MX2007014986A - Acoplamiento de un mango a una forma de dosis oral solida. - Google Patents
Acoplamiento de un mango a una forma de dosis oral solida.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un metodo para elaborar una forma de dosis oral solida acoplada a un mango o asa, el metodo comprende el acoplamiento de un mango a una forma de dosis oral solida por la aplicacion de vibraciones mecanicas de alta frecuencia. En algunas modalidades, la presente invencion se refiere a un metodo para elaborar una forma de dosis oral solida acoplada a un mango, el metodo comprende: (a) la colocacion de un mango en contacto con una forma de dosis oral solida, en donde un area de contacto entre el mango y la forma de dosis oral solida forma una interconexion de union; (b) la aplicacion de vibraciones mecanicas de alta frecuencia a la interconexion de union hasta que la forma de dosis oral solida en la interconexion de union alcanza un estado fundido; y (c) el enfriamiento de la interconexion de union en un estado fundido para permitir la solidificacion, con lo cual se acopla la forma de dosis oral solida al mango.
Description
ACOPLAMIENTO DE UN MANGO A UNA FORMA DE DOSIS ORAL SO I
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para elaborar una forma de dosis oral sólida acoplada a un mango mediante el uso de vibraciones mecánicas de alta frecuencia.
La presente invención también se refiere a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida, el método comprende: (a) la colocación del mango en contacto con la forma de dosis oral sólida, en donde un área de contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida forma una interconexión de unión; (b) la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia a la interconexión de unión hasta que la forma de dosis oral sólida en la interconexión de unión alcanza un estado fundido; y (c) el enfriamiento de la interconexión de unión en un estado fundido para permitir la solidificación, con lo cual se acopla el asa a la forma de dosis oral sólida. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen numerosas formas de distribución de agentes activos para la administración de agentes activos a un sujeto. La mayoría de los agentes activos son administrados ya sea vía (1) la administración oral al tracto gastrointestinal (Gl) por tabletas o cápsulas ingeribles o (2) mediante inyección. Ninguna de estas rutas de REFo §188205 administración son efectivas en todos los casos, y ambas rutas de administración sufren de varias desventajas. Para la administración oral al tracto gastrointestinal, una desventaja es que existe normalmente un retraso sustancial entre el tiempo de administración oral y el tiempo en que comienza el efecto terapéutico del agente activo. Otra dificultad encontrada en administrar agentes activos oralmente al tracto gastrointestinal es que las dosis son preparadas o determinadas para el uso con un paciente "promedio" . La mayoría de los agentes activos tienen efectos ampliamente variantes sobre diferentes pacientes. El resultado puede ser una subdosis o sobredosis a un paciente particular. Además, existen desventajas asociadas con las inyecciones. Muchos pacientes, particularmente niños y adultos geriátricos, tienen una aversión a las inyecciones. En algunos pacientes, esta aversión puede ser tan pronunciada como para hacer un problema serio el uso de las inyecciones. Ya que la tensión psicológica intensa puede exacerbar la condición debilitada de un paciente, algunas veces se vuelve indeseable utilizar inyecciones donde el paciente está seriamente enfermo o sufre de una condición o daño debilitante. Como una alternativa a la administración al tracto gastrointestinal y a las inyecciones, ha sido utilizada la administración a la mucosa de la cavidad oral. Una ventaja de la distribución a la mucosa oral es que éste es un método de distribución no invasor de agente activo, que puede ser administrado por el personal del cuidado de la salud o el paciente con incomodidad mínima. Además, la distribución a la mucosa oral tiene mejor cumplimiento del paciente, menor riesgo de infección y menor costo que los procedimientos invasores tales como la inyección y la implantación. Éste tiene también un tiempo de inicio más corto, por ejemplo, el tiempo desde la administración hasta el efecto terapéutico, que la administración oral hacia el tracto gastrointestinal. Un agente activo absorbido vía la mucosa oral evitará también el metabolismo del primer paso, en el cual el agente activo es metabolizado en el tracto gastrointestinal y el hígado. La administración de los agentes activos vía la mucosa oral no expone el agente activo a los jugos gástricos y digestivos intestinales. Los ejemplos comerciales de formulaciones de agente activo distribuidas vía la mucosa oral incluyen Oralet® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) y Actiq® (Cephalon Inc., Salt Lake City, UT) . Las formas de administración transmucosal oral, tales como tabletas sublinguales, trociscos, pastillas, pastillas en un palito, goma de mascar y parches bucales, han sido previamente descritas. La Patente de los Estados Unidos No. 5,711,961 a Reiner et al., describe una goma de mascar para la distribución de agentes activos . La distribución transmucosal oral utilizando un parche bucal es descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,298,256 a Flockhart et al. Las pastillas y tabletas son comúnmente utilizadas para la distribución transmucosal oral de agentes activos. Por ejemplo, las tabletas sublinguales de nitroglicerina han estado en el mercado por muchos años . Una forma de dosis oral sólida acoplada a un mango, una paleta o pastilla en palito, para la distribución del agente activo mucosal se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,671,953. Además, para ser no invasor y para proporcionar un método particularmente fácil de administración, la forma de dosis oral sólida acoplada a un mango permite que un paciente o personal del cuidado de la salud mueva la dosis dentro y fuera de la boca para titular la dosis. Esta práctica es llamada dosis para efecto, en la cual un paciente o cuidador controla la administración de la dosis hasta que es logrado el efecto terapéutico esperado. La práctica de la dosis para efecto es particularmente importante para ciertos síntomas, tales como dolor, nausea, enfermedad del movimiento y premedicación antes de la anestesia debido a que cada paciente necesita una cantidad diferente de medicamento para tratar estos síntomas. Una vez que es distribuida la cantidad apropiada del agente activo, el paciente o el cuidador puede retirar la forma de dosis oral sólida, deteniendo de este modo la distribución del agente activo para prevenir la sobredosis. Un problema común con la forma de dosis oral sólida medicada acoplada a un mango es la posibilidad de que la parte de la forma de dosis oral sólida del dispositivo se llegue a desprender del palito. Si la forma de dosis oral sólida se llega a desprender del palito, entonces puede ser más difícil retirar y/o administrar el agente activo como se desea. También de interés es la posibilidad de que la forma de dosis oral sólida que se desprende de su mango pudiera ser tragada en su totalidad, posiblemente dando como resultado una sobredosis del agente activo. Similarmente, una forma de dosis oral sólida desprendida podría también volverse un peligro de choque . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida mediante la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia. La invención está también dirigida a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida, el método comprende: (a) colocar un mango en contacto con la forma de dosis oral sólida, en donde un área de contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida forma una interconexión de unión; (b) la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia a la interconexión de unión, hasta que la forma de dosis oral sólida en la interconexión de unión alcanza un estado fundido; y (c) el enfriamiento de la interconexión de unión en un estado fundido para permitir la solidificación, con lo cual se acopla el mango a la forma de dosis oral sólida. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida mediante el uso de vibraciones mecánicas de alta frecuencia. Las vibraciones mecánicas de alta frecuencia son utilizadas para fundir materiales utilizando fricción entre las partes en contacto, provocando una fusión localizada entre al menos uno de los materiales. Las partes son luego mantenidas en contacto por presión hasta que el material se enfría y forma una unión. La creación de la unión incrementa el acoplamiento de la forma de dosis oral sólida al palito, reduciendo de este modo la probabilidad de que la forma de dosis oral sólida se llegue a desprender del palito. La presente invención está también dirigida a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida, el método comprende el acoplamiento del mango a la forma de dosis oral sólida mediante la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia. En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida, el método comprende: (a) la colocación del mango en contacto con la forma de dosis oral sólida, en donde un área de contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida forma una interconexión de unión; (b) la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia a la interconexión de unión hasta que la forma de dosis oral sólida en la interconexión de unión alcance un estado fundido; y (c) el enfriamiento de la interconexión de unión en un estado fundido para permitir la solidificación, con lo cual se acopla el mango a la forma de dosis oral sólida. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis oral sólida acoplada a un mango elaborado mediante el método de la presente invención. El término "forma de dosis oral sólida" se refiere a un objeto sólido de un tamaño capaz de ser colocado en una cavidad oral, el objeto sólido comprende una matriz capaz de liberar un agente activo. En algunas modalidades, la matriz puede estar sustancialmente libre de alérgenos y aditivos tales como saborizantes sintéticos, colorantes, conservadores y alcoholes. La forma de dosis oral sólida puede estar comprendida de varios materiales, siempre y cuando al menos uno de los materiales en la forma de dosis sea fundible. Como se utiliza en la presente "fundible" se refiere a la propiedad física del material tal que el material puede sufrir un cambio físico, por ejemplo, desde un estado sólido hasta un estado líquido, con un cambio en la temperatura. En algunas modalidades, el material fundible puede fundirse a una temperatura de aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 200°C, o aproximadamente 40°C a aproximadamente 180°C. En algunas modalidades, el material fundible puede fundirse a una temperatura elevada de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 200°C, o aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 150°C. En algunas modalidades, el material fundible sufre un cambio físico a una temperatura que es al menos aproximadamente 25°C por arriba de la temperatura ambiental. "No fundible" significa todos los materiales farmacéuticamente aceptables que tienen un punto de fusión por arriba de 220°C y aquellos materiales que se descomponen en vez de fundirse. En algunas modalidades, el material fundible se resolidificará cuando el compuesto sea devuelto a una temperatura por debajo de la temperatura a la cual ocurrió la fundición. Como se utiliza en la presente, una forma de dosis oral sólida que comprende un material fundible es un sólido o semisólido a temperatura ambiente
(aproximadamente 25°C) . Estos materiales fundibles pueden ser además clasificados ya sea como hidrofílicos o hidrofóbicos . Los materiales hidrofílicos fundibles adecuados para el uso en la presente invención incluyen povidona, polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Los materiales hidrofóbicos fundibles adecuados para el uso en la presente invención incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de los mismos . En algunas modalidades, la cantidad de material fundible, ya sea hidrofílico, hidrofóbico o una mezcla de los mismos, presente en la forma de dosis oral es de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del peso de la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, el material fundible presente en la forma de dosis oral es aproximadamente 1% a aproximadamente 75%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 55%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 15% del peso de la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, el material fundible es aproximadamente 15% del peso de la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, el material fundible presente en la forma de dosis oral es aproximadamente 5% a aproximadamente 95% o aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, o aproximadamente 15% a aproximadamente 60%, o aproximadamente 15% a aproximadamente 40% del peso de la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida comprende una matriz libre de carbohidrato. En algunas modalidades, la matriz libre de carbohidrato es povidona. En algunas modalidades, la matriz libre de carbohidrato comprende un endulzante artificial. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida es una "forma de dosis oral sólida libre de azúcar" o "forma de dosis oral sólida libre de carbohidrato". Los términos "forma de dosis oral sólida libre de azúcar" o "forma de dosis oral sólida libre de carbohidrato" se refieren a las formas de dosis que están sustancialmente libres de carbohidratos. Sustancialmente libre de carbohidratos significa que la forma de dosis contiene menos de aproximadamente 5.0% en peso del carbohidrato. En algunas modalidades, sustancialmente libre de carbohidratos significa que la forma de dosis contiene menos de aproximadamente 35 en peso, o menos de aproximadamente 2% en peso, o incluso menos de aproximadamente 1% en peso de carbohidrato. En algunas modalidades, el término sustancialmente libre de carbohidratos significa que la forma de dosis no contiene carbohidratos. En algunas modalidades, la forma de dosis contiene menos de 0.5 g de carbohidratos por forma de dosis. En algunas modalidades, la matriz comprende una matriz que contiene carbohidrato. Como se utiliza en la presente, el término "carbohidrato" se refiere a los compuestos que son polihidroxialdehídos o cetonas, o sustancias que producen tales compuestos después de la hidrólisis. Muchos, pero no todos, los carbohidratos tienen la fórmula empírica (CH20)n. Algunos carbohidratos pueden también contener nitrógeno, fósforo o azufre como se describe en Lehninger: Principies of Biochemistry, . H. Freeman and Company, 4th ed. (2005) , incorporadas por referencia en la presente. Las clases principales de carbohidratos incluyen monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos. Las cuatro clases son consideradas por la presente invención como carbohidratos. Por ejemplo, en algunas modalidades la forma de dosis oral sólida que comprende una matriz de carbohidrato puede comprender almidón, sucrosa, fructosa o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida puede comprender un excipiente. En algunas modalidades, el excipiente puede ser, pero no está limitado a, un absorbente, agente amortiguador, colorante, saborizante, solvente, agente de recubrimiento, agente de compresión directa, desintegrador, deslizante, lubricante, opacificante, agentes suspensor, agente endulzante, antiadherente, aglutinante, conservador o combinaciones de los mismos. El término "acoplado" se refiere a la sujeción del mango o palito a la forma de dosis oral sólida. La fuerza de unión del acoplamiento puede variar. En algunas modalidades, es requerida al menos 0.450 kg (1 libra) hasta aproximadamente 31.78 kg (70 libras) de fuerza para desprender el mango de la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, se requieren aproximadamente 2.37 kg (5 libras) hasta aproximadamente 31.78 kg (70 libras) de fuerza para desprender el mango de la forma de dosis oral sólida. La fuerza de unión del acoplamiento es determinada por un "probador de fuerza de jalón, tal como una plataforma Probadora Chatillon TCD 201 de la Serie MF y el calibrador de fuerza digital Chatillon DFA-50 (Chatillon Forcé Measurement Systems, Largo, FL) . El término "mango " se refiere a cualquier rasgo o característica del dispositivo, distinto en composición de la forma de dosis oral sólida, que sobresale de la forma de dosis oral sólida, que permite que un individuo inserte y retire la forma de dosis oral sólida de una cavidad oral . En algunas modalidades, el término "mango o palito" se refiere a un medio para retirar la forma de dosis oral sólida de una cavidad oral. En algunas modalidades, el mango es rígido, por ejemplo, un palito o varilla. En algunas modalidades, el mango es flácido, por ejemplo, una cuerda o cordón. El mango puede variar en forma. En algunas modalidades, el mango ee relativamente recto. En algunas modalidades, el mango es en forma de anillo. En algunas modalidades, el mango es maleable, y puede ser flexionado o alterado para lograr una forma deseada. El mango puede variar en tamaño. En algunas modalidades, cuando la forma de dosis sólida es colocada dentro de la cavidad oral de un sujeto, el mango es lo suficientemente grande para sobresalir fuera de la boca del sujeto. En algunas modalidades, cuando la forma de dosis sólida es colocada dentro de la cavidad oral de un sujeto, el mango es lo suficientemente pequeño para residir en la cavidad oral cuando la boca es cerrada. El término "interconexión de unión" se refiere al área de contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, la interconexión de unión tiene un área de aproximadamente 0.01 cm2 hasta aproximadamente 10 cm2. En algunas modalidades, la interconexión de unión tiene un área de aproximadamente 0.1 cm2 hasta aproximadamente 1 cm2. Los aparatos que generan vibraciones mecánicas de alta frecuencia son conocidos por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, en algunas modalidades el aparato puede comprender un accionador Branson 2000 AED y un suministro de energía Branson 2000 D (Branson, Danbury, CT) . Un aparato para producir y transferir vibraciones mecánicas de alta frecuencia contiene en general cuatro partes: un suministro de energía, un convertidor, un dispositivo modificador de la amplitud (comúnmente llamado un amplificador) y una herramienta acústica conocida como la bocina (o sonotrodo) . En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia son creadas mediante el uso de un suministro de energía en estado sólido para cambiar la corriente eléctrica de 50/60 Hertz a aproximadamente una energía eléctrica de 15, 20, 30 ó 40 kHertz. Esta energía eléctrica de alta frecuencia es suministrada a un convertidor, el cual transforma la energía eléctrica en movimiento mecánico a altas frecuencias . El movimiento mecánico, por ejemplo, la energía vibratoria, es luego transmitida a través de un amplificador modificador de la amplitud, hacia la bocina. La bocina transfiere esta energía vibratoria directamente a las partes que son ensambladas . La distancia entre la bocina y la interconexión de unión puede variar. En algunas modalidades, la distancia entre la bocina y la interconexión de unión es de aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 100 cm. En algunas modalidades, la distancia entre la bocina y la interconexión de unión es de aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 50 cm, aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 25 cm, aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 20 cm, o aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 10 cm. En algunas modalidades, la distancia entre la bocina y la interconexión de unión es de aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 1 cm. La bocina puede comprender diversos materiales. En algunos ejemplos, el material de la bocina comprende aluminio o titanio. En algunas modalidades, puede ser aplicada presión para incrementar el contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida durante la aplicación de las vibraciones mecánicas de alta frecuencia. En algunas modalidades, la presión es de aproximadamente de 0.0703 kg/cm2 (1 psi) hasta aproximadamente 7.037 kg/cm2 (100 psi) o aproximadamente 0.140 kg/cm2 (2 psi) o aproximadamente 3.515 kg/cm2 (50 psi). En algunas modalidades, la presión es de aproximadamente 0.703 kg/cm2 (10 psi) . Pueden ser utilizadas diversas frecuencias en la presente invención. El término "alta frecuencia" se refiere a las frecuencias por arriba de 1 kHertz. En algunas modalidades, la alta frecuencia se refiere a las frecuencias de aproximadamente 1 kHertz a aproximadamente 10 Megahertz. En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una frecuencia de aproximadamente 5 kHertz a aproximadamente 100 kHertz. En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una frecuencia de aproximadamente 15 kHertz hasta aproximadamente 40 kHertz. En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia son vibraciones ultrasónicas. El término "ultrasónico" se refiere a las frecuencias de energía sonora mayores que el límite superior del intervalo del oído humano, aproximadamente 20 kHertz. En algunas modalidades, las frecuencias ultrasónicas son de aproximadamente 20 kHertz a aproximadamente 1 MHertz. En algunas modalidades, las frecuencias ultrasónicas son de aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 500 kHz, aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 200 kHz, o aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 50 kHz. Diversos tipos de energía vibracional pueden ser utilizados. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son vibraciones lineales. Cuando se utilizan vibraciones lineales, es generado calor por fricción por el movimiento de una parte contra la otra bajo presión, a través de un plano de desplazamiento lineal de la unión o la amplitud. Cuando es alcanzado un estado fundido en la interconexión de unión, la vibración se detiene. La presión de abrazamiento es mantenida brevemente mientras que el material fundido se solidifica para fornar una unión. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son vibraciones orbitales. Las vibraciones orbitales utilizan un accionador electromagnético para crear un movimiento circular relativo entre la forma de dosis oral sólida y el mango. Este movimiento de velocidad constante genera calor, el cual eleva la temperatura del material en la unión hasta su punto de fusión. El movimiento es terminado después de que se funde suficiente material. El material fundido se solidifica luego y forma una unión permanente. Pueden ser utilizadas diversas amplitudes de oscilación en la presente invención. En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una amplitud de oscilación de 1 µm hasta 1 cm. En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una amplitud de oscilación de 5 µm a 300 µ . En algunas modalidades, las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una amplitud de oscilación de 10 µm a 100 µm. La longitud de tiempo utilizada para aplicar las vibraciones de alta frecuencia es dependiente de varios factores. Estos factores pueden incluir, pero no están limitados a, la composición del mango y la forma de dosis oral sólida, la cantidad de presión aplicada a la interconexión, el tamaño de la interconexión de unión entre el mango y la forma de dosis oral sólida, la frecuencia de la vibración, y la amplitud de la vibración. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son aplicadas por aproximadamente 1 milisegundo hasta aproximadamente 30 segundos. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son aplicadas por aproximadamente 0.1 segundo a aproximadamente 10 segundos. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son aplicadas por aproximadamente O.l segundo hasta aproximadamente 5 segundos. En algunas modalidades, las vibraciones de alta frecuencia son aplicadas por aproximadamente 1 segundo. Mediante la aplicación de las vibraciones mecánicas de alta frecuencia a la interconexión de unión, la forma de dosis oral sólida en la interconexión de unión puede alcanzar un estado fundido. El término "estado fundido" se refiere al estado físico licuado de un material, provocado por el calor. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida comprende además un agente activo. Pueden ser utilizados diversos agentes activos. En algunas modalidades, el agente activo puede ser, pero no está limitado a metohexital, pentobarbital, tia ilal, tiopental, fentanilo, modafinil, alfentanilo, sufentanilo, lofentanilo, carfentanilo, naloxona, epam, lorazepam, midazolam, oxazepam, triazolam, droperidol, propanidid, etomidato, propofol, cetamina, diprivan, bretilio, captopril, clonidina, dopamina, enalapril, esmolol, furosemida, isosorbide, labetalol, lidocaína, metolazona, metoprolol, nadolol, difedipina, nitroglicerina, nitroprusido, prspranolol, benzqui amida, meclizina, metoclopramida, proclorperazina, trimetobenzamida, clotrimazol, nistatina, carbidppa, levodopa, sucralfato, albuterol, a ninofilina, beclametasona, difilina, epinefrina, flunisolida, isoetari a, clorhidrato de isoproterenol, metaproterenol, oxtrifilina, terbutalina, teofilina, ergotamina, metisergido, prspranolol, suloctidil, ergonovina, oxitocina, desmopresina, acetato, lipresina, vasopresina, insulina, beta-endorfina, encefalinas, bradicinina, angiotensina I, hormonas gonadotrópicas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , calcitonina, hormona paratiroidea, hormona del crecimiento, polisacáridos (tales cono heparina) , sales o esteres de los mismos, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agente activo es fentanilo o la sal del mismo, por ejepplo, citrato de fentanilo o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agente activo es fentanilo. En la presente invención, el mango puede comprender diversos materiales. En algunas modalidades, el mango comprende acetonitrilo-butadieno-estireno, un termoplástico, un termoplástico semicristalino, una olefina, un polímero termostático, un caucho termoplástico, ?n plástico coppuesto, o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, el mango comprende un material no plástico, por ejemplo, un metal. En algunas modalidades, el mango comprende tubería. La forma de dosis oral sólida puede estar fabricada mediante diferentes métodos. En algunas modalidades, el agente activo es agregado a una masa de caramelo fundido. La mezcla resultante puede ser luego perfectamente mezclada para asegurar la distribución adecuada del agente activo dentro de la masa de caramelo fundido. La mezcla es luego vaciada mientras está en el estado fundido y se deja solidificar en una masa semi-sólida. En algunas modalidades, la masa de caramelo caliente puede ser vaciada en moldes, el tamaño y la forma de los cuales puede ser determinada cerno se desee. La forma de dosis oral sólida puede también ser elaborada mediante compresión directa, moldeo por inyección y liofilización u otras técnicas de procesamiento de sólidos. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida es una forma de dosis comprimida. En algunas modalidades, el nango está en contacto con la forma de dosis oral sólida cuando la forma de dosis oral sólida está siendo formada. Por ejemplo, en una forma de dosis comprimida, el mango puede estar presente durante la compresión de la forma de dosis oral sólida. De este modo, el mango es colocado en un molde, la forma de dosis oral sólida se forma alrededor de éste. Alternativamente, la forma de dosis oral sólida puede ser formada en ausencia de un mango, y luego el mango puede ser colocado en contacto con la forma de dosis oral sólida posteriormente. En algunas modalidades, la forma de dosis oral sólida es formada con una cavidad. En algunas modalidades, una porción del mango puede caber dentro de la cavidad. En algunas modalidades, el método de elaboración de una forma de dosis oral sólida acoplada a un mango incluye además el empleo de un medio para alinear el mango en la forma de dosis oral sólida. Los medios para alinear son utilizados para colocar el mango y la forma de dosis oral sólida en la alineación correcta uno con el otro para asegurar la alineación repetible, adecuada, y para evitar la marcación durante la aplicación de la energía mecánica de alta frecuencia. Pueden ser utilizados diversos medios para alinear el mango y la forma de dosis oral sólida. En algunas modalidades, los medios de alineamiento pueden ser, pero no están limitados a una espiga, enchufe, lengüeta, canal o combinación de los mismos . Habiendo descrito en general la invención, puede ser obtenido un entendimiento adicional por referencia a los ejemplos proporcionados en la presente. Estos ejemplos son para fines de ilustración únicamente y no se pretende que sean limitantes. Ejemplos EJEMPLO 1 Una forma de dosis oral sólida libre de azúcar que comprende fentanilo, fue preparada utilizando la formulación de la Tabla 1 TABLA 1
Es excluida el agua purificada de la formulación final.
Se agregaron fosfato de calcio tribásico y una solución acuosa de citrato de fentanilo a un mezclador de alto esfuerzo cortante Collette (Gral 120010) y mezclado a una baja velocidad. Luego el fosfato tribásico de calcio mezclado con el aceite vegetal hidrogenado fue agregado al mezclador y los contenidos se volvieron a mezclar. Enseguida, una solución acuosa de povidona fue rociada sobre los contenidos en el mezclador y los contenidos fueron mezclados nuevamente. La mezcla fue luego descargada del mezclador, pasada a través de un molino y secada en un secador de lecho fluidizado. El polvo seco resultante se hizo pasar a través de un tamiz y nuevamente se colocó en un mezclador Collette de alto esfuerzo cortante. Se agregaron luego al mezclador el aspartame, ácido cítrico, polietilenglicol, fosfato dibásico de calcio anhidro, y el saborizante, cuyos contenidos se mezclaron. Finalmente, el estearato de magnesio y la crospovidona fueron agregados al mezclador y los contenidos se volvieron a mezclar. El polvo resultante fue luego comprimido para formar una forma de dosis transmucosal oral .
EJEMPLO 2 Un mango, elaborado de acetonitrilo-butadieno-estireno, fue ultrasónicamente soldado a la forma de dosis oral sólida del Ejemplo 1. La soldadura ultrasónica se realizó mediante la aplicación de vibraciones de alta frecuencia al mango por un segundo utilizando un accionador Branson 2000 AED y el suministro de energía Branson 2000 D. Los ajustes sobre el Accionador Branson 2000 AED y un suministro de energía Branson 2000 D son encontrados en la Tabla 2. Estos ajustes están basados en una máquina a 30 kHz con un convertidor de 1500 vatios (CA30) y utilizando un amplificador de 1:2.5.
TABLA 2
Las vibraciones, a través de la superficie y la fricción intramolecular, produjeron una elevación aguda en la temperatura en la interconexión de unión entre el mango y la matriz de la paleta, provocando que la matriz alrededor de la interconexión de unión se fundiera. Cuando las vibraciones se detuvieron, el material de la matriz de paleta se solidificó, dando como resultado una soldadura entre el mango y la matriz de paleta. Una vez que la matriz de paleta se hubo solidificado, la fuerza de unión de acoplamiento fue de 20.38 kg (44.9 libras), como se determinó utilizando un probador de fuerza de jalón de la serie Chatillon TCD 201 MF y un calibrador de fuerza digital Chatillon DFA-50. EJEMPLO 3 Se preparó una forma de dosis oral sólida que comprendía fentanilo utilizando la formulación de la Tabla 3.
TABLA 3
El agua purificada es excluida de la formulación final
El azúcar y el almidón pregelatini zado fueron mezclados en un mezclador Col let te de al to es fuerzo cortante (Gral 10) a baja velocidad. El fentanilo y el ácido cítrico fueron disueltos en agua, y luego rociados sobre la mezcla de azúcar /almidón mientras que se mezclaba. La mezcla resultante fue luego molida en húmedo, sometida a secado en lecho fluidizado, y luego molida en seco en un molino Fitzmil. La mezcla molida seca se mezcló con los ingredientes restantes utilizando un mezclador en V (de pantalón) . El polvo resultante fue luego comprimido para formar una forma de dosis oral sólida. La forma de dosis oral sólida (sin el mango acoplado) puede ser utilizada como una pastilla. EJEMPLO 4 Un mango, elaborado de acetonitrilo-butadieno-estireno , ultrasónicamente soldado a la forma de dosis oral sólida del Ejemplo 3 utilizando un Accionador Branson 2000 AED y un suministro de energía Branson 2000 D. Los ajustes sobre el Accionador Branson 2000 AED y el suministro de energía Branson 2000 D son encontrados en la Tabla 4. Estos ajustes están basados en una máquina a 30 kHz con un convertidor de 1500 vatios (CA30) y utilizando un amplificador de 1:2.5.
TABLA 4
Las vibraciones provocaron que la matriz alrededor de la interconexión de unión se fundiera. Cuando las vibraciones se detuvieron, el material de paleta se solidificó, dando como resultado una soldadura entre el mango y la matriz de la paleta. Una vez que la matriz de la paleta se hubo solidificado, la fuerza de unión de acoplamiento fue de 26.06 kg (57.4 libras), como se determinó utilizando un probador de fuerza de jalón de la serie Chatillon TCD 201 MF y un calibrador de fuerza digital Chatillon DFA-50. Estos ejemplos ilustran los posibles métodos de la presente invención. Mientras que la invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a algunas modalidades de la misma, podrá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que éstas han sido presentadas a manera de ejemplo únicamente, y no de limitación, y pueden ser realizados diversos cambios en la forma y detalles en está sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De este modo, la amplitud y alcance de la presente invención no debería ser limitado por ninguna de las modalidades ejemplares anteriormente descritas, sino que debe ser definido únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes . Todos los documentos citados aquí, incluyendo los artículos de revistas o extractos, o las solicitudes de patente norteamericanas o extranjeras publicadas o correspondientes, patentes expedidas o extranjeras, o cualesquier otros documentos, son cada uno completamente incorporados por referencia en la presente, incluyendo todos los datos, tablas, figuras, y texto presentado en los documentos citados . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Un método de acoplamiento de un mango a una forma de dosis oral sólida, caracterizado porque comprende : (a) la colocación de un mango en contacto con una forma de dosis oral sólida, en donde un área de contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida forma una interconexión de unión; (b) la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia a la interconexión de unión hasta que la forma de dosis oral sólida en la interconexión de unión alcanza un estado fundido; y (c) el enfriamiento de la interconexión de unión en un estado fundido para permitir la solidificación, acoplando con esto el mango a la forma de dosis oral sólida.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la interconexión de unión tiene un área de aproximadamente 0.01 cm2 a aproximadamente 10 cm .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia son generadas por una bocina, y en donde la distancia entre la bocina y la interconexión de unión es de aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 25 cm.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es aplicada presión para incrementar el contacto entre el mango y la forma de dosis oral sólida durante la aplicación de las vibraciones mecánicas de alta frecuencia.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la presión es de aproximadamente 0.0703 kg/cm2 (1 psi) hasta aproximadamente 7.03 kg/cm2 (100 psi) .
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia son vibraciones ultrasónicas.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque las vibraciones ultrasónicas son vibraciones lineales.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque las vibraciones ultrasónicas son vibraciones orbitales.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una frecuencia de aproximadamente 5 kHz a aproximadamente 100 kHz.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una frecuencia de aproximadamente 15 kHz a aproximadamente 40 kHz.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una amplitud de oscilación de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 300 µm.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones mecánicas de alta frecuencia tienen una amplitud de oscilación de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 100 µm.
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosis oral sólida comprende un agente activo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente activo es fentanilo, citrato de fentanilo o combinaciones de los mismos.
15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mango comprende acetoni trilo-butadieno-estireno , un termoplástico, un termoplástico semi-cristalino, un polímero termostático, una olefina, un caucho termoplástico, un metal, un plástico compuesto, o una mezcla de los mismos.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosis oral sólida es una forma de dosis comprimida.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosis oral sólida es una forma de dosis moldeada.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mango es una varilla rígida.
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las vibraciones de alta frecuencia son aplicadas por aproximadamente 0.1 segundos hasta aproximadamente 10 segundos .
20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además el empleo de un medio para alinear el mango y la forma de dosis oral sólida.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el medio para la alineación se selecciona del grupo que consiste de una espiga, enchufe, lengüeta, canal o combinación de los mismos .
22. Un método para acoplar un mango a una forma de dosis oral sólida, caracterizado porque comprende la aplicación de vibraciones mecánicas de alta frecuencia.
23. Una forma de dosis oral sólida, caracterizada porque está acoplada a un mango elaborado mediante el método de conformidad con la reivindicación 1.
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