ES2802050T3 - Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa oral - Google Patents

Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa oral Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario monofásico que comprende (i) un agente de inhibición de la cristalización (CIA), seleccionado del grupo que consiste en: A) un CIA hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles (PEG) con un peso molecular >=2000 que es sólido a temperatura ambiente, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílicos y metacrílicos y sus ésteres y polimetacrilatos, triosas, tetrosas, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, trisacáridos, tetrasacáridos, oligosacáridos o mezclas de los mismos; B) un CIA lipófilo seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas o mezclas de los mismos; C) un CIA anfifílico seleccionado del grupo que consiste en glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG), vitamina E-TPGS (succinato de d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000), mono, di y triésteres de sacarosa con ácidos grasos alimentarios, preparados a partir de sacarosa y ésteres metílicos y etílicos de ácidos grasos alimentarios o mediante extracción a partir de sucroglicéridos tales como ésteres de sacarosa, lecitina o mezclas de los mismos, o D) cualquier combinación de A-C, y (ii) testosterona; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante que es un polímero que proporciona una textura suave y agradable a la forma de dosificación transmucosa oral, en la que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 ºC, y en la que la forma de dosificación comprende testosterona que tiene al menos una reducción del 50 % en cristalinidad, medida con un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), concón respecto a la testosterona no combinada con un CIA.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa oral
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formas de dosificación para el suministro de fármacos a través de la mucosa oral que tienen una permeabilidad transmucosa mejorada. Más específicamente, la invención se refiere a una forma de dosificación transmucosa oral que comprende un vehículo primario que comprende un sistema de agente de inhibición de cristalización (CIA) y un fármaco, y un vehículo secundario como se define por las reivindicaciones. También se relaciona con procedimientos para hacer las formas de dosificación. El ámbito de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
Antecedentes de la invención
Cuando se administra por vía oral, al tragar una tableta o cápsula, por ejemplo, algunos fármacos experimentan un metabolismo hepático de primer paso significativo. El metabolismo hepático de primer paso a veces es indeseable. Es un fenómeno del metabolismo de los fármacos por el cual la concentración de un fármaco se reduce en gran medida antes de la circulación sanguínea sistémica y la entrega al tejido diana. En efecto, el metabolismo hepático de primer paso reduce la cantidad de fármaco que llega al tejido diana. Por lo tanto, la administración oral de fármacos afectados por el metabolismo hepático de primer paso es ineficiente y da como resultado una biodisponibilidad deficiente. Además, el metabolismo de primer paso puede provocar fluctuaciones en el nivel de fármaco en plasma y altos niveles en plasma de metabolitos de fármaco, lo que puede ser indeseable por diversas razones.
Otro desafío de la administración oral es que algunos fármacos pueden ser sensibles al pH ácido o a las enzimas digestivas que se encuentran en el estómago u otras partes del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la administración oral de estos fármacos para la absorción en el tracto gastrointestinal no es óptima.
Las rutas no orales, como la inyección intravenosa o intramuscular, pueden evitar el tracto gastrointestinal y el metabolismo hepático de primer paso. Sin embargo, estos procedimientos de administración a menudo resultan en un cumplimiento deficiente del paciente debido a las aversiones del paciente a las inyecciones. Además, muchas formas de dosificación inyectables deben ser administradas por un profesional de la salud, lo que requiere costes adicionales y las molestias de programar y desplazarse hasta el profesional de la salud.
Otras rutas no orales, tales como la administración transdérmica usando una pomada o parche, o rutas nasales, pueden dar como resultado una absorción e irritación incompletas en el sitio de administración.
La administración de fármacos por vía oral en una forma de dosificación que libera el fármaco en la boca y permite que el fármaco se absorba a través de la mucosa oral (es decir, la ruta transmucosa oral), evita el tracto gastrointestinal y el metabolismo hepático de primer paso. Sin embargo, el diseño y la elaboración de formulaciones transmucosa orales enfrenta desafíos, particularmente para los fármacos que son poco solubles en agua.
En las formulaciones transmucosa orales típicas, la partícula del fármaco está en forma cristalina o en partículas incrustadas en una matriz en la forma de dosificación. La absorción de un fármaco a partir de dicha forma de dosificación, particularmente de fármacos que son poco solubles en agua, es ineficiente por varias razones.
Primero, el fármaco cristalino requiere una cantidad significativa de energía del fluido bucal (saliva) para romper los enlaces entre sus moléculas para disolverse.
En segundo lugar, en comparación con el tracto gastrointestinal, la boca tiene un fluido limitado (saliva) para romper los enlaces cristalinos entre las moléculas del fármaco, transformar el fármaco de partículas en forma molecular y/o disolver el fármaco, un requisito previo para la permeación y absorción.
En tercer lugar, en comparación con el tracto gastrointestinal, la boca tiene un área superficial limitada (mucosa oral) para que el fármaco disuelto sea permeado y absorbido.
En cuarto lugar, en comparación con el tracto gastrointestinal, la mucosa oral es menos permeable.
En quinto lugar, en comparación con el tracto gastrointestinal, la boca tiene un tiempo de residencia limitado para que el fármaco se disuelva de la forma de dosificación y permee y se absorba a través de la mucosa oral.
Además, las formas de dosificación de adhesivo bucal transmucosa oral actualmente disponibles son típicamente tabletas pequeñas, que tienen poca área superficial en contacto con la mucosa oral. Por lo tanto, el fármaco no está bien expuesto a toda la superficie de la mucosa oral, lo que da como resultado solo un área pequeña sobre la cual el fármaco puede difundirse después de disolverse. Esta característica puede limitar la absorción del fármaco.
Por estas razones, muchas moléculas de fármaco no pueden administrarse eficientemente a través de la ruta transmucosa oral usando los medios conocidos actualmente, a pesar de las ventajas de usar esta ruta.
Las formas de dosificación transmucosa oral se enfrentan a los desafíos de reducir la energía requerida para romper los enlaces cristalinos entre las moléculas de un fármaco, identificar un agente para reducir y mantener los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas de un fármaco, y usar un modelo matemático para calcular una composición de un sistema que comprende un fármaco que tiene una extensión o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de cristalinidad reducida. Las formas de dosificación transmucosa oral también enfrentan desafíos de reducir completamente la energía requerida para romper los enlaces cristalinos entre las moléculas de un fármaco, e identificar un agente para mantener la forma de un fármaco completa o sustancialmente descristalizado.
Además, las formas de dosificación transmucosa oral enfrentan desafíos para superar la barrera física de la membrana mucosa oral, aumentar la permeabilidad del fármaco a través de la membrana mucosa oral y administrar el fármaco con suficiente biodisponibilidad.
La fabricación de formas de dosis transmucosa orales enfrenta los desafíos de crear enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas de un fármaco, lograr una forma de dosificación que comprenda un fármaco que tenga enlaces reducidos entre las moléculas y mantener la estabilidad fisicoquímica de la forma de dosificación que comprende un fármaco que tiene los enlaces reducidos entre las moléculas a lo largo de su vida útil.
La fabricación de formas de dosis transmucosa orales también enfrenta desafíos de lograr una forma de dosificación que comprende un fármaco que tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada, y mantener la estabilidad fisicoquímica de la forma de dosificación que comprende un fármaco que tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada a lo largo de su vida útil.
Además, la administración de formas de dosis transmucosa orales enfrenta desafíos para lograr la facilidad de administración de dicha forma de dosificación, lograr una frecuencia de dosificación deseada de dicha forma de dosificación y lograr la conformidad del paciente para dicha forma de dosificación.
Algunos fármacos para los cuales la administración transmucosa sería altamente beneficiosa incluyen testosterona administrada a hombres con deficiencia de testosterona y hormonas bioidénticas usadas para terapia de reemplazo hormonal en mujeres perimenopáusicas y menopáusicas.
En el mercado están disponibles formas de dosificación que contienen testosterona transdérmica y transmucosa, pero no son óptimas.
Algunos hombres que usan gel de testosterona o parches transdérmicos experimentan irritación de la piel en el sitio de aplicación. (Véase la información de prescripción para el gel de testosterona ANDROGEL®, el gel de testosterona FORTESTA®, el gel de testosterona Te St IM® y el sistema transdérmico de testosterona ANDRODERM®).
Otra preocupación con el gel de testosterona es la transferencia directa de piel a piel, o la transferencia de ropa a piel de este fármaco a otra persona que no requiere terapia de testosterona (por ejemplo, una pareja o un niño) y que podría sufrir un importante evento adverso por la exposición a testosterona. Además, existe la posibilidad de contaminación de la ropa o las sábanas contactadas después de la aplicación del gel. (Véase la información de prescripción para el gel de testosterona ANDROGEL®, el gel de testosterona FORTESTA®, el gel de testosterona TESTIM®). Si la ropa o las sábanas están contaminadas, podrían contaminar la ropa de mujeres y niños en el mismo hogar si se lavan estos artículos juntos. La etiqueta del producto para estos productos contiene advertencias sobre el potencial de exposición secundaria a la testosterona. Por ejemplo, las etiquetas indican que "se han informado casos de exposición secundaria que resultan en virilización de niños en la vigilancia posterior a la comercialización de productos de gel de testosterona." (Id.) Estas etiquetas de productos también contienen amplias instrucciones sobre los procedimientos de administración adecuados para disminuir la posibilidad de que esto ocurra (Id.).
Las formulaciones en gel de testosterona disponibles no son bioequivalentes entre sí. Varían en biodisponibilidad, con diferentes concentraciones séricas máximas de testosterona (testosterona total, testosterona libre y dihidrotestosterona), así como otras diferencias farmacocinéticas.
También está disponible una tableta de testosterona bioadhesiva bucal y proporciona administración transmucosa. Sin embargo, en un ensayo, el 16 % de los hombres hipogonadales que usaban la tableta bioadhesiva bucal informaron eventos adversos relacionados con las encías, incluidos edema, gingivitis, inflamación y ampollas. (Véase la información de prescripción de la tableta de testosterona STRIANT®). Además, esta tableta bioadhesiva bucal proporciona solo un área de contacto limitada para la absorción del fármaco.
Otros fármacos adecuados para la administración transmucosa oral son las hormonas utilizadas en la terapia de reemplazo hormonal (TRH) para mujeres menopáusicas. Estos fármacos incluyen estrógenos (por ejemplo, 17 pestradiol, acetato de estradiol y hemihidratos de estradiol) y progestinas (por ejemplo, progesterona y norgestimato y levonorgestrel) y combinaciones de estos fármacos. Estos fármacos se administran en varios tipos de formas de dosificación, incluidas tabletas orales; anillos vaginales, cremas, geles o tabletas; y crema transdérmica, geles o parches. Hay desventajas para cada una de estas formas de dosificación. Las desventajas de las tabletas orales incluyen que la administración de estas hormonas por vía oral puede provocar náuseas. Las desventajas de las cremas, geles, píldoras y anillos vaginales actuales son que se limitan al tratamiento de los síntomas vaginales y no son muy efectivos para otros efectos de la menopausia, como la pérdida ósea y los sofocos.
Otras desventajas de los geles y cremas son que pueden ser desordenados y requieren atención para que se Aplicar la cantidad correcta para garantizar una dosificación adecuada. Para las cremas administradas al muslo, la piel debe estar seca y la crema debe masajearse profundamente en la piel. Es más fácil asegurarse de que un paciente administre una dosis completa si el fármaco se administra en una forma de dosificación sólida oral, como una píldora o una pastilla. Además, la aplicación dérmica de la forma de dosificación sufre una absorción variable e impredecible debido a la ubicación aplicada, la variación del vello corporal, la sudoración, la higiene, la sequedad, la humedad, etc.
La administración de estas "hormonas bioidénticas" por la ruta transmucosa oral podría evitar el efecto de primer paso, y puede reducir la incidencia de náuseas, un efecto secundario común de la TRH administrada por vía oral, podría proporcionar efectos sistémicos para quejas distintas de la sequedad vaginal y adelgazamiento, y podría evitar la posibilidad de dosificación incorrecta de cremas y geles.
El documento US2008/131504 describe un sistema de suministro de fármacos de liberación lenta a corto plazo para formas de dosificación oral sólidas de sales alcalinas solubles en agua de metales alcalinos y metales alcalinotérreos que comprenden polivinilpirrolidona (PVP) y un ácido poliacrílico reticulado (CPAA) y preferiblemente un componente de cera. El documento US2008/286340 divulga tabletas fundidas de 400 mg que comprenden nicotina como fármaco y que se adhieren a la mucosa oral preparada fundiendo el aceite y agregando el fármaco y el manitol para formar un vehículo primario. El documento WO2004/075877 describe formulaciones de tabletas sublinguales/bucales que comprenden un fármaco con ácido oleico, PEG y otros componentes que se combinan adicionalmente con sílice, manitol y estearilfumarato de sodio antes de comprimirse en tabletas. El documento WO01/42221 describe materiales compuestos de polímero de celecoxib povidona secados por pulverización que se usan para preparar tabletas usando componentes hidrófilos solubles en agua y texturizantes como ácido cítrico, lactosa y almidón glicolato de sodio. El documento CN1903056 describe un producto de café de fusión rápida preparado mezclando café molido que comprende cafeína con polvo de grasa vegetal tamizada y PVP, combinándolo con un polvo que comprende xilitol y PVP, y comprimiéndolo en tabletas. El documento WO00/42959 describe tabletas de testosterona bucal que comprenden óxido de polietileno, carbómero y estearato de magnesio, preparados por compresión.
Breve resumen de la invención
La presente invención puede dirigirse a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones, que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema de agente de inhibición de la cristalización (CIA) y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en un fármaco prácticamente insoluble, un fármaco muy poco soluble, un fármaco ligeramente soluble o un fármaco poco soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en un fármaco prácticamente insoluble, un fármaco muy poco soluble, un fármaco ligeramente soluble o un fármaco poco soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco a al menos una reducción del 50 % en la cristalinidad medida por un termograma DSC en relación con una forma de dosificación que no comprende un CIA.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en un fármaco prácticamente insoluble, un fármaco muy poco soluble, un fármaco ligeramente soluble o un fármaco poco soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene al menos una reducción del 95 % en la cristalinidad según se mide por un termograma DSC relativo a una dosificación que no comprende el vehículo primario.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en un fármaco prácticamente insoluble, un fármaco muy poco soluble, un fármaco ligeramente soluble o un fármaco poco soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que el fármaco en dicha forma de dosificación transmucosa oral tiene una mayor permeabilidad a través de una membrana de polisulfona en relación con un fármaco en una forma de dosificación que no comprende CIA.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en un fármaco prácticamente insoluble, un fármaco muy poco soluble, un fármaco ligeramente soluble o un fármaco poco soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que el fármaco en dicha forma de dosificación transmucosa oral tiene una mayor permeabilidad a través de una membrana transmucosa en relación con un fármaco en una forma de dosificación no que comprende CIA.
En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende al menos 2 CIA. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende al menos 2 CIA, en el que los CIA se seleccionan del grupo que consiste en: (i) agente hidrófilo de inhibición de la cristalización; (ii) un agente lipófilo inhibidor de la cristalización; y (iii) un agente de inhibición de la cristalización anfifílica. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende un sistema de agente de inhibición de cristalización binario, en el que el sistema de agente de inhibición de cristalización binario es monofásico. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende un sistema de agente de inhibición de cristalización ternario, en el que el sistema de agente de inhibición de cristalización ternario es monofásico.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona a una velocidad de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 500 mg/min. En algunas realizaciones, al menos el 40 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 5 minutos, tal como se mide usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF. En algunas realizaciones, al menos el 50 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 15 minutos, medido usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pesa aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 3000 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2000 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos.
En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización es vitamina E-TPGS. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización es un PEG que tiene un peso molecular mayor o igual a aproximadamente 1450. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización es PEG-8000. En algunas realizaciones, el agente inhibidor de la cristalización se selecciona del grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización se selecciona del grupo que consiste en un lauroil macrogolglicérido, un estearoil macrogolglicérido, un linoleoil macrogol-6 glicérido, un oleoil polioxil-6 glicérido, un lauroil macrogol-6 glicérido, vitamina E-TPGS, un éster de sacarosa, lecitina, ácido oleico, xilitol, manitol, galactilol, volemitol, isomalt, eritriol y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral comprende un agente de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en xilitol, manitol, galactilol, volemitol, isomalt, eritriol y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización se selecciona de un grupo que consiste en un polímero de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular mayor o igual a 1000, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo o un copolímeros de injerto de polivinil-caprolactoacetato de polivinilo-polietilenglicol.
En algunas realizaciones, el vehículo secundario comprende isomalt, manitol, sacarosa y sorbitol. En algunas realizaciones, el agente texturizante es uno o más de goma de xantano, lecitina, xilitol y alginato de sodio. En algunas realizaciones, el fármaco es testosterona.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral comprende un agente texturizante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, lecitina, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), policarbofilo, carbómero y alginato de sodio.
En algunas realizaciones, el fármaco comprende del 0,1 al 20 % del peso de dicho vehículo primario.
En algunas realizaciones, el fármaco es un fármaco prácticamente insoluble o un fármaco muy poco soluble.
En algunas realizaciones, el fármaco está en forma de base libre. El fármaco es testosterona.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa tal como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un agente inhibidor de la cristalización hidrófila, (ii) un agente lipófilo inhibidor de la cristalización, (iii) un agente anfifílico inhibidor de la cristalización y (iv) testosterona; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
El vehículo primario es monofásico. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona a una tasa de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 500 mg/min. En algunas realizaciones, al menos el 40 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 5 minutos, tal como se mide usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF. En algunas realizaciones, al menos el 50 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 15 minutos, medido usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación pesa aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 3000 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa que comprende un fármaco, polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 o superior, y un vehículo secundario en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende: (a) un vehículo primario que comprende un agente inhibidor de la cristalización y testosterona; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para proporcionar un fármaco a alguien que lo necesite, que comprende administrar cualquiera de las formas de dosificación descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (i) proporcionar un agente de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en un agente hidrófilo de inhibición de la cristalización, un agente de inhibición de cristalización anfifílica, o un agente de inhibición de cristalización lipófila; (ii) aplicar calor para fundir dicho agente de inhibición de la cristalización y mezclar para crear una mezcla fundida; (iii) añadir un fármaco a dicha mezcla fundida, y mezclar dicho fármaco y dicha mezcla fundida; (iv) enfriar dicha mezcla fundida y moler dicha mezcla fundida para formar un vehículo primario en polvo; (v) añadir un vehículo secundario a dicho vehículo primario en polvo y mezclar; y (vi) comprimir dicho vehículo secundario y vehículo primario en polvo en una forma de dosificación transmucosa oral, en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende: (i) fundir una sola o una mezcla de uno o más agentes de inhibición de la cristalización seleccionados del grupo que consiste en agentes hidrófilos de inhibición de la cristalización, agentes de inhibición de la cristalización lipófila, agentes de inhibición de la cristalización anfifílica, o combinaciones de los mismos; (ii) agregar agentes estabilizadores apropiados si es necesario; (iii) añadir fármaco o ingrediente farmacéutico activo al (a los) agente(s) de inhibición de la cristalización fundida, y mezclar; (iv) mezclar componentes apropiados del vehículo secundario con la mezcla fundida a temperatura elevada o ambiente; (v) enfriar la mezcla resultante si es necesario; (vi) moler la mezcla resultante mediante un molino para formar un polvo, que sirve como vehículo principal; (vii) mezclar la porción restante del vehículo secundario con el vehículo primario; (viii) comprimir dicho vehículo secundario y vehículo primario en polvo en una forma de dosificación transmucosa oral; en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a 60 minutos, pero no se desintegra y es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende las etapas de: (i) mezclar el fármaco o el ingrediente farmacéutico activo con uno o más agentes inhibidores de la cristalización hidrófila(s)); (ii) solubilizar esta mezcla en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes; (iii) mezclar la solución con los componentes hidrófilos solubles en agua del vehículo secundario; (iv) evaporar el (los) disolvente(s) usando horno, obteniendo una dispersión del fármaco en agente(s) de inhibición de cristalización hidrófila mezclado uniformemente con la porción hidrófila soluble en agua del vehículo secundario, que actuará como el vehículo primario; (v) moler el vehículo primario usando un molino para formar un polvo; (vi) mezclar el polvo del paso anterior con la porción restante del vehículo secundario; y (vii) comprimir dicho vehículo secundario y vehículo primario en polvo en una forma de dosificación transmucosa oral; en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a 60 minutos, pero no se desintegra y es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral que comprende: (a) un vehículo primario que comprende (i) un agente inhibidor de la cristalización, y (ii) un fármaco, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste de un fármaco prácticamente insoluble, fármaco muy poco soluble, fármaco ligeramente soluble o fármaco escasamente soluble; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg y es sólida a 37°C, y en la que dicho agente inhibidor de la cristalización facilita la descristalización de dicho fármaco, y durante la disolución de dicha forma de dosificación transmucosa oral, dicho agente inhibidor de la cristalización evita la recristalización de dicho fármaco.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa tal como se describe en el presente documento se puede empaquetar en una película de polímero de barrera contra la humedad y/u el oxígeno tal como un empaque blíster, por ejemplo, para mejorar su estabilidad, así como el cumplimiento del paciente y la facilidad de administración. Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa un diagrama de flujo del proceso de fabricación para un proceso de fabricación de algunas realizaciones de la invención usando dispersión en estado fundido.
La Figura 2 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 1.
La Figura 3 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 2.
La Figura 4 representa un diagrama de flujo del proceso de fabricación para la forma de dosificación transmucosa oral usando mezclas físicas.
La Figura 5 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 3.
La Figura 6 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 4.
La Figura 7 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 5.
La Figura 8 representa un gráfico que muestra el impacto del volumen del medio de disolución sobre el porcentaje de liberación de testosterona a los 15 minutos de las formas de dosificación transmucosa oral de testosterona.
La Figura 9 representa un gráfico que muestra difractogramas de rayos X para muestras de testosterona sola, y en un vehículo primario preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, y otros vehículos primarios.
La Figura 10 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 6.
La Figura 11 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 7.
La Figura 12 representa el perfil de disolución de la forma de dosificación transmucosa oral descrita en el Ejemplo 8.
La Figura 13 representa un gráfico que muestra difractogramas de rayos X para muestras de estradiol solo, y en un vehículo primario preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, y otros vehículos primarios.
La Figura 14 representa un gráfico que muestra el impacto del volumen del medio de disolución sobre el porcentaje de liberación de hemihidrato de estradiol a los 15 minutos de las formas de dosificación transmucosa oral de hemihidrato de estradiol.
La Figura 15 muestra los termogramas DSC para diferentes proporciones de testosterona-sistemas PEG 8000 CIA.
La Figura 16 muestra los termogramas DSC para diferentes proporciones de testosterona-sistemas de vitamina E-TPGS CIA.
La Figura 17 muestra los termogramas DSC para diferentes proporciones de testosterona-sistemas de glicéridos de lauroil polioxil-32 CIA.
La Figura 18 representa los termogramas DSC para los sistemas de testosterona CIA-aceite vegetal hidrogenado.
La Figura 19 representa los termogramas DSC para testosterona-mezcla de talco no CIA.
La Figura 20 representa los termogramas DSC para testosterona-sistemas binarios CIA.
La Figura 21 representa los termogramas DSC para testosterona-sistemas terciarios de CIA.
La Figura 22 muestra un gráfico que muestra el efecto de diversos CIA individuales sobre el calor de fusión de la testosterona.
La Figura 23 representa un gráfico que muestra los efectos de los sistemas binarios y ternarios de CIA sobre el calor de fusión de la testosterona.
La Figura 24 representa un gráfico que muestra el efecto sobre el calor de fusión de la combinación de fármacos-CIA preparada por el proceso de evaporación del disolvente para la testosterona.
La Figura 25 representa una gráfica de contorno a generada usando el software Design-Expert® para la solubilidad de testosterona en polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS y/o ácido oleico, como se describe en el Ejemplo 13(a).
La Figura 26 muestra un diagrama de contorno generado utilizando el software Design-Expert® para la solubilidad de la testosterona en polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS y/o glicéridos de lauroil polioxil-32 como se describe en el Ejemplo 13(b).
La Figura 27 representa gráficas de solubilidad de testosterona versus concentración de CIA con la ecuación y la curva de regresión lineal correspondiente.
La Figura 28 representa un gráfico correspondiente a los perfiles de difusión de diversos sistemas de testosterona CIA evaluados para la difusión de testosterona a través de membranas de polisulfona de 0,45 pm con medio celular receptor de BSA al 4 %.
La Figura 29 representa un gráfico correspondiente a los perfiles de difusión de diversos sistemas de testosterona CIA evaluados para la difusión de testosterona a través de una membrana de polisulfona de 0,45 pm con medio de células receptoras de BSA al 20 %.
La Figura 30 representa las curvas correspondientes a los perfiles de difusión de diversos sistemas de testosterona CIA evaluados para la difusión de testosterona a través de tejido de mucosa epitelial bucal oral NHu-3D cultivado en células con medio de células receptoras de BSA al 20 %.
La Figura 31 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS y glicéridos de lauroil polioxil-32.
La Figura 32 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido oleico y vitamina E-TPGS.
La Figura 33 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido láurico y vitamina E-TPGS.
La Figura 34 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido oleico y glicéridos de lauroil-polioxil-32.
La Figura 35 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido láurico y glicéridos de lauroil polioxil-32.
La Figura 36 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido oleico y lecitina.
La Figura 37 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ácido láurico y lecitina.
La Figura 38 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado.
La Figura 39 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y manteca de cacao.
La Figura 40 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS y manteca de cacao.
La Figura 41 representa un diagrama de fase ternaria para polietilenglicol 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y glicéridos de lauroil macrogol-6.
La Figura 42 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, ésteres de sacarosa y manteca de cacao.
La Figura 43 representa un diagrama de fases ternario para polietilenglicol 8000, glicéridos de lauroil macrogol-6 y aceite vegetal hidrogenado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención ofrece una solución única a los desafíos de administrar ciertos fármacos al proporcionar una nueva forma de dosificación transmucosa oral. Este sistema de administración de fármacos está diseñado para administrar testosterona con un grado o magnitud deseada de los enlaces reducidos entre las moléculas o la cristalinidad reducida, por lo tanto, capaz de lograr una penetración y absorción in vivo adaptadas y mejoradas.
Cuando se administra la forma de dosificación transmucosa oral de la invención, se utiliza toda la superficie de la cavidad oral para lograr una absorción de fármaco rápida y superior en comparación con parches bucales. La forma de dosificación de la presente invención permite una mayor solubilidad, disolución y permeación o absorción de un fármaco en la cavidad oral a través de la mucosa oral, y una disminución del paso del fármaco en el tracto gastrointestinal por el cual los fármacos absorbidos ingresan al sistema portal hepático, contribuyendo a metabolismo significativo de primer paso y toxicidad hepática.
La absorción a través de la mucosa oral aumenta la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía transmucosa que están sujetos al metabolismo de primer paso. Además, el fármaco está protegido de la degradación debido al pH o a las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal.
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención también causa menos irritación del tejido de las encías en comparación con las tabletas bioadhesivas bucales, y debido a la erosión lenta y a una mayor duración puede proporcionar una absorción más confiable y reproducible en comparación con las formas de dosificación sublinguales. Además, la forma de dosificación de la presente invención está diseñada para no adherirse a una ubicación específica en el área bucal, sino que se erosiona gradualmente para administrar el fármaco a través de la mucosa bucal durante un período de hasta 5 a 30 minutos, proporcionando una absorción de fármaco más eficiente en comparación al parche bucal. La forma de dosificación de pastillas, troqueles o piruletas es fácil de tomar y más conveniente que las formas de dosificación transdérmicas o inyectables.
Además, esta forma de dosificación transmucosa oral de la invención ofrece beneficios de administración, tales como facilidad de administración, frecuencia de dosificación deseada y cumplimiento mejorado del paciente. Esta novedosa tecnología también ofrece beneficios clínicos, como la disminución de la proporción máxima o mínima de los fármacos en sangre y variabilidad farmacocinética de fármacos reducida.
La mayoría de los ingredientes farmacéuticos activos (API) o fármacos son sólidos cristalinos. Un cristal es una disposición única de átomos o moléculas en un patrón ordenado repetitivo que se extiende en tres dimensiones espaciales, mantenidas juntas a través de la fuerza que estabiliza la estructura como un grupo de moléculas. Una estructura cristalina se compone de un patrón, un conjunto de átomos dispuestos de manera ordenada y una red que muestra un orden y una simetría de largo alcance. Los patrones se ubican sobre los puntos de una red, que es un conjunto de puntos que se repiten periódicamente en tres dimensiones. Se puede pensar que los puntos forman cajas diminutas idénticas, llamadas celdas unitarias, que llenan el espacio de la red. Las longitudes de los bordes de una celda unitaria y los ángulos entre ellas se denominan parámetros de red. Las propiedades de simetría del cristal están incorporadas en su grupo espacial.
A diferencia de otros sólidos, los cristales tienen moléculas o iones dispuestos en una matriz bien definida. Todos los cristales se mantienen unidos por atracción entre moléculas. La estructura y la simetría de un cristal desempeñan un papel en la determinación de muchas de sus propiedades físicas, como la escisión, la estructura de banda electrónica y la transparencia óptica. Los sólidos cristalinos muestran un punto de fusión definido, pasando bastante bruscamente del estado sólido al líquido. La cantidad de calor requerida para convertir una unidad de masa de un sólido cristalino en su punto de fusión en un líquido sin un aumento de temperatura se define como calor de fusión o AHf. Las propiedades físicas del punto de fusión y la solubilidad están relacionadas con la fuerza de las fuerzas atractivas o intermoleculares entre las moléculas. Debido a las estructuras de sólidos cristalinos altamente organizadas, en forma de retícula, típicamente requieren una cantidad significativa de energía para fundirse o solubilizarse. La energía requerida para que una molécula de fármaco escape de un cristal, por ejemplo, es mayor que la requerida para que la misma molécula de fármaco escape de una forma amorfa no cristalina.
El calor de fusión (AHf) de una muestra es, por lo tanto, también una medida de la cantidad de calor que debe introducirse para convertir su fracción cristalina al estado desordenado. Por lo tanto, depende únicamente del grado de cristalinidad de la muestra y del calor teórico de fusión de una muestra 100 % cristalina. Para una muestra descristalizada, cuanto menor es el valor del calor de fusión, menos cristalina es la muestra. Una muestra completamente descristalizada tiene una cantidad insignificante de calor de fusión. El agente de inhibición de la cristalización (CIA) es un agente que reduce los enlaces cristalinos entre las moléculas de un fármaco o API y, por lo tanto, reduce el calor de fusión del fármaco o API en la forma de dosificación de la invención. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización es un agente de descristalización, es decir, reduce el número/cantidad de cristales que existen en una formulación. En algunas realizaciones, el agente de inhibición de la cristalización evita la formación de cristales en una formulación. En la forma de dosificación transmucosa oral de la invención, el sistema CIA es un único CIA o una combinación de al menos dos CIA.
La presente invención ofrece una forma única de identificar y evaluar adicionalmente la capacidad de inhibición de la cristalización de un sistema CIA mediante la medición del calor de fusión del fármaco. Además, la presente invención proporciona un modelo matemático innovador para predecir o calcular una composición de un sistema que contiene CIA que comprende un fármaco que tiene una extensión o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de la cristalinidad reducida. Por lo tanto, la presente invención ofrece una nueva forma de diseñar una forma de dosificación transmucosa oral de una composición de formulación precalculada que comprende testosterona que tiene un grado deseado de cristalinidad reducida y posteriormente permeación y absorción in vivo adaptadas y mejoradas.
En algunas realizaciones, una forma de dosificación transmucosa oral comprende un sistema CIA y un fármaco, en el que el CIA reduce completa o sustancialmente los enlaces cristalinos entre las moléculas del fármaco, es decir, descristaliza el fármaco. Por lo tanto, el fármaco y el CIA existen en forma no separable. No están unidos covalentemente, sino que se mezclan a nivel molecular. Durante la disolución del fármaco a partir de la composición farmacéutica sólida, por ejemplo, en la cavidad oral, tanto el fármaco como el CIA se disuelven simultáneamente y se liberan en el fluido circundante. En este fluido en la vecindad de la superficie de disolución habrá un gradiente de CIA y saturación de fármaco con la región adyacente a la superficie de la composición farmacéutica sólida no disuelta que tiene la concentración más alta de CIA y fármaco disueltos. Según la teoría de la capa de difusión, la concentración de CIA está en o cerca del nivel de saturación en la interfaz entre la forma de dosificación sólida y el solvente (saliva). La presencia de una alta concentración de CIA en la vecindad de la forma de dosificación en disolución ayuda a mantener el fármaco en solución a una concentración relativamente más alta y evita la recristalización o precipitación del fármaco en la cavidad oral. Por lo tanto, el CIA mantiene el fármaco en su forma molecular in vivo, y la presencia de CIA en la formulación mejora la permeabilidad de la mucosa oral y, por lo tanto, aumenta la biodisponibilidad del fármaco.
Además, la presente invención ofrece una forma única de hacer o fabricar creando primero enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas del fármaco, luego logrando una forma de dosificación que comprende el fármaco que tiene los enlaces reducidos entre las moléculas, y finalmente mantener la estabilidad fisicoquímica de la forma de dosificación que comprende el fármaco que tiene los enlaces reducidos entre las moléculas a lo largo de su vida útil.
La presente invención también ofrece una forma única de hacer o fabricar creando primero un fármaco completa o sustancialmente descristalizado, luego logrando una forma de dosificación que comprende un fármaco completa o sustancialmente descristalizado, y finalmente manteniendo la estabilidad fisicoquímica de la forma de dosificación que comprende un fármaco completa o sustancialmente descristalizado a lo largo de su vida útil.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene un grado o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de la cristalinidad reducida.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende un fármaco que tiene al menos una reducción del 50 % en la cristalinidad medida por AUC usando un termograma DSC con respecto a una forma de dosificación que no comprende un CIA. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende un fármaco que tiene al menos un 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 %, al menos 99 %, al menos 99,5 % de reducción en la cristalinidad según lo medido por AUC usando un termograma DSC en relación con una forma de dosificación que no comprende un CIA.
En algunas realizaciones, la reducción en la cristalinidad del fármaco depende de la relación del fármaco con respecto al CIA. En algunas realizaciones, la relación fármaco/CIA es 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:12, 1:14, 1:16: 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90: 1:100, 1:150, 1:200, 1:250, 1:300, 1:400, 1:500, 1:750 o 1:1000.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el vehículo primario que muestra una mayor permeabilidad a través de la mucosa bucal. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la permeabilidad mejorada se mide mediante el aumento de la permeabilidad a través de una membrana de polisulfona en relación con una forma de dosificación que no comprende un CIA. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 12 y 13. En algunas realizaciones, hay más del 10 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, mayor que 80 %, mayor que 90 %, mayor que 100 %, mayor que 120 %, mayor que 150 %, mayor que 200 %, mayor que 300 % o mayor que 500 % de aumento en la permeabilidad a través de una membrana de polisulfona. En algunas realizaciones, la permeabilidad a través de una membrana de polisulfona es proporcional a la permeabilidad de la mucosa bucal. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la adición de CIA como se describe en el presente documento proporciona una mayor permeabilidad a través de la mucosa bucal como se demuestra por una mayor permeabilidad a través de una membrana de polisulfona.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el vehículo primario que muestra una mayor permeabilidad a través de una membrana mucosa transmucosa en relación con una forma de dosificación que no comprende un CIA. En algunas realizaciones, la permeabilidad aumentada a través de una membrana transmucosa puede medirse usando un sistema modelo de tejido de mucosa epitelial bucal oral NHu-3D. Véase, por ejemplo, 13. En algunas realizaciones, hay más del 10 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, mayor que 90 %, mayor que 100 %, mayor que 120 %, mayor que 150 %, mayor que 200 %, mayor que 300 % o mayor que 500 % de aumento en la permeabilidad a través de una membrana transmucosa. En algunas realizaciones, la permeabilidad a través de un sistema modelo de membrana transmucosa es proporcional a la permeabilidad de la mucosa bucal.
En algunas realizaciones, la invención se dirige al procedimiento de diseño de una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige al procedimiento de diseño de una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene un grado o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de la cristalinidad reducida.
En algunas realizaciones, la invención se dirige al procedimiento de diseño de una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco, el fármaco tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada.
En algunas realizaciones, la invención se dirige al procedimiento de diseño de una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el vehículo primario que muestra una mayor permeabilidad a través de la mucosa bucal.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para hacer una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene un grado o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de la cristalinidad reducida.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco, el fármaco tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada.
La presente invención se puede dirigir a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el vehículo primario que muestra una permeabilidad mejorada, es decir, aumentada, a través de la mucosa bucal.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral puede usarse en un procedimiento para administrar una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral puede usarse en un procedimiento para administrar una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene un grado o magnitud deseada de los enlaces cristalinos reducidos entre las moléculas o un grado deseado de la cristalinidad reducida.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral puede usarse en un procedimiento para administrar una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA, y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene una forma completa o sustancialmente descristalizada.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral puede usarse en un procedimiento para administrar una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el vehículo primario que muestra una mayor permeabilidad a través de la mucosa bucal.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende un sistema CIA de un único CIA o una combinación de CIA seleccionados de al menos dos de lo siguiente: (1) un CIA hidrófilo; 2) un CIA lipófilo; y (3) un CIA anfifílico.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que el fármaco en dicha forma de dosificación transmucosa oral es testosterona.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA y (ii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que el fármaco en dicha forma de dosificación transmucosa oral es 17p-estradiol.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para hacer una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende los pasos de i) proporcionar un CIA seleccionado del grupo que consiste en un CIA hidrófilo, un CIA anfifílico o un CIA lipófilo; ii) aplicar calor para fundir dicho CIA y mezclar para crear una mezcla fundida; iii) añadir un fármaco a dicha mezcla fundida, y mezclar dicho fármaco y dicha mezcla fundida; iv) enfriar dicha mezcla fundida para solidificar y moler dicha mezcla fundida para formar un vehículo primario en polvo; v) añadir un vehículo secundario a dicho vehículo primario en polvo y mezclar; y vi) comprimir dicho vehículo secundario y vehículo primario en polvo en una forma de dosificación transmucosa oral, en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende los pasos de i) proporcionar un CIA o múltiples CIA seleccionados del grupo que consiste en CIA hidrófilos, anfifílicos o lipófilos; ii) aplicar calor para fundir dichos CIA(s) y mezclar para crear una mezcla fundida; iii) añadir y solubilizar un fármaco a dicha mezcla fundida; iv) mezclar componentes específicos del vehículo secundario con dicha mezcla fundida a temperatura elevada o ambiente; v) enfriar la mezcla resultante si es necesario; vi) moler la mezcla resultante para formar un vehículo primario en polvo; vii) agregar la porción restante del vehículo secundario a dicho vehículo primario en polvo y mezclar para formar una mezcla uniforme; viii) compactar dicha mezcla uniforme en una forma de dosificación transmucosa oral, en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a 60 minutos y es sólida a 37°C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende los pasos de i) seleccionar uno o múltiples CIA hidrófilos; ii) preparar una mezcla física de un fármaco o ingrediente farmacéutico activo con dicho(s) CIA(s); iii) solubilizar la mezcla en un disolvente común o una mezcla de múltiples disolventes; iv) mezclar esta solución con el componente o componentes hidrófilos solubles en agua del vehículo secundario; v) evaporar el (los) disolvente(s) y moler la mezcla para formar un vehículo primario en polvo; vi) agregar la porción restante del vehículo secundario a dicho vehículo primario en polvo y mezclar; vii) comprimir dicha mezcla de vehículos primarios y secundarios en una forma de dosificación transmucosa oral, en la que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a 60 minutos, pero no se desintegra, y es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral envasada en polietileno de alta densidad (HDPE) o botellas de vidrio con o sin desecante o en blísteres recubiertos con película de polímero de barrera contra la humedad y/u oxígeno.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una forma de dosificación transmucosa oral que tiene una vida útil prolongada, tal como dos años cuando se almacena a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para proporcionar testosterona a alguien que lo necesite, que comprende administrar cualquiera de las formas de dosificación descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral se puede usar en un procedimiento de administración de una forma de dosis transmucosa oral con facilidad de administración.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral se puede usar en un procedimiento de administración de una forma de dosificación transmucosa oral con una frecuencia de dosificación deseada, tal como menos de o igual a tres veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral se puede usar en un procedimiento de administración de una forma de dosis transmucosa oral a alguien que necesite cumplimiento.
En algunas realizaciones, la invención es una forma de dosificación transmucosa oral que es sólida a 37 °C y comprende un agente hidrófilo de inhibición de la cristalización (CIA); un CIA lipófilo; y/o un CIA anfifílico capaz de formar una solución sólida, emulsión sólida o microemulsión sólida.
Los términos "un" o "una" cuando se usan para describir realizaciones de la invención, significan uno o más.
El fármaco se refiere al ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de dosificación. Puede haber uno o más fármacos en la forma de dosificación de la invención.
Hidrófilo significa alta afinidad por el agua y se usa en el presente documento para referirse a la tendencia de un compuesto químico a interactuar con disolventes polares, en particular con agua u otros grupos polares, y a ser soluble, miscible o dispersable en agua.
Lipófilo significa alta afinidad por los lípidos y se usa en el presente documento para referirse a un compuesto químico que tiene tendencia a disolverse en disolventes similares a los lípidos (por ejemplo, hidrocarburos). Los compuestos lipófilos son generalmente hidrófobos.
Anfifílico significa un compuesto químico que tiene distintas regiones polares (hidrófilas) y no polares (lipófilas) en la misma molécula, y exhibe propiedades tanto hidrófilas como lipófilas.
En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación transmucosa oral comprende un vehículo primario que comprende un fármaco, un polietilenglicol CIA hidrófilo, y un vehículo secundario en el que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 a aproximadamente 5000 mg, erosiona entre aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, y es sólido a 37 °C.
La presente invención se puede dirigir a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprenden (a) un vehículo primario que comprende (i) un CIA, (ii) opcionalmente un agente estabilizador y (iii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) al menos dos CIA, (ii) opcionalmente un agente estabilizador y (iii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) una combinación de CIA seleccionados de al menos dos de los siguientes: (1) a CIA hidrófilo; (2) un CIA lipófilo y (3) un CIA anfifílico; (ii) un agente estabilizador si es necesario y (iii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA binario, en el que el sistema CIA binario es monofásico; (ii) opcionalmente un agente estabilizador y (iii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un sistema CIA ternario, en el que el sistema CIA ternario es monofásico; (ii) un agente estabilizador si es necesario y (iii) un fármaco; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
La forma de dosificación transmucosa en la presente invención se puede envasar en polietileno de alta densidad (HDPE) o botellas de vidrio con o sin desecante o se puede envasar en blíster en una película de polímero de barrera contra la humedad y/u oxígeno. Los polímeros utilizados para este propósito pueden incluir, entre otros, cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVDC), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), copolímeros o polímeros olefínicos cíclicos (Co C o COP).
En algunas realizaciones, el vehículo primario es monofásico.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona lentamente sin desintegración, a una velocidad de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 500 mg/min. En algunas realizaciones, al menos el 40 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 5 minutos, o alternativamente 10 minutos, según se mide usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF. En algunas realizaciones, al menos el 50 % del fármaco se libera de dicha forma de dosificación en 15 minutos, medido usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se erosiona en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación pesa aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 3000 mg.
En algunas realizaciones, el CIA es vitamina E-TPGS. En algunas realizaciones, el CIA es un PEG que tiene un peso molecular mayor o igual a aproximadamente 2000. En algunas realizaciones, el CIA es PEG-8000. En algunas realizaciones, el CIA se selecciona del grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el CIA se selecciona del grupo que consiste en un lauroil macrogolglicérido, un estearoil macrogolglicérido, un linoleoil macrogol-6 glicérido, un oleoil polioxil-6 glicérido, un lauroil macrogol-6 glicérido, ácido oleico, vitamina E-TPGS, un éster de sacarosa, lecitina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el CIA es polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un peso molecular mayor o igual a 1000. En algunas realizaciones, el CIA es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el CIA es un copolímero de injerto de polivinil-caprolacto-polivinil acetato-polietilenglicol.
En algunas realizaciones, el vehículo secundario comprende uno o más de isomalt, manitol, sacarosa, xilitol, manitol, sorbitol o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el vehículo secundario comprende sorbitol, xilitol y/o manitol. En algunas realizaciones, el agente texturizante es uno o más de goma de xantano, lecitina y/o alginato de sodio.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la presente invención es adecuada para administrar cualquier fármaco a través de la mucosa oral, incluidos, entre otros, fármacos muy solubles, fármacos libremente solubles, fármacos solubles, fármacos poco solubles, fármacos ligeramente solubles, fármacos muy poco solubles y/o fármacos prácticamente insolubles. Las definiciones de cada tipo de fármaco son las siguientes:
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El fármaco es testosterona. En algunas realizaciones, el fármaco comprende el 0,1-20 % del peso de dicho vehículo primario.
En algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende (a) un vehículo primario que comprende (i) un CIA hidrófilo, (ii) un CIA lipófilo, (iii) un CIA anfifílico y (iv) testosterona; y (b) un vehículo secundario que comprende (i) un componente hidrófilo soluble en agua, y (ii) un agente texturizante, en el que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
En alguna realización, la invención se dirige a una forma de dosificación transmucosa oral como se define por las reivindicaciones que comprende un fármaco, polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 o superior, o 3000 o superior, y un vehículo secundario en el que dicho oral la forma de dosificación transmucosa pesa aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
Un fármaco debe estar en forma molecular en el fluido transmucosa para atravesar una membrana biológica, tal como la membrana transmucosa. La invención es una forma de dosificación diseñada para que el componente del fármaco exista en forma de micras, submicras o moleculares para proporcionar un potencial creciente de ser absorbido tras la descarga de la forma de dosificación.
En algunas realizaciones, el fármaco está presente en la formulación transmucosa oral con cristalinidad completa o sustancialmente reducida, mientras que los CIA pueden formar un sistema monofásico tal como una solución sólida, microemulsión sólida o emulsión sólida, dependiendo de sus propiedades y proporciones. Debido a que la forma de dosificación transmucosa oral de la invención administra el fármaco de una cristalinidad completa o sustancialmente reducida, la permeabilidad transmucosa y la biodisponibilidad sistémica son inmediatas y mejoradas.
La forma de dosificación que contiene la solución sólida en un CIA hidrófilo sirve como depósito de fármaco. La velocidad de liberación del fármaco puede controlarse o adaptarse variando la composición. La selección de CIA para formar una emulsión, o microemulsión, sólida a 37 °C, en lugar de una solución sólida, puede usarse para optimizar la liberación del fármaco.
El vehículo primario que comprende la solución sólida (a 37 °C), emulsión o microemulsión del fármaco está incrustado en un vehículo secundario.
La forma de dosificación de la invención puede estar en cualquier forma que se pueda disolver en saliva y mantenerse en la cavidad oral mientras se disuelve, por ejemplo, una pastilla, un trocisco, una tableta o una piruleta. Esta pastilla, trocisco, tableta o piruleta puede ser paladeable, y preferiblemente se erosiona lentamente sin desintegrarse, a una velocidad de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 500 mg/min, por ejemplo, puede erosionarse a aproximadamente 150 mg/min, en la cavidad oral, alcanzando una erosión completa en 5 a 60 minutos, por ejemplo, en 20 minutos.
La erosión es la disolución lenta de la forma de dosificación al contacto con un disolvente y ocurre en la superficie de la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación se disuelve gradualmente desde el exterior hacia adentro.
La desintegración es cuando una forma de dosificación se rompe en pequeñas partículas al contacto con un disolvente, antes de que ocurra una disolución significativa.
Cuando la molécula del fármaco se libera de la forma de dosificación transmucosa oral de la invención, está lista para penetrar en la membrana transmucosa oral. La liberación del fármaco se gestiona mediante la erosión controlada. La erosión está controlada por la formulación de la forma de dosificación.
El fármaco es testosterona.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, el fármaco se selecciona del grupo que consiste en una testosterona bioidéntica o sintética.
La forma de dosificación transmucosa oral comprende dos vehículos, un vehículo primario y un vehículo secundario. Estos vehículos comprenden diversos componentes como se describe a continuación.
1. Vehículo primario
El vehículo primario comprende un sistema CIA de CIA simples o múltiples y, cuando se requiere, un agente estabilizador único o múltiple. En la forma de dosificación terminada, el vehículo primario lleva el fármaco como una dispersión molecular en estado sólido, microemulsión sólida o emulsión sólida. En la forma de dosificación transmucosa oral, el CIA puede transportar el fármaco como una dispersión molecular en estado sólido. En el vehículo primario, el fármaco puede ser no cristalino, como se puede determinar analizando el vehículo primario de la forma de dosificación de la invención usando procedimientos tales como cristalografía de rayos X, particularmente difracción de rayos X en polvo. La concentración de fármaco en el vehículo primario es típicamente menor de aproximadamente 70 % calculada como un porcentaje del peso total del vehículo primario, y es preferiblemente menor de aproximadamente 50 % y más preferiblemente menor de aproximadamente 30 % o menor de aproximadamente 20 %, y lo más preferiblemente es aproximadamente 0,1-15 %, o aproximadamente 0,5-10 %, en peso, del vehículo primario. El punto de fusión o la temperatura de transición vítrea (Tg) del vehículo primario puede ser >25 °C. El vehículo primario puede ser soluble o dispersable en saliva u otros sistemas acuosos. El vehículo primario comprende uno o más de los siguientes agentes de inhibición de la cristalización (CIA):
a) Un CIA hidrófilo
Un CIA hidrófilo es un CIA que es hidrófilo. Un CIA es un agente que reduce la cristalinidad del ingrediente activo en la forma de dosificación, parcialmente al grado deseado de cristalinidad o completamente a una forma descristalizada. Ejemplos de CIA hidrófilos que pueden usarse en las formas de dosificación de la invención incluyen uno o más polietilenglicoles (PEG) que tienen un peso molecular >2000 que es sólido a temperatura ambiente. El CIA hidrófilo es preferiblemente un PEG que tiene un peso molecular >3500, y lo más preferiblemente es PEG 8000.
El CIA hidrófilo también puede incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílico y metacrílico y sus ésteres y polimetacrilatos.
En algunas realizaciones, el CIA hidrófilo también puede comprender disacárido derivado de glucosa y fructosa, tal como sacarosa; triosas tales como cetotriosa (dihidroxiactona) o aldotriosa (gliceraldehído); tetrosas tales como cetotetrosa (eritulosa), aldotetrosas (eritrosa, treosa) o cetohexosa (fructosa); lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa; trisacáridos tales como rafinosa, melezitosa o maltotriosa; tetrasacáridos tales como estaquiosa; oligosacáridos tales como fructooligosacáridos (FOS) o galactooligosacáridos (GOS).
b) Un CIA lipófilo
El vehículo primario también puede, o alternativamente, comprender un CIA lipófilo. Ejemplos de un CIA lipófilo que se puede usar en las formas de dosificación de la invención incluyen ácido oleico, un aceite vegetal hidrogenado, que es una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos (por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado, un tipo adecuado se vende bajo el nombre Lubritab®, JRS Pharma, Alemania); manteca de cacao, que es una grasa de origen natural y comprende una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados, en los que el ácido insaturado está situado preferentemente en la posición 2 del triglicérido; cera de carnauba; cera de abejas; o mezclas de los mismos.
c) Un CIA anfifílico
El vehículo primario también puede, o alternativamente, comprender un CIA anfifílico. Ejemplos de un CIA anfifílico que se puede usar en las formas de dosificación de la invención incluyen glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG), por ejemplo, macrogolglicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de estearoilo, glicéridos de linoleoil macrogol-6, glicéridos de oleoil polioxil-6 y glicéridos de lauroil macrogol-6, como los que se venden bajo los nombres Gelucire® o Labrafil®. Ejemplos adicionales de un CIA anfifílico incluyen vitamina E-TPGS (succinato de d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000), mono, di ytriésteres de sacarosa con ácidos grasos alimentarios, preparados a partir de sacarosa y ésteres metílicos y etílicos de ácidos grasos alimentarios o por extracción de sucroglicéridos tales como ésteres de sacarosa; lecitina o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un agente estabilizador. Un "agente estabilizador" se refiere a una sustancia que ayuda a la forma de dosificación a mantener su integridad durante su vida útil. El (los) agente(s) estabilizador(es), cuando se usan, se integrarán físicamente como parte del vehículo primario. Un agente estabilizador, por ejemplo, puede referirse a conservantes, acidificantes, agentes alcalinizantes, antioxidantes, fotoprotectores, agentes quelantes, conservantes, etc. Ejemplos de antioxidantes adecuados pueden incluir hidroxianisol butilado (BHA), ascorbato de sodio, hidroxitolueno butilado (BHT), sulfito de sodio, galato de propilo, DL-a-tocoferol, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico o mezclas de los mismos. Los antioxidantes pueden estar presentes en concentraciones de, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % en peso. Ejemplos de agentes quelantes pueden incluir EDTA disódico, ácido edético, ácido cítrico y combinaciones de los mismos. Los agentes quelantes pueden estar presentes en una concentración de hasta aproximadamente 10 % en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 % en peso. El término "fotoprotector" como se usa en el presente documento significa un agente para la protección contra los efectos químicos o físicos de la luz en una formulación de estatinas. Ejemplos pueden incluir óxidos metálicos tales como óxido de titanio, óxido férrico u óxido de zinc. El fotoprotector puede estar presente en una concentración de hasta aproximadamente 10 % en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 % en peso. Los agentes alcalinizantes como se usan en el presente documento pueden incluir aditivos de sal de metal alcalino o aditivos de sal de metal alcalinotérreo. Los aditivos de sales de metales alcalinos pueden ser, por ejemplo, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, hidrógeno ortofosfato de disodio, aluminato de sodio y otras sales de metales alcalinos adecuadas. En particular, el aditivo de sal de metal alcalino puede ser carbonato de sodio u hidrógeno ortofosfato de disodio. Los aditivos de sales de metales alcalinotérreos pueden incluir, por ejemplo, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio o hidróxido de aluminio y magnesio. La cantidad de agente alcalinizante puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, el agente estabilizador usado en un antioxidante en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % o menos de aproximadamente 1 %, en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, el antioxidante DL-a-tocoferol está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % o menos de aproximadamente 1 %, en peso de la forma de dosificación.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación puede comprender un único CIA. En algunas realizaciones, la forma de dosificación puede comprender múltiples CIA. En algunas realizaciones, la combinación de CIA se selecciona de al menos dos de los siguientes: un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el vehículo primario comprende un CIA hidrófilo y un CIA lipófilo. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende un CIA hidrófilo y un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende un CIA lipófilo y un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, el vehículo primario puede comprender más de un CIA hidrófilo, más de un CIA lipófilo, y/o más de un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, la forma de dosificación puede comprender tres CIA, o más de tres CIA. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende al menos tres CIA, en el que se selecciona al menos un CIA de cada uno de los siguientes grupos: un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, un CIA, al menos dos CIA, al menos tres CIA, al menos cuatro CIA o al menos cinco CIA son monofásicas.
En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende dos CIA, en el que las CIA se seleccionan de al menos dos de los siguientes: un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico, en el que el sistema binario CIA (es decir, los dos CIA) es monofásico. En algunas realizaciones, el vehículo primario comprende tres CIA, en los que las CIA en el sistema CIA ternario (es decir, los tres CIA) se seleccionan de al menos tres de los siguientes: un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, los tres CIA son monofásicos y pueden estar en cualquier proporción adecuada para formar un sistema monofásico. Las relaciones adecuadas que se pueden usar para crear un sistema CIA monofásico se pueden determinar siguiendo el Ejemplo 14, y se ilustran en los diagramas de fase encontrados en las Figuras 23-35. En algunas realizaciones, los CIA están presentes en una relación de 1 a 5 CIA hidrófilo: 0,5 a 3 CIA lipófilo: 2 a 8 CIA anfifílico. En algunas realizaciones, los CIA están presentes en una proporción de aproximadamente 4 CIA hidrófilos: aproximadamente 1 CIA lipófilo: aproximadamente 5 CIA anfifílicos.
2. Vehículo secundario
El vehículo primario que contiene el fármaco disperso en un CIA simple o múltiple se dispersa adicionalmente en un diluyente o agente de carga denominado vehículo secundario. El vehículo secundario puede ser predominantemente una masa hidrófila. El vehículo secundario comprende uno o ambos componentes hidrófilos solubles en agua y un agente texturizante. Preferiblemente, el vehículo secundario es comprimible. El vehículo secundario también puede comprender excipientes adicionales tales como lubricantes y agentes saborizantes y edulcorantes. El vehículo secundario puede estar compuesto de al menos aproximadamente 50 %, preferiblemente al menos aproximadamente 80 %, y lo más preferiblemente, al menos aproximadamente 90 % de un componente hidrófilo soluble en agua.
a) Un componente hidrófilo soluble en agua
El componente hidrófilo soluble en agua es típicamente un agente de carga y, cuando se usa compresión para preparar la forma de dosificación transmucosa oral, puede ser comprimible. Ejemplos de un componente hidrófilo soluble en agua que puede usarse en las formas de dosificación de la invención incluyen disacárido derivado de glucosa y fructosa, tal como sacarosa; triosas tales como cetotriosa (dihidroxiactona) o aldotriosa (gliceraldehído); tetrosas tales como cetotetrosa (eritulosa), aldotetrosas (eritrosa, treosa) o cetohexosa (fructosa); disacáridos o azúcar, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa; trisacáridos tales como rafinosa, melezitosa o maltotriosa; tetrasacáridos tales como estaquiosa; oligosacáridos tales como fructooligosacáridos (FOS) o galactooligosacáridos (GOS); polisacáridos como glucosa/glucano como glucógeno, almidón (amilosa, amilopectina), celulosa, dextrina/dextrano, beta-glucano (zimosán, lentinan, sizofirano), maltodextrina, fructosa/fructano como inulina, manosa, galactosa; polioles tales como alcohol de azúcar o polioles o alcoholes polihídricos que son de forma hidrogenada de carbohidrato, cuyo grupo carbonilo (aldehído o cetona, azúcar reductor) se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario; o mezclas de los mismos. Ejemplos de estos pueden incluir, entre otros, xilitol, manitol, sorbitol, galactilol, volemitol, isomalt, eritriol y combinaciones de los mismos.
b) Un agente de texturización:
El agente texturizante es un polímero que proporciona una textura suave y agradable a la forma de dosificación transmucosa oral. Los polímeros también pueden ayudar a proporcionar la característica erosionable de la forma de dosificación. Además, pueden actuar como aglutinantes en las formas de dosificación transmucosa oral de la invención que se preparan por compresión. Además, estos polímeros pueden proporcionar una textura suave y agradable a la forma de dosificación oral. Ejemplos de un agente texturizante que puede usarse en las formas de dosificación de la invención incluyen uno o más polisacáridos de origen natural, capaces de causar un aumento en la viscosidad de la solución, incluso a pequeñas concentraciones. Los agentes texturizantes pueden incluir gomas tales como acacia, tragacanto, goma de xantano y alginatos (por ejemplo, ácido algínico y alginato de sodio). Los agentes texturizantes también pueden incluir agar, carragenano, goma de ghatti, goma de karaya, goma de guar, goma de algarrobilla, betaglucano, goma de chicle, goma de dammar, glucomanano, goma de masilla, hojas de semillas de psyllium, goma de abeto, goma de tara y goma gelano. Ejemplos adicionales de agentes texturizantes incluyen policarbofilo, policarbofilo de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, carbómero, lecitina, carboximetilcelulosa (CMC) o goma de celulosa. La manteca de cacao, que es una grasa de origen natural y comprende una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados, en los que el ácido insaturado se encuentra preferentemente en la posición 2 del triglicérido. Estos agentes texturizantes también pueden tener propiedades bioadhesivas tales como policarbofilo o policarbofilo de calcio. También se pueden usar mezclas de agentes texturizantes.
Un experto en la materia reconocerá que se pueden usar excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales en la presente invención, incluidos los presentados en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., The Pharmaceutical Press y American Pharmacists Association, Londres, Reino Unido y Washington, D.C. (2006) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st Ed. (2005).
La forma de dosificación comprende un vehículo primario y un vehículo secundario. La relación de los vehículos primario a secundario puede variar, por ejemplo, la relación puede estar entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:100, y preferiblemente puede ser aproximadamente 0,5:1, 1:1, 1:10, 1:25 o 1:50. En algunas realizaciones, el vehículo secundario no está en una solución homogénea con el vehículo primario. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender el vehículo primario en un polvo monofásico disperso homogéneamente, pero no en solución con el vehículo secundario.
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede tener los siguientes atributos físicos.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida controlada por erosión. Se erosiona en lugar de desintegrarse, como se definió anteriormente. La erosión completa de la forma de dosificación transmucosa oral en la boca puede tomar hasta una hora. En algunas realizaciones, el tiempo de erosión es más de aproximadamente 5 minutos, pero menos de aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, el tiempo de erosión es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos o de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos.
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede estar entre aproximadamente 250 a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 1500 mg a aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2000 mg o aproximadamente 2500 mg. En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención puede estar entre aproximadamente 250 a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral de la invención es una masa sólida con una dimensión adecuada que tiene una dureza de >10 Kp, preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 Kp. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención pueden tener una dureza que las hace estables durante la preparación, envasado y almacenamiento. Como se usa en este documento, "dureza" se refiere al grado de fuerza requerido para romper, desmenuzar o romper las formas de dosificación farmacéutica. La dureza se puede describir en unidades de kilogramos/mm2 (kg/mm2), libras/pulgada2 (psi), Pascales (Pa), Newtons/m2 (N/m2), kilolibras (kp). La dureza de las formas de dosificación farmacéuticas se puede medir, por ejemplo, usando un medidor de dureza de tabletas.
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede tener una densidad calculada mayor o igual a aproximadamente 1 g/cc, mayor o igual a aproximadamente 1,2 g/cc, mayor o igual a aproximadamente 1,5 g/cc, o mayor o igual que aproximadamente 2,0 g/cc.
El área superficial específica de la forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede ser mayor o igual que aproximadamente 2 cm2/g mayor o igual a aproximadamente 4 cm2/g, o mayor o igual a aproximadamente 6 cm2/g.
El siguiente proceso, que se representa en la Figura 1, puede usarse para fabricar realizaciones de la invención: 1. Aplicar calor para fundir la mezcla de CIA hidrófilo, CIA anfifílico y CIA lipófilo.
2. Mezclar la mezcla fundida.
3. Dispersar el fármaco en la mezcla fundida.
4. Una vez que toda la mezcla fundida se mezcle bien, dejar de calentar y comenzar a enfriar.
5. Moler la mezcla solidificada mediante un molino, por ejemplo, Fitzmill, para formar un polvo.
6. Mezclar la emulsión seca en polvo con el vehículo secundario.
7. Agregar cualquier excipiente adicional, por ejemplo, lubricante, deslizante, saborizante y edulcorante, y mezclar bien.
8. Comprimir en una pastilla, trocisco, tableta o piruleta.
Alternativamente, se puede aplicar otro proceso para preparar algunas realizaciones de la invención que se describe a continuación:
1. Fundir uno solo o una mezcla de CIA seleccionados entre CIA hidrófilos, lipófilos y anfifílicos.
2. Agregar el agente estabilizador apropiado si es necesario.
3. Agregar el fármaco o el ingrediente farmacéutico activo a las CIA fundidas y mezclar.
4. Mezclar una porción apropiada del vehículo secundario con la mezcla fundida a temperatura elevada o ambiente.
5. Enfriar la mezcla resultante si es necesario.
6. Moler la mezcla resultante mediante un molino, por ejemplo, Fitzmill, para formar un polvo, este servirá como el vehículo primario.
7. Mezclar la porción restante del vehículo secundario con el vehículo primario.
8. Agregar cualquier excipiente adicional, por ejemplo, lubricante, deslizante, saborizante, edulcorante, etc. y mezclar bien.
9. Comprimir en pastillas, troqueles, tabletas o piruletas.
Otro proceso separado que también puede usarse en la fabricación de algunas realizaciones de la invención se explica a continuación:
1. Mezclar el fármaco o el ingrediente farmacéutico activo con uno o más CIA hidrófilos.
2. Solubilizar esta mezcla en un solvente apropiado o una mezcla de solventes.
3. Mezclar la solución con los componentes hidrófilos solubles en agua del vehículo secundario.
4. Evaporar el (los) solvente(s) usando un horno, obteniendo una dispersión del fármaco en CIA hidrófilo(s) mezclada uniformemente con un componente hidrófilo soluble en agua, que actuará como el vehículo primario.
5. Moler el vehículo principal usando un molino, por ejemplo, Fitzmill, para formar un polvo.
6. Mezclar el polvo del paso anterior con el vehículo secundario.
7. Agregar cualquier excipiente adicional, por ejemplo, lubricante, deslizante, saborizante y edulcorante y mezclar bien.
8. Comprimir en pastillas, troqueles, tabletas o piruletas.
En algunas realizaciones, si se usa compresión en la preparación de la forma de dosificación transmucosa oral de la invención, el vehículo secundario será de naturaleza cristalina, mientras que el fármaco en el vehículo primario no lo será. Además, si se usa compresión, los componentes seleccionados para el vehículo secundario pueden exhibir un comportamiento tixotrópico (propiedad de adelgazamiento por cizallamiento) en medios acuosos a las bajas tasas de cizallamiento típicamente encontradas en la boca humana. La tixotropía es una propiedad exhibida por ciertos semisólidos de convertirse en fluido cuando se agitan o baten y vuelve al estado semisólido al reposar.
Alternativamente, en algunas realizaciones, la forma de dosificación transmucosa oral de la invención se puede preparar usando un proceso de extrusión de fusión en caliente. Cuando se utiliza dicho proceso, el vehículo secundario puede modificarse para seleccionar componentes adecuados. Por ejemplo, el agente texturizante puede omitirse.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles adicionales incluyen aquellos que imparten buenas características de flujo y compresión a una composición que se va a comprimir. Los excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para usar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, saborizantes, estabilizantes y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un lubricante. Como se usa en el presente documento, un "lubricante" se refiere a un excipiente que mejora el flujo de polvo evitando así la adhesión de una masa compacta a una superficie (por ejemplo, una superficie de matriz de compresión y/o punzón). Un lubricante reduce la fricción entre partículas dentro de un polvo sustancialmente homogéneo y ayuda a la expulsión de una forma de dosificación comprimida desde una cavidad de matriz después de la compresión. Los lubricantes adecuados para usar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio (por ejemplo, PRUV®, Sohne GmbH & Co., Rosenberg, Alemania), dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, aceite vegetal hidrogenado y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, un lubricante está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 6 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, o menos de aproximadamente 2 % en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, el estearato de magnesio está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 1 % o aproximadamente 1,5 % en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, el estearil fumarato de sodio está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 % o aproximadamente 2 % en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, el dióxido de silicio coloidal está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,75 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,25 % o aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la forma de dosificación.
En algunas realizaciones de la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención, el componente hidrófilo soluble en agua del Vehículo Secundario es un edulcorante. En otras realizaciones, no lo es, pero la forma de dosificación comprende además un edulcorante. Los edulcorantes adecuados para usar con la presente invención pueden tener un sabor dulce y pueden ser solubles en agua (por ejemplo, al menos 1 parte de edulcorante se puede disolver en aproximadamente 10 partes de agua). Ejemplos no limitantes de edulcorantes naturales y artificiales adecuados para usar con la presente invención pueden incluir sacarina de sodio, acesulfame de potasio, altitame, aspartame, ácido ciclámico y sus sales (por ejemplo, ciclamato de sodio), dihidrochalconas, fructosa, glucosa, glicerricizinato, lactosa, maltodextrina, monelina, neotamo, paratinosa, rebulosa, esteviósido, sucralosa, sacarosa, taumatina y sus combinaciones.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un edulcorante, pero está sustancialmente libre de azúcar (es decir, "sin azúcar"). "Sin azúcar" también puede referirse a una forma de dosificación farmacéutica que está sustancialmente libre de carbohidratos complejos y/o polisacáridos que pueden convertirse fácilmente en azúcares en la cavidad oral. Una forma de dosificación farmacéutica sin azúcar puede ofrecer un valor calórico reducido, caries dental reducida y otros problemas de higiene dental, y puede ser preferible para administrar a sujetos que buscan controlar el consumo de azúcar (es decir, sujetos diabéticos). Los edulcorantes sin azúcar adecuados para usar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sacarina y sus sales (por ejemplo, sacarina sódica), acesulfame de potasio, altitame, aspartame, ácido ciclámico y sus sales (por ejemplo, ciclamato de sodio), dihidrochalconas, glicerrizinato, monelina, neotame, sacarina, esteviósido, sucralosa, taumatina y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un edulcorante está presente en las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención en una concentración de 0,0005 % a aproximadamente 10 %, 0,0005 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, o aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso de las formas de dosificación. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención en una concentración de 0,05 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1 % o aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 0,6 % en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, las formas de dosificación farmacéuticas comprenden aspartame en una concentración de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 6 % en peso de la forma de dosificación.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un saborizante. Como se usa en el presente documento, un "saborizante" se refiere a un saborizante natural o artificial que se puede agregar a las formas de dosificación farmacéuticas para mejorar su sabor o para enmascarar un sabor desagradable. Los saborizantes se pueden combinar, según se desee, para producir una mezcla de sabor particular que sea compatible con un fármaco particular. Los saborizantes adecuados para usar con la presente invención incluyen, entre otros, frambuesa, fresa, cereza, almendra, cítricos, vainilla, crema de vainilla, mentol, menta, menta piperita, hierbabuena, gaulteria, uva, coco, chocolate, mentol, regaliz, caramelo y combinaciones de los mismos. Los saborizantes de cítricos adecuados para usar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, naranja, mandarina, limón, lima, lima-limón y combinaciones de los mismos. Un saborizante puede estar presente en las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, en peso de la forma de dosificación. En algunas realizaciones, el saborizante no supera el 5 %.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un colorante. Un "colorante" se refiere a una sustancia que se puede agregar a las formas de dosificación farmacéutica para mejorar o modificar su color o apariencia. También se puede agregar un colorante a las formas de dosificación farmacéutica como un código o identificador (es decir, para indicar el fabricante o la dosificación). Cualquier tipo de colorante (es decir, "color natural" y/o "color artificial" como los colorantes FD&C) que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ("FDA") considera "generalmente seguro". generalmente usado en el comercio de confitería, o aprobado de otra manera por la FDA para uso en preparaciones farmacéuticas, puede usarse con la presente invención.
En algunas realizaciones, para promover la secreción de saliva promoviendo así la solubilidad y absorción del fármaco, la forma de dosificación de la presente invención comprende un excipiente que tiene un grupo funcional CHCOOH seleccionado del grupo que consiste en: ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, sodio y sales de potasio de los mismos, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un excipiente que tiene un grupo funcional -CHCOOH está presente en las formas de dosificación de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso de las formas de dosificación.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprende un deslizante para mejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los deslizantes adecuados incluyen sílices (como SILOID® y SILOX®, y AEROSIL®), y talco.
En algunas realizaciones, la concentración de excipientes en el vehículo secundario se puede seleccionar para optimizar la integridad física de las formas de dosificación de la presente invención. Sin sujetarse a ninguna teoría particular, la durabilidad y robustez de las formas de dosificación comprimidas de la presente invención se pueden estimar usando el índice de compactación de los excipientes utilizados para preparar las formas de dosificación. Como se usa en este documento, "índice de compactación" se refiere a la fuerza en kilolibras (kp) requerida para fracturar una masa sólida preparada por compactación de 500 mg de polvo con 1000 libras a 5000 libras de presión usando un troquel de 16/32" y punzones de cara plana. Sin sujetarse a ninguna teoría en particular, el índice de compactación puede usarse como un indicador de interacciones de partículas en una forma de dosificación sólida comprimida. Por ejemplo, la compresión de una mezcla seca generalmente tiene un efecto significativo en las interacciones entre partículas dentro de la mezcla y puede implicar combinaciones de: (i) un contacto más cercano entre partículas y la exclusión de aire; (ii) alineación y interaseguramiento de partículas; (iii) el desarrollo de tensiones y fuerzas de corte que resultan en fracturas y la generación de partículas más pequeñas; (iv) deformaciones elásticas y plásticas de partículas que pueden cambiar la forma de las partículas; y (v) unión química entre partículas adyacentes, especialmente durante el almacenamiento a largo plazo.
Como se usa en el presente documento, "administrar a" se refiere a colocar una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención en contacto físico con la cavidad bucal (es decir, la lengua, la mucosa bucal, la mucosa sublingual, etc.) de un sujeto en necesidad de los mismos.
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede estar en cualquier forma que sea adecuada para la administración transmucosa oral. Ejemplos de tales formas de dosificación incluyen una pastilla, una piruleta, una tableta o un trocisco.
Si la forma de dosificación transmucosa oral es una piruleta, la piruleta se puede preparar, y/o se puede unir al mango, de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de los Estados Unidos Nos. 2007/0107200 o 2006/0280792.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se preparó una forma de dosificación transmucosa oral que comprende 7 mg de testosterona que tenía la siguiente composición como se muestra en la Tabla 1 de acuerdo con el proceso descrito en la Tabla 1 y se representa en la Figura 1.
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En un mezclador de alto cizallamiento con camisa, se calentaron polietilenglicol 8000, aceite vegetal hidrogenado y glicéridos de lauroil-polioxil-32 a aproximadamente 80 °C y se mezclaron para obtener una masa fundida monofásica. La testosterona se añadió a la masa fundida y se dejó disolver. La masa fundida se enfrió y solidificó. La mezcla solidificada se molió mediante un Fitzmill. Los gránulos molidos del vehículo primario se mezclaron con el vehículo secundario de sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio usando un mezclador en V. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene 7 mg de testosterona se probó usando un procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio descrito como sigue. Se agregaron doscientos (200) gramos de perlas de vidrio de 8 mm a una botella cilíndrica de 450 ml con una tapa de plástico. Se añadió la cantidad deseada de medio de disolución (90 ml, 150 ml o 250 ml de fluido de saliva simulada (SSF) (KH2PO412 mM, NaCl 40 mM, 1,5 mM, NaOH a pH 6,2) a la botella de vidrio y se equilibró a 37 ± 0,5 °C. La pastilla se añadió a la botella, y la botella giró a 18 rpm en un aparato de botella giratoria. Se extrajeron muestras a los 5, 10, 15 y 30 minutos y se analizaron. Los datos generados después de 30 minutos no se presentan ya que la forma de dosificación está diseñada para administrar el fármaco predominantemente dentro de los 30 minutos. Además, la liberación del fármaco de la mayor parte del sistema alcanzó el estado estacionario y evitar el punto de datos adicional no tiene ningún impacto en el resultado o conclusión de este estudio. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 2, y están representados en forma gráfica en la Figura 2. Como se puede ver en la Tabla 2, a continuación, la Curva A en la Figura 2 corresponde a la disolución a lo largo del tiempo en 90 ml de medio de disolución, la Curva B corresponde a disolución a lo largo del tiempo en 150 ml de medio de disolución, y la curva C corresponde a la disolución a lo largo del tiempo en 250 ml de medio de disolución.
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Ejemplo 2
Se preparó una forma de dosificación transmucosa oral que comprendía 7 mg de testosterona que tenía la siguiente composición como se muestra en la Tabla 3 de acuerdo con el proceso descrito en la Tabla 3.
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En un mezclador de alto cizallamiento con camisa, el polietilenglicol 8000 se calentó a aproximadamente 80°C para obtener una forma fundida. La testosterona se añadió a la masa fundida y se dejó disolver mezclando. La dispersión en estado fundido se enfrió y solidificó. La mezcla solidificada se molió mediante un Fitzmill. Los gránulos molidos del vehículo primario se mezclaron con el vehículo secundario de sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio usando un mezclador en V. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene 7 mg de testosterona se probó usando el procedimiento de la botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 4. Los perfiles de liberación se han representado en la Figura 3.
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(continuación)
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Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia)
Se preparó una forma de dosificación convencional que comprendía 7 mg de testosterona que tenía la siguiente composición de acuerdo con el proceso descrito en la Figura 4. Esta composición como se describe en la Tabla 3, carece de un CIA, se preparó para la comparación de liberación de fármaco con realizaciones de formas de dosificación transmucosa oral de la invención, que contienen uno o más CIA.
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En un mezclador en V, la testosterona se mezcló con sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
Los datos de disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene 7 mg de testosterona se probaron usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 6. Los perfiles de liberación se muestran en la Figura 5.
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Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)
Se preparó una forma de dosificación convencional que comprendía 7 mg de testosterona que tenía la siguiente composición de acuerdo con el proceso descrito a continuación. Esta composición, que no tiene CIA de talco, se preparó para la comparación de disolución con realizaciones de las formas de dosificación transmucosa oral de la invención, que contienen uno o más CIA. Luego el talco fue tratado de la misma manera que un CIA durante el procesamiento.
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En un mezclador de alto cizallamiento con camisa, el talco se calentó a aproximadamente 80°C y se mezcló para obtener una masa calentada homogénea. Se añadió testosterona a la masa calentada y se mezcló. La mezcla homogénea se enfrió y se mezcló con el vehículo secundario de sacarosa, sorbitol y goma de xantano. La mezcla se lubricó con estearato de magnesio usando un mezclador en V y la mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contenía 7 mg de testosterona se ensayó usando el procedimiento de la botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 8. Se muestran en forma gráfica en la Figura 6.
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Ejemplo 5
Se preparó una forma de dosificación convencional que comprendía 7 mg de testosterona que tenía la siguiente composición de acuerdo con el proceso descrito en la Figura 4. Esta composición, que contiene un vehículo primario de tres CIA, se preparó mediante una técnica de mezcla en seco que no produce una solución sólida del fármaco en el vehículo primario, para proporcionar una comparación analítica con realizaciones de las formas de dosificación transmucosa oral de la invención que se prepararon usando una técnica que disuelve el fármaco en los CIA del vehículo primario.
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(continuación)
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En un mezclador en V, la testosterona se mezcló con los componentes primarios del vehículo, polietilenglicol 8000, aceite vegetal hidrogenado y glicéridos de lauroil polioxil-32, y se mezcló adicionalmente con los componentes secundarios del vehículo, sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricó con estearato de magnesio. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene 7 mg de testosterona se probó usando el procedimiento de la botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 10. Se muestran en forma gráfica en la Figura 7.
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Discusión de los resultados de los ejemplos 1-5:
La cristalinidad del ingrediente activo, testosterona, en las formas de dosificación preparadas en los Ejemplos 1-5 se analizó evaluando el efecto del volumen de los medios de disolución sobre la velocidad de disolución de las formas de dosificación. Debido a la baja solubilidad de la testosterona cristalina (~0,027 mg/ml en agua a 37 °C), la liberación de testosterona cristalina depende del volumen del medio de disolución. Cuanto mayor sea el volumen medio, mayor será la liberación del fármaco observado.
Las formas de dosificación convencionales sin CIA (Ejemplo 3 y Ejemplo 4), o que contienen un CIA pero se preparan mediante mezcla en seco, que no produce un vehículo primario monofásico (Ejemplo 5), contienen testosterona cristalina y, por lo tanto, muestran patrones de liberación dependientes significativamente del volumen, como se ve en la Figura 8. La línea A corresponde al Ejemplo 3, la línea B corresponde al Ejemplo 1, la línea C corresponde al Ejemplo 2, la línea D corresponde al Ejemplo 4 y la línea E corresponde al Ejemplo 5. Estos lotes exhiben mayor liberación en 250 ml de medio de disolución y la liberación cae a medida que disminuye el volumen de los medios de disolución. La forma de dosificación transmucosa oral con solo un CIA único (Ejemplo 2) aunque exhibe un comportamiento de liberación dependiente del volumen, sin embargo, el porcentaje de liberación de fármaco del sistema de CIA único es mucho mayor que el de las formas de dosificación convencionales sin CIA (Ejemplos 3 y 4) o la preparada por mezcla seca (Ejemplo 5), por ejemplo, la liberación del fármaco desde la formulación de CIA en 90 ml es mayor que la de la formulación cristalina en 240 ml.
El resultado indica que una tasa de liberación de testosterona es más rápida para un solo sistema CIA fundido, en comparación con la liberación del fármaco desde el API cristalino en los sistemas convencionales que carecen de un CIA. Además, la forma de dosificación transmucosa oral de un sistema CIA de combinación monofásica fundida que comprende tres CIA, hidrófilos, lipófilos y anfifílicos, (Ejemplo 1) libera una mayor cantidad de fármaco que los sistemas convencionales que carecen de un CIA, y exhibe una tasa de liberación independiente del volumen de medios de disolución. Esto confirma que el fármaco testosterona en esta forma de dosificación (Ejemplo 1) tiene enlaces significativamente reducidos entre las moléculas del fármaco o la cristalinidad reducida, y está fácilmente disponible para ser solubilizado y absorbido. La combinación de tres CIA en un vehículo primario monofásico en el Ejemplo 1 proporciona el mayor porcentaje de liberación en el volumen de disolución más pequeño, confirmando el efecto sinérgico de los tres CIA sobre la velocidad de disolución de testosterona.
La cristalinidad del fármaco en la forma de dosificación del Ejemplo 1 se analizó realizando difracción de rayos X en polvo en una muestra de testosterona en un vehículo primario preparado de acuerdo con el Ejemplo 1. También se analizaron muestras de testosterona cristalina, y de los componentes individuales de vehículo primario, PEG-8000, aceite vegetal hidrogenado y glicéridos de lauroil polioxil-32, para comparación.
Se examinaron aproximadamente 50-100 mg de cada muestra mediante difractometría de rayos X en polvo. El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de rayos X Rigaku Mini Flex II. Las muestras se escanearon de 5-45° 20 utilizando una velocidad de exploración de 1° 20/min y un objetivo de Cu (A = 1,54 Angstroms). El rendimiento del equipo se verificó utilizando un estándar de Mica trazable NIST para la posición máxima.
Los resultados del análisis se muestran en la Figura 9. En esta figura, la curva marcada con la letra "A" corresponde a los glicéridos de lauroil polioxil-32. La curva marcada con la letra "B" corresponde al aceite vegetal hidrogenado. La curva marcada con la letra "C" corresponde a polietilenglicol 8000. La curva marcada con la letra "D" corresponde a testosterona en un sistema sinérgico CIA de glicéridos de lauroil polioxil-32, aceite vegetal hidrogenado y polietilenglicol 8000. La curva marcada con la letra "E" corresponde a testosterona.
Como resulta evidente del difractograma XRPD, la testosterona es cristalina con picos bien definidos (Figura 9, curva E). La curva D, que corresponde a la testosterona en un sistema CIA sinérgico de glicéridos de lauroil polioxil-32, aceite vegetal hidrogenado y polietilenglicol 8000, muestra una disminución significativa de la intensidad de los picos de difracción, lo que indica la pérdida completa de la cristalinidad de la testosterona en el sistema sinérgico CIA.
La capacidad de un CIA para reducir o eliminar la dependencia de la velocidad de disolución con respecto al volumen del medio de disolución también puede ser significativa porque la forma de dosificación de la invención está diseñada para mantenerse en la boca mientras se libera el fármaco. La boca contiene un volumen relativamente pequeño de saliva (medio de disolución), y este volumen y la tasa de producción pueden variar en diferentes personas y en diferentes condiciones. Por lo tanto, una forma de dosificación que pueda proporcionar una disolución mejorada y una liberación del fármaco que sea independiente del volumen del medio de disolución (saliva), o que tenga una dependencia reducida del volumen sería beneficiosa, ya que podría proporcionar una tasa de liberación del fármaco más consistente de paciente a paciente y de dosificación a dosificación.
Ejemplo 6 (no de acuerdo con la invención)
Se preparó una forma de dosificación transmucosa oral que comprende 0,5 mg de hemihidrato de 17p-estradiol y tres CIA, que tiene la siguiente composición de acuerdo con el proceso descrito a continuación, como se representa en la Figura 1.
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En un mezclador de alto cizallamiento con camisa, se calentaron polietilenglicol 8000, aceite vegetal hidrogenado y glicéridos de lauroil-polioxil-32 a aproximadamente 80°C y se mezclaron para obtener una masa fundida monofásica. El hemihidrato de 17p-estradiol se añadió a la masa fundida y se dejó disolver. La masa fundida se enfrió y solidificó. La mezcla solidificada se molió mediante un Fitzmill. Los gránulos molidos del vehículo primario se mezclaron con el vehículo secundario de sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio usando un mezclador en V. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene 0,5 mg de hemihidrato de 17p-estradiol se probó usando las cuentas de vidrio. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 12. Se muestran en forma gráfica en la Figura 10.
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(continuación)
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Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención)
Se preparó una forma de dosificación transmucosa oral que comprende 0,5 mg de hemihidrato de 17p-estradiol y un único CIA, que tiene la siguiente composición de acuerdo con el proceso que se describe a continuación.
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En un mezclador de alto cizallamiento con camisa, el polietilenglicol 8000 se calentó a aproximadamente 80 °C para obtener una forma fundida. El hemihidrato de 17p-estradiol se disolvió en la masa fundida mediante mezcla. La dispersión fundida se enfrió y solidificó. La mezcla solidificada se molió mediante un Fitzmill. Los gránulos molidos del vehículo primario se mezclaron con el vehículo secundario de sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio usando un mezclador en V. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contiene hemihidrato de 17p-estradiol se probó usando el procedimiento de la botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este análisis son los siguientes en la Tabla 14. Se muestran en forma gráfica en la Figura 11.
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Ejemplo 8 (no de acuerdo con la invención)
Se preparó una forma de dosificación convencional que comprendía 0,5 mg de hemihidrato de 17p-estradiol que tiene la siguiente composición como se muestra en la Tabla 15 de acuerdo con el proceso descrito a continuación, como se representa en la Figura 4. Esta composición, que carece de un CIA, se preparó para la comparación de liberación de fármacos con realizaciones de las formas de dosificación transmucosa oral de la invención, que contienen uno o más CIA.
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En un mezclador en V, el hemihidrato de 17p-estradiol se mezcló con sacarosa, sorbitol y goma de xantano, y luego se lubricaron con estearato de magnesio. La mezcla final se comprimió en una pastilla usando herramientas planas redondas de 0,68" con un peso objetivo de 2 g.
La disolución de esta forma de dosificación transmucosa oral que contenía 0,5 mg de hemihidrato de 17p-estradiol se probó usando el procedimiento de la botella giratoria con perlas de vidrio, como se describió anteriormente. Los resultados de este anál sis son los siguientes en la Tabla 16. Se muestran en forma gráfica en la Figura 12.
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Discusión de los resultados de los ejemplos 6-8:
Se analizó la cristalinidad del hemihidrato de estradiol en el vehículo primario del Ejemplo 7, PEG-8000, realizando difracción de rayos X en polvo en una muestra de hemihidrato de estradiol en el vehículo primario preparado de acuerdo con el Ejemplo 7. Aproximadamente 50-100 mg del vehículo primario molido que contiene hemihidrato de estradiol se examinó mediante difractometría de rayos X en polvo. El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de rayos X Rigaku Mini Flex II. Las muestras se escanearon de 5-45° 20 utilizando una velocidad de exploración de 1° 20/min y un objetivo de Cu (A = 1,54 Angstroms). El rendimiento del equipo se verificó utilizando un estándar de Mica trazable NIST para la posición máxima.
La cristalinidad del hemihidrato de estradiol solo, o en varios otros sistemas individuales de CIA en una relación en peso de hemihidrato de estradiol a CIA de 10 a 90, también se analizó de manera similar realizando difracción de rayos X en polvo con un difractómetro de rayos X Rigaku Mini Flex II. Estos otros sistemas individuales de CIA fueron glicéridos de lauroilpolioxil-32, glicéridos de lauroil macrogol-6, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado y ésteres de sacarosa. Los resultados del análisis se muestran en la Figura 13, en la que A corresponde al hemihidrato de estradiol solo, B corresponde al hemihidrato de estradiol con polietilenglicol 8000, C corresponde al hemihidrato de estradiol con ésteres de sacarosa, D corresponde al hemihidrato de estradiol con aceite vegetal hidrogenado, E corresponde al hemihidrato de estradiol con manteca de cacao, F corresponde al hemihidrato de estradiol con glicéridos de lauroil macrogol-6 y G corresponde a hemihidrato de estradiol con glicéridos de lauroil polioxil-32. Como se desprende del difractograma XRPD, el hemihidrato de estradiol es cristalino con picos bien definidos (Figura 13, curva A). Las curvas B a G, que corresponden al hemihidrato de estradiol en un solo sistema CIA, muestran una intensidad significativamente menor de los picos de difracción, lo que indica enlaces cristalinos completa o sustancialmente reducidos entre las moléculas o una cristalinidad reducida del hemihidrato de estradiol en estos sistemas individuales CIA.
Debido a la baja solubilidad del hemihidrato de 17p-estradiol cristalino (~2,2 pg/mL en agua a 37 °C), la liberación del hemihidrato de 17p-estradiol cristalino depende del volumen del medio de disolución. Cuanto mayor es el volumen del medio de disolución, mayor es la cantidad de fármaco liberado.
Una forma de dosificación convencional que no tiene vehículo primario o CIA (Ejemplo 8) contiene hemihidrato de 17p-estradiol cristalino que muestra patrones de liberación dependientes del volumen significativamente. Esta forma de dosificación oral exhibe una mayor liberación en 250 ml y la liberación cae a medida que disminuye el volumen de los medios de disolución. Por el contrario, tanto la forma de dosificación transmucosa oral con tres CIA (hidrófilo, lipófilo y anfifílico) (Ejemplo 6) y un único CIA (Ejemplo 7), liberan más fármaco y exhiben una velocidad de liberación independiente del volumen del medio de disolución. Estos resultados se muestran en la Figura 14, en la que la Línea A corresponde al Ejemplo 8, la línea B corresponde al Ejemplo 6 y la línea C corresponde al Ejemplo. Estos resultados respaldan la conclusión de que el fármaco 17p-estradiol hemihidratado en estas formas de dosificación (Ejemplo 7) tiene enlaces cristalinos significativamente o sustancialmente reducidos entre moléculas o cristalinidad reducida, y está fácilmente disponible para su liberación. La menor liberación de fármaco del Ejemplo 6 en comparación con el Ejemplo 7 probablemente se deba a la lenta disolución de los CIA lipófilos y anfifílicos en el Ejemplo 6 en comparación con la liberación rápida del CIA hidrófilo en el Ejemplo 7.
Ejemplo 9
Evaluación de la capacidad de descristalización de los sistemas de CIA y desarrollo de un modelo matemático para una evaluación reducida de la cristalinidad del fármaco
El calor de fusión (AHf) se puede medir mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Según lo medido usando un DSC Q2000 de TA Instruments (New Castle, DE), la testosterona cristalina tiene un valor de AHf de aproximadamente 102,4 J/g en su punto de fusión de aproximadamente 150 °C. Estos datos indican que el calor de fusión teórico de una testosterona cristalina al 100 % es de aproximadamente 102,4 J/g.
Para evaluar la capacidad de diversos sistemas de CIA únicos o combinados en testosterona, el calor de fusión (AHf) de testosterona se midió a aproximadamente 150 °C para cada muestra fundida de testosterona y sistema de CIA usando DSC. Como control, también se midió el calor de fusión (AHf) de la testosterona para la muestra de testosterona tratada con calor (aproximadamente 80 °C) y un talco sin CIA. El talco es un silicato de magnesio hidratado purificado inerte con un punto de fusión de 1500 °C. Los sistemas CIA evaluados incluyen sistemas de agente único como polietilenglicol 8000, vitamina E TPGS, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado, un sistema binario CIA de, en peso, 50 % de polietilenglicol 8000 y 50 % de vitamina E TPGS y un sistema CIA ternario de, en peso, 40 % de polietilenglicol (PEG) 8000, 50 % de glicéridos de lauroil polioxil-32 y 10 % de aceite vegetal hidrogenado. Todos los sistemas de CIA individuales y combinados evaluados tienen puntos de fusión diferentes del punto de fusión de la testosterona, y todos sus puntos de fusión están por debajo de los 100 °C.
Para cada sistema CIA o no CIA, se prepararon tres relaciones en peso diferentes de testosterona a sistema de agente, es decir, 70:30, 50:50 y 30:70. Cada muestra de testosterona y sistema CIA se mezcló, se calentó y se dejó fundir a aproximadamente 80°C usando un baño de agua. Luego, la muestra se enfrió a temperatura ambiente y se midió el calor de fusión (AHf) de testosterona a aproximadamente 150°C usando DSC. De manera similar, cada muestra de testosterona y talco no CIA se mezcló y calentó a aproximadamente 80°C usando un baño de agua. Luego, la muestra se enfrió a temperatura ambiente y se midió el calor de fusión (AHf) de testosterona. El termograma DSC para testosterona pura y testosterona con CIA individuales, es decir, polietilenglicol 8000, vitamina E TPGS, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado, cada uno con una relación fármaco-CIA de 70/30, 50/50 y 30/30 se da en las Figuras 15-18. En la Figura 15, A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:PEG 8000, C es 50:50 de testosterona:PEG 8000 y D es 70:30 de testosterona:PEG 8000. En la Figura 16, A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:vitamina E-TPGS, C es 50:50 de testosterona:vitamina E-TPGS y D es 70:30 de testosterona:vitamina E-TPGS. En la Figura 17, A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:glicéridos de lauroil polioxil-32, C es 50:50 de testosterona:glicéridos de lauroil polioxil y D es 70:30 de testosterona:glicéridos de lauroil polioxil-32. En la Figura 18, A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:aceite vegetal hidrogenado, C es 50:50 de testosterona:aceite vegetal hidrogenado y D es 70:30 de testosterona:aceite vegetal hidrogenado. La Figura 19 representa el termograma para testosterona/talco (no CIA) donde A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:talco, B es 50:50 de testosterona:talco y D es 70:30 de testosterona:talco.
El calor de fusión (AHf) de los valores de testosterona de los sistemas individuales CIA tales como PEG 8000 y vitamina-E TPGS, y el sistema binario CIA de 50 % de PEG 8000 y 50 % vitamina-E TPGS, se describen en la Tabla 17. El calor de fusión (AHf) de testosterona para la muestra de testosterona tratada con calor y el talco no CIA se presenta para comparación. La Figura 20 muestra el termograma para el sistema de combinación de testosterona y agente de descristalización binario en la proporción de 70:30, 50:50 y 30:70. Aquí el agente de descristalización binario es una combinación 1:1 de PEG 8000 y vitamina-E TPGS. En la figura 20, A es testosterona pura, B es 30:70 de testosterona:sistema binario, C es 50:50 de testosterona:sistema binario y D es 70:30 de testosterona:sistema binario.
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Para un sistema de no CIA y testosterona, a medida que aumenta la fracción o porcentaje de no CIA, el valor de AHf de testosterona disminuye a medida que el porcentaje de peso de testosterona disminuye correspondientemente. Además, la magnitud de la caída de AHf coincide con el porcentaje de disminución de peso de testosterona en el sistema. Esto se debe a la cristalinidad inalterada de testosterona en el sistema. Como se ve en la Tabla 17, para el talco, la caída porcentual del calor de fusión coincide con la disminución porcentual de testosterona en el sistema. Por ejemplo, una caída de aproximadamente 30 % del peso de testosterona en el sistema, que corresponde a la fracción 0,3 o 30 % de talco en el sistema, conduce a una caída de aproximadamente 30 % del calor de fusión de testosterona, o una caída desde 102,4 J/g hasta 70,5 J/g. Estos datos confirman que el talco es no CIA para la testosterona y que la testosterona en el sistema de talco no se ve afectada en su grado de cristalinidad.
En contraste, para un sistema de un CIA y testosterona, a medida que aumenta la fracción o porcentaje de CIA, la caída porcentual de AHf es mayor que la disminución porcentual correspondiente de testosterona en el sistema. Esto se debe a la disminución del grado de cristalinidad de la testosterona en el sistema causada por el CIA. El calor de fusión de la testosterona que tiene la cristalinidad reducida es menor que el calor de fusión teórico para la testosterona cristalina no afectada, que es de aproximadamente 102,4 J/g. Como se revela en la Tabla 17, para el sistema CIA único, como el polietilenglicol 8000 y la vitamina E-TPGS, la caída porcentual del calor de fusión de testosterona es significativamente mayor que la caída porcentual correspondiente de testosterona en los sistemas. Por ejemplo, se logró una caída de aproximadamente 60 % de calor de fusión de testosterona, o una caída de 102,4 J/g a 41,4 J/g por solo una fracción 0,3 de PEG 8000 o una caída de 30 % en peso de testosterona en el sistema. Los datos sugieren que el CIA único, como el polietilenglicol 8000 y la vitamina E-TPGS, tiene un importante efecto de descristalización en la testosterona. Debido a la presencia de estos CIA, la testosterona tiene un grado reducido de cristalinidad y, por lo tanto, requiere menos energía para solubilizarse en ambientes acuosos que su contraparte cristalina.
Sorprendentemente, se encontró un efecto de descristalización sinérgico para el sistema binario CIA que consiste en polietilenglicol 8000 y vitamina E-TPGS. Sobre la base de la composición del sistema y la contribución individual de cada CIA, se calculó un calor teórico de fusión de testosterona. Sin embargo, como se muestra en la Tabla 17, el calor de fusión de testosterona medido real fue significativamente menor que la contribución matemática calculada, es decir, la caída real de calor de fusión de testosterona fue mayor que la pérdida teórica. Por ejemplo, para el sistema de 30 % de sistema CIA binario y 70 % de testosterona, el calor de fusión calculado teóricamente es 42,2 J/g, sin embargo, la medida real de calor de fusión de testosterona fue 35,5 J/g. En otras palabras, debido a la adición del 30 % en peso del sistema combinado de CIA, la disminución en el calor de fusión de la testosterona fue mucho mayor que la disminución calculada matemáticamente dada la contribución de cada CIA individual. Esto indica que el sistema binario CIA de polietilenglicol 8000 y vitamina E-TPGS tiene un efecto sinérgico de descristalización en la testosterona.
El calor de fusión (AHf) de los valores de testosterona del sistema CIA único, como PEG 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado, y el sistema CIA ternario de, en peso, 40 % de PEG 8000, 50 % de glicéridos de lauroil polioxil-32 y 10 % de aceite vegetal hidrogenado, se describe en la Tabla 18. El termograma DSC se muestra en la Figura 21. En la Figura 21, A es 30:70 de testosterona:sistema ternario, B es 50:50 de testosterona:sistema ternario, C es 70:30 de testosterona:sistema ternario y D es testosterona pura. El calor de fusión (AHf) del valor de testosterona para la muestra de testosterona tratada térmicamente y el talco no CIA se presenta nuevamente para comparación.
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Como se revela en la Tabla 18, para cada sistema CIA individual, tal como PEG 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado, el porcentaje de caída del calor de fusión de testosterona es significativamente mayor que el porcentaje de caída de peso correspondiente de testosterona en los sistemas. Por ejemplo, se logró una caída de aproximadamente 50 % de calor de fusión de testosterona, o una caída de 102,4 J/g a 50,6 J/g por solo una fracción de 0,3 de glicéridos de lauroil polioxil-32 o una caída de testosterona de 30 % en peso el sistema. Los datos sugieren que cada uno de los CIA individuales, como PEG 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado, descristaliza la testosterona. Debido a la presencia de estos CIA, la testosterona tiene un grado reducido de cristalinidad.
Además, sorprendentemente se encontró un efecto de descristalización sinérgico con un sistema CIA ternario de PEG-8000, glicéridos de lauroil-polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado. Sobre la base de la composición del sistema y la contribución individual de cada CIA, se calculó un calor teórico de fusión de testosterona. Sin embargo, se encontró que el calor de fusión de testosterona medido real era significativamente menor que la contribución matemática calculada, es decir, la caída real de calor de fusión de testosterona era más que la pérdida teórica. Por ejemplo, para el sistema CIA que tiene una fracción de 0,5, el calor de fusión calculado teóricamente es 24,0 J/g, sin embargo, la medida real del calor de fusión de testosterona fue 18,3 J/g. En otras palabras, debido a la adición del 50 % en peso del sistema CIA, la disminución del calor de fusión para la testosterona es mucho mayor que la disminución que se esperaba matemáticamente dada la contribución de cada CIA individual. Esto indica que el sistema ternario CIA de PEG 8000, glicéridos de lauroil-polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado muestra un efecto sinérgico de descristalización en la testosterona.
El calor de fusión (AHf) de testosterona para diversos sistemas de CIA individuales frente a la fracción de fármaco se representa en la Figura 22. El eje Y es el AHf (J/g) de testosterona con diversos sistemas de CIA únicos. El eje X es la fracción de testosterona en el sistema. En la Figura 22, la línea A corresponde al valor teórico calculado aritméticamente con base en la relación en peso decreciente de testosterona de 100 % de cristalinidad, la línea B corresponde a talco, la línea C corresponde a polietilenglicol 8000, la línea D corresponde a glicéridos de lauroil polioxil-32, línea E corresponde a aceite vegetal hidrogenado y la línea F corresponde a TPGS con vitamina E. La Figura 23 muestra una gráfica de AHf vs fracción de testosterona en el sistema para sistema binario y ternario. El gráfico A representa PEG 8000/vitamina-E TPGS (1:1), y el gráfico B representa el sistema PEG/aceite vegetal hidrogenado/glicéridos de lauroil polioxil-32 (4:1:5).
Se realizó una regresión lineal para modelar la relación entre el calor de fusión y la fracción de testosterona en el sistema para cada sistema CIA. La regresión lineal de la gráfica del calor de cristalización (AHf) versus la fracción del fármaco (P) en el CIA presente en el sistema se da en la ecuación 1.
Figure imgf000036_0001
Donde m es la pendiente y C es la intersección en Y de la línea (AHf vs gráfica P). Los valores de m y C para los diversos sistemas CIA que se muestran en las figuras 22, 23 y 24 se proporcionan en la siguiente tabla:
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Si la fracción de CIA en el sistema es Q, entonces P Q = 1 o P = (1-Q). La ecuación 1 se puede reorganizar como se muestra a continuación (ecuación 2)
Figure imgf000037_0001
La fracción de CIA Q requerida para lograr AHf = 0, es decir, la descristalización completa para un fármaco, se deriva de la ecuación 2 como se muestra a continuación:
Q&Hf=o — 1 (*7ttt) ......................... (Ec. 3)
El término QAHf = 0 en la ecuación 3 se denomina Potencial de Descristalización en esta invención. Por lo tanto, el potencial de descristalización de un CIA es una medida de su capacidad para descristalizar un compuesto orgánico, es decir, un fármaco de interés. Se puede definir como la fracción de lo(s) CIA(s) en un sistema que contiene el fármaco para anular por completo su AHf. El valor potencial de descristalización de un CIA puede variar de un fármaco a otro o, para un fármaco particular, la variación en el CIA tendrá una variación en los valores potenciales de descristalización.
La gráfica de AHf versus P para CIA individuales, binarios y ternarios con testosterona se muestra en las Figuras 22 y 23. Con base en la línea recta de regresión lineal, la pendiente (m), los valores de intercepción (C) se utilizan para calcular el potencial de descristalización de CIA particular para la testosterona como se indica en la Tabla 22.
Figure imgf000037_0002
(continuación)
Figure imgf000038_0001
Cuanto menor sea el valor de Q¿hi=o menor será la cantidad de CIA requerida para anular el AHf de una sustancia farmacológica. En esta invención, un valor de potencial de descristalización es >0 y <1,0. Un valor de 1,0 o cercano a 1,0 indica que no hay efecto de descristalización. El valor potencial de descristalización (QAHf=o) puede ser útil para identificar la cantidad apropiada de CIA en una formulación para lograr AHf = 0, obteniendo así una dispersión molecular que facilitaría la disolución y absorción del fármaco. Además, la propiedad sinérgica del sistema combinado de CIA puede explotarse para lograr el beneficio de ambos componentes. Por ejemplo, los TPGS de vitamina E exhiben un potencial de descristalización débil (QAHf=o = 0,95) en comparación con PEG-8000 (QAHf=o = 0,80). Sin embargo, la vitamina E TPGS es más beneficiosa para mantener una alta concentración de testosterona en la superficie de disolución (sin cristalización microambiental), mejorando así la disolución y absorción del fármaco. Una combinación 50/50 de PEG-8000/vitamina-E TPGS con un valor QAHf=ode 0,84 podría maximizar la carga del fármaco para la descristalización completa, así como mejorar el potencial de disolución y absorción de la formulación.
El valor QAHf=0 también se puede usar para predecir la efectividad de los sistemas de combinación CIA para un fármaco usando los valores QAHf=ode sus componentes individuales y las proporciones de esos componentes en el sistema particular. Por ejemplo, el valor teóricamente calculado para el sistema ternario de PEG 8000: glicéridos de lauroil polioxil-32: el aceite vegetal hidrogenado (4:1:5) tiene un valor teórico QAHf=o de [(0,8 x 0,4) (0,76 x 0,1) (0,76 x 0,5)] = 0,776 vs el valor real de QAHf=0 de 0,78. El sistema binario de Vitamina-E t Pg S: PEG 8000 (1:1) tiene un valor teórico QAHf=o de [0,95 x 0,5) (0,8 x 0,5)] = 0,875 vs el 0,84 real. Por lo tanto, la ecuación para identificar QAHf=o para un sistema de combinación que contiene el componente a, b, c ... n puede representarse mediante,
Q(á"f= 0U , . ,t = 2 ( < 2 ( A W, = 0 ) oAc n X f a A c . n) .................................(Ec.4)
Como se describió anteriormente, esta invención proporciona un procedimiento para usar datos de DSC de CIA individuales para diseñar sistemas de combinación potenciales entre dichos agentes. Algunas CIA pueden ofrecer propiedades deseables de absorción de fármacos, pero con poca capacidad de descristalización (alto valor de QAHf=o). Se pueden combinar con uno o más CIA con un valor bajo de QAHf=o para disminuir el potencial de descristalización del sistema combinado. Por lo tanto, el valor QAHf=o de los componentes individuales se puede usar para predecir los valores QAHf=o de los sistemas de combinación factibles que maximizan la absorción del fármaco in vivo.
La ecuación de regresión lineal (Ec. 1) se puede utilizar para estimar la fracción de testosterona en el sistema para cada CIA simple o combinada. Por lo tanto, esta información puede usarse para diseñar una forma de dosificación que comprende un fármaco que tiene un grado deseado de cristalinidad reducida, tal como un fármaco completamente descristalizado, tal como testosterona. Por ejemplo, el sistema CIA de PEG 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y aceite vegetal hidrogenado se diseñaron en el vehículo primario del Ejemplo 1 como se describe en la Tabla 1 y el Ejemplo 2 como se representa en la Tabla 3. Además, el vehículo primario comprende uno solo o la combinación de CIA diseñada por este procedimiento contiene un fármaco completamente descristalizado. Por ejemplo, como se desprende del difractograma XRPD que se muestra en la Figura 9, la testosterona en el sistema sinérgico CIA de glicéridos de lauroil polioxil-32, aceite vegetal hidrogenado y polietilenglicol 8000, muestra una intensidad significativamente menor de los picos de difracción, lo que indica la pérdida completa de cristalinidad de la testosterona en el sistema sinérgico de CIA.
La ecuación de regresión lineal (Ec. 1) también puede usarse para diseñar sistemas individuales o combinados parcialmente descristalizados. Los valores deseados de AHf pueden ingresarse en la ecuación. 1 para dar como resultado la fracción de fármaco, de ahí la fracción de CIA que se requerirá. Por ejemplo, si se desea un 50 % de descristalización (es decir, un 50 % del valor AHf del original) de testosterona, la fracción de testosterona utilizada (P) para PEG 8000 se calculará de la siguiente manera:
102.4x0.5 = 85 .75P- 16.975
o, P = 0,795
Lo mismo se puede aplicar a cualquier sistema CIA único o combinado en el que esté disponible la regresión lineal de la fracción del fármaco frente a los valores de AHf.
Además, se evaluó la capacidad de descristalización de un copolímero de polivinilpirrolidona (PVP) hidrófilo CIA sobre testosterona mediante la medición del calor de fusión (AHf). En este caso, se preparó una muestra del sistema PVP de testosterona mediante un procedimiento de evaporación de disolvente. Se prepararon cinco relaciones de peso diferentes de testosterona a PVP, a saber 20:80, 30:70, 40:60, 50:50 y 70:30. Cada muestra de testosterona y PVP se mezclaron y disolvieron en alcohol isopropílico (IPA). La muestra de dispersión sólida de testosterona-PVP se obtuvo luego secando la solución de testosterona/PVP en un horno y su calor de fusión (AHf) se midió por DSC. Además, como control, también se evaluaron muestras de testosterona y el talco no CIA. Se prepararon dos relaciones de peso diferentes de testosterona a talco, a saber, 80:20 y 50:50. Cada muestra de testosterona y talco se mezclaron y se remojaron en alcohol isopropílico (IPA) para disolver la testosterona. La muestra de testosterona-talco se obtuvo luego secando la dispersión de testosterona/talco IPA en el horno y su calor de fusión (AHf) se midió por DSC.
El calor de fusión (AHf) de los valores de testosterona del sistema único CIA de PVP se describe en la Tabla 23. El calor de fusión (AHf) del valor de testosterona para la muestra de testosterona tratada con IPA y el talco no CIA es presentado para la comparación.
Figure imgf000039_0001
(continuación)
Figure imgf000040_0001
Como se revela en la Tabla 23, para el sistema único de PVP de CIA, la caída porcentual del calor de fusión de testosterona es significativamente mayor que la caída porcentual correspondiente de testosterona en los sistemas. Por ejemplo, se logró una caída de aproximadamente 50 % de calor de fusión de testosterona, o una caída de 102,4 J/g a 53,2 J/g por solo una fracción de 0,2 de PVP o una caída de testosterona de 20 % en peso en el sistema. Los datos indican que el solo PVP de CIA descristaliza la testosterona. Debido a la presencia de PVP, la testosterona exhibe baja cristalinidad y más desorden en el sistema, por lo que el sistema facilitaría la disolución y la absorción.
El calor de fusión (AHf) de la testosterona en diversos sistemas CIA únicos de PVP se trazó en la Figura 24. El eje Y es el AHf (J/g) de testosterona de diversos sistemas CIA únicos. El eje X es la fracción de testosterona en el sistema. En la Figura 24, la línea A corresponde al valor teórico calculado aritméticamente basado en la relación en peso decreciente de testosterona de 100 % de cristalinidad, la línea B corresponde a talco y la línea C corresponde a PVP. Se realizó una regresión lineal para modelar la relación entre el calor de fusión (AHf) y la fracción de testosterona (P) en el sistema. Los datos se ajustan a un modelo que puede ser representado satisfactoriamente por la ecuación 1.
Ejemplo 10
Solubilidad de testosterona en sistemas CIA fundidos
El proceso de solubilización para un fármaco cristalino es también un proceso de romper los enlaces cristalinos entre las moléculas del fármaco y transformar el fármaco de estructuras muy organizadas, en forma de celosía, a una forma molecular desordenada. Así, cuando un fármaco cristalino se disuelve completamente en un disolvente, existe en ese disolvente en forma de un grado de cristalinidad completo o sustancialmente reducido o en una forma no cristalina. Además del modelo matemático desarrollado para predecir la capacidad de descristalización del sistema CIA, también se determinó la capacidad o el límite de un CIA para descristalizar completamente un fármaco, como la testosterona, es decir, la solubilidad de la testosterona en un CIA.
Se midió la solubilidad de la testosterona en diversos sistemas CIA individuales fundidos, tales como polietilenglicol 8000, ácido oleico y vitamina E-TPGS. Además, se realizó un diseño de centroide simple para evaluar el impacto de diversos sistemas combinados de CIA en la solubilidad de la testosterona. El diseño experimental y los resultados se presentan en la Tabla 24.
En cada estudio de solubilidad, se preparó un disolvente fundido de CIA simple o combinada calentando y fundiendo el sistema CIA usando un baño de agua. Se añadió una cantidad en exceso de testosterona y se mezcló con cada sistema CIA hasta que se observó una precipitación de testosterona no disuelta. La suspensión fundida se mezcló durante al menos otros 30 minutos mientras se mantenía el estado fundido de CIA. El sobrenadante de las mezclas fundidas se muestreó y analizó para determinar la concentración de testosterona usando un procedimiento de HPLC.
Discusión:
Como se representa en la Tabla 24, la testosterona tiene una solubilidad de aproximadamente 175,9 mg/g en polietilenglicol 8000 fundido, aproximadamente 58,3 mg/g en ácido oleico fundido y aproximadamente 78,9 mg/g en vitamina E-TPGS fundida.
Sorprendentemente, se encontró un efecto de solubilización sinérgico para los sistemas CIA de combinación fundida. La solubilidad real de la testosterona en las combinaciones de CIA fundidas fue significativamente mayor que los valores teóricos esperados en función de la contribución de solubilidad individual de cada CIA.
Por lo tanto, el CIA único tal como polietilenglicol 8000, ácido oleico o vitamina E-TPGS tiene la capacidad de mantener la testosterona en su forma molecular (descristalizada) en un sistema fundido solidificado disperso en el CIA. Además, la combinación de CIA de polietilenglicol 8000, ácido oleico o vitamina E-TPGS produce un efecto sinérgico sobre la solubilidad de la testosterona en el estado sólido de masa fundida, lo que aumenta la concentración de dispersión molecular del fármaco en los sistemas CIA.
La mayor sinergia en solubilización (80 %) se observó para una mezcla fundida de ácido oleico y combinación de vitamina E-TPGS (50:50 p:p). La ecuación de solubilidad para la testosterona generada a partir de los valores de solubilidad utilizando el sistema de diseño centroide simple de polietilenglicol, ácido oleico y vitamina E-TPGS es:
S o lu b ilid a d = 175.9a 58.3b + 78.9c 76 .4ab 42. Oac 220.06c 144.9abe
............. (Ec.5)
donde "a, b y c" se refiere a proporciones de polietilenglicol 8000, ácido oleico y vitamina E-TPGS respectivamente en el sistema. Un diagrama de contorno generado a partir de los valores de solubilidad de testosterona utilizando el software Design-Expert® se muestra en la Figura 25. En esta figura, el ápice A corresponde al polietilenglicol 8000, el ápice B corresponde al ácido oleico y el ápice C corresponde a la vitamina E-TPGS.
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Se llevó a cabo un diseño adicional de centroide simple para el sistema CIA de combinación fundida de polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS y glicéridos de lauroil-polioxil-32. El diseño experimental y los resultados se presentan en la Tabla 25.
Nuevamente, se encontró un efecto de solubilización sinérgico para las combinaciones fundidas de CIA. La solubilidad real de la testosterona en las combinaciones de CIA fundidas fue significativamente mayor que los valores teóricos esperados en función de la contribución de solubilización individual de cada CIA.
Por lo tanto, la única CIA tal como glicéridos de lauroil polioxil-32 demuestra la capacidad de mantener la testosterona en su forma molecular (descristalizada) en el sistema fundido solidificado de CIA. Además, la combinación de CIA de polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS o glicéridos de lauroil polioxil-32 produce un efecto sinérgico sobre la solubilidad de la testosterona en la masa fundida, por lo tanto, la dispersión molecular en estado sólido de los sistemas CIA.
La ecuación de solubilidad para la testosterona generada a partir de los valores de solubilidad usando el sistema de diseño centroide simple de polietilenglicol, vitamina E-TPGS y glicéridos de lauroil polioxil-32 es:
Solubilidad = 178 .4 a 82 . 7b 81 .6 c 54 .9ab - 0. 09ac 130 . lb c
....... (Ec. 6)
donde "a, b y c" se refiere a las proporciones de polietilenglicol, vitamina E-TPGS y glicéridos de lauroil polioxil-32, respectivamente, en el sistema. Un diagrama de contorno generado a partir de los valores de solubilidad de testosterona usando el software Design-Expert® se muestra en la Figura 26. En esta figura, el ápice A corresponde al polietilenglicol 8000, el ápice B corresponde a la vitamina E-TPGS y el ápice C corresponde a glicéridos de lauroil polioxil-32
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Ejemplo 11
Solubilidad de testosterona en medios acuosos que contienen diversos CIA
Esta invención también implicó la capacidad de diversos CIA para mantener la testosterona en su nivel molecular en estado de solución o para solubilizar la testosterona en un medio acuoso. Para cada CIA, como polietilenglicol 8000, vitamina E-TPGS, glicéridos de lauroil polioxil-32 y ácido oleico, se prepararon diversos medios de fluido de saliva simulada (SSF) que contienen diferentes concentraciones de CIA, tales como 0 %, 0,25 %, 5 %, 10 % y 20 %. Se añadió una cantidad excesiva de testosterona a cada medio acuoso y la muestra se agitó durante la noche. Luego, la muestra se filtró a través de un fluoruro de polivinilideno (PVDF) de 0,45 pm y el filtrado se analizó por HPLC.
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(continuación)
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Discusión
La solubilidad de la testosterona en diversas concentraciones de CIA tales como polietilenglicol, vitamina E-TPGS, glicéridos de lauroil polioxil-32 y ácido oleico en SSF se presenta en la Tabla 26. En la Figura 27 se representan gráficos de solubilidad de testosterona versus concentración de CIA hasta 20 % junto con la curva y la ecuación de regresión lineal correspondientes, donde la solubilidad acuosa de testosterona en SSF con concentraciones variables de ácido oleico, polietilenglicol 8000, glicéridos de lauroil polioxil-32 y vitamina E-TPGS está representada por A, B, C y D, respectivamente. Los datos del ácido oleico no fueron concluyentes ya que el ácido oleico en sí mismo no es soluble en SSF. Se observó un aumento gradual en la solubilidad debido al aumento en la concentración tanto de vitamina E-TPGS como de glicéridos de lauroil polioxil-32. Sorprendentemente a las concentraciones saturadas de CIA se observó un aumento significativo en la solubilidad del fármaco en el caso del polietilenglicol. El orden de solubilidad a concentraciones saturadas de CIA en medios acuosos de SSF fue vitamina E-TPGS >glicéridos de lauroil polioxil-32>polietilenglicol.
Estos datos indican que en los medios fisiológicos tales como SSF donde tiene lugar la absorción del fármaco de la forma de dosificación transmucosa, los CIA tales como polietilenglicol, vitamina E-TPGS y glicéridos de lauroil polioxil-32 pueden ayudar a mantener los fármacos insolubles como la testosterona en su nivel molecular a una alta concentración en estado de solución sin ninguna posibilidad de precipitación, mejorando así los potenciales de absorción y biodisponibilidad.
Por lo tanto, los sistemas CIA no solo tienen la capacidad de mantener el fármaco insoluble como la testosterona en forma molecular descristalizada en estado sólido, sino que también pueden ayudar a mantener el fármaco insoluble en su nivel molecular a una alta concentración en estado de solución en los medios fisiológicos simulados fluido salival (SSF) sin ninguna posibilidad de precipitación. Esto es significativo porque la disolución en un entorno acuoso es un requisito previo para la absorción del fármaco in vivo.
Por lo tanto, la forma de dosificación que contiene CIA de la invención ofrece una ventaja sobre las formas de dosificaciones existentes en que la forma de dosificación de la invención solubiliza incluso fármacos pobremente solubles durante la fabricación de la forma de dosificación, mantiene el fármaco en su forma molecular en la forma de dosificación sólida y puede garantizar que el fármaco permanezca completamente en forma molecular (solución), minimizando la precipitación, in vivo. La capacidad de CIA(s) para mantener la dispersión molecular del fármaco en la forma de dosificación facilitando así la liberación del fármaco en un entorno rico en CIA evitando la precipitación de fármacos poco solubles, mejorando así la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica.
Ejemplo 12
Estudios de difusión in vitro de testosterona de diversos sistemas de CIA a través de membrana de polisulfona:
Se preparó un disolvente fundido de diversos sistemas CIA como se especifica en la Tabla 27 calentando y fundiendo cada sistema CIA usando un baño de agua. Se añadió testosterona, se mezcló y se disolvió hasta que se obtuvo una dispersión de fusión transparente. Luego se incorporó polvo de sorbitol (o sorbitol/mentol) con mezcla continua para obtener gránulos homogéneos. Posteriormente, los gránulos se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se pasaron a través de una malla #30.
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Se evaluaron los diversos sistemas de testosterona CIA para determinar la capacidad de difusión de testosterona a través de una membrana de polímero (polisulfona) con un diámetro de apertura de 0,45 |jm usando un aparato de células de difusión Franz a 37°C. El medio de la célula donante fue de 2 ml de fluido de saliva simulada (SSF) (pH 7,4). El medio celular receptor fue 7 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) con albúmina de suero bovino (BSA) al 4 % o 20 %. Se cargó una dosis de 2 mg de testosterona en la célula donante para cada sistema de testosterona CIA. La albúmina se incorporó al medio celular receptor porque la testosterona está presente en la circulación sanguínea principalmente en formato unido a proteínas (96 %). En los hombres, aproximadamente el 44 % se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), el 50 % a la albúmina y el 2-3 % 'libre' (Ref.: Manni A, Pardrige WM, Cefalus W, Nisula BC, Bardin CW: Bioavailability of albumin-bound testosterone. J Clin Endocrinol Metab 61: 705, 1985.). La concentración de albúmina en suero es típicamente de aproximadamente 40 g/L o 4 %. Los experimentos de difusión a través de membranas de polímeros se realizaron utilizando la concentración típica de BSA (4 %) y una alta concentración de BSA (20 %). La alta concentración se evaluó porque esta alta concentración de BSA (20 %) se usó para el estudio de permeabilidad en el tejido epitelial de la mucosa epitelial bucal EpiOral NHu-3D para minimizar la retención de testosterona en las células epiteliales.
Discusión I:
Los datos de difusión y los perfiles de diversos sistemas de testosterona CIA a través de la membrana de polisulfona con 4 % de BSA en la célula receptora se dan en la Tabla 28, y el gráfico correspondiente a estos perfiles se muestra en la Figura 28. El sistema testosterona/vitamina E- TPGS CIA (#49A) mostró la mayor capacidad de difusión o flujo (691,3) jg/cm 2/h) de todos los sistemas de testosterona CIA. La adición de mentol en el sistema de vitamina E-TPGS CIA (#53A) no cambió esta alta capacidad de difusión (665,0 vs. 691,3 jg/cm 2/h). Sin embargo, la incorporación de ácido oleico y una combinación de ácido oleico y lecitina en los sistemas de testosterona/vitamina E-TPGS CIA (#51A y #52A) redujo en gran medida la capacidad de difusión de testosterona; El valor del flujo de difusión de estos dos sistemas fue 149,6 jg/cm 2/h y 105,6 jg/cm 2/h respectivamente. El CIA con la segunda mayor capacidad de difusión de testosterona fue el sistema de testosterona glicéridos de lauroil polioxil-32 (#50A) con un valor de flujo de difusión de 395,8 |jg/cm2/h. El sistema de testosterona polietilenglicol (#48A) exhibió una capacidad de difusión o flujo inferior al del sistema de testosterona glicéridos de lauroil polioxil-32 (#50A) y el sistema de testosterona vitamina E-TPGS CIA (#53A).
El rango de capacidad de difusión de la testosterona a través de la membrana de polisulfona con 4 % de BSA en la célula receptora en diversos sistemas de CIA está en orden de su solubilidad en las soluciones acuosas de CIA correspondientes. La solubilidad de la testosterona es la más alta en la vitamina E-TPGS saturada, seguida de los glicéridos de lauroil polioxil-32 saturados y la solución saturada de polietilenglicol. Cuanto mayor sea la solubilidad de la testosterona en la solución acuosa de CIA, mayor será la capacidad de difusión de la testosterona desde el sistema CIA correspondiente. Los datos de difusión sugieren que la capacidad de los sistemas de CIA para solubilizar y mantener un fármaco en solución en un sistema acuoso puede influir en la capacidad de difusión del fármaco a través de la membrana.
Figure imgf000045_0001
Discusión II:
Los datos de difusión y los perfiles de diversos sistemas de testosterona CIA a través de la membrana de polisulfona con 20 % de BSA en la célula receptora se dan en la Tabla 29, y el gráfico correspondiente a estos perfiles se muestra en la Figura 29. El sistema testosterona/vitamina E TPGS CIA (#55A) mostró la mayor capacidad de difusión o flujo (729 jg/cm 2/h) entre todos los sistemas de testosterona CIA, posiblemente debido a la solubilidad superior de testosterona en la solución acuosa de vitamina E-TPGS.
Curiosamente, la capacidad de difusión o flujo del sistema de testosterona/vitamina E-TPGS CIA (#55A) es aproximadamente tres veces mayor que la de una mezcla física de testosterona y vitamina E-TPGS (#92A). El flujo de difusión de la mezcla física de testosterona y vitamina E-TPGS (#92A) es solo de aproximadamente 244,1 jg/cm 2/h. En teoría, la solubilidad de la testosterona es la misma en la solución acuosa de una concentración fija de vitamina E-TPGS, independientemente de los estados físicos de la vitamina E-TPGS, es decir, como parte del sistema de dispersión de fusión/CIA o como parte de la mezcla física. Por lo tanto, el aumento significativo en el flujo de difusión para el sistema de testosterona/vitamina E-TPGS CIA (#55A) se debe a la diferencia en los estados físicos de testosterona. El nivel molecular de testosterona en estado sólido en el sistema CIA fundido de vitamina E-TPGS (#55A) es esencial para mejorar la capacidad de difusión en comparación con el estado cristalino o no cristalizado de testosterona en la mezcla física de testosterona y vitamina E- TPGS (#92A).
Esto indica que la capacidad de un CIA, como vitamina E-TPGS, para descristalizar o disolver un fármaco, como la testosterona, en estado fundido y mantener el fármaco en su nivel molecular en estado sólido es tan crucial como su capacidad para ayudar a mantener el fármaco en su nivel molecular en solución acuosa, evitando la precipitación. Por lo tanto, la capacidad de un agente, por ejemplo, su potencial de descristalización y su capacidad para mantener una alta concentración de fármaco poco soluble en fase acuosa sin precipitación son esenciales para mejorar la difusión a través de una membrana permeable, por lo tanto, absorción y biodisponibilidad.
Sorprendentemente, la penetración de testosterona es mayor desde el sistema de polietilenglicol que desde el sistema de glicéridos de lauroil polioxil-32 a pesar de la menor contribución de solubilidad acuosa del sistema de polietilenglicol. El flujo de difusión de testosterona a través de la membrana de polisulfona fue de 729 |jg/cm2/h del sistema de vitamina E-TPGS, 402,8 jg/cm 2/h del sistema de polietilenglicol y 240,6 jg/cm 2/h del sistema de glicéridos de lauroil polioxil-32. También se observó sorprendentemente que la capacidad de difusión de polietilenglicol con 20 % de BSA en la célula donante era mayor que de los glicéridos de lauroil polioxil-32. También se observó que el sistema de glicéridos de lauroil polioxil-32 exhibía una difusión más baja en BSA al 4 % que en BSA al 20 % en la célula donante.
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 13
Estudios de permeabilidad in vitro de testosterona de diversos sistemas de CIA a través del tejido epitelial de la mucosa epitelial bucal NHu-3D:
Se evaluaron los diversos sistemas de testosterona CIA especificados en la Tabla 27 para determinar la permeabilidad de testosterona a través de un tejido EpiOral cultivado con células epiteliales bucales humanas altamente diferenciadas en 3 dimensiones (MatTek Corporation) usando un aparato de células de difusión Franz a 37°C. El medio de la célula donante fue de 2 ml de SSF (pH 7,4). El medio de células receptoras era una solución de PBS de 7 ml con BSA al 20 % para disminuir la retención de testosterona en las células epiteliales y para facilitar el transporte de testosterona desde el fluido intracelular al medio receptor. Se cargó una dosis de 2 mg de testosterona en la célula donante para cada sistema de testosterona CIA.
Los datos de difusión y los perfiles de diversos sistemas de testosterona CIA a través del tejido de la mucosa epitelial bucal oral NHu-3D cultivado en células se dan en la Tabla 30, y los valores correspondientes a estos datos se representan gráficamente en la Figura 30.
Discusión:
Los tejidos EpiOral de MatTek consisten en células epiteliales normales derivadas de humanos. Los tejidos se cultivan en insertos de cultivo celular especialmente preparados utilizando medio sin suero. Morfológicamente, los modelos de tejido son paralelos a los tejidos humanos bucales nativos, proporcionando así un sistema de membrana in vitro útil para evaluar la permeabilidad del fármaco a través de la membrana transmucosa oral humana.
El sistema de testosterona vitamina E-TPGS CIA (#55A) mostró la mayor capacidad de permeación o flujo (42,6 |jg/cm2/h) entre todos los sistemas de testosterona CIA, posiblemente debido a la capacidad de la vitamina E-TPGS de CIA para mantener la testosterona en su forma molecular descristalizada en estado sólido en la formulación de dispersión en fusión de vitamina E-TPGS, así como la capacidad de la vitamina E-TPGS de CIA para mantener una alta concentración de testosterona en su forma molecular en estado de solución acuosa en el ambiente acuoso que contiene vitamina E-TPGS.
El orden de difusión para la formulación que contiene diversos CIA observados es vitamina E-TPGS>polietilenglicol>glicéridos de lauroil polioxil-32. Para fármacos con un importante mecanismo de absorción pasiva in vivo de difusión pasiva, como la testosterona, la mayor difusión puede conducir a una mayor permeabilidad o una mayor biodisponibilidad. El aumento de la permeabilidad de la formulación con el sistema CIA a través del tejido epitelial humano de la mucosa, por lo tanto, los sistemas de testosterona CIA tienen un gran potencial para mejorar la biodisponibilidad de testosterona a través de la membrana transmucosa humana.
Sorprendentemente, la penetración de testosterona fue mayor en el sistema de polietilenglicol que en el sistema de lauroil polioxil-32 a pesar de su menor solubilidad en la solución acuosa de polietilenglicol. Además, estos datos están en línea con los datos de difusión a través de la membrana de polisulfona con 20 % de BSA en el medio receptor. El flujo de permeación de testosterona a través del tejido de la mucosa epitelial bucal oral fue de 42,6 jg/cm 2/h del sistema de vitamina E-TPGS, 33,5 jg/cm 2/h del sistema de polietilenglicol y 22,8 jg/cm 2/h del sistema de glicéridos de lauroil polioxil-32.
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La penetración a través de la membrana mucosa humana debido a el CIA fue en el orden de vitamina E-TPGS>polietilenglicol>glicéridos de lauroil polioxil-32. Estos datos están en línea con la difusión a través de la membrana de polisulfona con 20 % de BSA como medio receptor. La difusión a través de la membrana de polisulfona con 20 % de BSA como medio receptor debido a CIA también fue en el orden de vitamina E-TPGS>polietilenglicol>glicéridos de lauroil polioxil-32. Por lo tanto, existe una correlación entre los datos de difusión a través de la membrana de polisulfona con BSA al 20 % como medio receptor y los datos de permeabilidad a través de la membrana mucosa humana con BSA al 20 % como medio receptor.
Como se descubrió, el flujo de difusión a través de la membrana de polisulfona del sistema CIA de testosterona/vitamina E-TPGS es aproximadamente tres veces mayor que el de una mezcla física de testosterona y vitamina E-TPGS. Por lo tanto, se puede postular que el flujo de permeación a través de la membrana mucosa humana del sistema CIA de testosterona/vitamina E-TPGS es significativamente mayor que el de una mezcla física de testosterona y vitamina E-TPGS. Además, se puede postular que la mejora de la permeación a través de la membrana mucosa humana debido al CIA está en el orden de vitamina E-TPGS>polietilenglicol>glicéridos de lauroil polioxil-32. Esto indica que la testosterona en diversos sistemas CIA mejora la permeabilidad de la testosterona a través de la mucosa oral/bucal humana y los sistemas CIA pueden utilizarse en el diseño de una forma de dosificación transmucosa para obtener una propiedad de permeación óptima y una mayor biodisponibilidad.
Por lo tanto, la forma de dosificación que contiene CIA de esta invención ofrece una ventaja sobre las formas de dosificación existentes en que la forma de dosificación de la invención crea dispersión molecular de fármacos poco solubles durante la fabricación de la forma de dosificación, mantiene el fármaco en su forma molecular en la forma de dosificación sólida, facilita la liberación del fármaco y retiene su forma molecular en los medios acuosos fisiológicos y, por lo tanto, mejora la permeabilidad del fármaco a través de la membrana mucosa. Cualquier mejora en la permeabilidad de la mucosa mejora la absorción transmucosa in vivo, la biodisponibilidad del fármaco y, en última instancia, la eficacia terapéutica.
Ejemplo 14
Diagramas de fase
Se evaluó la capacidad de diversas mezclas de CIA (un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico) para formar sistemas monofásicos. Se prepararon varias relaciones de peso diferentes de tres CIA diferentes como sigue. Muestras de aproximadamente 1 gramo de una combinación de los tres CIA diferentes en una relación en peso particular se mezclaron, calentaron y dejaron fundir a la temperatura del punto de fusión en un baño de agua. La temperatura de la mezcla se mantuvo a la temperatura del punto de fusión durante al menos 15 minutos. Luego, las muestras se enfriaron a temperatura ambiente colocándolas en un baño de agua helada durante al menos 1 hora. Las muestras se evaluaron visualmente para detectar cualquier separación de fases durante el tiempo de mantenimiento a alta temperatura y después de enfriar y solidificar a 37 °C y temperatura ambiente. Una muestra se clasificó como monofásica si formaba un sistema monofásico en estado fundido a altas temperaturas y una masa homogénea solidificada sin separación de fases durante el enfriamiento y a 37 °C y a temperatura ambiente. Los resultados se usaron para preparar diagramas de fase ternarios, que se representan en las Figuras 31-43.
La Tabla 31, a continuación, describe cuáles mezclas de CIA se usaron para crear cada diagrama de fase en estas figuras. El área sombreada presentada en cada una de las Figuras 23-35 representa los sistemas o muestras monofásicos.
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
Discusión
La forma de dosificación transmucosa oral de la invención puede comprender un vehículo primario monofásico sólido. Un vehículo primario monofásico sólido como se usa en el presente documento se refiere a un vehículo que forma un sistema monofásico a alta temperatura y una masa homogénea solidificada sin separación de fases durante el enfriamiento y a 37 °C y temperatura ambiente. Tal como el término es usado en el presente documento, el vehículo primario monofásico en la forma de dosificación puede ser una solución sólida, una microemulsión sólida o una emulsión sólida.
En algunas realizaciones, el vehículo primario monofásico sólido es un único sistema de CIA, que comprende un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo o un CIA anfifílico. En algunas realizaciones, el vehículo primario monofásico sólido es un sistema CIA binario, que comprende un CIA hidrófilo y un CIA anfifílico, o un CIA lipófilo y un CIA anfifílico, o un CIA hidrófilo y un CIA lipófilo. En algunas realizaciones, el vehículo primario monofásico sólido es un sistema CIA ternario, que comprende un CIA hidrófilo, un CIA lipófilo y un CIA anfifílico. En otras realizaciones, el sistema monofásico sólido puede contener más de tres CIA.
Las cantidades relativas de tres CIA diferentes se pueden representar en un diagrama de fases ternario de acuerdo con la regla de fase de Gibbs de una, dos o tres fases. Estos puntos se combinan para formar regiones con límites entre ellas, que representan el "comportamiento de fase" del sistema a temperatura y presión constantes.
En las figuras 31-43, las composiciones que caen dentro de las áreas sombreadas en los diagramas de fase representan mezclas monofásicas de los componentes especificados como apropiados para los vértices A, B y C del diagrama de fase. Por lo tanto, para mezclas de tres CIA diferentes, se puede utilizar un diagrama de fases ternario para guiar la selección de CIA cuando se desea un vehículo primario monofásico.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación transmucosa oral que comprende
(a) un vehículo primario monofásico que comprende
(i) un agente de inhibición de la cristalización (CIA), seleccionado del grupo que consiste en:
A) un CIA hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles (PEG) con un peso molecular >2000 que es sólido a temperatura ambiente, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílicos y metacrílicos y sus ésteres y polimetacrilatos, triosas, tetrosas, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, trisacáridos, tetrasacáridos, oligosacáridos o mezclas de los mismos;
B) un CIA lipófilo seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas o mezclas de los mismos;
C) un CIA anfifílico seleccionado del grupo que consiste en glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG), vitamina E-TPGS (succinato de d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000), mono, di y triésteres de sacarosa con ácidos grasos alimentarios, preparados a partir de sacarosa y ésteres metílicos y etílicos de ácidos grasos alimentarios o mediante extracción a partir de sucroglicéridos tales como ésteres de sacarosa, lecitina o mezclas de los mismos, o
D) cualquier combinación de A-C,
y
(ii) testosterona; y
(b) un vehículo secundario que comprende
(i) un componente hidrófilo soluble en agua, y
(ii) un agente texturizante que es un polímero que proporciona una textura suave y agradable a la forma de dosificación transmucosa oral,
en la que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C, y
en la que la forma de dosificación comprende testosterona que tiene al menos una reducción del 50 % en cristalinidad, medida con un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC),
concón respecto a la testosterona no combinada con un CIA.
2. La forma de dosificación transmucosa oral de la reivindicación 1, en la que la reducción del 50 % en la cristalinidad se mide por el área bajo la curva (AUC) usando un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con respecto a la testosterona no combinada con un CIA.
3. La forma de dosificación transmucosa oral de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha forma de dosificación transmucosa oral comprende el fármaco que tiene al menos una reducción del 95 % en la cristalinidad.
4. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la testosterona en dicha forma de dosificación transmucosa oral tiene una mayor permeabilidad a través de una membrana de polisulfona en relación con la testosterona en una forma de dosificación que no comprende CIA.
5. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el vehículo primario comprende al menos 2 CIA.
6. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho vehículo primario comprende un sistema de agente de inhibición de cristalización binario, en el que el sistema de agente de inhibición de cristalización binario es monofásico.
7. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho vehículo primario comprende un sistema de agente de inhibición de cristalización ternario, en la que el sistema de agente de inhibición de cristalización ternario es monofásico.
8. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha forma de dosificación se erosiona a una velocidad de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 500 mg/min.
9. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que al menos el 40 % de la testosterona se libera de dicha forma de dosificación en 5 minutos, según se mide usando el procedimiento de botella giratoria con perlas de vidrio con 150 ml de SSF.
10. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho agente de inhibición de la cristalización comprende maltodextrina.
11. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho agente de inhibición de la cristalización es vitamina E-TPGS.
12. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha testosterona está en forma de base libre.
13. La forma de dosificación transmucosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende polietilenglicol-8000.
14. La forma de dosificación transmucosa oral de la reivindicación 1, que comprende
(a) un vehículo primario monofásico que comprende
(i) un agente hidrófilo de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles (PEG) con un peso molecular >2000 que es sólido a temperatura ambiente, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato devinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílicos y metacrílicos y sus ésteres y polimetacrilatos, triosas, tetrosas, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, trisacáridos, tetrasacáridos, oligosacáridos o mezclas de los mismos,
(ii) un agente lipófilo de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas o mezclas de los mismos,
(iii) un agente anfifílico de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG), vitamina E-TPGS (d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000 succinato), mono-, diy triésteres de sacarosa con ácidos grasos alimenticios, preparados a partir de sacarosa y ésteres metílicos y etílicos de ácidos grasos alimenticios o por extracción de sucroglicéridos tales como ésteres de sacarosa, lecitina o mezclas de los mismos, y
(iv) testosterona; y
(b) un vehículo secundario que comprende
(i) un componente hidrófilo soluble en agua, y
(ii) un agente texturizante que es un polímero que proporciona una textura suave y agradable a la forma de dosificación transmucosa oral,
en la que dicha forma de dosificación transmucosa oral pesa de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, dicha forma de dosificación transmucosa oral se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y dicha forma de dosificación transmucosa oral es sólida a 37 °C.
15. La forma de dosificación transmucosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la forma de dosificación se empaqueta en un envase blíster de película de polímero de barrera contra la humedad y/o oxígeno.
16. Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación transmucosa oral que comprende las etapas de
i) proporcionar un agente de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en
A) un agente hidrófilo de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles (PEG) con un peso molecular >2000 que es sólido a temperatura ambiente, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato devinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílico y metacrílico y sus ésteres y polimetacrilatos, triosas, tetrosas, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, trisacáridos, tetrasacáridos, oligosacáridos o mezclas de los mismos,
B) un agente anfifílico de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, aceite vegetal hidrogenado, manteca de cacao, cera de carnauba, cera de abejas o mezclas de los mismos,
C) un agente lipófilo de inhibición de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG), vitamina E-TPGS (d-alfa tocoferol polietilenglicol 1000 succinato ), mono-, diy triésteres de sacarosa con ácidos grasos alimentarios, preparados a partir de sacarosa y ésteres metílicos y etílicos de ácidos grasos alimentarios o mediante extracción a partir de sucroglicéridos tales como ésteres de sacarosa, lecitina o mezclas de los mismos; o
D) cualquier combinación de A-C
ii) aplicar calor para fundir dicho agente de inhibición de la cristalización y mezclar para crear una mezcla fundida;
iii) añadir testosterona a dicha mezcla fundida, y mezclar dicha testosterona y dicha mezcla fundida;
iv) enfriar dicha mezcla fundida y moler dicha mezcla fundida para formar un vehículo primario en polvo;
v) añadir un vehículo secundario a dicho vehículo primario en polvo y mezclar; y
vi) comprimir dichos vehículo secundario y vehículo primario en polvo en una forma de dosificación transmucosa oral,
en el que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y es sólida a 37 °C, en el que el vehículo secundario comprende
(i) un componente hidrófilo soluble en agua, y
(ii) un agente texturizante que es un polímero que proporciona una textura suave y agradable a la forma de dosificación transmucosa oral
y en el que el CIA reduce la cristalinidad de la testosterona en al menos un 50 %, medido usando un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), en relación con la testosterona no combinada con un CIA.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la reducción del 50 % en la cristalinidad se mide por el área bajo la curva (AUC) usando un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con respecto a la testosterona no combinada con un CIA.
18. Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación transmucosa oral que comprende las etapas de:
i) mezclar testosterona con uno o más agentes hidrófilos de inhibición de la cristalización seleccionados del grupo que consiste en uno o más polietilenglicoles (PEG) con un peso molecular >2000 que es sólido a temperatura ambiente, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de injerto de polivinil-caprolacto-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, hidroxil propil celulosa, hidroxil propil metil celulosa, hidroxil propil metil celulosa acetil succinato, óxido de polietileno, ácidos acrílico y metacrilato y sus ésteres y polimetacrilatos , triosas, tetrosas, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, trisacáridos, tetrasacáridos, oligosacáridos o mezclas de los mismos,
ii) solubilizar la mezcla de (i) en un solvente o mezcla de solventes;
iii) mezclar la solución de (ii) con los componentes hidrófilos solubles en agua de un vehículo secundario;
iv) evaporar el (los) solvente(s) usando un horno, obteniendo una dispersión de la testosterona en el (los) agente(s) hidrófilo(s) de inhibición de la cristalización mezclados uniformemente con los componentes hidrófilos solubles en agua del vehículo secundario, que actuarán como la mezcla primaria;
v) moler la mezcla primaria para formar un polvo;
vi) mezclar el polvo de (v) con un vehículo secundario adicional; y
vii) comprimir la mezcla de la etapa (vi) en una forma de dosificación transmucosa oral,
en el que dicha forma de dosificación transmucosa es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg, se erosiona en aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, pero no se desintegra, y es sólida a 37 °C.
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