CN102612358A - 包含5-甲基-(6s)-四氢叶酸盐的稳定化颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂的小型稳定化颗粒。所述颗粒为5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐提供稳定性，且便于加入到诸如糯米纸囊剂等单位剂型中。
Description
技术领域
本发明涉及包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂的小型稳定化颗粒。所述颗粒为5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐提供稳定性，且便于加入到诸如糯米纸囊剂(wafer)等单位剂型中。
背景技术
在孕妇中，低叶酸血清水平的校正需要至少2个月，且储备物仅能持续很少几周。根据公共健康机构的推荐，全部即将怀孕的妇女应该每天服用400μg叶酸以降低新生儿缺陷的风险(MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep.1992；41(RR-14)：1-7)。在非连续口服避孕药前或在获得阳性怀孕测试后立即补充叶酸可能不足以最大程度保护发育的胎儿。此外，对口服避孕药的妇女进行的多项研究显示她们的叶酸血清水平低于阴性对照。推测此现象的机制包括聚谷氨酸盐吸收降低、叶酸分泌增加、叶酸结合蛋白的产生增加和叶酸依赖性肝微粒体酶的诱导。因此，口服避孕药对象中叶酸血清水平的降低为在非连续使用口服避孕药后3至6个月内即将怀孕的对象带来了额外的风险。
因此，理想地，应将叶酸加入口服避孕药中，因为怀孕前期适当的叶酸摄取有助于防止很多先天畸形，包括神经管缺陷，如脊柱裂(脊髓和脊柱的不完全封闭)、无脑畸形(严重的脑发育不全)和脑突出(脑组织从颅骨的异常开口处突出至皮肤)。全部这些缺陷在怀孕的最初28天内(通常甚至在妇女知道其怀孕前)发生。
然而，将叶酸加入口服避孕药中会引起严重的健康风险，因为其将抑制维生素B12缺乏症，如贫血。例如，叶酸能校正与维生素B12缺乏相关的贫血，但不幸地是，叶酸将不会校正由维生素B12缺陷导致的神经系统中的变化。因此，如果不治疗维生素B12缺乏，将发生永久的神经损伤。
WO 08/003432中提示将诸如在前药叶酸很复杂分解代谢途径中形成的天然叶酸衍生物，即5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐等四氢叶酸加入口服避孕药中。将5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐加入口服避孕药中应该提供与叶酸相关的全部有益效果，但仍有掩盖维生素B12缺乏的贫血的可能缺点。
然而，5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐极度不稳定且对氧化和潮湿高度敏感。因此，将5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐加入诸如口服避孕药等固体口服药物是对现有配方设计观点的很大挑战。所得固体药物组合物不仅应在储存期间显示出满意的稳定性(相对于5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐)，而且组合物自身的制备也被认为有问题，因为预计在制备过程中暴露于氧化赋形剂、潮气和/或露天会引起5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的降解，所以应避免上述暴露。
而且，口服避孕药5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐被认为是活性成分。因此，维生素补充产品中常用的标准稳定性测量，如过剂量和更宽的规格界限不适用于口服避孕药。维生素补充产品中的常规过剂量为至多25％，且在一些维生素补充产品中
的剂量比推荐的每日剂量(0.45mg)高0.6-5.6mg。因为当以低浓度加入药物组合物中时稳定性问题更显著，所以包含低剂量5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的稳定药物组合物的制备本身极富挑战。
WO 08/003432中已描述了包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的稳定的药物组合物。
WO 03/070255描述了用于避孕和激素替代疗法的试剂盒，其包含一种或多种类固醇，如雌激素和孕激素；一种或多种四氢叶酸组分；和维生素B12。
US 6,190,693涉及适用于口服避孕药或激素替代疗法的药物组合物，其包含叶酸。
US 6,011,040涉及四氢叶酸在影响同型半胱氨酸水平，特别是辅助同型半胱氨酸再甲基化中的应用。
US 6,441,168描述了5-甲基四氢叶酸的稳定的结晶盐。
需要提供稳定5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐的替代方法。本发明人已经发现5-甲基-(6S)-四氢叶酸盐可通过加入至诸如蜡等保护剂或用诸如蜡等保护剂包衣来稳定。所得颗粒可加入到任何适合的剂型中，但特别适合于加入到薄糯米纸囊剂中。
尽管可以将诸如孕酮和/或雌激素等药物包含在常规标准口服片剂或胶囊剂中以提供准确和一致的剂量，但是这样的递送形式在药物的给药和制备中均具有一些不足。例如，据估计约50％的人群在吞咽片剂时有困难(参见，Seager，J.Pharmacol.Pharm.1998；50；375-382)，并且诸如不会或不能吞咽片剂或胶囊剂的儿童或者老年人的患者代表了对制药工业的挑战。制药工业试图通过开发许多不同的药物递送系统来应对这一挑战，包括口腔内快速崩解片剂、摄入前在液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、口胶剂(gums)、甚至是透皮贴剂。然而，这些药物递送系统的每一种均可以具有它们自身的问题。
透皮贴剂可能不方便、不舒适并且生产成本较高。此外，通过皮肤的药物流(drug flux)也会引起非常复杂的给药问题。液体特别适用于儿童。然而，液体剂可能对于成人不方便并且其配制、包装和运输可能相对昂贵。也可以使用可在摄入前溶解于液体中的片剂。但是由于它们需要提供液体和饮用容器，因此它们也可能非常不方便。而且，即使在使用泡腾片时，崩解和/或溶出也需要时间。最后，因为这些药物递送系统通常会在玻璃杯中留下颗粒和/或渣滓，所以它们可能非常麻烦。诸如咀嚼片剂或自崩解片剂的口腔内快速崩解片剂提供了极大的方便。然而，咀嚼片剂或自崩解片剂通常产生实际味道掩盖问题，因为咀嚼动作能够破坏保护性包衣。此外，咀嚼片剂或自崩解片剂通常伴有令人不快的口感。而且，对于这类固体形状物体的吞咽、咀嚼或哽塞的畏惧仍然为某些人群所担忧。另外，这类多孔且低压模制片剂的脆性/易碎性使得它们难以携带、储存、处理、以及向患者，特别是儿童和老年患者给药。
因此，需要具有改善的患者依从性的可靠的递送系统，即容易给药并且使患者不论在何时何地需要均可不连续地服用他们的药物。与上述药物递送系统相比，水溶性膜(糯米纸囊剂)提供许多优势。通常，这样的糯米纸囊剂快速地溶解于口腔中的唾液，从而释放活性成分，然后所述活性成分又可以至少部分通过含服途径被吸收，因此减少或甚至避免了肝脏的代谢(“首过代谢”)。虽然在许多情况下这样的糯米纸囊剂代表了上述药物递送系统的令人感兴趣的替代物，但是在某些情况中并不一定期望药品在口中的快速溶出(因而含服给药)。
例如，许多活性成分具有令人不快的味道(例如苦味)，如合成激素屈螺酮。当这样的活性成分从糯米纸囊剂中快速溶出时，这会导致产生由于令人不快的味道而不为患者所接受的产品。因此，这样的活性成分的味道掩盖代表了一个难题。此外，与已获得批准并上市的口服片剂或胶囊剂相比，通过糯米纸囊剂的含服给药会需要调整剂量。这又意味着在这样的情况下管理机构通常会要求完整的临床试验以证实这样的改进产品的安全性和功效。因此，在需要已获得批准并上市的口服片剂或胶囊剂的生物等效替代物的情况下，可能由于这一特殊药物递送系统所提供的许多优势(无需吞咽、咀嚼等)仍期望利用糯米纸囊剂技术。然而必须改进这一药物递送系统使得通过含服途径的吸收得以避免，并且必须确保活性成分在直至到达胃或任选地到达小肠之前不会有效溶出。如上所述，无疑还需要有效的味道掩盖。
总而言之，需要这样的药物递送系统，其中活性成分的令人不快的味道被有效掩盖。此外，或者可选择地，需要这样的药物递送系统，其与标准IR口服片剂或胶囊剂生物等效，但同时不具有这样的标准口服IR片剂或胶囊剂的缺点。
发明人提供药物递送系统，其一方面利用糯米纸囊剂的有益性质，而另一方面确保活性成分的令人不快的味道得以有效掩盖。这是通过以下方式实现的：确保一旦糯米纸囊剂基质在唾液中(快速)溶解，则由于合适的保护剂的存在，治疗活性剂不在口中溶出(并因而不通过含服途径给药)而是通过正常的吞咽转运到有效释放治疗活性剂的胃和/或肠中。在可以容易地适应与标准IR口服片剂或胶囊剂参比品生物等效的系统的意义上，本发明的药物递送系统非常灵活。
US 4,800,087中记载了矫味咀嚼药物组合物。
US 2006/0105038中记载了矫味口腔崩解片剂(ODT)。
WO 00/30617中记载了矫味包衣系统。
WO 03/030883中记载了矫味糯米纸囊剂。
EP 1 787 640中记载了矫味散剂和颗粒剂。
US 2007/0148230中记载了包含药物的颗粒和包含这些颗粒的固体制剂。
WO 2008/040534中记载了非粘膜粘着膜(Non-mucoadhesive film)剂型以及用于延缓药物从口腔崩解膜经口腔粘膜的吸收的技术和方法。根据这一文件，将多奈哌齐与
EPO混合导致产生活性化合物的立即释放特性。
WO 2007/109057中记载了包含可食用碱剂作为矫味剂的固体剂型。
WO 00/42992中记载了用于粘膜递送的组合物和方法。这一文件还公开了其中活性物质被包封在聚合物中的剂量单位。
WO 2006/055142中记载了通过凝聚法制备的矫味药物组合物。
US 7,225,876中记载了包含缓释颗粒的组合物。
WO 2007/074472教导了当作为口腔溶解片剂摄入时，例如粒度＞100μm的填充剂颗粒产生粗糙的、砂样的或砂质的口感。此外，这一文件还公开了改善口感的方法。
Xu等人，Int J Pharm 2008；359；63记载了用于口腔崩解片剂的矫味微球。然而，活性剂较快地从这些颗粒释放，并且未实现完全的味道掩盖。
US 2007/0292479记载了用于跨粘膜含服施用的膜状系统。此外，记载于US 2007/0292479中的这一膜状系统包含大量的环糊精。
SI Pather、MJ Rathbone和S Senel，Expert Opin Drug Deliv 2008；5；531综述了含服药物递送系统的现状和未来，并对开发含服剂型中遇到的困难和挑战提供了见解。
鉴于这些现有技术文件，本发明所要解决的问题包括但不限于：
将5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐配制为薄口服膜(糯米纸囊剂)，以避免在制备和储存期间的降解；
包封5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐以增加其稳定性；
提供包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的包封颗粒，所述包封颗粒的大小使得其适合薄膜形式(糯米纸囊剂)的药物递送系统；
配制包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的包封颗粒，使得当其从药物递送系统被释放进入口中时不产生任何粗糙的、砂样的或砂质的口感；
将包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的包封颗粒均匀地加入至薄膜(糯米纸囊剂)形式的单位剂型中；
在制备和/或存储期间，将包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐颗粒的包封颗粒加入至包含水溶性基质聚合物的水溶性薄膜中而不需要溶解、提取或另外改变5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的稳定晶型。
发明内容
第一方面，本发明涉及包含颗粒的单位剂型，其中所述颗粒包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，且其中所述颗粒的d90粒度≤280μm。
另一方面，本发明涉及包含颗粒的组合物，其中所述颗粒包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，且其中所述颗粒的d90粒度≤280μm。
以下说明书和权利要求中更清楚地说明本发明的其它方面。
具体实施方式
定义
在上下文中，术语“5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐”包括5-甲基-(6S)-四氢叶酸的Be、Mg、Ca、Sr和Ba盐，特别是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的Mg和Ca盐。特别优选的盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的Ca盐。5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐，如5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐应为结晶形式，如US6,441,168详述的I型晶形。5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的I型晶形可商购自Merck KGaA的商品
在上下文中，术语“孕酮”(有时也称为“促孕素”或“孕激素”)包括作为孕酮受体激动剂的合成激素化合物。该术语还意图包括孕酮的全部异构形式及物理形式，包括水合物、溶剂合物、盐及复合物，例如与环糊精的复合物。孕酮的具体实例包括但不限于选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素以及屈螺酮的孕酮。优选的孕酮为孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮，特别是屈螺酮。如上文所讨论的，孕酮可以与环糊精复合。
术语“雌激素”意图包括表现出雌激素活性的全部化合物(天然或合成的甾体或非甾体化合物)。这样的化合物特别包括缀合的雌激素(conjugatedestrogens)和植物雌激素。该术语还意图包括雌激素的全部异构形式和物理形式，包括水合物、溶剂合物、盐和复合物，例如与环糊精的复合物。更具体地，所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物(包括酯)在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素，所述缀合的雌激素包括缀合的马雌激素，例如硫酸雌酮、17β-硫酸雌二醇、17α-硫酸雌二醇、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯、17α-二氢马萘雌酮硫酸酯。特别令人感兴趣的雌激素选自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。更优选地，雌激素为炔雌醇或雌二醇。最优选的雌激素为炔雌醇。如上文所讨论的，雌激素可与环糊精复合。
在本文中使用时，术语“雌二醇的治疗可接受的衍生物”是指雌二醇的酯；雌二醇和雌二醇酯的盐，如钠盐；以及本领域已知的其它衍生物。通常，雌二醇的酯在雌二醇的3位或7位。雌二醇的代表性酯的具体实例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯、雌二醇氨基磺酸酯，以及其盐。在雌二醇酯中，特别优选雌二醇戊酸酯。
术语“雌二醇”意图表示可以为17-α-雌二醇或17-β-雌二醇形式的雌二醇。优选地，雌二醇为17-β-雌二醇的形式。术语“雌二醇”还涵盖了雌二醇的水合形式，特别是半水合雌二醇。
术语“雌激素-环糊精复合物”或“与环糊精复合的雌激素”意图表示雌激素和环糊精的复合物，其中雌激素分子至少部分地插入环糊精分子的内腔中。雌激素和环糊精的摩尔比可调节至任何期望的数值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，雌激素和环糊精的摩尔比为约2∶1至1∶10，优选约1∶1至1∶5，最优选约1∶1至1∶3，例如1∶1或1∶2。此外，雌激素分子可至少部分地插入两个或更多个环糊精分子的内腔中，例如单个的雌激素分子可插入两个环糊精分子中以得到雌激素和环糊精1∶2的比例。类似的，该复合物可包含多于一个的至少部分地插入单个环糊精分子中的雌激素分子，例如两个雌激素分子可至少部分地插入单个环糊精分子中以得到雌激素和环糊精2∶1的比例。可根据例如US 5,798,338和EP 1 353 700中所记载的本领域已知的方法获得雌激素和环糊精的复合物。
术语“炔雌醇-β-环糊精复合物”意图表示炔雌醇和β-环糊精的任意摩尔比的复合物。然而，炔雌醇-β-环糊精复合物通常为一分子炔雌醇和两分子β-环糊精的复合物，即1∶2炔雌醇-β-环糊精复合物。
术语“孕酮-环糊精复合物”或“与环糊精复合的孕酮”意图表示孕酮和环糊精的复合物，其中孕酮分子至少部分地插入环糊精分子的内腔中。孕酮和环糊精的摩尔比可调节至任何期望的数值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，孕酮和环糊精的摩尔比为约2∶1至1∶10，优选约1∶1至1∶5，最优选约1∶1至1∶3。此外，孕酮分子可至少部分地插入两个或更多个环糊精分子的内腔中，例如单个的孕酮分子可插入两个环糊精分子中以得到孕酮和环糊精1∶2的比例。类似的，该复合物可包含多于一个的至少部分地插入单个环糊精分子中的孕酮分子，例如两个孕酮分子可至少部分地插入单个环糊精分子中以得到孕酮和环糊精2∶1的比例。可根据例如US 6,610,670和本文的参考文献中所记载的本领域已知的方法获得孕酮和环糊精的复合物。
术语“屈螺酮-β-环糊精复合物”意图表示如US 6,610,670所记载的屈螺酮和β-环糊精的任意摩尔比的复合物。然而，屈螺酮-β-环糊精复合物通常为一分子屈螺酮和三分子β-环糊精复合物的复合物，即1∶3屈螺酮-β-环糊精复合物。
术语“环糊精”意图表示环糊精或其衍生物以及多种环糊精的混合物、多种环糊精衍生物的混合物以及多种环糊精和它们的衍生物的混合物。环糊精可选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。可对环糊精进行修饰使得大环的一些或全部伯醇羟基或仲醇羟基被烷基化或酰化。修饰这些羟基基团的方法为本领域技术人员所公知，并且许多这样的经修饰的环糊精可商购获得。因此，环糊精的一些或全部羟基可被O-R基团或O-C(O)-R基团取代，其中R为任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的芳基或杂芳基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，即O-C(O)-R可以是乙酸酯。此外，可以仅在大环的一面将羟基全苄基化、全苯甲酰化、苄基化或苯甲酰化，即仅将1、2、3、4、5或6个羟基苄基化或苯甲酰化。自然地，还可以仅在大环的一面将羟基全烷基化或全酰化(例如全甲基化或全乙酰化)、烷基化或酰化(例如甲基化或乙酰化)，即仅将1、2、3、4、5或6个羟基烷基化或酰化，例如甲基化或乙酰化。常用的环糊精为羟丙基-β-环糊精、DIMEB、RAMEB和磺基烷基醚环糊精，例如磺丁基醚环糊精(可以以商标名
购得)。尽管确实涵盖了与环糊精复合的活性成分，但是在本发明的一实施方案中，所述组合物不包含任何环糊精。
在上下文中，术语“C1-6-烷基”意图表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链，例如甲基；乙基；丙基，例如正丙基和异丙基；丁基，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，例如正戊基、异戊基和新戊基，以及己基，例如正己基和异己基。类似的，术语“C1-4-烷基”意图表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃链，例如甲基；乙基；丙基，例如正丙基和异丙基；以及丁基，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
尽管上文描述了孕酮和雌激素的多种环糊精复合物，但是目前无论孕酮或是雌激素均优选不与环糊精复合。因此，在优选的实施方案中，本发明的单位剂型不包含环糊精。
在上下文中，术语“固体分散体”以其被普遍接受的含义使用，即作为其中分散相由无定形颗粒或结晶颗粒或单个分子(分子分散体)组成的分散体。因此，当在本文中使用时，术语“固体分散体”表示组分A(例如治疗活性剂)以小颗粒水平或甚至以分子水平(分子分散体)分散在另一组分B(例如保护剂)中的任何固体体系。
在上下文中，术语“分子分散的”或“分子分散体”以其普遍接受的含义使用，即作为其中分散相由单个分子组成的分散体。因此，当在本文中使用时，术语“分子分散的”或“分子分散体”表示组分A(例如治疗活性剂)以分子水平分散在另一组分B(例如保护剂)中的任何固体、半固体或液体体系，使得组分A既不能以结晶形式通过X射线衍射分析来检测，也不能以颗粒形式通过任何显微技术来检测。也应理解，组分A溶解于组分B而与B的性质和物理状态无关。因此，术语“分子分散的”可与术语“分子溶解的”互换使用。
稳定性
如上所述，令人惊奇地发现本文所述的颗粒为5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐提供了显著的稳定性。
对于5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的稳定性，必须对活性成分进行常规规格限制。适合的参考为USP XXIX专著“Folic acid tablets”，其规定了叶酸所宣称含量的90-115％必需随后能够在产品中被确定。本发明提供的颗粒、组合物和单位剂型满足上述规定的要求。换言之，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储24个月后，至少80％，优选至少85％，如至少90％初始量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐存在于颗粒、组合物或单位剂型中。此外，或者可选择地，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储12个月后，至少90％初始量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐存在于颗粒、组合物或单位剂型中。
在上下文中，当与5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐联合使用时，术语“初始量”是指在颗粒、组合物或单位剂型制备后，或者在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储不超过5天后，即刻测定的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的量。因此，术语“初始量”既不表示5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐所宣称的量，也不表示5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的理论量，而是指如上所述的在其制备后，或在存储较短时间后，即刻测定的存在于颗粒、组合物或单位剂型中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的量。
在另一实施方式中，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储24个月后，至少80％，优选至少85％，如至少90％所宣称量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐存在于颗粒、组合物或单位剂型中。此外，或者可选择地，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储12个月后，至少90％所宣称量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐存在于颗粒、组合物或单位剂型中。在本发明中，术语“所宣称量”官方宣称的存在于颗粒、组合物或单位剂型中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的量。5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的所宣称量通常可见于宣传页所提供的信息中。
在另一个实施方式中，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储6或12个月后，5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和为至多10％、优选至多8％、更优选至多6％、更优选至多5％、最优选至多4％。5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和可根据本文题为“降解产物的测定”一节来测定。
在另一个实施方式中，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在25℃和60％相对湿度下在密封容器中存储24个月后，5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和为至多15％、优选至多12％，如至多10％、更优选至多8％，如至多6％、更优选至多5％、最优选至多4％。5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和可根据本文题为“降解产物的测定”一节来测定。
在另一个实施方式中，本发明的颗粒、组合物或单位剂型具有如下的稳定性：在40℃和75％相对湿度下在密封容器中存储1、2或3个月后，5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和为至多10％、优选至多8％、更优选至多6％、更优选至多5％、最优选至多4％。5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐降解产物的总和可根据本文题为“降解产物的测定”一节来测定。
包含保护剂的颗粒
本领域领域人员熟知的各种材料可用作本发明的保护剂。
在本发明的另一优选实施方案中，所述保护剂为蜡。蜡的实例包括动物蜡，如蜂蜡、中国蜡、虫胶蜡、鲸蜡和羊毛蜡；植物蜡，如巴西棕榈蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、西班牙草蜡、小冠巴西棕榈蜡、米糠蜡和大豆蜡；矿物蜡，如地蜡(ceresin wax)、褐煤蜡、地蜡(ozocerite wax)和泥煤蜡；石油蜡，如石蜡和微晶蜡；以及合成蜡，如聚乙烯蜡、Fischer-Tropsch蜡、酯化的蜡和/或皂化的蜡、取代酰胺蜡以及聚合的α-烯烃。特别优选的蜡是巴西棕榈蜡。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和蜡的重量比通常为1∶1至1∶4，例如为1∶1、1∶2、1∶3或1∶4。
当使用蜡作为保护剂时，5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐优选用保护剂包衣。
颗粒的粒度至少在一定程度上取决于所使用的保护剂。当巴西棕榈蜡被用作保护剂时，在某些情况下的d90粒度测量得到难以置信的高数值，这归因于二级聚集物或团块的形成。在糯米纸囊剂的生产中可轻易地分离这样的聚集物和团块。下文详细说明的粒度值是指一级颗粒而不是聚集物和团块的粒度。
颗粒的d90粒度为≤280μm，例如≤250μm，如≤200μm。在本发明令人感兴趣的实施方案中，所述颗粒的d90粒度为≤175μm，例如d90粒度为≤150μm，如d90粒度为≤100μm。
换言之，包含孕酮和保护剂的颗粒的d90粒度通常为30-280μm，例如40-250μm，如50-200μm或50-150μm。d90粒度的具体实例包括以下值：约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm、约120μm、约130μm、约140μm以及约150μm。类似地，d50粒度通常为5-80μm，更典型为10-75μm。d50粒度的具体实例包括以下值：约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm以及约80μm。
当在本文中使用时，术语“d90粒度”意图表示这样的粒度分布：根据球形颗粒的假设，至少90％的颗粒的从体积分布曲线计算得到的粒度小于额定值。类似地，术语“d50粒度”意图表示这样的粒度分布：根据球形颗粒的假设，至少50％的颗粒的从体积分布曲线计算得到的粒度小于额定值。
因此，重要的是注意，本文中每当使用术语“粒度(particle size)”、“粒度分布”、“粒径(particle diameter)”、“d90”、“d50”等时，应当理解，与其一同使用的具体值或范围始终意指根据球形颗粒的假设，从体积分布曲线测定的。粒度分布可以通过多种技术例如激光衍射来测定，并且对本领域技术人员是已知的。颗粒可以是球形、基本上球形或非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。因为与球形颗粒相比，椭圆形颗粒或椭球体倾向于较小程度的沉淀，因此它们能够由于在膜形成基质中保持均匀性而合乎期望。当包含于糯米纸囊剂中时，可以通过如下步骤来测定颗粒的粒度分布：将膜形成基质溶解，分离受保护的颗粒，并将该受保护的颗粒干燥。可以如上所述，例如通过激光衍射来测定所得颗粒的粒度分布。例如可使用具有Sympatec Rhodos模块气体分散系统(Sympatec Rhodos module aerialdispersion system)的Sympatec Helos激光衍射仪(焦距125mm、气流体积2.5m3/h、预压2巴、分散压力34巴、光学浓度0.8-20％、测量时间：2秒、光学模型：根据球形颗粒的假设的Fraunhofer)。
如从本文提供的实施例可以理解，包封效率(encapsulation efficiency)高并且通常高于80％，例如高于85％，如高于90％。因此，包封效率通常为80-100％，例如85-100％，如90-100％。当在本文中使用时，术语“包封效率”表示加入受保护颗粒中的治疗活性剂的量与用于生产受保护颗粒的活性剂的量之比。
包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒可另外包含赋形剂。然而，在本发明的优选实施方式中，颗粒基本上由5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂组成。
单位剂型
包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒可加入到诸如片剂、胶囊和药囊(sachets)等任何适合的剂型中。此类单位剂型详述在EP 1214 076、EP 1 257 280和WO 08/003432中。
在本发明特别优选的实施方式中，本发明的单位剂型为薄膜(糯米纸囊剂)形式，其主要因膜的大表面积而快速溶解，所述膜在暴露于潮湿的口腔环境时快速湿润。与通常软的、脆的和/或易碎的速溶片相反，此膜坚固且结实，但仍很柔软且无需特殊包装。如上所述，此膜很薄，且可携带在患者的口袋、钱包或笔记簿中。
此膜可在患者的舌下或舌上、上颚、内颊或任何口腔粘膜组织处施用。膜可为矩形、椭圆形、圆形，或者在需要时，可根据舌头、上颚或内颊的形状切割为特殊形状。此膜快速地水合并将粘附在施用位点上，其随后在此施用位点上快速崩解。
因此，在本发明的优选实施方式中，单位剂型包含水溶性薄膜基质，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
c)所述膜基质的厚度为≤300μm。
当在本文中使用时，术语“水溶性膜基质”是指薄膜，其包含以下成分或者由以下成分组成：水溶性聚合物、包含至少一种5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂的颗粒、以及任选存在的溶于或分散于所述水溶性聚合物中的其它辅助成分。
本文所用的术语“水溶性聚合物”是指至少部分溶于水，并优选完全或大部分溶于水或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为“水溶胀性聚合物”。用于本发明的材料在室温(约20℃)和诸如超过室温的温度的其它温度下可以是水溶性或水溶胀性的。而且，在小于大气压的压力下，该材料可以是水溶性或水溶胀性的。期望地，该水溶性聚合物是水溶性的，或者是具有至少20重量％的水分吸收的水溶胀性聚合物。具有25重量％或更高的水分吸收的水溶胀性聚合物也是可用的。
从这样的水溶性聚合物形成的本发明的单位剂型期望地具有足够的水溶性，以在与体液，特别是唾液接触时溶解。
本发明的水溶性基质聚合物(通常是构成水溶性膜基质的主要部分)可选自纤维素质(cellulosic material)、合成聚合物、树胶、蛋白质、淀粉、葡聚糖及它们的混合物。
适合于本文所述目的的纤维素质的实例包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及它们的组合。特别优选的纤维素质为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素。
合成聚合物的实例包括常用作药物的立即释放(IR)包衣的聚合物，例如可以以商标名
IR商购获得的不同等级的聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物。合成聚合物的其它实例包括聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物。使用上述合成聚合物(特别是PVA-PEG共聚物)的另一优势是：它们通过限制在6位和/或7位未取代的孕酮和雌激素的氧化降解对存在于所述单位剂型中的治疗活性剂提供稳定作用。而且，可预期上述合成的聚合物，特别是PVA-PEG聚合物为5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐提供稳定作用。当所述治疗活性剂(通常为雌激素)分散，特别是分子分散于所述膜基质时，这一作用特别明显。这样的降解是本领域公知的，并且对于最终固体制剂的保质期通常是个问题(参见例如T.Hurley等人，Steroids 2002；67；165-174和Van D.Reif等人，Pharmaceutical Research 1987；4；54-58)。可特别观察到对以下雌激素以及以下孕酮的稳定作用，所述雌激素为：
炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素(包括缀合的马雌激素，例如硫酸雌酮、17β-硫酸雌二醇和17α-硫酸雌二醇)；且
所述孕酮为：
左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、诺孕烯酮、炔孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、诺孕酯以及孕二烯酮。
水溶性树胶的实例包括阿拉伯树胶(gum arable)、黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(acacia)、鹿角菜胶、瓜尔胶、豆角胶、果胶、藻酸盐及它们的组合。
有用的水溶性蛋白聚合物包括明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、levin、胶原蛋白及它们的组合。
有用的淀粉的实例包括胶凝淀粉、改性淀粉或非改性淀粉。淀粉的来源可以不同，并包括支链淀粉、木薯淀粉、稻米、玉米、马铃薯、小麦及它们的组合。
本发明可用的其它的水溶性聚合物包括糊精、葡聚糖及它们的组合；以及几丁质、壳聚糖(chitosin)及它们的组合、聚葡萄糖和果糖低聚物。
除了水溶性基质聚合物和包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐以及保护剂的颗粒以外，本发明的单位剂型还可以包含多种辅助成分，如矫味剂(taste-masking agent)；感官剂(organoleptic agent)，如甜味剂、味觉改变剂(taste modifier)和调味剂；抗泡沫剂和去泡沫剂；增塑剂；表面活性剂；乳化剂；颗粒润湿改善剂(agents improving the wetting of the particles)；增稠剂；粘合剂；冷却剂；唾液刺激剂(saliva-stimulating agent)，如薄荷醇；抗微生物剂；着色剂等。在本发明的一优选实施方案中，所述单位剂型不包含吸收促进剂。
合适的甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂。合适的甜味剂的具体实例包括，例如：
a)水溶性甜味剂，例如糖醇、单糖、二糖、低聚糖和多糖，例如麦芽糖醇(maltit)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麦芽糖、转化糖(源自蔗糖的果糖与葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查耳酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷和甘草皂苷；
b)水溶性人造甜味剂，例如可溶性糖精盐，即糖精钠盐或糖精钙盐；环氨酸盐；3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐；3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛钾)；糖精的游离酸形式等；
c)二肽系甜味剂，例如L-天冬氨酸来源的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)、L-α-天冬氨酰基-N-(2，2，4，45四甲基-3-硫杂环丁基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氢苯基甘氨酸的甲酯、L-天冬氨酰基-2，5-二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L-(1-环己烯)-丙氨酸等；
d)源自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如根据
的产品说明已知的，普通糖(蔗糖)的氯化衍生物；以及
e)蛋白系甜味剂，例如thaurnatoccous danielli(Thaurnatin I和II)。
通常，使用有效量的甜味剂来提供特定的单位剂型所期望的甜度水平，并且该量会随所选的甜味剂而不同。该量通常为所述单位剂型重量的约0.01％至约20％，优选为所述单位剂型重量的约0.05％至约10％。这些量可用于实现期望的甜度水平，而与所用的任何任选的调味油所实现的风味水平无关。
有用的调味剂(或风味剂)包括天然和人工调味剂。这些调味剂可以选自合成调味油和调味香料，和/或源自植物、叶、花、果实等的油、油树脂和提取物，以及它们的组合。调味油的非限制性实例包括：留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的水果调味剂也是有用的，如香草，巧克力，咖啡，可可和包括柠檬、橙、葡萄、酸橙(lime)和葡萄柚在内的柠檬油，以及包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等在内的水果香精。这些调味剂可以单独使用或组合使用。无论单独使用或组合使用，常用的调味剂包括诸如胡椒薄荷(peppermint)的薄荷(mint)、人造香草、肉桂衍生物以及各种水果调味剂。还可以使用诸如醛和酯的调味剂，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、乙缩醛、乙酸二氢葛缕酯(dihydrocarvylacetate)、甲酸丁香酚酯(eugenyl formate)、对甲基茴香醚等。醛调味剂的其它实例包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；天芥菜精(heliotropine)，即胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(有香味的果味调味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(改性的，许多类型)；癸醛(柑桔果实)；C-8醛(柑桔果实)；C-9醛(柑桔果实)；C-12醛(柑桔果实)；2-乙基丁醛(浆果果实)；己烯醛，即反式-2(浆果果实)；甲苯醛(tolyl aldehyde)(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；12，6-二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2-二甲基辛醛(绿果(greenfruit))；以及2-十二烯醛(柑桔、桔子)；樱桃；葡萄；香精油，如薄荷醇；它们的混合物等。
调味剂的用量通常取决于偏好，由调味类型、个体口味和期望强度的因素确定。可以改变其量以在最终产品中获得期望的效果。这样的改变也在本领域技术人员的能力之内，而无需过多的实验。通常，使用膜基质重量的约0.01％至约10％的量。
如上文所讨论的，所述单位剂型还可以包含抗泡沫剂和/或去泡沫剂，如二甲基硅油(simethicone)，其为聚甲基硅氧烷与二氧化硅的组合。二甲基硅油充当抗泡沫剂或去泡沫剂，其从膜组合物中减少或消除空气。抗泡沫剂有助于防止空气进入组合物中，而去泡沫剂则有助于从组合物中除去空气。
如上文所讨论的，所述单位剂型也可包含一种或多种表面活性剂、一种或多种乳化剂和/或有助于改善颗粒润湿的其它试剂。当所述膜基质包含的颗粒包含雌激素(特别是炔雌醇)并且所述保护剂为蜡(特别是巴西棕榈蜡)时，这是特别优选的。
表面活性剂的实例包括非离子、阴离子、阳离子和两性表面活性剂。特别优选非离子表面活性剂。
非离子表面活性剂的实例包括但不限于下列物质：
-天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选从产物中除去PEG成分。以商标名
获得的PEG-氢化蓖麻油尤其适合，特别是S9(聚氧乙烯-400-单硬脂酸酯)和
EL(聚乙二醇35蓖麻油)。
-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，也称为聚山梨酯，例如以商标名已知和可商购的类型的单-月桂酸酯和三-月桂酸酯(mono-andtri-lauryl ester)、棕榈酸酯(palmityl ester)、硬脂酸酯(stearyl ester)和油酸酯(oleyl ester)，包括以下产品：
80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]
虽然PEG本身不具有作为表面活性剂的功能，但是多种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯中，最有用的是月桂酸、油酸酯和硬脂酸酯。
-脱水山梨醇脂肪酸酯，也称为司盘(span)，例如脱水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘60)和脱水山梨醇单油酸酯(司盘80)。
-聚氧乙烯脂肪酸酯，例如以商标名
已知和可商购的类型的聚氧乙烯硬脂酸酯。
-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如以商标名
和已知和可商购的类型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。
-磺基琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。
-磷脂，特别是卵磷脂。合适的卵磷脂特别包括大豆卵磷脂。
-PEG单-脂肪酸酯和二-脂肪酸酯，例如还以商标名
840已知的和可商购的PEG二辛酸酯、PEG二月桂酸酯、PEG羟基硬脂酸酯、PEG异硬脂酸酯、PEG月桂酸酯、PEG蓖麻油酸酯以及PEG硬脂酸酯。
-聚氧乙烯烷基醚，以根据商标名可商购的那些聚氧乙烯烷基醚，例如
92V和
35。
-单脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯和单月桂酸甘油酯。
-蔗糖脂肪酸酯。
-环糊精。
-生育酚酯，例如醋酸生育酚和琥珀酸生育酚酯。
-琥珀酸酯，例如磺基琥珀酸二辛酯或相关化合物，例如二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。
阴离子表面活性剂的实例包括但不限于磺基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐和磺酸盐。阴离子表面活性剂的具体实例为十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、硬脂酸铵、α-烯烃磺酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵(ammoniumlaureth sulfate)、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵(ammonium laureth ether sulfate)、硬脂酸铵、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、辛基硫酸钠、磺酸钠、磺基琥珀酸钠、十三烷基醚硫酸钠(sodium tridecyl ether sulfate)以及十二烷基硫酸三乙醇胺。
可以改变所述量以在最终产物中获得期望的结果。这样的改变在本领域技术人员的能力之内，而无需过多的实验。通常，使用所述膜基质重量的约0.01％至约10％的量，优选使用所述膜基质重量的约0.05％至5％的量。
关于本发明的单位剂型的大小，将水溶性膜形成基质形成干燥的膜，其厚度为≤300μm，优选≤250μm，更优选≤200μm，最优选≤150μm，例如≤120μm，如≤100μm。从上文关于颗粒的粒度的讨论可以理解，粒度以及因而某种程度上膜基质的厚度在某种程度上取决于实际选择的保护剂。但是，通常优选膜基质的厚度为10-150μm，例如20-125μm，如30-100μm。更优选地，膜基质的厚度为35-90μm，特别是40-48μm。具体且优选的实例包括约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm或约120μm的厚度。
因此，在本发明的一些实施方案中，膜基质的厚度为≤300μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤250μm；膜基质的厚度为≤250μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤200μm；膜基质的厚度为≤200μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤175μm；膜基质的厚度为≤200μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤150μm；膜基质的厚度为≤150μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤100μm；或者膜基质的厚度为≤120μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒的d90粒度为≤100μm。
膜基质的表面大小(表面积)通常为2-10cm2，例如3-10cm2，如3-9cm2，更优选为4-8cm2。所述表面积的具体且优选的实例包括以下表面积：约4cm2、4.5cm2、5cm2、5.5cm2、6cm2、6.5cm2、7cm2、7.5cm2或8cm2。最优选地，所述表面积为约5cm2、5.5cm2、6cm2、6.5cm2或7cm2。
膜基质的总重量通常为5-200mg，例如5-150mg，如10-100mg。更优选地，膜基质的总重量为10-75mg，例如10-55mg。所述膜基质的重量的具体且优选的实例包括以下重量：约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。
可以制备单位剂型并使其附着到第二层，即支持层或背衬层(衬垫)上，其在层叠后，例如在糯米纸囊剂制备的在后方法步骤中、在包装期间和使用前，即在进入口腔前从第二层移除。优选地，支持或背衬材料是非水溶性的，并且优选地可以由聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene-terephthalate)或技术人员已知的其它合适材料组成。
对于包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒，这些颗粒，这些颗粒通常占所述单位剂型重量的少于50％，优选占所述单位剂型重量的少于25％，如占所述单位剂型重量的少于20％，如占所述单位剂型重量的少于15％，更优选占所述单位剂型重量的少于10％，如占所述单位剂型重量的少于8％，如占所述单位剂型重量的少于6％，或如占所述单位剂型重量的少于4％。因此，包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和保护剂的颗粒通常占所述单位剂型重量的0.1-50％，优选1-40％，例如2-40％，如所述单位剂型重量的2-20％。具体数值包括所述单位剂型重量的约15％、约10％、约8％、约6％和约4％。
单位剂型通常包含0.1-1mg，如0.1-0.9mg，如0.2-0.75mg，优选0.3-0.6mg，更优选0.4-0.5，最优选0.42-0.49mg，特别是0.451mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐。如上所述，5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐优选为5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐。
优选本发明的单位剂型不包含其它维生素，特别是维生素B，如维生素B6和/或维生素B12。因此，在本发明的优选实施方式中，单位剂型包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐作为单独的维生素组分。
对于5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐从保护颗粒/单位剂型中的释放，以下将讨论的相同溶出谱以及孕酮将适用于5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐。因此，以下关于孕酮释放性质的全部陈述经过必要的细节修正同样适用于5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐的释放性质。
而且，在本发明的一个实施方式中，单位剂型包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐作为单独的治疗活性剂。然而，在本发明优选实施方案中，所述单位剂型还包含另外至少一种治疗活性剂。
孕酮
在本发明一令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型还包含至少一种雌激素。
因此，在本发明一令人感兴趣的实施方案中，单位剂型包含水溶性薄膜基质，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
d)所述膜基质的厚度为≤300μm。
应当理解，除了加入颗粒中的孕酮的量(下文)，上文所有关于包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属结晶盐和至少一种保护剂的颗粒的全部陈述经过必要的细节修正同样适用于包含至少一种孕酮和至少一种保护剂的颗粒。
因此，尽管优选的保护剂为蜡，特别为巴西棕榈蜡，连同包含至少一种孕酮和至少一种保护剂的颗粒，其优选使用阳离子聚甲基丙烯酸酯作为保护剂。这也适用于以下情况，其中本发明的单位剂型包括含至少一种雌激素和至少一种保护剂的颗粒(下文)。根据此实施方案，所述保护剂优选为基于二-C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基甲基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸C1-6-烷基酯的阳离子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本发明一更优选的实施方案中，所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与中性甲基丙烯酸C1-4-烷基酯的共聚物，例如基于甲基丙烯酸二甲基-氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。特别优选的阳离子聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1。上述阳离子聚甲基丙烯酸酯的平均分子量通常为100,000Da至500,000Da，例如平均分子量为100,000Da至300,000Da，例如平均分子量为100,000Da至250,000Da，优选平均分子量为100,000Da至200,000Da，例如平均分子量为125,000Da至175,000Da，例如平均分子量为约150,000Da。
这样的阳离子聚甲基丙烯酸酯可以以商标名
E购自Degussa，德国。特别优选
E 100。
孕酮可选自以下组成：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素以及屈螺酮的孕酮。优选的孕酮为孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮，特别是屈螺酮。
如上文所示，应以这样的方式制备包含孕酮的颗粒，使得尽可能少的孕酮在口中释放，而尽可能多的孕酮在胃或任选地在小肠内释放。这可以通过将孕酮与下文即将讨论的保护剂组合而实现。
如本领域技术人员会了解，崩解剂型在口中的典型滞留时间通常少于3分钟。当在口中从这样的剂型中释放(微)颗粒时，这些(微)颗粒的情况相同。因此，这些(微)颗粒在口中的典型滞留时间为约3分钟(这意图包括从剂型的摄入直至崩解的时间)。因此，可以通过在少量模拟唾液的液体中进行体外溶出试验来研究有效的味道掩盖，并且当在0至3分钟的早期时间点无法检测出10ml溶出介质(通常为pH 6的水溶液)中的药品或者检测量低于辨别出其味道的阈值时可以合理地假定实现了有效的味道掩盖。很明显辨别药品味道的绝对阈值取决于该药品的性质和剂量。对于屈螺酮而言，当以3mg的剂量水平施用屈螺酮时，所述阈值高于约25％(w/w)。
因此，为了有效掩盖孕酮的令人不快的味道和/或确保包含孕酮的标准IR口服片剂的生物等效性，保护剂必须确保在模拟口中主要条件的条件下没有或仅有非常少量的孕酮溶出。更具体地，如在代表口中条件的体外溶出试验中所测定的，优选少于25％(w/w)(例如少于20％(w/w))，更优选少于15％(w/w)(例如少于10％(w/w))，最优选少于5％(w/w)的孕酮在3分钟内从所述单位剂型中溶出。本文的实施例8A中描述了合适的体外溶出试验。简略而言，将所述剂型放置于玻璃烧杯的底部。然后向烧杯中加入10ml作为溶出介质的37℃pH 6.0的模拟唾液(组分：将1.436g磷酸氢二钠二水合物、7.98g磷酸二氢钾和8.0g氯化钠溶于950ml水，调节至pH 6.0并补足至1000ml)。通常在无任何搅拌或振摇(除了在试验的最初5秒钟内进行轻微振摇以保证所述剂型完全湿润)的情况下进行试验，其条件是配制剂型以利用这一操作使其在3分钟内完全崩解。如果不以这样的方式配制剂型，则可利用搅拌或振摇以确保剂型在3分钟内完全崩解。3分钟后，目检烧杯的内容物，并吸取液体样品、过滤并分析药品的含量。
为了在加入到本发明的单位剂型中之前研究和评价受保护颗粒的味道掩盖性质，可利用Xu等人，Iht J Pharm 2008；359；63中所记载的溶出试验。在本发明的一优选实施方案中，如通过利用37℃的蒸馏水作为溶出介质和100rpm作为搅拌速率的II型溶出度仪所测定的，少于20％(w/w)，更优选少于15％(w/w)，最优选少于10％(w/w)的孕酮在5分钟内从受保护颗粒中溶出。
如上文所示，孕酮在胃和/或肠中快速、有效地释放是最重要的。如本领域技术人员会理解，也可通过体外溶出试验模拟这一作用，并且如果如利用900-1000ml的37℃的合适的溶出介质和50-100rpm(优选50rpm、75rpm或100rpm)作为搅拌速率的美国药典(USP)XXXI桨法(仪器2)所测定的，至少70％(w/w)，更优选至少80％(w/w)，最优选至少90％(w/w)的孕酮在30分钟内从所述单位剂型中溶出，可以合理地假定实现了孕酮在胃和/或肠中的有效释放。或者，可以在相似的条件下在更短的时间段内检测所述单位剂型。在这样的情况下，如通过利用900-1000ml的37℃的合适的溶出介质作为溶出介质以及50-100rpm(优选50rpm、75rpm或100rpm)作为搅拌速率的USP XXXI桨法(仪器2)所测定的，优选至少70％(w/w)，更优选至少80％(w/w)，最优选至少90％(w/w)的孕酮在20分钟内(更优选15分钟内)从所述单位剂型中溶出。
实施例8B中描述了典型的体外溶出试验。可选择合适的溶出介质以使其反映胃和/或肠内的生理条件以及所述单位剂型的具体性质。因此，合适的溶出介质可选自例如水、pH 1-8(如pH 1.0、1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的水性缓冲溶液、添加有0.1-3％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 1-8(如pH1.0、1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的水性缓冲溶液、模拟胃液、模拟肠液(空腹或进食状态)。
在一实施方案中，合适的溶出介质选自900-1000ml pH 6.0的0.05M磷酸盐缓冲液；含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 6.0的0.05M磷酸盐缓冲液；以及含1％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 6.0的0.05M磷酸盐缓冲液。最优选地，合适的溶出介质为1000ml含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH6.0的0.05M磷酸盐缓冲液。
在另一实施方案中，合适的溶出介质选自900ml pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液；含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液；以及含1％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液。在一优选实施方案中，当保护剂为蜡时，合适的溶出介质为900ml含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液。
本文的实施例8B、8C和8D中更详细地描述了上文所讨论的溶出试验。
USP XXXI中记载了模拟胃液和模拟肠液的实例。但是在药学文献中还具有已知的模拟体液的其它组成。如上所述的，应选择溶出介质的确切组成以使其反映胃和/或肠的生理条件以及单位剂型的具体性质。
应理解，对于孕酮的全部上述释放性质经过必要的细节修正同样适用于5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐。
如上文所讨论的，包含孕酮和保护剂的颗粒应在口中释放尽可能少的孕酮，而应在胃和/或肠内溶出尽可能多的孕酮。这可以通过例如将孕酮包埋在保护剂中得以实现，所述包埋例如以使孕酮以固体分散体形式存在于所述保护剂中的方式来实现。
或者，可以用保护剂将孕酮包衣。当所述保护剂是蜡时，该实施方案是特别优选的。
对于包含孕酮和保护剂的颗粒而言，这些颗粒通常占所述单位剂型重量的少于60％，优选占所述单位剂型重量的少于50％，更优选占所述单位剂型重量的少于40％。如所理解的，包含孕酮和保护剂的颗粒的量取决于所选孕酮的功效。因此，包含孕酮和保护剂的颗粒通常占所述单位剂型重量的0.1-50％，优选1-40％，例如2-40％，如所述单位剂型重量的5-30％。具体数值包括所述单位剂型重量的约12％、约15％、约20％以及约30％。
加入本发明单位剂型中的孕酮的量当然也取决于所选孕酮的功效，但是通常基于单位剂型计算为0.1-30％(w/w)。通常，加入本发明单位剂型中的孕酮的量为0.5-25％(w/w)，例如1-20％(w/w)，优选1-15％(w/w)，例如2-10％(w/w)，如约6％(w/w)或约7.5％(w/w)。
如上文所讨论的，所述单位剂型优选包含屈螺酮作为孕酮组分。因而所述单位剂型通常包含0.25-5mg屈螺酮，例如1-4mg屈螺酮，如2-4mg屈螺酮，优选2.5-3.5mg屈螺酮，最优选约3mg屈螺酮。如上文所讨论的，屈螺酮可以与环糊精复合。
尽管优选的孕酮为屈螺酮，但加入其它孕酮实际上也在本发明的范围内。更具体地，所述单位剂型可以包含其量为0.05-0.5mg，优选0.075-0.25mg，例如0.1mg、0.125mg或0.15mg的去氧孕烯；其量为0.25-2mg，优选0.75-1.5mg，例如1mg的双醋炔诺醇；其量为0.025-0.3mg，优选0.075-0.25mg，例如0.1mg或0.15mg的左炔诺孕酮；其量为0.2-1.5mg，优选0.3-1.25mg，例如0.4mg、0.5mg或1mg的炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)；其量为0.5-2mg，优选1-1.5mg，例如1mg或1.5mg的醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)；其量为0.1-1mg，优选0.25-0.75mg，例如0.3mg或0.5mg的炔诺孕酮；其量为0.1-0.5mg，优选0.15-0.3mg，例如0.18mg、0.215mg或0.25mg的诺孕酯；其量为0.5-3mg，例如1-2mg，优选2mg的醋酸环丙孕酮；其量为0.25-4mg，例如1-4mg，优选2-3mg，更优选2mg的地诺孕素；其量为0.01-0.1mg，例如0.025-0.1mg，如0.05-0.1mg，优选0.06-0.075mg，例如0.060mg或0.075mg的孕二烯酮；以及其量为2-3mg，例如2.5mg的替勃龙。如上文所指出的，最优选的孕酮为孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮，特别是屈螺酮。
而且，在本发明的一个实施方式中，单位剂型仅包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和孕酮作为治疗活性剂。然而，在本发明优选实施方案中，所述单位剂型还包含另外至少一种治疗活性剂。
雌激素
在本发明一令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型还包含至少一种雌激素。
在本发明的一实施方案中，与孕酮类似地，将雌激素加入单位剂型中，使雌激素不经含服途径吸收，即使得尽可能少的雌激素在口中溶出，而尽可能多的雌激素在胃和/或肠中溶出。这可以通过如上文中关于孕酮和5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐所讨论的相似的方式将雌激素与保护剂组合而得以实现。
因此，在本发明一令人感兴趣的实施方案中，单位剂型包含水溶性薄膜基质，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种雌激素和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
e)所述膜基质的厚度为≤300μm。
所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素。更优选地，所述雌激素选自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本发明非常优选的实施方案中，所述雌激素为炔雌醇或雌二醇，特别是炔雌醇。
当炔雌醇存在于单位剂型中时，所述单位剂型通常包含0.01-0.05mg炔雌醇，优选0.02-0.03mg炔雌醇。炔雌醇的具体量包括约0.01mg、约0.015mg、约0.020mg、约0.025mg或约0.030mg。最优选炔雌醇的量为约0.02mg炔雌醇或约0.03mg炔雌醇。如上文所讨论的，炔雌醇可以与环糊精复合。因此，在本发明一特别令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型包含约3mg屈螺酮和约0.02mg炔雌醇，其中炔雌醇任选地与环糊精复合。在本发明另一特别令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型包含约3mg屈螺酮和约0.03mg炔雌醇。
当雌二醇存在于单位剂型中时，所述单位剂型通常包含1-3mg雌二醇，例如约1mg雌二醇、约2mg雌二醇或约3mg雌二醇。最优选地，所述单位剂型包含约1mg雌二醇。因此，在本发明一特别令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型包含约0.5mg、1mg或2mg屈螺酮和约1mg雌二醇。
应当理解，除了加入颗粒中的雌激素的量，上文所有关于包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂的颗粒的全部陈述经过必要的细节修正同样适用于包含至少一种雌激素和至少一种保护剂的颗粒。而且，除了加入颗粒中的雌激素的具体量，上文所有关于包含孕酮和保护剂的颗粒的其它陈述经过必要的细节修正同样适用于这样的的方面和实施方案，即颗粒包含至少一种雌激素。换言之，所有关于保护剂、溶出性质等的全部陈述同样适用于包含雌激素的颗粒。
如上文所提及的，优选地，根据本发明的这一实施方案，如果保护剂为蜡，则膜基质中包含表面活性剂。雌激素和蜡的重量比通常为1∶1至1∶4，例如约1∶1、约1∶2、约1∶3或约1∶4。
在本发明的另一实施方案中，与5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和孕酮相反地，将雌激素加入单位剂型中，使雌激素通过含服途径吸收，即使得尽可能多的雌激素在口中溶出并因而通过口腔粘膜途径吸收。这可以通过将雌激素(未与任何保护剂结合)溶解于水溶性基质聚合物中而得以实现。
因此，另一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物，其中所述水溶性基质聚合物中分散有，优选分子分散有至少一种雌激素；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
d)所述膜基质的厚度为≤300μm。
所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素。更优选地，所述雌激素选自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本发明非常优选的实施方案中，所述雌激素为炔雌醇或雌二醇，特别是炔雌醇。
应当理解，当将雌激素组分加入本发明的上述实施方案的单位剂型(含服给药)中时，与雌激素与保护剂结合的本发明实施方案相比，雌激素的生物利用度得以提高。因此又具有以下结果，即可以使用比上文所述明显较低剂量的雌激素。
因此，如果将雌二醇加入本发明的这一具体实施方案的单位剂型中，则所述单位剂型包含5-1000μg雌二醇，例如10-750μg雌二醇，如25-500μg雌二醇。通常，所述单位剂型包含10-200μg雌二醇，例如10-60μg雌二醇或＞60-200μg雌二醇。
在一优选实施方案中，所述单位剂型包含“超低(ultra-low)”量的雌二醇，即10-60μg雌二醇，例如25-60μg雌二醇，优选30-50μg雌二醇，更优选40-50μg雌二醇，如约40μg、45μg、46μg或50μg雌二醇。或者，所述“超低”量为10-60μg雌二醇，例如10-50μg雌二醇，优选20-40μg雌二醇，更优选25-35μg雌二醇，如约30μg雌二醇。
所述单位剂型还可包含“很低(very low)”量的雌二醇，即＞60-200μg雌二醇，例如70-160μg雌二醇，如70-150μg雌二醇，优选80-150μg雌二醇，例如80-120μg雌二醇或120-150μg雌二醇。具体雌二醇剂量包括80μg、85μg、90μg、100μg、115μg、120μg、130μg、150μg和160μg雌二醇。
所述单位剂型还可包含“中低(medium low)”量的雌二醇，即＞200-500μg雌二醇，例如250-300μg雌二醇，如260-280μg雌二醇，更优选265-275μg雌二醇，如约270μg雌二醇。
在另一实施方案中，所述单位剂型可包含“低(low)”量的雌二醇，即剂量为约＞500-1000μg雌二醇，例如＞500-750μg雌二醇。
可加入单位剂型中的雌二醇的剂量的具体实例包括以下剂量：约10μg、12.5μg、15μg、20μg、30μg、40μg、45μg、46μg、50μg、60μg、70μg、80μg、85μg、90μg、100μg、115μg、120μg、130μg、150μg、160μg、180μg、200μg或270μg雌二醇。
上述剂量优选地对应于日剂量。应当理解，上述剂量是对于无水雌二醇而言所指出的剂量。如果使用诸如半水合雌二醇等雌二醇水合物，或者使用诸如戊酸雌二醇等雌二醇的药学可接受的酯，则应当理解，应当使用治疗上等效于无水雌二醇的规定剂量的剂量。当已知无水雌二醇的有效剂量时，确定这样的其它形式的药理学/治疗等效剂量对于本领域技术人员而言是常规的。
如果将炔雌醇加入本发明的这一具体实施方案的单位剂型中，则所述单位剂型通常包含10-20μg炔雌醇，例如约15μg或20μg炔雌醇。
制备
可以通过如实施例中所示的和如WO 2007/073911中记载的工艺和方法制备本发明的单位剂型。
通常通过在加入治疗活性剂(5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐、孕酮和/或雌激素)后将保护剂溶于合适的有机溶剂中来制备受保护颗粒。取决于保护剂的选择，可以将所述保护剂沉积到治疗活性剂的表面(例如在巴西棕榈蜡用作保护剂的情况下)或者将治疗活性剂以固体分散体形式加入颗粒中。
除去有机溶剂后，将得到的微粒干燥并任选地研磨和筛分。根据颗粒的性质和期望的粒度来选择研磨设备，例如可以使用旋转粉碎机(rotor mill)或气流粉碎机(air jet mill)。
通常通过向合适的溶剂(例如水或醇和水的混合物)中加入水溶性基质聚合物来制备基质聚合物溶液(包衣溶液)。如上所述，优选地，如果受保护颗粒包含雌激素(特别是炔雌醇)并且保护剂是蜡(特别是巴西棕榈蜡)，则加入表面活性剂。应当理解，溶解水溶性基质聚合物所需的时间和条件取决于所用的聚合物和溶剂。因此，在某些情况下，所述水溶性基质聚合物在室温下并且仅需温和搅拌就可以容易地溶解，而在其它情况下，则需要向该系统加热并施以剧烈搅拌。在一代表性实施方案中，将混合物搅拌1-4小时，优选约2小时，或者直至获得溶液。通常在60-80℃，例如约70℃的温度下搅拌溶液。冷却至室温后，任选地将受保护颗粒分散于少量溶剂或溶剂混合物中，然后倒入基质聚合物溶液中并充分混合。也可以通过技术人员已知的任何方法进行最后的混合步骤以及任选的预分散步骤，所述方法例如通过使用研杵和研钵、或者通过用适当的搅拌器(例如螺旋桨搅拌器)进行搅拌、或者通过高剪切混合、或者通过使用诸如ultra-turrax的转子-定子混合设备和/或使用超声。所得的溶液(包衣溶液)能够立即或在几天内，优选在一天内用于包衣。调节溶剂、基质聚合物等的各种量以达到约5-50重量％，优选10-40重量％，特别是20-40％重量％，例如约25重量％、约30重量％、约33重量％、约35％重量％以及约40重量％的包衣溶液固体含量。
可以在任意上述步骤期间添加其它赋形剂、辅助成分和/或活性药物。
如上文所讨论的，本发明的单位剂型可包含分散，优选分子分散于水溶性膜基质中的雌激素。在这种情况下，将雌激素溶于合适的溶剂，例如丙二醇中。可以在加入水溶性聚合物之前向用于包衣溶液的溶剂中加该溶液。或者，还可以在水溶性基质聚合物已溶解后加入该溶液。在这种情况下，可以在加入受保护颗粒之前、同时或之后，并且在进行最后的混合步骤之前加入该溶液。
若需要，在将包衣溶液散布在合适的支持物或背衬层(衬垫)上之前进行脱气。合适衬垫的实例包括但不限于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫，如
LF75(由Perlen Converting提供)、
LF2000(由Loparex BV提供)和
9742(由3M Drug delivery Systems提供)。在本发明的一实施方案中，借助于散布箱将包衣溶液散布于合适的衬垫上，并在室温下干燥12-24小时。然后产生不透明的薄膜，随后将其切割或冲切成具有期望大小和形状的片。或者，将包衣溶液作为薄膜涂布到合适的衬垫上，并利用自动包衣和干燥设备(例如由Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德国提供)，在40-100℃的干燥温度下进行在线干燥(in-linedrying)。随后产生不透明的薄膜，随后将其切割或冲切成具有期望大小和形状的片。
治疗用途和给药
从本文公开内容可明显看出，本发明的单位剂型适合在雌性哺乳动物中抑制排卵，即用于在雌性哺乳动物中提供避孕。
在另一令人感兴趣的实施方案中，本发明涉及药物制剂或药盒，其主要由置于包装单位中的21个、22个、23个或24个，特别是21个或24个本发明的可单独移取的单位剂型(糯米纸囊剂)以及7个、6个、5个或4个，特别是7个或4个不包含任何治疗活性剂或包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐作为单独治疗活性剂的可单独移取的单位剂型(糯米纸囊剂)组成。
在本发明的另一实施方案中，所述药物制剂或药盒不包含任何安慰剂糯米纸囊剂，即本发明涉及药物制剂或药盒，其主要由置于包装单位中的21个、22个、23个或24个，特别是21或24个可单独移取的本发明的单位剂型(糯米纸囊剂)组成。
所述单位剂型(糯米纸囊剂)可以单独包装，例如包装于单个小袋中、包装于多单位泡罩包装(multiple unit blister pack)中，或者所述单位剂型(糯米纸囊剂)可以一同包装于例如多单位配药器(multiple unit dispenser)中。
所述制剂(或药盒)可以是单相制剂，即其中孕酮和雌激素的量在整个21天、22天、23天或24天时间内保持不变的制剂。或者，每一种或两种活性剂(即孕酮和雌激素)的量可以在21天、22天、23天或24天时间内发生变化以生成多相制剂，例如两相或三相制剂，例如US 4621079中所记载的制剂。
另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防雌性哺乳动物中由内源雌激素水平不足引起的身体病症，例如骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物质密度减少或者增加的骨折风险或发病率。在本发明一优选的实施方案中，本发明欲治疗的雌性哺乳动物为绝经后妇女，特别是未切除子宫的绝经后妇女。
另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其同时用于在雌性动物中抑制排卵，即用于在雌性哺乳动物中提供避孕，以及治疗、缓解或预防雌性哺乳动物中由内源雌激素水平不足引起的身体病症，例如骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物质密度减少或增加的骨折风险或发病率。可特别从该治疗中受益的妇女群体为处于围绝经期(有时也称为“绝经过渡期”，参见the North American MenopauseSociety：Menopause Practice：A Clinician′s Guide，3.Edition，2007)的妇女，她们需要激素替代疗法但仍需要避孕保护。根据本发明的这一实施方案，优选在28天的给药周期中，将包含治疗活性剂的糯米纸囊剂给药23天或24天，特别是24天，之后将不包含任何治疗活性剂的糯米纸囊剂给药5天或4天，特别是4天。
另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防痤疮。
另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防经前期综合征(PMS)和/或经前情绪障碍(PMDD)。
另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防高血压。
本发明进一步通过以下非限定性实施例来说明。
材料和方法
降解产物的测定
使用外部校准，在反相柱上通过HPLC进行5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙以及其降解物的分离和定量(Ph.Eur.2.2.9，USP<621>，JP No.27)。样品必需及时分析而不能延误，或必需用诸如抗坏血酸等适合的抗氧化剂稳定，并随后及时分析而不能延误。
1)4-氨基苯甲酰基谷氨酸
2)L-吡嗪并-s-三嗪衍生物(pyrazino-s-triazine derivative)
实施例
实施例1
包含保护剂的颗粒的制备
实施例1A：
/巴西棕榈蜡
在60℃下，在2升双层玻璃烧杯中，将80g巴西棕榈蜡(制药级)溶于1kg正庚烷中，同时在400rpm下搅拌直至获得澄清的溶液。
向该溶液中缓慢添加80g微粉化的以避免凝块，同时将搅拌速率调节到600rpm。以20℃/小时的冷却速率将混合物冷却到20℃以获得含有用巴西棕榈蜡包衣的微粒的药物。
将包含微粉化
的微粒用醋酸纤维素滤膜和玻璃滤器单位过滤。然后将微粒用300ml乙醇(96％)洗涤以除去正庚烷残留物和未包封的
将过滤后的微粒转移到玻璃碗中，并于30℃下干燥2小时。
所得受保护颗粒的批次具有以下粒度，其中包含
的微粒被保护剂包衣。
实施例1B：
/巴西棕榈蜡
如实施例1A所述，使用40g微粉化的
代替80g
来制备包含
的微粒。
所得受保护颗粒的批次具有以下粒度，其中包含
的微粒被保护剂包衣。
实施例1C：屈螺酮/巴西棕榈蜡
在60℃下，在2升双层玻璃烧杯中，将80g巴西棕榈蜡(制药级)溶于1kg正庚烷中，同时在400rpm下搅拌直至获得澄清的溶液。
向该溶液中缓慢添加80g微粉化的屈螺酮(d50＝2.2μm；d90＝4.8μm)以避免凝块，同时将搅拌速率调节到600rpm。以20℃/小时的冷却速率将混合物冷却到20℃以获得含有用巴西棕榈蜡包衣的微粒的药物。
将包含屈螺酮的微粒用醋酸纤维素滤膜和玻璃滤器单位过滤。然后将微粒用300ml乙醇(96％)洗涤以除去正庚烷残留物和未包封的屈螺酮。
将过滤后的微粒转移到玻璃碗中，并于30℃下干燥2小时。
所得受保护颗粒的批次具有以下粒度，其中屈螺酮被保护剂包衣。从中可以看出，对于某些批次所测量的d90粒度较高，这是由于二次团聚而造成的。估计一级颗粒的真实d90粒度值为40μm至60μm。
包封效率大于90％。
实施例1D：炔雌醇/巴西棕榈蜡
如实施例1C所述，使用80g微粉化的炔雌醇(d50＝1.5μm；d90＝4.0μm)代替80g屈螺酮来制备包含炔雌醇的微粒。
所得受保护颗粒的批次具有以下粒度，其中炔雌醇被保护剂包衣。从中可以看出，对于某些批次所测量的d90粒度较高，这是由于二次团聚而造成的。估计一级颗粒的真实d90粒度值为30μm至75μm。
包封效率大于90％。
实施例2
含颗粒的膜基质(包衣)溶液的制备
实施例2A：
IR基质/
/屈螺酮/炔雌醇颗粒
在玻璃烧杯中，于60-80℃下，将43.96g
IR溶于100ml纯净水中，同时在100rpm下搅拌2小时。获得澄清溶液(聚合物溶液)。冷却后，替换蒸发的水。
将0.902g实施例1A中制备的颗粒
6g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)和40mg实施例1D中制备的颗粒(炔雌醇)缓慢加入聚合物溶液中，同时进行搅拌。调节搅拌速度和时间以获得均匀的分散体(包衣溶液)。
实施例2B：
IR基质/
/屈螺酮/炔雌醇颗粒
除了加入颗粒后通过高剪切均质器将混合物均质，如实施例2A所述制备包衣溶液。
实施例2C：
IR基质/
/屈螺酮/炔雌醇颗粒
在玻璃烧杯中，于60-80℃下，将43.96g
IR溶于80ml纯净水中，同时在100rpm下搅拌2小时。获得澄清溶液(聚合物溶液)。冷却后，替换蒸发的水。
将0.902g实施例1A中制备的颗粒6g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)和40mg实施例1D中制备的颗粒(炔雌醇)缓慢加入8ml乙醇和12ml水的混合物中，随后加入聚合物溶液中，同时进行搅拌。调节搅拌速度和时间以获得均匀的分散体(包衣溶液)。
实施例2D：
IR基质/
/屈螺酮/炔雌醇颗粒
在高剪切混合器(Becomix 2.5RW)中，将13.4g实施例1A中制备的颗粒89g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)和0.593g实施例1D中制备的颗粒(炔雌醇)均匀分散在222g纯水和116g 96％乙醇和混合物中。加入1121g纯水并与颗粒分散体混合。将颗粒分散体加热至60-80℃。加入638g PVA-PEG共聚物(Kollicoat
)并溶解，以获得包含均匀分散的保护颗粒(包衣溶液)的聚合物溶液。在将包衣溶液冷却至室温后，在真空下过夜脱气。
实施例2E：
IR基质/
/屈螺酮/炔雌醇颗粒
在高剪切混合器(Becomix 2.5RW)中，将13.4g实施例1A中制备的颗粒
89g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)和0.593g实施例1D中制备的颗粒(炔雌醇)均匀分散在包含0.05％(w/w)
80的460g纯水的混合物中。加入包含0.05％(w/w)80的1000g纯水并与颗粒分散体混合。将颗粒分散体加热至60-80℃。加入637g PVA-PEG共聚物(Kollicoat
)并溶解，以获得包含均匀分散的保护颗粒(包衣溶液)的聚合物溶液。在将包衣溶液冷却至室温后，在真空下过夜脱气。
实施例2F：包含炔雌醇和
的
IR基质/屈螺酮颗粒
在高剪切混合器(Becomix 2.5RW)中，在室温下通过搅拌将222mg炔雌醇溶解在116.4g乙醇(96％)中。随后，加入222g纯水(乙醇/水溶液)。
将13.4g实施例1A中制备的颗粒
和89g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)分散在乙醇/水溶液中。随后，加入1121g纯水，与分散体混合并加热至60-80℃。加入638g
IR并溶解，以获得溶液(包衣溶液)。
实施例2G：包含雌二醇和
的
IR基质/屈螺酮颗粒
在高剪切混合器(Becomix 2.5RW)中，在室温下，将13.4g实施例1A中制备的颗粒
和88.9g实施例1C中制备的颗粒(屈螺酮)分散在474g的混合物(90％乙醇和纯水以1∶1混合)中(分散体)。
在室温下通过搅拌将1.39g雌二醇半水合物溶解在46.3g乙醇(96％)中(乙醇溶液)。随后将乙醇溶液加入分散体中并均匀化。随后，滴加155.6g乙醇(96％)和785g纯水的混合物并均匀化。随后将混合物加热至60-80℃。加入637g
IR并溶解，以获得溶液(包衣溶液)。
实施例3
糯米纸囊剂的制备
实施例3A
将包衣溶液脱气，并借助于涂膜刮刀(casting knife)散布到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫(
LF75)上，并在室温下干燥24小时。制得厚度为约70μm的不透明的膜。通过冲压(punch out)7cm2大小的样品获得包含0.451mg
和3mg屈螺酮含量的糯米纸囊剂。
实施例3B
将包衣溶液脱气，并作为薄膜包衣到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫(LF75)上，并利用自动包衣和干燥设备(Coatema Coating MachineryGmbH，Dormagen，德国)进行在线干燥。施以70℃的干燥温度。制得厚度为约70μm的不透明的膜。通过冲压7cm2大小的样品获得包含0.451mg
和3mg屈螺酮含量并且总重量为约50mg的糯米纸囊剂。
实施例3C
将包衣溶液脱气，并作为薄膜包衣到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫(
LF75)上，并利用自动包衣和干燥设备(Coatema Coating MachineryGmbH，Dormagen，德国)进行在线干燥。施以70℃的干燥温度。制得厚度为约90μm的不透明的膜。通过冲压5cm2大小的样品获得包含0.451mg
和3mg屈螺酮含量并且总重量为约50mg的糯米纸囊剂。
实施例3D
将包衣溶液脱气，并作为薄膜包衣到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫(
LF75)上，并利用自动包衣和干燥设备(Coatema Coating MachineryGmbH，Dormagen，德国)进行在线干燥。施以70℃的干燥温度。制得厚度为约70μm的不透明的膜。通过冲压5cm2大小的样品获得包含0.451mg
和3mg屈螺酮含量并且总重量为约35mg的糯米纸囊剂。
实施例4
包含聚苯乙烯标准颗粒的糯米纸囊剂的制备
在玻璃烧杯中，于60-80℃下，将3.75g山梨醇和3.75g丙二醇溶于60ml纯净水中。将27.3g羟丙基甲基纤维素(HPMC)撒到水溶液上，并在无进一步加热的条件下搅拌2小时使之溶解。制备四份溶液。
分别将3.5g直径为10μm、20μm、40μm和50μm的四种不同的标准聚苯乙烯颗粒(从Polymer Standard Services获得)缓慢加入上述四份溶液中，同时进行搅拌。调节搅拌速度和时间以获得均匀的分散体(包衣溶液)。
将包衣溶液借助于涂膜刮刀散布到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫(
LF75)上，并在室温下干燥24小时。制得四张厚度为约100μm的不透明的膜，每一张膜包含约50％不同直径的聚苯乙烯标准颗粒。将该膜切割成5cm2大小的样品。
由五名受试者组成的受试组评价糯米纸囊剂的感觉口感。将糯米纸囊剂完全随机化，并且所有的糯米纸囊剂看上去相似。受试者被告知糯米纸囊剂不包含任何活性化合物，但是不知道关于所述糯米纸囊剂的配方和组成的任何其它信息。评分为1(无感觉)至5(砂质的和砂样的口感)。所得结果(平均值)汇总如下：
从以上结果可以推断粒度对于所得糯米纸囊剂的口感非常重要。显然，粒度越小则口感越好。
实施例5
包含屈螺酮且不含保护剂的糯米纸囊剂的制备
将500mg羟丙基甲基纤维素(HMPC)撒到2ml纯净水上，并于60-80℃下搅拌2小时使之溶解。
将30mg微粉化屈螺酮缓慢加入该溶液中，同时在室温下于200rpm搅拌1小时。获得均匀的分散体(包衣溶液)。
如实施例3A所述，将包衣溶液形成不透明的糯米纸囊剂。
实施例6
味道评价
评味组评价了如实施例2A和2E以及实施例5(未受保护的屈螺酮)所述由包衣溶液制备的糯米纸囊剂的苦味(屈螺酮具有苦味)。所有糯米纸囊剂均如实施例3A所述制备。将糯米纸囊剂完全随机化，并且所有的糯米纸囊剂看上去相似。受试者被告知存在于糯米纸囊剂中的活性药物和剂量，但是不知道关于所述糯米纸囊剂的具体处方的任何信息。建议受试者将糯米纸囊剂置于舌上，并且在三分钟内不吞咽使其崩解。随后受试者必须从口中吐出任何残留的物质，然后用水漱口。
按照实施例5制备的糯米纸囊剂有苦味。任何其它糯米纸囊剂未能检测出苦味。
此外，要求受试者描述样品的感觉口感。所有糯米纸囊剂配方被评定为可接受。
实施例7
配方
实施例7A
实施例7B
*作为β-环糊精包合物；对应于0.020mg炔雌醇
实施例7C
实施例7D
*作为β-环糊精包合物；对应于0.015mg炔雌醇
实施例7E
*对应于0.090mg雌二醇
实施例7F
*对应于0.090mg雌二醇
实施例7G
实施例7H
实施例7I
实施例7J
实施例7K
实施例7L
实施例7M
实施例7N
实施例7N
上述50mg糯米纸囊剂具有7cm2表面积。与上述那些糯米纸囊剂类似，但总重量为35mg、40mg或45mg的糯米纸囊剂可通过使用对应的较低量的基质聚合物来类似地制备。总重量为35mg的糯米纸囊剂将通常具有5cm2的表面积。应理解，治疗活性剂的量将同样取决于糯米纸囊剂的总重量和表面大小。
除非具体说明为“未保护的”，上述糯米纸囊剂中包含的活性化合物总是受保护的形式。
实施例8：
体外溶出试验
实施例8A：代表口中条件的体外溶出试验
将剂型置于100ml玻璃烧杯的底部。然后向烧杯中加入10.0ml的37℃pH 6.0的模拟唾液(组成：将1.436g磷酸氢二钠二水合物、7.98g磷酸二氢钾和8.0g氯化钠溶于950ml水中，调节至pH 6.0并补足至1000ml)(溶出介质)。在无任何搅拌或振摇(除了在试验的最初5秒钟内进行轻微振摇以保证所述剂型完全湿润)的情况下进行试验。3分钟后，目检烧杯的内容物，并吸取样品、过滤(Spartan 30B滤器)并分析屈螺酮的含量。
对由实施例2A所述的包衣溶液制备的以及如实施例3A所述制备的糯米纸囊剂进行上述代表口中条件的体外溶出试验。将该试验平行进行三次。所有糯米纸囊剂均在3分钟后完全崩解。3分钟后各自的屈螺酮释放量分别为3.5％、2.8％和3.5％(平均为3.3％)。对进行类似的释放实验。
在此情况下，应向溶出介质中加入诸如抗坏血酸等适合的抗氧化剂。
实施例8B：代表肠内条件的体外溶出试验
通过使用1000ml的含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的37℃pH 6.0的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质以及50rpm作为搅拌速率的USP XXXI桨法(仪器2)来研究药物的释放。
对由实施例2A所述的包衣溶液制备的以及如实施例3A所述制备的糯米纸囊剂进行上述表示肠内条件的体外溶出试验。发现15分钟后约75％的屈螺酮溶出，并且30分钟后约80％的屈螺酮溶出。对
进行类似的释放实验。在此情况下，应向溶出介质中加入诸如抗坏血酸等适合的抗氧化剂。
实施例8C：代表胃肠道内条件的体外溶出试验
通过使用1000ml的含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的37℃pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液作为溶出介质以及50rpm作为搅拌速度的USP XXXI桨法(仪器2)来研究药物的释放。
对由实施例7A、7E、7G以及如实施例3B所述包衣溶液制备的糯米纸囊剂进行上述表示胃肠道内条件的体外溶出试验。发现15分钟后约95％的屈螺酮溶出。对
进行类似的释放实验。在此情况下，应向溶出介质中加入诸如抗坏血酸等适合的抗氧化剂。
实施例8D：代表胃肠道内条件的体外溶出试验
通过使用1000ml的37℃pH 4.5的0.05M乙酸盐缓冲液作为溶出介质以及50rpm作为搅拌速度的USP XXXI桨法(仪器2)来研究药物的释放。
实施例9：
稳定性测试
根据实施例1A和1B制备的颗粒储存在40℃和75％相对湿度下以用于稳定性研究。所得数据总结在下表中。全部百分数值与
的标称含量有关。
此外，受保护颗粒的糯米纸囊剂含量在稳定性测试开始时测定。获得以下数据：基于
含量，根据实施例1A制备的受保护颗粒为12.3％，且根据实施例1B制备的受保护颗粒为13.0％。
Claims (41)
1.包含颗粒的单位剂型，其中所述颗粒包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm。
2.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含水溶性薄膜基质，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
c)所述膜基质的厚度为≤300μm。
3.如权利要求1或2所述的单位剂型，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐包埋在所述保护剂中。
4.如权利要求3所述的单位剂型，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐以固体分散体存在于所述保护剂中。
5.如权利要求1或2所述的单位剂型，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐用所述保护剂包衣。
6.如权利要求1至5中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂为蜡。
7.如权利要求6所述的单位剂型，其中所述蜡为巴西棕榈蜡。
8.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述颗粒的d90粒度为≤250μm，如d90粒度≤200μm，优选d90粒度≤175μm，如d90粒度≤150μm，如d90粒度≤100μm。
9.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述颗粒的d90粒度为30-300μm，如40-250μm，如50-200μm或50-150μm。
10.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物选自纤维素质、树胶、蛋白质、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及它们的混合物。
11.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为≤250μm，优选≤200μm，如≤150μm，更优选≤120，如≤100μm。
12.如权利要求11所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为10-150μm，如20-125μm，如30-100μm，优选35-90μm，更优选40-80μm。
13.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含0.1-1mg，如0.1-0.9mg，如0.2-0.75mg，优选0.3-0.6mg，更优选0.4-0.5mg，最优选0.42-0.49mg的所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐。
14.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐为5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙。
15.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型进一步包含至少一种孕酮。
16.如权利要求15所述的单位剂型，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
d)所述膜基质的厚度为≤300μm。
17.如权利要求16所述的单位剂型，其中所述孕酮包埋在所述保护剂中。
18.如权利要求17所述的单位剂型，其中所述孕酮以固体分散体存在于所述保护剂中。
19.如权利要求16所述的单位剂型，其中所述孕酮用所述保护剂包衣。
20.如权利要求15至19中任一项所述的单位剂型，其中所述孕酮选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素和屈螺酮。
21.如权利要求20所述的单位剂型，其中所述孕酮选自孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮。
22.如权利要求21所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含0.25-5mg屈螺酮，如1-4mg屈螺酮，如2-4mg屈螺酮，优选2.5-3.5mg屈螺酮，最优选约3mg屈螺酮。
23.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型进一步包含至少一种雌激素。
24.如权利要求23所述的单位剂型，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
d)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种雌激素和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
e)所述膜基质的厚度为≤300μm。
25.如权利要求24所述的单位剂型，其中所述雌激素包埋在所述保护剂中。
26.如权利要求25所述的单位剂型，其中所述雌激素以固体分散体存在于所述保护剂中。
27.如权利要求26所述的单位剂型，其中所述雌激素用所述保护剂包衣。
28.如权利要求23至27中任一项所述的单位剂型，其中所述雌激素选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素。
29.如权利要求28所述的单位剂型，其中所述雌激素为炔雌醇。
30.如权利要求23至29中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含至少一种表面活性剂。
31.如权利要求23所述的单位剂型，其中
a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物，其中所述水溶性基质聚合物中分散有至少一种雌激素；
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；
c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm；且
d)所述膜基质的厚度为≤300μm。
32.如权利要求31所述的单位剂型，其中所述雌激素选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和缀合的雌激素。
33.如权利要求32所述的单位剂型，其中所述雌激素为炔雌醇。
34.如权利要求15至33中任一项所述的单位剂型，其中当将所述单位剂型置于包含10ml作为溶出介质的37℃pH 6.0的模拟唾液的烧杯中时，在3分钟内，小于25％(w/w)、优选小于20％(w/w)、更优选小于15％(w/w)、最优选小于5％(w/w)的所述孕酮从所述单位剂型中溶解。
35.如前述任一项权利要求所述的单位剂型，其用作药物。
36.如权利要求15至34中任一项所述的单位剂型，其用于抑制雌性哺乳动物中的排卵。
37.如权利要求15至34中任一项所述的单位剂型，其用于提供雌性哺乳动物中的避孕。
38.包含颗粒的组合物，其中所述颗粒包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm。
39.如权利要求38所述的组合物，其中所述颗粒如权利要求2-14中任一项所定义。
40.颗粒，其包含结晶形式的5-甲基-(6S)-四氢叶酸碱土金属盐和至少一种保护剂，且其中所述颗粒的d90粒度为≤280μm。
41.如权利要求40所述的颗粒，其中所述颗粒如权利要求2-14中任一项所定义。
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