CN101374500A - 用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片) - Google Patents

用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片) Download PDF

Info

Publication number
CN101374500A
CN101374500A CNA2007800033605A CN200780003360A CN101374500A CN 101374500 A CN101374500 A CN 101374500A CN A2007800033605 A CNA2007800033605 A CN A2007800033605A CN 200780003360 A CN200780003360 A CN 200780003360A CN 101374500 A CN101374500 A CN 101374500A
Authority
CN
China
Prior art keywords
membranaceous
cyclodextrin
weight
acetate
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800033605A
Other languages
English (en)
Inventor
H-P·波德海斯基
S·布拉赫特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN101374500A publication Critical patent/CN101374500A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明描述了能够经粘膜口腔施用的膜状系统，所述膜状系统包含：选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素；10－70重量％的环糊精或环糊精衍生物；和在含水介质中崩解的成膜剂。

Description

用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片)
背景技术
与常规药物剂型(drugform)相比，用于口腔内使用的膜状药物剂型(下文中称为膜片(wafer))提供了很多优点。通过经口腔粘膜直接吸收活性物质避开了胃肠道，从而为药物展示了替代的递送方式(presentation)，所述药物由于其肝代谢(“首过代谢”)因此在其他情况下只能通过非胃肠道或透皮给药。此外，所述递送方式特别适合唾液较少和与之相关的吞咽困难的老年患者，以及小儿。
通过以下步骤完成膜片的制备：将药物与水溶性成膜剂例如纤维素、淀粉、明胶或聚丙烯酸酯混合，随后薄膜涂覆到dehesive载体上、干燥，分割(singulation)和包装。
在膜片中将掺入亲脂性药物(在本发明中亲脂性药物是指在1-辛醇和水之间的分配系数[log P辛醇/水]之2的药物)的情况下，在水溶性成膜剂中的溶解度通常不足以在涂覆溶液中直接溶解药物。在这种情况下，现有技术是将药物在与含水成膜剂混合之前溶于有机溶剂中，或使用乳化剂将药物引入溶液中。然而，上述方法具有不足之处。在使用有机溶剂的情况下，干燥的膜仍包含残留量的有机溶剂成分，其对药物制备方法和分析方法的被批准提出了特别的要求。因此，Novartis对
Figure A200780003360D00051
的包装造成作为非活性成分的丙酮和乙醇。对于乙醇，其注释为：少于5％，从而使得对于小儿应用似乎成问题，并且排除了酒精中毒患者(alcoholic patient)应用的可能性。
如果在干燥膜且溶剂蒸发之后超过了水溶性成膜剂对药物的溶解能力，则会产生由于使用溶剂处理而造成的另一个不足之处。在这种情况下，会发生活性物质在聚合物基质中的结晶。后者会对经口腔吸收率和药物剂型的稳定性产生不良影响。
将亲脂性药物掺入含水成膜剂的另一选择是使用乳化剂。因此，例如US 20040115137中提出使用优选浓度为1-5％的聚山梨醇酯80。使用此浓度范围的聚山梨醇酯或相关物质作为亲脂药物溶解度调节剂(mediator)的问题在于它们常常为滑腻的味觉，这不利于被接受用于经口腔施用。
发明内容
本发明的一个目的是开发用于制备包含亲脂性药物的膜片的含水涂覆溶液，所述亲脂性药物完全溶解在所述含水涂覆溶液中，且在干燥膜中也保持完全溶解，使得干燥膜看起来是基本透明的(本发明中基本透明是指表现出的可见光透射率≥50％)并且不含未溶解的活性物质的可见残留物。
本发明的另一个目的是提供可避免使用有机溶剂或乳化剂的所述缺点的涂覆溶液。
本发明的另一个目的是具有良好的粘膜粘附性质的干燥膜，换而言之，在将膜片放入口腔并粘附在颚粘膜后，膜保持在其上直至完全溶解。
此外，特别是在必须使用具有令人不适的味道的药物时，所述膜片应显示出良好的味觉性质。与常规药物相比，不适的味觉性质可能是至今为止膜片仅勉强地被市场接受的主要原因。
本发明的另一个目的是提供膜片，所述膜片在含水环境中几分钟之内即可崩解，并且至少具有一定的柔韧性，以使其在其应用涉及的剪切力(从包装取下和粘附至口腔粘膜上)下没有将膜撕裂或分裂的危险。
具体实施方式
通过膜状系统来解决所述问题，所述膜状系统能够经粘膜口腔施用并且包含：
-选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，
-10-70％的环糊精或环糊精衍生物，和
-在含水介质中崩解的成膜剂。
根据本发明，通过使用复合剂实现将亲脂性药物掺入所述膜片的含水聚合物溶液，所述复合剂选自环糊精，例如β-环糊精和γ-环糊精以及环糊精衍生物，特别是β-环糊精的亲水性派生物，例如HP-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精钠盐(
Figure A200780003360D00061
)。
随后，可以将这些包合化合物与含水聚合物溶液混合，作为膜涂覆，干燥，分割，以形成基本透明的膜片。
选自水解度为75-99％的聚乙烯醇(例如获自Kuraray Specialties Europe的
Figure A200780003360D00071
级)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、亲水性纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、支链淀粉或麦芽糖，亲水性淀粉衍生物例如羧甲基淀粉、海藻酸盐或明胶、以及其它现有技术已知的聚合物的水溶性聚合物适于制备所述水溶性膜。对于此目的可参考文献DE 2432925、DE 19956486A1、DE19652257A1、DE 19652188、DE 10107659和WO 03/011259 A1，包括其引用的现有技术。优选使用各种聚丙烯酸酯和聚乙烯醇。
发现特别适合的是中等粘度的部分水解的聚乙烯醇例如Mowiol40-88，和甲基丙烯酸共聚物例如Eudragit L100-55。
出人意料地，相对于水溶性聚合物的质量含量，此处掺入的高质量含量的环糊精化合物对膜性质和膜片的使用性质具有有利的作用。
根据本发明，对于膜以及膜片的使用性质，发现掺入20至60％含量或甚至10至70％含量的HP-β-环糊精或Captisol(重量比，基于膜片的干重)是有利的，且发现掺入≥40％(重量比，基于膜片干重)含量的环糊精是特别有利的，其原因是所得的膜具有更低的脆性和易碎性，并且与由纯聚合物构成的膜相比具有更好的抗撕裂性。
与由纯聚合物构成的那些膜片相比，由本发明的涂覆溶液制备的膜片还具有改进的味觉性质。这是由于环糊精的微甜味道，或在磺丁基醚-β-环糊精钠盐(
Figure A200780003360D00072
)的情况下，味道的改善是轻微咸味的结果。
通过减少可溶胀的、水溶性聚合物的质量含量并将其替换为环糊精，减少了制剂的吸湿性，促进了膜片在水中的溶解，且未发生不期望的溶胀。因此，在口腔应用的过程中，根据本发明生产的膜的口感不像纯聚合物膜那样粘滑(slimy)。
因此，所述膜片可以有利地包含多至70％(基于干重)的HP-β-环糊精或Captisol。
此外，因为所发生的聚合物溶胀的阻溶效应程度较低(如果发生的话)，因此与由纯聚合物膜构成的膜片相比，本发明的膜片溶解得更快。
将在下列实施例中更详细地说明本发明制剂的优点。为此，比较了两种膜片，其中一种膜片(膜片B)包含本发明的组合物。
以本领域技术人员公知的方式制备下列组成的两种含水涂覆溶液。
Figure A200780003360D00081
为此，将环糊精衍生物溶于水，随后向溶液喷洒聚乙烯醇(Mowiol)并任选地，通过加热至70℃并搅拌使其溶解，以形成澄清的溶液。
将所述含水涂覆溶液涂覆于合适的dehesive载体材料例如聚乙烯(PE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜上，并且先在60℃下干燥约10分钟，随后在干燥箱中于105℃下干燥约10分钟。
干燥膜的基重约为80g/m2。干燥膜分割为5×5厘米的片，并手工将膜片从dehesive载体膜上剥下。
获得具有下列组成的膜片：
Figure A200780003360D00082
随后由志愿者试验两种膜片。
膜片A良好地粘附于上颚，在4-5分钟内有可以感觉到的粘滑感(苦味)，随后制剂溶解，就再也感觉不到了。
膜片B良好地粘附于上颚，其味道很大程度上是中性的，与膜片A的口感相比粘滑感较少。1-2分钟后，制剂溶解，就再也感觉不到了。
与不含环糊精的涂覆溶液相比，在加工具有令人不适的味道例如苦味的药物时，根据本发明向含水涂覆溶液中添加10-70％的HP-β-环糊精或
Figure A200780003360D00083
可以获得其他优势。
WO 03070227提出了一个用于掩盖膜片活性物质的令人不适的味道的建议，其提出使用二氧化碳生成剂例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾和酸性成分例如柠檬酸、酒石酸、己二酸、苹果酸和抗坏血酸的组合。然而，WO 03070227并没有指出任何可以制备所述制剂的适合的方法。由于二氧化碳生成剂与水接触即直接释放二氧化碳，因此将二氧化碳生成剂掺入膜片的含水涂覆基质应必须在排除水的情况下进行，这看起来几乎不可能，因为即便是干燥膜的残留水分也足以引发反应。
掩盖膜片的药物苦味的另一种方法是添加调味剂和甜味剂。为此，EP1588701描述了用于烟碱经口腔给药的膜片。此申请提出添加各种调味剂和甜味剂：“此外，作为调味剂，可以分别单独添加或组合添加香草调味剂、橙味剂、橙-奶油调味剂、草莓调味剂、树莓(raspberry)调味剂或巧克力调味剂。另外，可以添加一种或多种甜味剂，例如三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、环己氨基磺酸盐、糖精、安赛蜜(acesulfam)及其盐。”
然而，这种方法也具有缺陷：特别是在为掩盖特别苦的药物需要添加的若干百分数的调味剂或甜味剂(基于膜片干重)时，所述调味剂和添加剂的固有味道可能会有令人不适的感受。
因此，人们需要使用可消除或至少显著减少药物不适味道而不产生自身的额外味道的添加剂。
根据本发明添加HP-β-环糊精或Captisol可以解决所述问题。环糊精适于掩盖口服药的令人不适的味道(Szejlti和Szente 2005，Eur J PharmBiopharm)。HP-β-环糊精(微甜)和
Figure A200780003360D00091
(微咸)两者都具有不明显的固有味道，因此本发明的膜片的味道似乎接近中性。
在下列实施例中更详细地阐述了本发明：
以技术人员公知的方式制备活性物质屈螺酮在HP-β-环糊精中的含水包合化合物。为此，可以将所需量的屈螺酮例如直接添加至35％mm的HP-β-环糊精的水溶液中，并通过搅拌使其形成澄清溶液。
随后，将所需量的此预备溶液(presolution)与聚乙烯醇水溶液混合以形成最终的涂覆溶液。例如，在Mowiol 40-88的情况下，可以使用12％mm的聚合物水溶液，所述溶液通过任选地通过加热至70℃并搅拌将聚合物溶于水而获得。
或者，首先通过搅拌将环糊精溶于用于涂覆溶液的全部量的水中。随后，通过搅拌将屈螺酮溶于此溶液中。最后添加聚合物并搅拌，且任选地加热至70℃以制备澄清的涂覆溶液。
实施例
实施例1
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
屈螺酮 1 5
HP-β-环糊精 9.3 47
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 9 45
水 加至100 加至100
将此水溶液涂覆于适合的dehesive载体物质例如聚乙烯(PE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜上，干燥并个别化(indicadualize)。
形成视觉上透明的、微粘的、水溶性膜，其特征为近乎中性的味道。
此外，本发明的涂覆溶液中可以掺入至少两种激素的组合，其中一种激素选自例如孕激素类，而另一种激素选自雌激素类。在制备由HP-β-环糊精/活性物质形成的含水包合化合物之后，本发明涂覆溶液到膜片的进一步加工与实施例1所示方法相同。本发明的包含两种激素组合的所述制剂的实例列于下表中：
实施例2
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
屈螺酮 1 5
乙炔雌二醇 0.015 0.075
HP-β-环糊精 9.3 47
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 9 45
水 加至100 加至100
实施例3
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
屈螺酮 1 4.9
雌二醇 0.5 2.4
HP-β-环糊精 9.3 45.2
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 9 43.7
水 加至100 加至100
通过向本发明的涂覆溶液中添加其他赋形剂，可以以特定的方式控制使用各涂覆溶液制备的膜片的选定的物理参数。
例如，通过使用增塑剂例如1，2-丙二醇或聚乙二醇，可以优化膜的抗撕裂性。
通过添加促崩解剂(disintegration accelerator)例如羧甲基纤维素钠(NA-CMC)、Ludipress或Kollidon CL，可以加速膜在含水介质中的崩解，此外，也可以改变膜的味道和感觉性质。因此，例如可以获得在口腔中具有轻微颗粒感的膜。
通过添加调味剂例如山梨醇，可以改变膜的味道性质和残余水分。
通过添加微晶纤维素(MCC)，膜获得了更类似于纸的结构。
以下说明本发明的含水涂覆溶液的其它实施例，每一个实施例都包含上述一种添加物：
实施例4
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
eF-MENT 1 3.2
Captisol 10 32
聚丙烯酸(Eudragit L 100-55) 10.7 34.3
1，2-丙二醇 8 25.6
水 加至100 加至100
实施例5
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
乙炔雌二醇 0.4 1.6
孕二烯酮 1 4
HP-β-环糊精 10 40
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 10.7 42.9
羧甲基纤维素钠 2 8
水 加至100 加至100
实施例6
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
乙炔雌二醇 0.4 1.6
孕二烯酮 1 4
HP-β-环糊精 8.8 35.8
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 7.7 31.3
Kollidon CL 5.5 22.4
水 加至100 加至100
实施例7
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
睾酮 1 4.6
HP-β-环糊精 9.3 42.5
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 9 41
山梨醇 1 4.6
水 加至100 加至100
实施例8
 
成分 含水涂覆溶液中的含量[体积％] 干燥膜片中的含量[％]m/m
睾酮 1 4.3
HP-β-环糊精 9.8 42.6
聚乙烯醇(Mowiol 40-88) 9.4 41.0
AvicelPH101(MCC) 2 8.7
水 加至100 加至100
实施例1-8中所述的组合物在其包含至少一种激素作为药物活性成分方面而言可以不同，所述激素选自雄激素，例如睾酮、7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)、MENT-17-醋酸酯、7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)、eF-MENT-17-醋酸酯、丙酸睾酮、十一酸睾酮、庚酸睾酮、美睾酮(mesterolone)、癸酸诺龙、醋酸氯睾酮、美替诺龙醋酸酯；雌激素，例如17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、醋酸雌二醇、苯甲酸雌二醇；和孕激素，例如孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、美屈孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、地诺孕素、达那唑、诺孕酯、利奈孕酮、去氧孕烯和屈螺酮。

Claims (21)

1.能够经粘膜口腔施用的膜状系统，所述膜状系统包含
-选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，
-10-70％的环糊精或环糊精衍生物，和
-在含水介质中崩解的成膜剂。
2.如权利要求1所述的膜状系统，其特征在于
-所述雄激素为睾酮、7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)、MENT-17-醋酸酯、7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)、eF-MENT-醋酸酯、丙酸睾酮、十一酸睾酮、庚酸睾酮、美睾酮、癸酸诺龙、醋酸氯睾酮、美替诺龙醋酸酯，
-所述孕激素为孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、美屈孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、地诺孕素、达那唑、诺孕酯、利奈孕酮、去氧孕烯和屈螺酮，
-所述雌激素为17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、醋酸雌二醇和苯甲酸雌二醇，
-或类固醇激素的混合物。
3.如权利要求1或2所述的膜状系统，其特征在于所述膜状系统包含完全溶解的0.1-5重量％，优选1-2重量％的类固醇激素。
4.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于环糊精或环糊精衍生物的含量为20-60重量％。
5.如权利要求4所述的膜状系统，其特征在于环糊精或环糊精衍生物的含量为40-60重量％。
6.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述环糊精为HP-β-环糊精，或所述环糊精衍生物为磺丁基醚-β-环糊精。
7.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述在含水介质中崩解的成膜剂选自包含水溶性聚合物的组，所述水溶性聚合物选自水解度为75-99％的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、亲水性纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素、支链淀粉或麦芽糖，亲水性淀粉衍生物例如羧甲基淀粉、海藻酸盐或明胶，Eudragites、聚乙烯醇和纤维素。
8.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于有机溶剂的含量等于或小于0.1重量％，优选等于或小于0.01重量％。
9.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述制剂显示出等于或大于50％的可见光透射率。
10.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含1-20重量％的增塑剂，所述增塑剂选自具有2-4个碳原子的一至三元醇，优选1，2-丙二醇，聚乙二醇或甘油。
11.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含1-30重量％，优选5-15重量％的微晶纤维素。
12.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含作为类固醇激素的雌激素和孕激素。
13.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。
14.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是17-β-雌二醇。
15.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述孕激素是孕二烯酮。
16.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述孕激素是屈螺酮。
17.如权利要求15所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。
18.如权利要求16所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。
19.如权利要求16所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是17-β-雌二醇。
20.用于制备能够经粘膜口腔施用的膜状系统的方法，其特征在于
-将占所述能够经粘膜口腔施用的膜状系统的最终重量的30-70重量％的环糊精或环糊精衍生物溶于水
-添加选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，并随后
-添加水溶性聚合物(成膜剂)，
-任选地，与增塑剂或微晶纤维素混合，
-涂覆于dehesive基材上，所述dehesive基材优选聚乙烯(PE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，
-干燥，和
-分割。
21.膜状系统在预防和治疗雄激素、孕激素和/或雌激素缺乏疾病中的应用，所述膜状系统能够经粘膜口腔施用，并且包含选自雄激素、孕激素和雌激素的类固醇激素，10-70重量％的环糊精或环糊精衍生物和在含水介质中崩解的成膜剂，以及任选地，还混有增塑剂或微晶纤维素。
CNA2007800033605A 2006-01-24 2007-01-24 用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片) Pending CN101374500A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006003512.7 2006-01-24
DE102006003512A DE102006003512A1 (de) 2006-01-24 2006-01-24 Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101374500A true CN101374500A (zh) 2009-02-25

Family

ID=37930392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800033605A Pending CN101374500A (zh) 2006-01-24 2007-01-24 用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070292479A1 (zh)
EP (1) EP1978927A1 (zh)
JP (1) JP2009523837A (zh)
KR (1) KR20080091156A (zh)
CN (1) CN101374500A (zh)
AR (1) AR059174A1 (zh)
CA (1) CA2637300A1 (zh)
DE (1) DE102006003512A1 (zh)
DO (1) DOP2007000017A (zh)
PE (1) PE20071244A1 (zh)
TW (1) TW200808382A (zh)
UY (1) UY30109A1 (zh)
WO (1) WO2007085498A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101919803A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 一种控释制剂
CN101985044A (zh) * 2010-07-16 2011-03-16 钟术光 一种掩味的药物涂层组合物
CN102440979A (zh) * 2010-09-30 2012-05-09 迪特克(济源)绿色生物科技有限公司 一种纤维素衍生物复合膜及其制备方法
CN102612358A (zh) * 2009-08-12 2012-07-25 拜耳医药股份有限公司 包含5-甲基-(6s)-四氢叶酸盐的稳定化颗粒
CN107427525A (zh) * 2015-04-03 2017-12-01 参天制药株式会社 以诺龙或其酯、美替诺龙或其酯作为有效成分的干眼症治疗剂
CN116077416A (zh) * 2021-11-05 2023-05-09 深圳埃格林医药有限公司 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
JP2011511823A (ja) * 2008-02-13 2011-04-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト エストラジオール含有薬物の送達システム
MX2010008945A (es) * 2008-02-13 2010-09-07 Bayer Schering Pharma Ag Sistema de administracion de drogas con efecto estabilizante.
US9265779B2 (en) 2008-05-13 2016-02-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method of using a film-shaped preparation comprising oily substances for oral administration
DE102008023345B4 (de) * 2008-05-13 2014-12-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung
TW201008569A (en) * 2008-08-08 2010-03-01 Bayer Schering Pharma Ag Progestin-containing drug delivery system
CA2744127A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
EP2467126A1 (en) 2009-08-19 2012-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery systems (wafer) for pediatric use
IT1401354B1 (it) 2010-08-02 2013-07-18 Quaglia Sistemi per il rilascio controllato a base di polimeri bioadesivi loro processo di produzione e impieghi clinici
US20140271867A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Film delivery system for active ingredients
US20130115266A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-09 Bestsweet, Inc. Edible wafer-type product for delivery of nutraceuticals and pharmaceuticals
ES2802050T3 (es) * 2012-11-14 2021-01-15 Abon Pharmaceuticals Llc Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa oral
WO2014144366A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc. Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same
EP3423045A4 (en) * 2016-03-02 2020-01-01 Kenox Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ON-DEMAND ANTICOAGULANT THERAPY
RU2699808C2 (ru) * 2017-12-05 2019-09-11 Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина
DE102018002066A1 (de) 2018-03-14 2019-09-19 Irina Gentsinger Orale filmförmige Darreichungsform
RU2729659C1 (ru) * 2019-05-29 2020-08-11 Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US6552024B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6284262B1 (en) * 1999-01-26 2001-09-04 Virgil A. Place Compact dosage unit for buccal administration of a pharmacologically active agent
BR0009437A (pt) * 1999-03-31 2002-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
TWI287455B (en) * 2000-12-05 2007-10-01 Noven Pharma Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
WO2003011259A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Wm. Wrigley Jr. Company Improved edible film formulations containing maltodextrin
US20040115137A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Verrall Andrew P. Water-soluble film for oral administration
US20050059645A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-17 Bodor Nicholas S. Methods for the treatment of male and female sexual dysfunction
US20050239747A1 (en) * 2004-04-21 2005-10-27 Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Compositions and methods of enhanced transdermal delivery of steroid compounds and preparation methods

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102612358A (zh) * 2009-08-12 2012-07-25 拜耳医药股份有限公司 包含5-甲基-(6s)-四氢叶酸盐的稳定化颗粒
CN101919803A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 一种控释制剂
CN101985044A (zh) * 2010-07-16 2011-03-16 钟术光 一种掩味的药物涂层组合物
CN101985044B (zh) * 2010-07-16 2013-10-23 钟术光 一种掩味的药物涂层组合物
CN102440979A (zh) * 2010-09-30 2012-05-09 迪特克(济源)绿色生物科技有限公司 一种纤维素衍生物复合膜及其制备方法
CN107427525A (zh) * 2015-04-03 2017-12-01 参天制药株式会社 以诺龙或其酯、美替诺龙或其酯作为有效成分的干眼症治疗剂
CN116077416A (zh) * 2021-11-05 2023-05-09 深圳埃格林医药有限公司 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用
WO2023078073A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 深圳埃格林医药有限公司 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007085498A1 (de) 2007-08-02
PE20071244A1 (es) 2008-02-24
DOP2007000017A (es) 2007-09-15
AR059174A1 (es) 2008-03-12
UY30109A1 (es) 2007-08-31
CA2637300A1 (en) 2007-08-02
US20070292479A1 (en) 2007-12-20
EP1978927A1 (de) 2008-10-15
KR20080091156A (ko) 2008-10-09
TW200808382A (en) 2008-02-16
JP2009523837A (ja) 2009-06-25
DE102006003512A1 (de) 2007-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101374500A (zh) 用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片)
CN102006857B (zh) 具有稳定作用的药物递送系统
US20110293720A1 (en) Progestin-containing drug delivery system
CN103596551B (zh) 含有用于掩味的离子交换树脂的食用口服条或糯米纸囊剂型
AU2006228820B2 (en) Tablet containing steroid hormones
JP3911125B2 (ja) 性ホルモン及びシクロデキストリンを含有する経鼻スプレーのための溶液を製造するための方法
US20120263762A1 (en) Stabilised particles comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
US20120282340A1 (en) Drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1126980

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20090225

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1126980

Country of ref document: HK