.85％的丙二醇单辛酸酯、7.65％的PEG35蓖麻油、4.675％的苯甲酸苄酯、20.825％的丙二醇单月桂酸酯组成；
或者由17.5％的17-α己酸羟孕酮、60.64％的丙二醇单辛酸酯、7.43％的PEG35蓖麻油、5.355％的苯甲酸苄酯、9.075％的甘油单辛酸酯组成；
或者由15％的17-α己酸羟孕酮、51.85％的丙二醇单辛酸酯、7.65％的PEG35蓖麻油、4.675％的苯甲酸苄酯、20.825％的甘油单辛酸酯组成。
18.根据权利要求1-14任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂中包含17-α己酸羟孕酮、丙二醇单辛酸酯、PEG35蓖麻油、丙二醇单月桂酸酯。
19.根据权利要求18所述的口服制剂，其中所述口服制剂包含重量百分数10-20％的17-α己酸羟孕酮、45-55％的丙二醇单辛酸酯、5-10％的PEG35蓖麻油、20-30％的丙二醇单月桂酸酯。
20.根据权利要求19所述的口服制剂，其中所述口服制剂由重量百分数15％的17-α己酸羟孕酮、51.85％的丙二醇单辛酸酯、7.65％的PEG35蓖麻油、25.50％的丙二醇单月桂酸酯组成。
21.根据权利要求1-20任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂为医学上常用的剂型，包括口服液、软胶囊剂型，优选软胶囊剂型。
22.根据权利要求1-21任一项所述的口服制剂，其中单位制剂中包含孕激素80-150mg，优选100-120mg。
23.根据权利要求1-22任一项所述的口服制剂的用途，其中所述口服制剂用于避孕，或者用于治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征或新冠肺炎。
24.根据权利要求1-22任一项所述的口服制剂在制备用于避孕，治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征的药物或试剂中的用途。
25.避孕，治疗流产、月经不调、子宫出血、乳腺癌、细胞因子风暴综合征或新冠肺炎的方法，其特征在于，包括使用根据权利要求1-22任一项所述的口服制剂的步骤。
26.根据权利要求1-22任一项所述的口服制剂的制备方法，包括称量辅料、预溶辅料、混合辅料、加入孕激素、溶解孕激素的步骤。
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