ES2645449T3 - Formulaciones tópicas de tetraciclina, preparación y usos de las mismas - Google Patents

Formulaciones tópicas de tetraciclina, preparación y usos de las mismas Download PDF

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Abstract

Una formulación en suspensión tópica que comprende: una tetraciclina, o una sal, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma en una forma suspendida dentro de la formulación; un medio líquido que no disuelve o que disuelve sustancialmente mínimamente la tetraciclina y un agente gelificante de hidrocarburo polimérico, en la que el tamaño de partícula de la tetraciclina tiene un valor D90 de 2 micrómetros a 10 micrómetros.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones topicas de tetraciclina, preparacion y usos de las mismas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a una composicion farmaceutica y a un procedimiento de preparacion de la misma y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades. Mas particularmente, la invencion se refiere a una formulacion estable de la clase de compuestos de tetraciclina, en particular minociclina y a la administracion de la formulacion para uso topico en el tratamiento de infecciones o inflamaciones y para el tratamiento de enfermedades dermatologicas, oftalmicas o neurologicas.
Antecedentes de la invencion
El acne es una de las afecciones mas frecuentes observadas en la practica clmica dermatologica. De una u otra manera afecta a casi todos los adolescentes y adultos jovenes. Como ha sugerido Anthony Mancini, los efectos del acne no se limitan a la piel: las lesiones por acne entre adolescentes y adultos jovenes se producen generalmente en un periodo de sensibilidad emocional elevada y pueden contribuir a provocar una angustia psicologica significativa, depresion e incluso un aumento del riesgo de suicidio (Anthony Mancini; Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne; Johns Hopkins Adv Stud Med, Volumen 8 (4), 100-105 (2008)).
A lo largo de aproximadamente los ultimos treinta anos, la minociclina ha sido uno de los tratamientos antibioticos de uso oral mas ampliamente prescritos para el acne. Se introdujo en primer lugar en los Estados Unidos hace mas de treinta anos y ha estado disponible en diferentes formas de dosificacion tales como capsulas, comprimidos, polvos liofilizados para inyeccion y suspension (esta ya no se fabrica). La minociclina se ha formulado tambien como un polvo de liberacion prolongada (microesferas de PLGA) para el tratamiento de la enfermedad periodontal. En el Reino Unido tambien esta disponible el clorhidrato de minociclina como formulacion en gel (Dentomicina) para su uso en la enfermedad periodontal.
La minociclina tiene un perfil de actividad biologica unico: tiene propiedades tanto antibacterianas como antiinflamatorias. Se presento en el mercado por primera vez como un antibiotico de amplio espectro para diversas enfermedades infecciosas. Ademas de la actividad antibacteriana, tambien se ha investigado la minociclina en nuevas indicaciones, tales como su uso en enfermedades neurologicas como un agente neuroprotector potencial y en enfermedades oftalmicas. Sin embargo, la minociclina se ha asociado tambien con determinados efectos adversos, especialmente en el caso de uso prolongado y a dosis elevadas. Dos artfculos de revision recientes proporcionan un resumen exhaustivo de la eficacia y de los efectos adversos de la minociclina en el uso clmico.
Leon Kircik (J of Drugs in Dermatology, Nov 2010) revisa y compara la eficacia y la seguridad de minociclina y doxiciclina en pacientes con acne inflamatorio de moderado a grave.
Falk Ochsendorf (Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J Clinical Dermatology, 2010) afirma que en comparacion con la primera generacion de tetraciclinas, la minociclina tiene un mejor perfil farmacologico en seres humanos (con practicamente un 100 % de biodisponibilidad oral) y en comparacion con la doxiciclina, no es fototoxica. Sin embargo, el autor sugiere que en comparacion con otras tetraciclinas, la minociclina tiene un mayor riesgo de efectos adversos graves: por ejemplo, puede inducir reacciones de hipersensibilidad que afectan al hngado, pulmon, rinones o multiples organos (smdrome de reaccion a farmacos con eosinofilia y smtomas sistemicos (DRESS)) en las primeras semanas de tratamiento y, con un tratamiento a largo plazo, puede provocar reacciones autoinmunitarias (lupus eritematoso sistemico, hepatitis autoinmunitaria). Ademas, en comparacion con otras tetraciclinas, con minociclina se ha descrito mas frecuentemente smtomas del SNC, tales como mareos. El tratamiento a largo plazo con minociclina puede inducir tambien hiperpigmentacion de la piel o de otros organos. Tambien se puede producir resistencia de P. acnes a la minociclina, dependiendo del comportamiento prescrito. El autor concluye que, considerando la eficacia de la minociclina (mediante administracion oral), su perfil de efectos adversos (por exposicion sistemica), resistencia, precio y alternativas, este no se considera ya el antibacteriano de primera lmea en el tratamiento del acne.
Se ha sugerido que la minociclina, despues de una administracion oral repetida, se acumula en las estructuras de la piel, ejerciendo asf sus actividades antibacteriana y antiinflamatoria. La duracion del tratamiento y la dosis estan limitadas por los efectos adversos potenciales, tal como se ha descrito anteriormente. Estos efectos adversos se pueden atribuir directamente, obviamente, a su exposicion sistemica. La exposicion sistemica es el factor limitante de la dosis y de la duracion en el tratamiento del acne.
Para el tratamiento del acne, hemos observado que sena deseable disponer de una formulacion topica de minociclina por las razones siguientes: en primer lugar, proporcionara una administracion dirigida de minociclina en el sitio de la enfermedad en el que se requiera y, en segundo lugar y mas importante, una administracion topica reducira significativamente (o eliminara potencialmente) la exposicion sistemica a la minociclina. Sena deseable esperar que la reduccion de la exposicion sistemica a minociclina tuviera como consecuencia una minimizacion de sus efectos adversos, lo que permitina la posibilidad de un tratamiento a largo plazo (superior a las 12 semanas que es el tiempo prescrito actualmente para los tratamientos por via oral) y redujera algunas de las contraindicaciones
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asociadas actualmente con las formulaciones orales.
Hasta el momento no se ha descrito ninguna formulacion topica de exito comercial de minociclina para el tratamiento del acne. La principal dificultad en el desarrollo de la formulacion topica de minociclina ha sido su naturaleza qmmica: es inestable en forma de solucion y es tambien sensible a la humedad, la temperatura y la luz. La impureza mas frecuentemente descrita se forma mediante la epimerizacion de minociclina en C-4, lo que tiene como consecuencia la formacion del estereoisomero de minociclina 4-epi-minociclina, una sustancia relacionada con la minociclina incluida en las farmacopeas de los Estados Unidos y Europea con lfmites definidos. Las estructuras de la 4-epi-minociclina y de la minociclina se muestran a continuacion:
imagen1
En consecuencia, no ha sido posible formular una formulacion topica que contenga minociclina en una forma solubilizada estable. El gel de minociclina topico periodontal (Dentomicina gel; gel de minociclina al 1 %, en uso clmico en el Reino Unido) debe almacenarse a temperaturas refrigeradas, presumiblemente debido a problemas de estabilidad. A continuacion se presenta una breve descripcion de la tecnica relacionada en el campo.
La solicitud de patente de Estados Unidos US 2008/0188446A1 (y las referencias incluidas en la misma) describe sucintamente la tecnica anterior en el campo y concluye que ninguno de los intentos realizados ha abordado de forma adecuada la estabilidad de la tetraciclina y proporciona una formulacion topica estable para esta clase de compuestos. El documento US2008/0188446A1 describe una formulacion de minociclina y doxiciclina que incorpora ciclometicona, ST-elastomero 10 y miristato de isopropilo. Aunque esta formulacion podna proporcionar alguna estabilidad al principio farmacologicamente activo, contiene miristato de isopropilo, una sustancia comedogenica conocida que limita, por lo tanto, su utilidad en el tratamiento de acne.
El documento WO 2011/039637A2 y la solicitud de patente de Estados Unidos 2010/0310476A1 describen un metodo de elaboracion y constituyentes complejos para una formulacion de espuma de tetraciclinas. Una formulacion de espuma, tal como se reivindica en las solicitudes anteriores, aunque tiene alguna estabilidad, no puede suministrar una cantidad constante del principio activo en el sitio de aplicacion a lo largo de la duracion del tratamiento. Tambien requiere un nivel extra de complejidad para la administracion de la formulacion farmacologica mediante el uso de una bomba de espuma. De forma similar, el documento US 2011/0281827 A1 y el documento US 2012/0087872 Al requieren usar una bomba para administrar una formulacion de espuma.
La solicitud de patente de Estados Unidos 2012/0093876A1 describe formulaciones en suspension de clorhidrato de minociclina en aceite y en petrolato para uso oftalmico. Concluye que el clorhidrato de minociclina en una suspension en aceite es inestable despues de dos meses, con cambio en el color. No obstante, una suspension de pomada a base de petrolato se ha considerado lo suficientemente estable como para realizar mas investigaciones por parte de los presentes investigadores. Hemos descubierto que, sorprendentemente, la minociclina, de hecho, puede estabilizarse; por ejemplo se realizaron ensayos de estabilidad de una formulacion de gel en aceite en suspension (los detalles de la misma se describen con mas detalle mas adelante) que es bastante estable a temperaturas ambiente durante un ano.
Hemos observado que sigue existiendo una necesidad medica de una formulacion topica de la clase de compuestos de la tetraciclina estable, practica, comercialmente factible, facil de fabricar y facil de usar, que comprenda especialmente, pero no exclusivamente, minociclina y doxiciclina, y que comprenda particularmente minociclina en una formulacion que pueda administrarse a un paciente con necesidad de tratamiento de infecciones o inflamaciones y para el tratamiento de enfermedades dermatologicas, oftalmicas o neurologicas.
Sumario de la invencion
En un aspecto general, la invencion se refiere a una formulacion en suspension topica que comprende una tetraciclina, un medio lfquido y un agente gelificante polimerico. La tetraciclina puede estar en forma de una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma y esta en forma suspendida dentro de la formulacion. El medio lfquido se selecciona de modo que no disuelva o que sustancialmente disuelva mmimamente la tetraciclina. El agente gelificante es preferentemente un agente gelificante de hidrocarburo polimerico. La tetraciclina tiene preferentemente un tamano de partmula (D90) inferior o igual a aproximadamente 20 micrometres.
Un medio lfquido que no disuelve o que disuelve sustancialmente mmimamente la tetraciclina es de forma adecuada aquel que da como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, medido por HPLC.
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Segun un aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion en suspension topica que comprende:
una tetraciclina, o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma en una forma suspendida dentro de la formulacion;
un medio lfquido que no disuelve o que disuelve sustancialmente mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico.
Preferentemente, el tamano de partmula de la tetraciclina es inferior o igual a 20 micrometros.
En otro aspecto, la invencion proporciona una formulacion en suspension topica de minociclina para tratar a un individuo que sufre acne vulgaris, en el que la composicion consiste esencialmente en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina, un medio lfquido hidrofobo que no disuelve o que disuelve mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la composicion, en la que:
el medio lfquido hidrofobo se caracteriza por (a) obtener como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, determinado por HPLC, y/o (b) obtener como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente, determinado por HPLC.
En otro aspecto, la invencion proporciona una formulacion en suspension topica que comprende:
una tetraciclina, o sus sale, hidratos o polimorfos farmaceuticamente aceptables en una forma suspendida dentro de la formulacion;
un medio lfquido hidrofobo no comedogenico que no disuelve o que disuelve sustancialmente mmimamente la tetraciclina y
un agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la suspension.
En otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de una infeccion o inflamacion de la piel, comprendiendo el procedimiento administrar por via topica a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una formulacion en suspension de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien proporciona un procedimiento de tratamiento de una infeccion o inflamacion de la piel en la que la enfermedad esta caracterizada como acne, particularmente acne vulgaris o rosacea.
La invencion tambien proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afeccion oftalmica, comprendiendo el procedimiento administrar por via topica a la superficie del ojo de un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una formulacion en suspension de acuerdo con la invencion.
En la formulacion en suspension topica de la invencion, la tetraciclina es preferentemente minociclina, especialmente base libre de minociclina cristalina.
La invencion tambien proporciona una formulacion de acuerdo con la invencion tal como se define en el presente documento para su uso como medicamento, especialmente para su uso en el tratamiento de una infeccion o una inflamacion de la piel, tal como acne, particularmente acne vulgaris, o rosacea. La formulacion de la invencion tal como se define en el presente documento puede usarse tambien en el tratamiento de una enfermedad o afeccion oftalmica.
En un aspecto preferido, la formulacion de la invencion no comprende petrolato ni vaselina. La formulacion de la invencion se encuentra preferentemente en forma de gel. Pueden describirse formulaciones preferidas como formulaciones de gel en aceite en suspension. Las formulaciones preferidas se pueden extender facilmente aplicandolas a la piel con la punta del dedo y tambien se pueden dispensar facilmente desde un tubo comprimible.
Preferentemente, la formulacion en suspension topica puede incluir una o mas de las siguientes caractensticas. Por ejemplo, la tetraciclina puede tener un tamano de partmula D90 que tiene un valor que es de aproximadamente 4 micrometres a aproximadamente 10 micrometres. La tetraciclina puede tener un tamano de partfcula D90 que tiene un valor que es de aproximadamente 4 micrometros a aproximadamente 10 micrometros y un tamano de partfcula D50 que tiene un valor que es de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 5 micrometros. La tetraciclina puede tener un tamano de partreula D90 que tiene un valor de aproximadamente 4 micrometros a aproximadamente 10 micrometros, un tamano de partfcula D50 que tiene un valor de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 5 micrometros y un tamano de partreula D10 que tiene un valor de aproximadamente 0,5 micrometros a aproximadamente 1,5 micrometros.
D10 D50 y D90 representan la distribucion del tamano de las partreulas y se refieren a la distribucion del volumen de partreula por debajo del 10 %, por debajo del 50 % y por debajo del 90 %, respectivamente, del total de partreulas presentes en la muestra. Como entenderan los expertos en la materia, la distribucion del tamano de las partreulas se mide generalmente usando difraccion laser. En la presente solicitud la distribucion del tamano de las partreulas se determino usando un difractor laser MalvernR MasterSizer 2000.
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La tetraciclina puede ser minociclina o doxiciclina, o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma. La concentracion de la minociclina en la composicion puede ser de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % (en peso) de la composicion total. La minociclina puede estar en cualquier forma adecuada, siendo una forma preferida la base libre de minociclina cristalina.
Una ventaja de la presente formulacion es su estabilidad en comparacion con formulaciones de la tecnica anterior, particularmente con respecto a la decoloracion con el paso del tiempo y la cantidad de impurezas, incluidos productos de descomposicion del material activo, tales como 4-epi-minociclina. Las formulaciones de la invencion son estables durante al menos 1 ano (con respecto a las caractensticas anteriores) a temperatura ambiente (25 °C).
La formulacion en suspension topica que incluye minociclina tiene preferentemente una concentracion de 4-epi- minociclina que no es superior al 4 % despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C /60 % de humedad relativa (HR)) y aceleradas (40 °C/75 % HR), determinada mediante analisis por HPLC. O la formulacion en suspension topica que incluye minociclina tiene una concentracion de 4-epi- minociclina en la formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C /75 % HR durante un mes que da como resultado menos del 3 % de 4-epi-minociclina, determinada mediante analisis por HPLC. Preferentemente, la formulacion en suspension topica que incluye minociclina tiene una concentracion de 4-epi- minociclina en la formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C /75 % HR durante tres meses que da como resultado menos del 4 % de 4-epi- minociclina, determinada mediante analisis por HPLC. Ademas, la formulacion en suspension topica que incluye minociclina puede tener una concentracion no superior al 4 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 12 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C /60 % HR), determinada mediante analisis por HPLC. Los porcentajes expresados anteriormente son en peso de la minociclina.
En la formulacion en suspension topica, el medio lfquido puede ser un medio lfquido no comedogenico. El medio lfquido no comedogenico puede ser uno o mas de un aceite mineral, un aceite mineral, un aceite mmimamente comedogenico y un aceite no comedogenico adicional. El medio lfquido no comedogenico puede ser, por ejemplo, un aceite mineral.
El medio lfquido no comedogenico se caracteriza por (a) obtener como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, medido por HPLC y/o (b) obtener como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente, medido por HPLC. Preferentemente, el aceite mineral constituye aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 90 % en peso de la formulacion en suspension. O el aceite mineral puede constituir al menos el 90 % de la formulacion en suspension. O el aceite mineral constituye al menos el 70 % de la formulacion en suspension.
El agente gelificante de hidrocarburo polimerico puede ser cualquier agente gelificante adecuado y es preferentemente Versagel®M (200, 500, 750 o 1600), que esta comercializado, o un gel que comprende un aceite y uno o mas polfmeros gelificantes.
La formulacion en suspension topica puede estar exenta de un agente potenciador de la penetracion en la piel o un excipiente que actua principalmente o unicamente como potenciador de la penetracion en la piel. En un aspecto preferido, la formulacion de la invencion esta exenta de miristato de isopropilo.
La formulacion esta preferentemente exenta de un compuesto que da como resultado la disolucion del principio activo tetraciclina. El compuesto que se obtiene como resultado en disolucion del principio activo tetraciclina puede incluir uno o mas de agua, disolventes hidrofilos y esteres emolientes.
El medio o vetnculo lfquido puede ser una combinacion de medio o vetnculo no comedogenico y un medio o vetnculo comedogenico, estando presente el medio o vetnculo no comedogenico en una cantidad superior a la del medio o vetnculo comedogenico.
La formulacion en suspension topica preferentemente no es una espuma y preferentemente tampoco es espumante. Esta preferentemente exenta de un coadyuvante espumante. La formulacion de la invencion esta preferentemente exenta de propelente.
La composicion en suspension de uso topico puede incluir ademas uno o mas de un agente protector solar, una fragancia y un colorante o tinte.
En un aspecto preferido de la invencion, la formulacion esta exenta de agentes espesantes de silicona, en particular exenta de agentes espesantes de silicona hidrofobos no higroscopicos.
La formulacion en suspension topica puede usarse en un procedimiento de tratamiento de una infeccion o una inflamacion de la piel, pudiendo incluir el procedimiento administrar por via topica a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una de las formulaciones de suspension desveladas en el presente documento. La enfermedad puede caracterizarse por ser acne o rosacea.
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La formulacion en suspension topica puede usarse en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afeccion oftalmica, comprendiendo el procedimiento administrar por via topica a la superficie del ojo de un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una de las formulaciones en suspension desveladas en el presente documento.
En otra realizacion, la formulacion en suspension topica puede consistir esencialmente en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, un medio lfquido no comedogenico que no disuelve o que disuelve mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante para espesar la composicion y opcionalmente uno o mas de 4-epi-minociclina, colorantes, tintes, fragancias y un material protector solar. La formulacion puede incluir una o mas de las caractensticas descritas anteriormente o que se describen en el presente documento.
La formulacion en suspension topica puede consistir en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, un medio lfquido no comedogenico que no disuelve o que disuelve mmimamente minociclina y un agente gelificante para espesar la composicion. La formulacion puede incluir una o mas de las caractensticas descritas anteriormente o que se describen en el presente documento.
La formulacion en suspension topica puede consistir en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma , un medio lfquido no comedogenico que no disuelve o que disuelve mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante para espesar la composicion y 4-epi- minociclina, y opcionalmente uno o mas de un medio lfquido comedogenico presente en una cantidad inferior a la del medio lfquido no comedogenico, colorantes, tintes, fragancias y materiales protectores solares. La formulacion puede incluir una o mas de las caractensticas descritas anteriormente o que se describen en el presente documento.
En otro aspecto general, se proporciona una composicion en suspension de minociclina de uso topico para el tratamiento de un individuo que sufre acne vulgaris. La composicion consiste esencialmente en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, un medio lfquido que no disuelve o que disuelve mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante para espesar la composicion. El medio lfquido se caracteriza por (a) obtener como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas y/o (b) obtener como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente. La formulacion puede incluir una o mas de las caractensticas descritas anteriormente o que se describen en el presente documento.
En otro aspecto general se proporciona una composicion de minociclina topica para tratar acne vulgaris. La composicion consiste esencialmente en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, un medio lfquido hidrofobo que no disuelve o que disuelve mmimamente minociclina y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la composicion. Preferentemente, la composicion contiene menos del 4 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C/60 % HR) y aceleradas (40 °C/75 % HR), determinado mediante analisis por HPLC. El agente vehmulo puede incluir un disolvente hidrofobo que puede mantener minociclina en forma suspendida de modo que la solubilidad de minociclina en forma suspendida no es superior al 5 %. El medio lfquido hidrofobo se caracteriza por (a) obtener como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, determinado por HPLC y/o (b) obtener como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente, determinado por HPLC.
En otro aspecto general, la invencion se refiere a una formulacion en suspension topica que incluye una tetraciclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, un medio lfquido hidrofobo no comedogenico y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico. La tetraciclina, o sus sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o polimorfos esta en una forma suspendida dentro de la formulacion. El medio lfquido hidrofobo no comedogenico no disuelve o disuelve sustancialmente mmimamente la tetraciclina. El agente gelificante de hidrocarburo polimerico espesa la suspension.
La formulacion en suspension topica puede incluir una o mas de las caractensticas que se describen en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion en suspension de tetraciclina para la administracion topica que comprende un compuesto activo que pertenece a la clase de compuestos de la tetraciclina, o una sal, hidrato o poliformo farmaceuticamente aceptable de la misma, estabilizada sustancialmente como una suspension en un medio lfquido apropiado en el que la tetraciclina no tiene solubilidad, o la presenta de forma minima, y que es adecuada para la aplicacion topica a seres humanos con necesidad de un tratamiento para una infeccion o una inflamacion o una enfermedad dermatologica u oftalmica. El medio de suspension esta comprendido preferentemente por un lfquido no comedogenico, adecuado para su aplicacion topica y, por ejemplo, se selecciona de la lista de la Gma de Principios Ingredientes Inactivos de la FDA de los Estados Unidos. En una realizacion
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particularmente preferida, el medio de suspension se selecciona de aceites minerales o aceites similares. En una realizacion mas preferida, el medio de suspension se mezcla con un agente gelificante que comprende un aceite mineral gelificado, tal como Versagel®M, comercializado, (Versagel®M750, por ejemplo, contiene una mezcla de aceite mineral blanco (90-100 %) + copolfmero de etileno/propileno/estireno (2,5-10 %) + copolfmero de butileno/etileno/estireno (1-2,5 %) y butilhidroxitolueno (< 0,1 %).
Un ingrediente comedogenico se define de forma diversa como un ingrediente que (a) tiende a obstruir poros, especialmente mediante la formacion de puntos negros y (b) tiende a producir o a agravar el acne. En la bibliograffa se describe que los excipientes comedogenicos pueden variar en su comedogenicidad, siendo algunos excipientes muy comedogenicos, algunos moderadamente comedogenicos y otros levemente comedogenicos. Tal como se usa en el presente documento, un ingrediente no comedogenico es uno que no tiende a obstruir poros ni produce ni agrava el acne.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion topica de una clase de compuestos de la tetraciclina que comprende al menos una tetraciclina o una sal o hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma estabilizada como una suspension en un medio apropiado en el cual la tetraciclina tiene una solubilidad sustancialmente minima, o no tiene ninguna, y que es adecuada para la aplicacion topica a seres humanos con necesidad de un tratamiento de una infeccion o una inflamacion o una enfermedad oftalmica. Preferentemente, la clase de compuestos de la tetraciclina incluye minociclina y doxiciclina. Mas preferentemente, la tetraciclina es espedficamente minociclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma. En un aspecto preferido, el medio de suspension esta comprendido por un medio lfquido no comedogenico, adecuado para la aplicacion topica y que se selecciona preferentemente de la lista de la Grna de Ingredientes Inactivos de la FDA de los Estados Unidos. De forma particularmente preferente, el medio de suspension se selecciona de aceites minerales o aceites similares. El medio de suspension puede mezclarse con un agente gelificante que comprende un aceite mineral gelificado, tal como Versagel®M, comercializado, (una mezcla de aceite mineral blanco + copolfmero de etileno/propileno/estireno + copolfmero de butileno/etileno/estireno + butilhidroxitolueno como un antioxidante opcional).
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de tratamiento de enfermedades dermatologicas u oftalmicas administrando la formulacion en suspension de tetraciclina a seres humanos o animales con necesidad de dicho tratamiento. En un aspecto, la formulacion en suspension de tetraciclina se administra dos veces al dfa a sujetos con necesidad de dicho tratamiento En otro aspecto, la formulacion en suspension se administra una vez al dfa por la noche antes de acostarse a los pacientes con necesidad de dicho tratamiento. Como alternativa, la formulacion en suspension se administra por la noche antes de acostarse seguido por la administracion topica de peroxido de benzoflo por la manana a un paciente con necesidad de dicho tratamiento. O la clase de compuestos de la tetraciclina se combina con agentes activos anti-acne adicionales tales como la clase de compuestos de los retinoides, en una formulacion en suspension. En otro aspecto mas, la clase de compuestos de la tetraciclina se combina con un protector solar en una formulacion en suspension.
La formulacion en suspension de tetraciclina puede consistir en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico y el agente gelificante. El principio activo tetraciclina puede ser, por ejemplo, minociclina o doxiciclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de las mismas. El medio lfquido no comedogenico puede ser un aceite mineral. El agente gelificante puede ser un aceite mineral gelificado o uno o mas polfmeros gelificantes. Se entiende que una composicion que consiste en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico y el agente gelificante pueden incluir con el paso del tiempo algun producto de degradacion del principio activo tetraciclina. Asf, en otro aspecto, la composicion puede consistir en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico, el agente gelificante y algun producto de degradacion del principio activo tetraciclina. Se entiende tambien que una composicion que consiste en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico y el agente gelificante pueden incluir tambien un medio lfquido comedogenico presente en una cantidad que no tiene como resultado efectos comedogenicos mensurables o perceptibles en individuos que usen la formulacion con el agente comedogenico presente. Como se ha explicado anteriormente, a lo largo del tiempo la formulacion puede incluir algun producto de degradacion del principio activo tetraciclina. Por lo tanto, la composicion puede consistir en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico, el agente gelificante, una cantidad de medio lfquido comedogenico y algun producto de degradacion del principio activo tetraciclina.
La formulacion en suspension de tetraciclina puede consistir esencialmente en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico para que actue como vehfculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension y el agente gelificante para espesar la composicion. El principio activo tetraciclina puede ser, por ejemplo, minociclina o doxiciclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de las mismas. El medio lfquido no comedogenico puede ser un aceite mineral. El agente gelificante puede ser un aceite mineral gelificado o uno o mas polfmeros gelificantes. Se entendera que la formulacion en suspension de tetraciclina que consiste esencialmente en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico para que actue como vehfculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension y el agente gelificante para espesar la composicion, puede incluir ademas ingredientes adicionales no destinados a actuar como vehfculo o como agente espesante. Por ejemplo, la composicion puede incluir adicionalmente colorantes, tintes, fragancias y materiales protectores solares. Los ejemplos de agentes protectores solares que pueden usarse incluyen oxido de cinc, dioxido
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de titanio, benzofenonas tales como avobenzona, oxibenzona y dioxibenzona; salicilato de octilo; octocrileno y acido aminobenzoico.
La formulacion en suspension de tetraciclina puede consistir esencialmente en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension, una pequena cantidad de un medio lfquido comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina y el agente gelificante para espesar la composicion. El ingrediente activo tetraciclina puede ser, por ejemplo, minociclina o doxiciclina o una sal, hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de las mismas. El medio lfquido no comedogenico puede ser un aceite mineral. El agente gelificante puede ser un aceite mineral gelificado o uno o mas polfmeros gelificantes. Se entendera que la formulacion en suspension de tetraciclina que consiste esencialmente en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension, el medio lfquido comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina y el agente gelificante para espesar la composicion, puede incluir ademas ingredientes adicionales que no estan destinados a actuar como vehfculo o como agente espesante. Por ejemplo, la composicion puede incluir adicionalmente colorantes, tintes, fragancias y materiales protectores solares. Los ejemplos de agentes protectores solares que pueden usarse incluyen oxido de cinc, dioxido de titanio, benzofenonas tales como avobenzona, oxibenzona y dioxibenzona; salicilato de octilo; octocrileno y acido aminobenzoico. La composicion que consiste esencialmente en el principio activo tetraciclina, el medio lfquido no comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension, el medio lfquido comedogenico para que actue como vetuculo del principio activo tetraciclina en forma de una suspension y el agente gelificante para espesar la composicion, puede incluir ademas el producto de degradacion 4-epi-minociclina.
La formulacion en suspension de tetraciclina de la invencion contiene al menos una tetraciclina o una sal o hidrato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma, estabilizada sustancialmente como suspension, determinada mediante analisis por HPLC de las muestras almacenadas en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C /60 % HR) y aceleradas (40 °C/75 % HR). Preferentemente, al menos el 90 % del compuesto activo tetraciclina se mantiene despues de 6 meses de almacenamiento en condiciones de estabilidad en tiempo real y aceleradas, como se ha descrito anteriormente. Mas preferentemente, al menos el 90 % del compuesto activo tetraciclina se mantiene despues de 12 meses de almacenamiento en condiciones de estabilidad en tiempo real y aceleradas, tal como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, cuando la suspension de tetraciclina contiene minociclina como tetraciclina activa, la estabilizacion tambien se determina mediante los niveles de 4-epi-minociclina, determinados por analisis por HPLC. Preferentemente, la formulacion en suspension de minociclina no contiene mas del 6 % de 4-epi- minociclina despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real o aceleradas, tal como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, la formulacion en suspension de minociclina no contiene mas del 5 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real o aceleradas, tal como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, la formulacion en suspension de minociclina no contiene mas del 4 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real o aceleradas, tal como se ha descrito anteriormente. Mas preferentemente, la formulacion en suspension de minociclina no contiene mas del 3 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real o aceleradas, tal como se ha descrito anteriormente. Aun mas preferentemente, la formulacion en suspension de minociclina no contiene mas del 4 % de 4-epi-minociclina despues del almacenamiento durante 12 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real, tal como se ha descrito anteriormente.
La formulacion en suspension de la invencion puede contener del 0,01 % al 20 % (peso a peso) del compuesto activo tetraciclina. Preferentemente, la formulacion en suspension contiene del 0,05 % al 10 % (peso a peso) del compuesto activo tetraciclina.
La formulacion en suspension de tetraciclina se refiere a una formulacion que contiene de forma adecuada menos del 5 % (peso a peso) de la tetraciclina activa disuelta. Preferentemente, la formulacion en suspension de tetraciclina contiene menos del 1 % (peso a peso) de la tetraciclina activa disuelta. Mas preferentemente, la formulacion en suspension de tetraciclina contiene menos del 0,5 % (peso a peso) de la tetraciclina activa disuelta. La cantidad de principio activo disuelto se determina por analisis por HPLC.
La formulacion en suspension de la invencion comprende preferentemente un tamano de partfcula de la tetraciclina activa espedfico. Preferentemente, el tamano de partfcula de la tetraciclina activa suspendida es inferior o igual a 20 micrometres. En un aspecto preferido, el 90 % de las partreulas de tetraciclina suspendidas tiene un tamano inferior a 10 micrometros. Preferentemente, el tamano de partreula vana de aproximadamente 2 micrometros a aproximadamente 10 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 3 micrometros a aproximadamente 8 micrometros, como un intervalo para la penetracion optima del principio activo tetraciclina en la piel. Para un tamano de partreula superior a aproximadamente 8 a 10 micrometros se cree que la penetracion en la piel es muy pequena y que para un tamano de partreula inferior a aproximadamente 2 a 3 micrometros podna haber demasiada penetracion en la piel, de modo que los niveles en sangre de minociclina senan superiores a los deseados. Ademas, si el tamano de partreula es demasiado pequeno, existen mas probabilidades de que parte del principio activo tetraciclina pueda disolverse y sea objeto de degradacion. Por lo tanto, preferentemente, el valor de D90 puede ser un valor que sea de aproximadamente 2 micrometros a aproximadamente 10 micrometros. Por consiguiente, el D90 puede ser 2 micrometros, 3 micrometros, 4 micrometros, 5 micrometros, 6 micrometros, 7 micrometros, 8 micrometros, 9
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micrometros o 10 micrometros. Un factor importante en la seleccion del tamano de partfcula es que una cantidad suficiente de las partfculas sea de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 micrometros para penetrar suficientemente en la piel.
Las formulaciones se prepararon usando dos lotes de principio activo minociclina de diferentes distribuciones de tamano de partfcula. Se cree que ambos lotes son adecuados para su uso como el principio activo minociclina en una formulacion en suspension topica de acuerdo con la invencion. Las distribuciones del tamano de las partfculas fueron las siguientes:
Tamano de partreula Parametro
Lote 1 (Sublote -00079) (micrometros) Lote 2 (Sublote -00002) (micrometros)
D90
8,94 4,51
D50
4,15 2,00
Los inventores han fabricado formulaciones de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los dos lotes de ingrediente minociclina descritos anteriormente. Los parametros del tamano de las partfculas medidos usando un analizador Malvern Mastersizer 2000 despues del almacenamiento durante los periodos de tiempo indicados se proporcionan a continuacion:
Tamano de partreula Parametro
Formulacion en suspension con el lote 1 de minociclina (sublote 366346) despues de aproximadamente un ano de almacenamiento a 25 °C/60 % HR Formulacion en suspension con el lote 2 de minociclina (sublote 366365) despues de aproximadamente 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (micrometros)
D90
9,72 3,68
D50
4,57 2,01
D10
1,35 0,95
Los datos anteriores indican que el tamano de partfcula de la minociclina es sustancialmente el mismo durante la formulacion y despues del almacenamiento.
Por lo tanto, en un aspecto de la invencion, el principio activo tetraciclina tiene un valor de D90 que es un valor unico de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 micrometros. Por ejemplo, el D90 puede ser de 4 micrometros, 5 micrometros, 6 micrometres, 7 micrometres, 8 micrometres, 9 micrometres o 10 micrometres, o valores fraccionados entre los mismos, como entendera un experto. En otro aspecto de la invencion, el principio activo tetraciclina tiene un valor de D90 que es un valor unico de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 micrometros y un valor de D50 que es un valor unico de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrometros. En otro aspecto de la invencion, el principio activo tetraciclina tiene un valor de D90 que es un valor unico de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 micrometros, un valor de D50 que es un valor unico de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrometros y un valor de D10 que es un valor unico de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 micrometros.
La distribucion del tamano de las partfculas descrita anteriormente debena entenderse que se refiere tanto al tamano de partfcula del principio activo usado en la formulacion como al tamano de partreula del principio activo presente en la formulacion en suspension. Por consiguiente, en la invencion se pretende que este incluida una aglomeracion suelta de partreulas con un tamano de partreula D90, D50, D10 o general que se divida en las partreulas cuando se agita o se formula, debido a que las partreulas en la suspension estan dentro del tamano de partreula descrito en el presente documento y se espera que proporcionen el efecto terapeutico deseado. Las partreulas que se usan en la formulacion pueden agitarse ligeramente para reducir cualquier aglomeracion formada intencionadamente o no intencionadamente. El tamano de partreula y la distribucion del tamano de las partreulas de las partreulas de tetraciclina pueden medirse usando un analizador Malvern Mastersizer. Esta medicion puede realizarse en el principio activo antes de la formulacion y en la propia formulacion en suspension.
Las tetraciclinas incluyen todos los compuestos relacionados de esta clase generica de compuestos como bien sabra un experto en la materia. Preferentemente, la tetraciclina es doxiciclina o minociclina, o hidratos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de las mismas. Mas preferentemente, la tetraciclina activa se refiere a minociclina o sus sales, hidratos o polimorfos farmaceuticamente aceptables. La formulacion en suspension contiene preferentemente del 0,01 % al 20 % (peso a peso) del compuesto activo tetraciclina. Mas preferentemente, la formulacion en suspension contiene del 0,05 % al 10 % (peso a peso) del compuesto activo tetraciclina. Aun mas preferentemente, la formulacion en suspension contiene del 0,1 % al 10 % (peso a peso) de minociclina o hidratos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de las mismas.
La minociclina es poco soluble en agua, ligeramente soluble en alcohol, practicamente insoluble en cloroformo y en eter y soluble en soluciones de hidroxidos y carbonatos alcalinos. La minociclina es muy sensible y se debe
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almacenar en recipientes estancos al aire y protegidos de la luz para evitar la degradacion. La inestabilidad de la minociclina se ha descrito en el documento US 20130064777, al que puede hacerse referencia para mas detalles sobre la seleccion de excipientes para su uso con tetraciclinas, donde se describe un estudio de compatibilidad en el que se demuestra que emolientes y ceras eran compatibles con minociclina. El documento US 20130064777 tambien describe que todos los alcoholes grasos, asf como algunos acidos grasos (tales como acido estearico, acido oleico, acido palmftico), tensioactivos (esteres de acidos grasos de sacarosa, aunque no todos ellos disueltos en aceite) y algunos aditivos (aerosil y mentol) eran compatibles con minociclina. Se describe que el acido isoestearico, Ethocel™ y los polisorbatos de dioxido de titanio, esteres de sorbitan (Span®), polioxietilenalquileteres (Brij™), estearatos de PEG (Myrj™) no eran compatibles con minociclina. La publicacion tambien describe que la adicion de agua provocaba la degradacion rapida de minociclina, no evitando dicha degradacion la adicion de antioxidantes (alfa-tocoferol, BHA/BHT y galato de propilo). La publicacion concluye que los excipientes compatibles se vuelven incompatibles en presencia de agua y que la adicion de antioxidantes no remedia este resultado.
La presente invencion se refiere al uso de un medio lfquido no comedogenico que no solubiliza la clase de compuestos de tetraciclina para la preparacion de una formulacion en suspension. Preferentemente, el medio lfquido no comedogenico para la formulacion en suspension se refiere a aceite mineral, aceite mineral ligero, otros aceites no comedogenicos y aceites mmimamente comedogenicos. En un aspecto preferido, el medio lfquido no comedogenico para la formulacion en suspension se refiere a un aceite mineral. En un aspecto preferido, la formulacion en suspension de tetraciclina contiene del 70 % al 90 % de aceite mineral. En un aspecto mas preferido, la formulacion en suspension de tetraciclina contiene aproximadamente el 90 % de aceite mineral. El aceite mineral puede estar constituido por una combinacion del propio aceite mineral y aceite mineral que sea un componente de un segundo componente, tal como un agente gelificante en forma del gel de hidrocarburo polimerico.
Preferentemente, el agente gelificante de hidrocarburo polimerico es una mezcla de un aceite mineral y uno o mas copolfmeros basados en uno o mas monomeros seleccionados de monomeros de alqueno, particularmente monomeros de alqueno C1-C10, o C1 a C6 o C2 a C4, y monomeros de fenilalqueno, particularmente monomeros de fenilalqueno C1-C10, o C1 a Ca, o C2 a C4, o es un gel que comprende un aceite y uno o mas polfmeros gelificantes.
Los, uno o mas, copolfmeros pueden comprender un copolfmero de etileno/propileno/estireno y/o los, uno o mas, copolfmeros pueden comprender un copolfmero de butileno/etileno/estireno.
La formulacion en suspension puede comprender ademas un antioxidante, particularmente butilhidroxitolueno.
En un aspecto preferido, el agente gelificante polimerico comprende copolfmero de etileno/propileno/estireno y copolfmero de butileno/etileno/estireno y butilhidroxitolueno como un antioxidante opcional.
Preferentemente, el agente gelificante comprende un gel de hidrocarburo polimerico tal como Versagel®M, comercializado, (Versagel contiene una mezcla de aceite mineral blanco (90 - 100 %) + copolfmero de etileno/propileno/estireno (2,5-10 %) + copolfmero de butileno/etileno/estireno (1-2,5 %)) o agentes gelificantes similares. Sorprendentemente, no se observo ningun agregado del compuesto activo tetraciclina a lo largo de un periodo de aproximadamente un ano con el uso de un tamano de partmula espedfico de la tetraciclina activa, tal como se ha descrito anteriormente.
Otros medios lfquidos no comedogenico pueden elegirse en vez de, o ademas de, un aceite mineral. Los medios lfquidos no comedogenicos se seleccionan en funcion de su capacidad para mantener la tetraciclina en suspension, es decir, el lfquido no comedogenico solubiliza mmimamente o no solubiliza el compuesto de tetraciclina. Seleccionando un medio lfquido que solubiliza mmimamente o no solubiliza el compuesto de tetraciclina, la estabilidad del compuesto de tetraciclina se mejora. El procedimiento para determinar si un medio lfquido particular solubiliza mmimamente o no, o no solubiliza el compuesto de tetraciclina, es bien conocido. Espedficamente, un medio lfquido adecuado se selecciona (1) analizando la solubilidad del agente activo tetraciclina en diversos disolventes de medios lfquidos, (2) identificando aquellos que no solubilizan o solubilizan mmimamente el agente activo tetraciclina, seguido por (3) inclusion en la composicion de dichos disolventes de medios lfquidos que no solubilizan o solubilizan mmimamente el agente activo. Preferentemente, el compuesto tetraciclina es completamente insoluble o mmimamente soluble en la composicion que incluye el medio lfquido. Ejemplos de medio lfquido adecuado incluyen aceite mineral, aceite de parafina, acidos grasos tales como aceite de ricino, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite mineral ligero, escualeno, escualano, trigliceridos, monoesteres y diesteres, aceite de coco fraccionado y aceite de silicona. Debena entenderse que el protocolo de analisis anterior para los medios lfquidos no comedogenicos puede aplicarse para determinar si un medio lfquido mmimamente comedogenico sena adecuado con respecto al grado de solubilidad del ingrediente tetraciclina en el medio.
En particular, el medio lfquido no comedogenico puede incluir cualquier medio lfquido que (a) se obtenga como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas y/o (b) se obtenga como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente. Debena entenderse que la especificacion de analisis anterior para el medio lfquido no comedogenico puede aplicarse para determinar si un medio lfquido mmimamente comedogenico sena adecuado con respecto al grado de solubilidad del ingrediente tetraciclina en el medio y la formacion de la 4-epi-minociclina.
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10
15
20
25
30
35
40
Ademas de incluir excipientes de medio Kquido no comedogenico, debena entenderse que la formulacion tambien puede incluir excipientes de medio lfquido comedogenico. Por ejemplo, se ha descrito que pueden incluirse excipientes levemente comedogenicos en una formulacion y estos no crean un problema cuando se usan en concentraciones diluidas. Dichos excipientes levemente comedogenicos incluyen aceite de aguacate, aceite de mafz, rojo acido numero 4, 6, 7 o 8, estearato de glicerilo, lanolina, alcohol de lanolina, alcohol de laurilo y aceite de cartamo. Evidentemente, en la formulacion puede usarse otro medio lfquido comedogenico que tenga una clasificacion comedogenica de alta a media lo suficientemente pequena como para no provocar acne.
Un objetivo de la invencion es prevenir una degradacion significativa del principio activo tetraciclina que ocurre cuando el compuesto esta en solucion. Para evitar esta categona de degradacion, las formulaciones generalmente no incluyen agua, disolventes hidrofilos o esteres emolientes. Las formulaciones, por lo tanto, pueden caracterizarse como exentas de agua y/o exentas de un disolvente hidrofilo y/o exentas de un ester emoliente en una cantidad suficiente como para provocar la solubilizacion de la tetraciclina o la degradacion de la tetraciclina.
Las formulaciones tambien pueden caracterizarse como exentas de un agente potenciador de la penetracion en la piel o un excipiente que actue principalmente o unicamente como potenciador de la penetracion en la piel. En particular, la formulacion esta exenta de un potenciador de la penetracion en una cantidad que provoque que la tetraciclina penetre en la circulacion sangumea en un nivel no deseable. En otras palabras, la formulacion puede incluir un excipiente que actue mmimamente como un potenciador de la penetracion, pero que este presente principalmente para otro fin, por ejemplo para espesar la formulacion, o como un vehmulo, siempre que el potenciador de la penetracion no provoque que la tetraciclina este presente en la circulacion sangumea en un nivel no deseable.
Ejemplo 1
Se preparo una formulacion en suspension de tetraciclina para la administracion topica usando los ingredientes que se enumeran en la siguiente tabla.
Tabla 1
Ingrediente
% (peso/peso)
Minociclina base libre (cristalina)
1
Aceite mineral
30
Versagel® M-750
69
Se anadio base libre de minociclina cristalina (que tiene la distribucion de tamano de partmulas deseada) al aceite mineral y la mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos. Se anadio despues Versagel® M-750 lentamente y la suspension se agito durante otros 30 minutos.
La formulacion en suspension tal como se ha descrito anteriormente se preparo a diferentes escalas (1 kg y 5 kg) y con diferentes concentraciones de minociclina. La homogeneidad de la suspension se confirmo mediante analisis por HPLC de multiples muestras extrafdas de localizaciones diferentes del recipiente de mezclado. Para determinar la compatibilidad con el envase, la formulacion en suspension del ejemplo 1 se envaso en recipientes de vidrio y tubos de aluminio y laminados apropiados para el envase de formulaciones de uso topico. Las muestras de la formulacion en suspension se almacenaron para los estudios de estabilidad en tiempo real y en condiciones aceleradas de acuerdo con las directrices de almacenamiento para determinar la estabilidad de la ICH. Para determinar la minociclina y las sustancias relacionadas se uso el procedimiento de HPLC de la USP. El analisis del tamano de las partmulas de la formulacion en suspension despues de aproximadamente un ano a 25 °C/40 % HR no mostro aglomeracion ni cambios en comparacion con la distribucion del tamano de las partmulas del principio activo minociclina de partida.
Ejemplo 2
Una formulacion en suspension de tetraciclina para la administracion topica se preparo usando los ingredientes que se enumeran en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
Ingrediente
% (peso/peso)
Minociclina base libre (cristalina)
1
Trigliceridos caprico/capnlico
15
Versagel® M-750
84
Se anadio base libre de minociclina cristalina (que tiene la distribucion de tamano de partfculas deseada) a trigliceridos capricos y la mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos. Se anadio despues Versagel® M- 750 lentamente y la suspension se agito durante otros 30 minutos. Las muestras de la formulacion en suspension se analizaron para determinar la estabilidad a 25 y 40 grados Celsius a lo largo de un periodo de tres meses. Para 5 determinar la minociclina y las sustancias relacionadas se uso el procedimiento de HPLC de la USP. Las muestras de formulacion en suspension se disolvieron primero en THF antes de las diluciones para los analisis por HPLC.
A continuacion se describen como ejemplos realizaciones espedficas de la invencion. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no debenan considerarse de ningun modo que limitan el alcance de la presente invencion.
Estudios de estabilidad
10 La estabilidad de las formulaciones en suspension de minociclina preparadas en los ejemplos 1 y 2 se analizo determinando la minociclina y la 4-epi-minociclina. Las muestras del ejemplo 1 mostraron que la minociclina permanece estable a lo largo de un periodo de seis meses a 40 °C, mientras que las muestras del ejemplo 2 mostraron un cambio de color, lo que indica la formacion de productos de degradacion. Ademas, las muestras del ejemplo 2 mostraron sedimentacion despues de 3 meses a 40 °C. La medida de la epimerizacion en C-4 de la 15 minociclina es una de las principales impurezas que indica estabilidad; las muestras del ejemplo 1 mostraron menos del 1 % de 4-epi-minociclina durante un periodo de seis meses a 40 °C.
La formulacion en suspension de minociclina del ejemplo 1 se envaso en tubos de aluminio y laminados para los estudios de estabilidad y de compatibilidad con el envase de acuerdo con los protocoles de estabilidad de la ICH (Tabla 3). La formulacion en suspension mostro una estabilidad excelente a lo largo de un periodo de seis meses en 20 condiciones aceleradas (40° C/75 % HR) y a lo largo de un ano en condiciones en tiempo real (25 °C/60 % HR). Estos estudios de estabilidad y de compatibilidad con el envase estan actualmente en curso; a partir de los datos de estabilidad existentes, se preve una vida util de al menos dieciocho meses para la suspension de minociclina descrita en el ejemplo 1.
Tabla 3
Sublote 3663-46 (minociclina gel 1 %) - estudios de estabilidad y compatibilidad de la ICH
Condicion
Tiempo Minociclina 4-Epi-minociclina Impurezas totales
25°C/60 % HR
(Meses) % Declarado Area % (incluyendo 4-epi)
0
98,48 0,14 0,30
1
98,80 0,23 0,43
3
99,00 0,33 0,54
6
99,95 0,39 0,66
9
98,05 0,46 0,73
9 (Tubo de aluminio)
97,25 0,45 0,88
12
98,36 0,39 0,60
12 (Tubo de aluminio)
98,7 0,36 0,56
30°C /65 % HR
0 98,48 0,14 0,30
1
No analizado
3
No analizado
6
97,65 0,51 1,30
12
98,75 0,52 0,77
12 (Tubo de aluminio)
97,90 0,38 0,61
40°C /75 % HR
0 98,48 0,14 0,30
1
98,55 0,26 0,48
3
98,70 0,34 0,58
6
93,75 1,40 2,70
6 (Tubo de aluminio)
97,15 0,42 0,73
Las muestras se almacenaron en tubos laminados, a menos que se especifique otra cosa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Por lo tanto, en un aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante un mes da como resultado menos del 0,3 % de 4-epi-minociclina. En otro aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante un mes da como resultado menos del 0,26 % de 4-epi-minociclina. En otro aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante tres meses da como resultado menos del 0,4 % de 4-epi-minociclina. En otro aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante tres meses da como resultado menos del 0,34 % de 4-epi-minociclina. En otro aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante seis meses da como resultado menos del 2 % de 4-epi- minociclina. En otro aspecto de la invencion, una formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante seis meses da como resultado menos del 1,4 % de 4-epi-minociclina.
Debena entenderse que la medida de la 4-epi-minociclina se basa en la cantidad de minociclina presente inicialmente. Por lo tanto, si la cantidad de 4-epi-minociclina determinadas es del 0,5 %, ese valor es con respecto a la cantidad inicial de minociclina.
Los datos de impurezas descritos anteriormente se basan en un tamano de lote pequeno. En la experiencia de los inventores, se espera que el nivel de 4-epi-minociclina aumente en lotes mas grandes. Por ejemplo, los niveles iniciales de 0,14 % de la impureza 4-epiminociclina citados anteriormente seran probablemente superiores en lotes grandes, tales como los que se producen a escala comercial. Debido a que los requisitos de la Farmacopea para 4- epi-minociclina son inferiores al 6 %, la cantidad de 4-epi-minociclina en las formulaciones descritas en el presente documento debe ser inferior al 6 %.
Los datos anteriores muestran que la velocidad de formacion de la 4-epi- minociclina parece tener lugar mas rapidamente al principio que posteriormente. Sin desear quedar ligado a teona alguna diferente de las observaciones anteriores, los inventores creen que la velocidad de formacion de la 4-epi-minociclina es mas rapida al principio que posteriormente debido a la solubilidad de la minociclina en la suspension.
Como se desprende de los datos de estabilidad anteriores, las formulaciones de minociclina en suspension topicas tienen aproximadamente un 300 % mas de la impureza 4-epi-minociclina despues del almacenamiento de seis meses a un ano a 25 °C/60 % HR y a 30 °C /65 % HR. Cuando se almacena a 40 °C /75 % HR durante 1-3 meses, la formulacion tiene aproximadamente 100 % mas, o del doble de la cantidad, de la impureza 4-epi-minociclina.
Los datos de impurezas descritos anteriormente se basan en un tamano de lote pequeno. En la experiencia de los inventores, se espera que el nivel de 4-epi-minociclina aumente en lotes mas grandes. Los requisitos de la Farmacopea para la 4-epi-minociclina son inferiores al 6 %, que se cree que es el valor maximo adecuado para la presencia de 4-epi-minociclina en la suspension topica de minociclina, aunque cualquier valor entre aproximadamente 3 % a aproximadamente 6 % es una especificacion adecuada para el nivel maximo de 4-epi- minociclina.
Estudios de permeacion
La formulacion en suspension de minociclina del ejemplo 1 anterior se evaluo ex vivo para determinar la permeacion en la piel (celda de Franz y piel humana). La formulacion en suspension de minociclina descrita en el Ejemplo 1 (20 |jl, gel en suspension al 1 %) se aplico a 2 cm2 de superficie de piel y se estudio la permeacion durante un penodo de 48 horas. Los resultados mostraron que aproximadamente existfa cinco veces mas monociclina presente en la epidermis y la dermis en comparacion con la camara receptora (aproximadamente 530 ng en la epidermis y la dermis frente a aproximadamente 100 ng en la camara receptora), esto sugiere que la formulacion de minociclina descrita en el Ejemplo 1, en administracion topica, da como resultado potencialmente a una exposicion sistemica mas reducida y concentraciones comparativamente mas altas (que las sistemicas) en la epidermis y la dermis. En este estudio de permeacion ex vivo, la mayor parte de la minociclina estaba sin absorber y se determino en el lavado de superficie (Tabla 4).
Tabla 4: Distribucion en donantes de piel Distribucion de minociclina y aparicion de 4-epi-minociclina en piel de torso humano ex vivo durante periodo de 48 horas a partir de una aplicacion unica de gel de minociclina al 1 %. Media ± EE, n = 3 donantes, como porcentaje de la dosis aplicada y masa total (pg/2-cm2)
Parametro
Minociclina
Masa recuperada
Receptor (pg)
0,096 ± 0,021
Dermis (pg)
0,023 ± 0,003
Epidermis (pg)
0,505 ± 0,037
Estrato corneo (pg)
0,024 ± 0,001
Lavado de superficie (pg)
165,36 ± 1,64
(continuacion)
Tabla 4: Distribucion en donantes de piel Distribucion de minociclina y aparicion de 4-epi-minociclina en piel de torso humano ex vivo durante periodo de 48 horas a partir de una aplicacion unica de gel de minociclina al 1 %. Media ± EE, n = 3 donantes, como porcentaje de la dosis aplicada y masa total (pg/2-cm2)
Parametro
Minociclina
Porcentaje de dosis
Receptor (%)
0,05 ± 0,01
Dermis (%)
0,01 ± 0,00
Epidermis (%)
0,25 ± 0,02
Estrato corneo (%)
0,01 ± 0,00
Lavado de superficie (%)
82,68 ± 0,82
Recuperacion total (%)
83,00 ± 0,82

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion en suspension topica que comprende:
    una tetraciclina, o una sal, un hidrato o un polimorfo farmaceuticamente aceptables de la misma en una forma suspendida dentro de la formulacion;
    un medio lfquido que no disuelve o que disuelve sustancialmente mmimamente la tetraciclina y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico,
    en la que el tamano de partfcula de la tetraciclina tiene un valor D90 de 2 micrometros a 10 micrometros.
  2. 2. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la formulacion esta exenta de agentes espesantes de silicona hidrofobos, no higroscopicos.
  3. 3. La formulacion en suspension topica de la reivindicacion 1 o 2, que comprende uno o mas de los siguientes:
    (i) en la que la tetraciclina tiene un tamano de partfcula D90 que tiene un valor que es de 3 micrometros a 8 micrometros.
    (ii) en la que la tetraciclina tiene un tamano de partfcula D90 que tiene un valor que es de 4 micrometros a aproximadamente 10 micrometros y un tamano de partfcula D50 que tiene un valor que es de 1 micrometro a aproximadamente 5 micrometros;
    (iii) en la que la tetraciclina tiene un tamano de partfcula D90 que tiene un valor que es de 4 micrometros a 10 micrometros, un tamano de partfcula D50 que tiene un valor que es de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 5 micrometros y un tamano de partfcula D10 que tiene un valor que es de 0,5 micrometros a aproximadamente 1,5 micrometros.
  4. 4. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la tetraciclina es minociclina o doxiciclina, o una sal, hidratos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de las mismas, opcionalmente en la que la concentracion de minociclina es de 0,05 % a aproximadamente 10 %.
  5. 5. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que la suspension topica comprende minociclina y comprende ademas uno o mas de los siguientes:
    (i) en la que la concentracion de 4-epi-minociclina no es superior al 4 % despues del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C/60 % de humedad relativa (HR)) y aceleradas (40 °C/75 % HR), determinada mediante analisis por HPLC;
    (ii) en la que la concentracion de 4-epi-minociclina en la formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante un mes da como resultado menos del 3 % de 4-epi-minociclina, determinada mediante analisis por HPLC;
    (iii) en la que la concentracion de 4-epi-minociclina en la formulacion en suspension de minociclina cuando se almacena a 40 °C/75 % HR durante tres meses da como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina, determinada mediante analisis por HPLC;
    (iv) en la que la concentracion de 4-epi-minociclina no es superior al 4 % despues del almacenamiento durante 12 meses en condiciones de estabilidad en tiempo real (25 °C/ 60 % HR), determinada mediante analisis por HPLC.
  6. 6. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que el medio lfquido es un medio lfquido no comedogenico, que opcionalmente comprende cualquiera de los siguientes:
    (i) en la que el medio lfquido no comedogenico es uno o mas de un aceite mineral, un aceite mineral ligero, un aceite mmimamente comedogenico y un aceite no comedogenico adicional;
    (ii) en la que el medio lfquido no comedogenico es aceite mineral.
  7. 7. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende uno o mas de los siguientes:
    (i) en la que el medio lfquido no comedogenico se caracteriza por (a) dar como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, determinado por HPLC y/o (b) dar como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina cuando se usa minociclina como el principio activo cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente, determinado por HPLC;
    (ii) en la que el aceite mineral constituye al menos aproximadamente el 70 % de la formulacion en suspension;
    (iii) en la que la formulacion esta exenta de un agente potenciador de la penetracion en la piel o un excipiente que actua principalmente o unicamente como un potenciador de la penetracion en la piel;
    (iv) en la que la formulacion esta exenta de un compuesto que da como resultado la disolucion del principio activo tetraciclina, opcionalmente en la que el compuesto que da como resultado la disolucion del principio activo tetraciclina comprende uno o mas de agua, disolventes hidrofilos y esteres emolientes;
    (v) en la que el medio lfquido comprende una mezcla de un medio no comedogenico y un medio comedogenico y el medio no comedogenico esta presente en una cantidad mayor que el medio comedogenico;
    (vi) en la que la composicion consiste esencialmente en la cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    un medio Ifquido no comedogenico que no disuelve o disuelve mmimamente la tetraciclina y el agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la composicion y opcionalmente uno o mas de 4-epi-minociclina, colorantes, tintes, fragancias y un protector solar;
    (vii) en la que la composicion consiste en la cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina, un medio lfquido no comedogenico que no disuelve o disuelve mmimamente la tetraciclina y el agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la composicion;
    (viii) en la que la composicion consiste en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina, un medio lfquido no comedogenico que no disuelve o disuelve mmimamente la tetraciclina, y un agente gelificante para espesar la composicion y 4-epi-minociclina, y opcionalmente uno o mas de un medio lfquido comedogenico presente en una cantidad menor que el medio lfquido no comedogenico, colorantes, tintes, fragancias y materiales protectores solares;
    (ix) en la que la composicion es no espumante y esta exenta de un adyuvante espumante.
  8. 8. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que el agente
    gelificante de hidrocarburo polimerico es una mezcla de un aceite mineral y uno o mas copolfmeros a base de uno o mas monomeros seleccionados entre monomeros de alqueno, particularmente monomeros de alqueno C1 -C10 o C1
    a C6 o C2 a C4 y monomeros de fenilalqueno, particularmente monomeros de fenilalqueno Ci -C10 o Ci a C6 o C2 a
    C4, o es un gel que comprende un aceite y uno o mas polfmeros gelificantes, opcionalmente en la que:
    (i) la formulacion en suspension topica comprende uno o mas de los siguientes:
    (a) el uno o mas copolfmeros comprende un copolfmero de etileno/propileno/estireno;
    (b) el uno o mas copolfmeros comprende un copolfmero de butileno/etileno/estireno;
    (c) la suspension comprende ademas un antioxidante, particularmente hidroxitolueno butilado;
    (ii) el agente gelificante polimerico comprende copolfmero de etileno/propileno/estireno y copolfmero de butileno/etileno/estireno e hidroxitolueno butilado como un antioxidante opcional.
  9. 9. Una formulacion en suspension de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior para su uso en el tratamiento de una infeccion o inflamacion de la piel, opcionalmente en la que la infeccion o inflamacion de la piel se caracteriza por ser acne o rosacea.
  10. 10. Una formulacion en suspension de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion oftalmica.
  11. 11. Una formulacion en suspension de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la tetraciclina es la base libre de minociclina cristalina, que opcionalmente comprende ademas uno o mas de un agente protector solar, una fragancia y un colorante o tinte.
  12. 12. Una formulacion topica en suspension de minociclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 11, que consiste esencialmente en una cantidad farmaceuticamente efectiva de minociclina, un medio lfquido hidrofobo que no disuelve o disuelve mmimamente la tetraciclina, y un agente gelificante de hidrocarburo polimerico para espesar la composicion, en la que:
    el medio lfquido hidrofobo se caracteriza por (a) obtener como resultado que se disuelva menos del 5 % del principio activo tetraciclina en el medio a temperatura ambiente despues de 2 horas, determinado por HPLC, y/o (b) obtener como resultado menos del 4 % de 4-epi-minociclina (cuando se usa minociclina como principio activo) cuando se almacena durante 1 mes a temperatura ambiente, determinado por HPLC, para su uso en el tratamiento del acne vulgaris.
  13. 13. Una formulacion en suspension topica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 11, en la que el medio lfquido es no comedogenico e hidrofobo, y el agente gelificante de hidrocarburo polimerico espesa la suspension.
  14. 14. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11 y 13, para su uso como medicamento.
  15. 15. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11 y 13, para su uso en cualquiera de los siguientes:
    (i) tratar una infeccion o inflamacion de la piel, opcionalmente en la que la infeccion o inflamacion de la piel es acne o rosacea;
    (ii) tratar una enfermedad o afeccion oftalmica.
  16. 16. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11 y 13, o una formulacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15 (i), que comprende ademas otro agente antiacne, opcionalmente en la que el agente antiacne es un retinoide, tal como tretinoma, adapaleno o tazaroteno.
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