CN1320046A - 局部给药的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种局部给药的药用组合物,它能在涂敷的局部位置保留一段时间并能控制活性剂的释放速度。本发明为一种局部给药的药用组合物,包括活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容的溶剂,并任选含有其它添加剂。

Description

局部给药的药用组合物
本发明涉及一种局部给药活性成分的技术。更具体地说，本发明涉及一种药用基料，它在局部涂敷之前呈适宜给药的软凝胶形式并在涂敷之后变硬，而且它可以在局部长期保留活性成分；本发明还涉及一种用所述基料制成的局部给药的药用组合物，从而实现药物的控制释放。
能够易于给药并方便携带的软膏、凝胶和乳膏被用作不同疾病的局部给药制品。抗生素类软膏对因微生物感染的局部炎症、或者化脓性疾病或感染病特别有用。已需要由作为活性成分的各种抗生素组成的治疗剂，并且它们中一些已找到实际用途。
同样，经常将由作为活性成分的各种抗生素组成的软膏用于皮肤病学、眼科学、耳鼻喉科学、牙科学/口腔手术、泌尿科学和妇科学领域中治疗炎症和化脓性疾病，其中抗生素例如有氨基苷类、四环素类和氯霉素类。具体地，为氨基糖甙类抗生素的硫酸卡那霉素软膏、为四环素类抗生素的盐酸四环素软膏、为氯霉素抗生素的氯霉素软膏可作为皮肤病中治疗化脓性疾病的试剂商购获得。在市场上还有多马徽素制品的眼软膏，它为大环内酯抗生素。含有盐酸四环素和醋酸氢化可的松的软膏，为四环素类抗生素，将其销售用于牙科和口腔手术。
软膏要求能将其活性成分稳定地加入药用组合物中。日本专利公开号12728/1989描述了一种局部给药的药用组合物，它含有加入到由水溶性聚合物、多元醇和米诺环素(一种四环素或其药用上可接受的盐)组成的水凝胶的镁化合物，从而稳定所述抗生素，将其用作牙周病的局部给药治疗剂。
当使用软膏作为口内制品时，例如用于治疗牙周病，还必需其活性成分稳定，所述活性成分通过唾液、排泄物或血液的流出被最大地抑制。日本专利公开号34325/1990为对日本专利公开号12728/1989中的技术的改进，并描述了一种组合物，包括水溶性聚合物(例如羟乙基纤维素)、一定类型的甲基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS)及其助溶剂(例如甘油三乙酸酯)的适宜组合，还混合有镁化物(例如氯化镁(六水合物))-多元醇(例如甘油)-米诺环素，它长期保留在给药位置，具有持久效果，但没有赋予米诺环素稳定性。日本未审专利公开号89874/1995描述了一种持续释放的口腔软膏，其特征在于含有疏水软膏基料(例如塑性基料)、多元醇(例如丙二醇)、粘性物(例如羟丙基甲基纤维素)、含铝金属化合物组分(例如氢氧化铝)和活性成分。可以将该软膏给药到牙周袋，旨在增加活性成分的可利用性，同时在损害处长期保留足够浓度的活性成分。
但是，在例如牙周袋的局部位置长期稳定地保留活性成分的药用加工技术的开发刚刚开始成形，并且强烈需要开发更好的技术。
鉴于这些情况，本申请发明人获得一种想法，必需将后涂敷成型保留性能赋予组合物，从而长期稳定地释放活性成分。基于这种想法，它们对药用加工技术进行了深入研究，并开发出一种局部给药的硬化制品，因此完成了本发明。
本发明提供了一种药用基料，特别是局部给药的药用基料，典型地口内给药的药用基料，它具有至少在涂敷的局部位置硬化的表面部分，由此长期保留在局部位置，从而使活性成分的效果能够持续。
本发明还提供了一种局部给药制品，特别是口内给药制品，包括加入到上述基料中的活性成分，并具有至少在涂敷到局部位置之后硬化的表面部分，由此使其能长期保留在局部位置，从而能实现长时间地保留活性成分。
本发明还提供了一种口内给药软膏，包括加入上述基料中用于治疗牙周病的活性成分，并且在涂敷到牙周袋之前为易于涂敷的凝胶形式，但是具有至少在涂敷后硬化的表面部分，并长期保留在牙周袋中，由此能达到保留活性成分的效果。
图1为显示本发明基料在评价本发明基料涂敷到硬度变化的局部位置(实施例2)的测定开始(在纯净水中浸泡0小时)时流变测定的结果图。
图2为显示本发明基料在评价本发明基料涂敷到硬度变化的局部位置(实施例2)的测定中在37℃的纯净水中浸泡24小时后的流变测定的结果图。
图3为显示本发明基料在评价本发明基料涂敷到硬度变化的局部位置(实施例2)的测定中在37℃的纯净水中浸泡48小时后的流变测定的结果图。
图4为显示当将本发明基料放在琼脂凝胶中时(实施例3)调查基料令人满意的残留的结果照片。
本发明的基料主要由水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂组成，并任选含有其它添加剂。
所述基料一般为软凝胶形式，并以乳膏或软膏通过手指或管或借助特定设计的注射仪器如注射器容易地涂敷到局部位置(例如牙周袋)。能与水兼容的所述溶剂能够使存在于涂敷局部位置的水按所述溶剂从基料的流出进入所述基料的至少一个表面部分。水进入的结果，使得水不溶性聚合物至少在基料的所述表面部分硬化。硬化基料有一定的弹性。由于基料变硬，并有一定的弹性，因此基料能保持其形状。因此，避免了涂敷的基料以及含在其中的活性成分受外来压力如围绕局部位置的水的压力而流出的缺陷。而且，可以控制所述活性成分向组织中的释放。
用于本发明的水不溶性聚合物的例子为一种或多种选自以下的聚合物：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、乙基纤维素、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酰邻苯二甲酸纤维素、松香、山达脂、赛璐珞、虫胶和玉米蛋白。但是，这些聚合物并非限制性的，并且用作加入活性成分的组分的水不溶性聚合物可以经适当选择和使用。
可以适宜地选择基料中的水不溶性聚合物或其加入量，以便当所述聚合物溶于溶剂中并与溶剂混合时形成胶凝物。考虑到影响使用或加工过程中的操作的粘性和流动性，以整个组合物重量计，其加入量典型地为约5-40重量％，或者如果考虑到使用注射器的给药模型，优选约10-30重量％。
溶解水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂的例子为选自以下的一种或多种溶剂：柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、二乙酰乙二醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇(dipropylene glycol)、聚乙二醇、甘油和乙酰甘油脂肪酸酯。但是，这些溶剂为非限制性的，并且用作加入活性成分的组分的溶剂可以经适当选择和使用。
可以适宜地选择基料中的溶剂及其加入量，以便当所述溶剂与水不溶性聚合物混合时形成胶凝物。考虑到影响使用或加工过程中的操作的粘性和流动性，以整个组合物重量计，其加入量典型地为约30-95重量％，或者如果考虑到使用注射器的给药模型，优选约40-70重量％。
作为本发明的基料，可以加入经常用于药用加工领域的其它添加剂。本领域普通技术人员可以根据需要确定这些添加剂的类型和使用量。添加剂的例于为提高活性成分的稳定性的pH调节剂以及活性成分在局部位置的溶解性(例如，如己二酸和富马酸的有机酸，如磷酸盐的无机酸盐、如乙二胺四乙酸二钠的螯合剂)；提高基料所涂敷的组织中的停留性的粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、支链淀粉、羧乙烯聚合物、海藻酸钠、欧车前胶、明胶、琼脂、角叉菜胶和糊精)、膨松剂(例如，低度取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉、部分预凝胶化淀粉和丙烯酸淀粉)，通过改变溶剂从基料的沥取性来控制基料硬化和活性成分释放的脂和油(例如，石蜡、巴西棕榈蜡、菜子油、橄榄油、橙皮油、桉油、花生油、麦胚油、可可脂、芝麻油、白蜂蜡、白矿脂和微晶蜡)、脂肪酸及其衍生物如盐和酯(例如，硬脂酸、中间链脂肪酸甘油三酯、硬脂、硬脂酸钙、硬脂酸铝和肉豆蔻酸异丙酯)、表面活性剂(例如，脂肪酸蔗糖酯、月桂基聚乙二醇、鲸蜡基聚乙二醇、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯硬脂酸酯)，和多元醇/高级醇(例如，聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇和鲸蜡醇)。根据制品的物理性能和活性成分的释放，特别优选硬脂酸和硬脂醇。当单脂或油作为添加剂加入时，优选具有与所用溶剂兼容的那些。将室温下为固体的脂或油在加热下溶于溶剂中，并在使用时冷却。
从制品或药用基料所需的物理性能和可释放性出发适当地调整上述添加剂的添加量。
当使用本发明的基料制备口内给药的组合物时，可以将不溶性或微溶性添加剂粉末加入所述溶剂中，以便提高其在涂敷到口中局部位置之前的性能，例如粘性和拉丝性。其例子为聚乙烯粉末、氢化植物油粉末、滑石粉、硬脂酸镁、糖醇、无水二氧化硅、磷酸氢钙、巴西棕榈蜡、白陶土、合成硅酸铝、三氧化钛、碳酸钙和膨润土。就制品的物理性能和活性出发的释放来看，特别优选聚乙烯粉末、氢化植物油粉末和巴西棕榈蜡。
可以适当地选择不溶于溶剂的添加剂粉末或其加入量，以便改善加工过程中的操作性，以及其涂敷到嘴中局部位置之前的性能，如粘性和拉丝性。以整个组合物重量计，其典型加入量为约5-50％。根据组合物的分散稳定性，其比重优选为相对所用溶剂的0.5-1.5，并且其粒径为100微米或更少，优选10微米或更少。
本发明还提供了一种局部给药的药用组合物或软膏，它是通过将活性成分加入上述基料中生产的，并且在涂敷到局部位置之前呈凝胶形式或软膏形式，但具有在涂敷到局部位置之后快速硬化的表面部分，并且长时间地保留在局部位置，从而在这段时间内慢慢地将活性成分释放到局部位置中。
根据本发明的局部给药的药用组合物并不限制在涂敷范围内，它可局部地用于不同领域，例如眼科学(眼粘膜)、耳鼻喉科学(鼻腔、口腔)、牙科学(牙周病、龋牙等)、口内手术(手术前和手术后处理等)、妇科学(阴道腔)、消化药(直肠腔等)、泌尿科学、皮肤病学和成形手术(受伤表面、卧位表面等)。还可将所述药用组合物作为相同领域中动物的药物。
在本发明的组合物中，为了获得所需效果，可以适宜地选择活性成分的加入量。以总基料计，其适宜范围为约0.001-约30wt％，更优选约0.01-约10wt％。可以时活性成分以溶解、分散或悬浮在溶剂中的状态存在。可以将活性成分以所选溶剂中的溶液加入基料中，或者如果活性成分不足以溶于溶剂的话，可以将其以细粉或溶剂中的分散液或悬浮液加入基料中。为了抑制活性成分从基料中释放的速度或改善活性成分的稳定性，根据生产方法或涂敷方法，可以将活性成分以细粉、分散液或悬浮液加入。
而且，如果以晶体或结晶粉末形式使用散装药物的话，当所述散装药物仅仅直接分散在基料中时，所得组合物的质量总体上可以不均匀。在这种情况下，在生产过程中，在与基料混合之前，可以将散装药物粉碎成小颗粒，或溶于某一溶剂中。
如果以粉碎形式使用散装药物，对活性成分的粒径没有限制。但是，从生产过程中的可操作性出发，优选约1微米-约500微米，更优选约10微米-约200微米。
如果需要控制向组织中释放的速度并改善活性成分的稳定性，在加入之前可以将活性成分预处理。所述预处理的例子有涂敷、微胶囊化、吸附到多孔物上、以及吸附到离子交换树脂上。这些技术在药品生产
技术领域中众所周知。
本发明的局部给药的药用组合物可以用作抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、杀菌剂、抗炎症药、局部麻醉剂、血管收缩药、甾类激素、抗组胺剂、前列腺素或镇痉剂。可以加入其中的活性成分没有限制。活性成分的例子包括抗生素类，例如，如氨苄西林的β-内酰胺类、如硫酸卡那霉素的氨基糖甙类、如盐酸四环素和米诺环素的四环素类、如硫酸多粘菌素B的多肽类、如克拉霉素的大环内酯类、以及如氯霉素的氯霉素类。作为抗菌剂，加入例如托西酸托舒沙星的新喹诺酮类、或者例如新诺明-甲氧苄啶组合的合成抗菌剂。作为抗真菌剂，加入如两性霉素多烯大环内酯或者吡咯等。作为抗病毒剂，加入阿昔洛韦或阿糖腺苷。作为杀菌剂，加入氯化十六烷基吡啶或聚维酮碘。作为抗炎症药，加入甘草酸二钾或盐酸溶菌酶。作为局部麻醉剂，加入利多卡因或盐酸地布卡因。作为血管收缩药盐酸萘唑啉或盐酸二甲基麻黄碱。作为甾类激素，加入丁酸氢化可的松。作为抗组胺剂，加入盐酸苯海拉明或马来酸氯苯吡胺。作为前列腺素，加入地诺前列素或地诺前列酮。作为镇痉剂，加入克罗他米通。
为了治疗或预防不同领域如眼科学、耳鼻喉科学、牙科学、口内手术、妇科学、消化药、皮肤病学、泌尿科学和成形手术的疾病，可以将每种组合物单独使用或者两种或多种一起组合使用。
尤其是口内制品为本发明的一种优选实施方式。青霉素类(penem)化合物为非天然型β-内酰胺化合物，是在融合青霉素和头孢子菌素的结构的想法基础上设计的(例如，Woodward,R.B.,″β-内酰胺抗生素类化学的最新进展″；Elks,J.编辑；伦敦化学协会，1977；第28卷第167-180页，以及日本未审专利公开号207387/86、162694/88、222486/85和119486/79)。这些化合物为新型抗生素类，具有青霉素抗生素类和为β-内酰胺抗生素类的头孢菌素(cephem)抗生素类的广谱抗菌和高度安全性，以及具有对羧苄青霉素类的β-内酰胺酶的有效抗菌活性和高度稳定性。目前，使用(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠2.5水合物(faropenem钠，本文下面将其称之为化合物1)作为治疗各种感染病的口服药。由于其新型骨架青霉素环，因此该化合物被报道具有有效的抗革兰氏阳性菌的抗菌活性，所述细菌不仅包括甲氧西林敏感的金黄色酿脓葡萄球菌(MSSA)、酿脓链球菌和肺炎链球菌，而且包括青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)、口内链球菌和抗传统β-内酰胺抗生素类不完全有效的肠球菌，还报道了该化合物具有广谱抗菌包括如流感嗜血杆菌的革兰氏阴性菌和如拟杆菌类的厌氧细菌(“抗生素类和化学疗法”第13卷，第10期第74-80页，1997)。还报道该化合物具有有效抗牙周炎病原体的抗菌活性，这些病原体包括牙龈卟啉单胞菌(“化学疗法”第42卷S-1第38-50页，1994)，和近年来已明显耐抗生素类的来自牙原性感染的种(“化学疗法”第45卷第11期，第965-971页，1997)。
一般来说，青霉素类化合物化学上因水解、氧化或光学异构化而非常不稳定，其它β-内酰胺化合物也一样。因此，生产一种局部给药的药用组合物是很困难的，所述药用组合物局部地利用这些化合物抗炎症、化脓性疾病和因抗菌株感染的疾病的优良效果。但是，本发明的基料，主要由水不溶性聚合物和能溶解水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂组成，已发现能将青霉素类化合物以悬浮或分散颗粒稳定地保留一段时间。
根据本发明的局部给药的药用组合物在局部涂敷之前为软膏或凝胶形式，并且可以使用注射器等给药。给药之后，该制品在其表面部分因所含的溶剂沥出和/或吸收水而形成水不溶性膜。与此同时，整个制品硬化并保持其形状，因此在局部位置保留一段时间。可以经设计以使保留时间延续几周。因此，本发明的组合物还适宜用于设计慢慢释放所加入的活性成分的持续释放制品，从而在局部位置将所述活性成分的浓度保持一段时间。
现在通过以下实施例更具体地描述本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
制备以下基料和制品。各自组合物的配比示于表1、2、4、5和7中。基料实施例1
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(商品名：Eudoragit RS，联邦德国Rohm公司)溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，在减压下除去混合物的泡沫，获得组合物。基料实施例2-4
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入聚乙烯粉末并均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。基料实施例5
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入食品蓝1号(Food Blue No.1)并均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。基料实施例6
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入食品蓝1号和聚乙烯粉末并均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。基料实施例7
一边在90℃下加热一边将乙基纤维素溶于柠檬酸三乙酯中，在加热溶液的同时加入硬脂酸，并均匀混合。将混合物冷却到室温，之后加入食品蓝1号并均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。对比基料实施例1
将羟乙基纤维素和氯化镁(六水合物)分散于甘油中，在100℃下加热直到溶解。溶解之后，将溶液冷却到50℃，获得混合物。单独制备甲基纤维素氨基烷基酯共聚物RS于甘油三乙酸酯中的溶液。将该溶液加入混合物中，并将该体系均匀混合，获得组合物。对比基料实施例2
将塑性基料、氢氧化铝、丙二醇和羟丙基甲基纤维素均匀混合，获得组合物。对比基料实施例3
本实施例的配方含有对比基料实施例1和以适宜量加入其中的食品蓝1号。即，将羟乙基纤维素和氯化(六水合物)分散于甘油中，在100℃下加热直到溶解。溶解之后，将溶液冷却到50℃，获得混合物。单独制备甲基纤维素氨基烷基酯共聚物RS于甘油三乙酸酯中的溶液。将该溶液和食品蓝1号加入混合物中，并将该体系均匀混合，获得组合物。对比基料实施例4
本实施例的配方含有对比基料实施例2和以适宜量加入其中的食品蓝1号。即，将塑性基料、氢氧化铝、丙二醇和羟丙基甲基纤维素和食品蓝1号均匀混合，获得组合物。制品实施例1
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入盐酸米诺环素和聚乙烯粉末并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述盐酸米诺环素为通过100号日本药典标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。对比制品实施例1
将羟乙基纤维素和氯化镁(六水合物)分散于甘油中，并在100℃下加热直到溶解。溶解之后，将溶液冷却到50℃，之后加入盐酸米诺环素并均匀溶解，获得混合物。单独制备甲基纤维素氨基烷基酯共聚物RS于甘油三乙酸酯中的溶液。将该溶液加入混合物中，并将该体系均匀混合，获得组合物。制品实施例2
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入faropenem钠和聚乙烯粉末，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得一组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。制品实施例3
一边在90℃下加热一边将乙基纤维素溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入faropenem钠和聚乙烯粉末，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。制品实施例4
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和乙基纤维素溶于柠檬酸三乙酯中，将其冷却到室温。然后，加入faropenem钠和聚乙烯粉末，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。制品实施例5
一边在90℃下加热一边将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于甘油三乙酸酯中，将其冷却到室温。然后，加入faropenem钠和聚乙烯粉末，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。制品实施例6
一边在90℃下加热一边将乙基纤维素溶于柠檬酸三乙酯中，在加热溶液的同时加入硬脂酸，之后将该体系均匀混合。在将混合物冷却到室温之后，加入faropenem钠，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。制品实施例7
一边在90℃下加热一边将乙基纤维素溶于柠檬酸三乙酯中，在加热溶液的同时加入硬脂酸，之后将该体系均匀混合。在将混合物冷却到室温之后，加入faropenem钠，并将该体系均匀混合。在减压下除去所得混合物的泡沫，获得组合物。所述faropenem钠为通过100号日本标准筛并留在200号日本标准筛上的那些。实施例2制品形状保持性的评价(针透入度测定)
为了确保留在给药位置，本发明的基料的特征在于给药之后因溶剂流出和水进入而硬化一段时间。使用模型通过流变计评价局部涂敷的基料的硬度变化。
具体地，将每种基料装入直径为10.0mm且长5.0mm的圆柱性袋中，并静置于37℃的纯净水中。在测定开始(0小时)、24小时、48小时，将活塞作为针(针前端直径：4.0mm)插入基料中，插入速度为20mm/分钟，使用流变计(NRM-3002D,Fudo Kogyo)测定通过时的应力。测定中所用基料的配方示于表1和2中。
在以恒定速度插入过程中，观察当基料破裂时拐点应力，假设基料已硬化。将该破裂时的应力命名为最大弹性应力(g)，针插入的距离命名为弹性极限距离(mm)。结果示于表3和图1-3中。
就对比基料实施例1和2而言，在任意0、24和48小时都没有观察到拐点，这证实这些基料无一硬化。就本发明的基料实施例1、2、3和4而言，在0小时没有观察到拐点，但是在24小时，注意到拐点，此时针插入距离为1.2-2.1mm。因此，本发明的基料实施例1、2、3和4显示出其在纯净水中贮藏时硬化和保持其形状的性能。同样，已发现所得组合物的硬化度有差异，这取决于水不溶性聚合物的加入量，或能溶解水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂的加入量。
在基料实施例3和4中，尤其是在48小时的最大弹性应力和到拐点的距离(弹性极限距离)可与24小时的相比。因此，本发明证明了能够设计出一种组合物，一段时间过去之后其性能保持几乎恒定。表1
     成分 基料实施例1 基料实施例2 基料实施例3 基料实施例4
 Eudoragit RS     35     6     13     20
 柠檬酸三乙酯     65     54     51     47
  聚乙烯粉末     40     36     33
 总计     100     100     100     100
                                    (单位：％)表2
 成分 对比基料实施例1 对比基料实施例2
 Eudoragit RS       2.06
 羟乙基纤维素       4.12
 氯化镁.六水合物       5.15
 甘油       76.30
 甘油三乙酸酯       12.37
 塑性基料       79.89
 氢氧化铝       2.76
 丙二醇       2.04
 羟丙基甲基纤维素       15.31
 总计       100       100
                                  (单位：％)表3测定结果
时间 本发明的基料实施例 对比基料实施例
    1     2     3     4     1     2
0小时 最大弹性应力(g)    NPI     NPI     NPI     NPI    NPI    NPI
弹性极限距离(mm)     -     -     -      -     -     -
24小时 最大弹性应力(g)     16     28     33     82    NPI    NPI
弹性极限距离(mm)     1.5     1.2     1.4     2.1     -     -
48小时 最大弹性应力(g)     13     15     29     80    NPI    NPI
弹性极限距离(mm)     1.4     1.3     1.2     2.0     -     -
NPI：没有拐点实施例3基料形状保持性的评价
当涂敷到局部位置如牙周带时，本发明的基料具有至少一个硬化表面部分，并且当开始涂敷后可以因此将其形状保持一段时间。为了证实该特征，进行以下测定：
使用具有宽10mm且深20mm狭缝的2％琼脂凝胶作为牙周袋模型。将测定宽5mm、长30mm且厚0.02mm的塑性片的前端用约10mg每种制品涂敷，并将该塑性片插入以2％琼脂凝胶提供了宽10mm且深20mm的狭缝中。将该琼脂凝胶在37℃的恒温箱中贮藏，静置其中一段时间。然后，拿出塑性片，检查加入食品色素而不是海鲜成分的基料的形状保持性。用于该测定的基料的配方示于表4中。
如图4所示，在48小时之后本发明的基料实施例5、6和7都基本上保持其开始形状。另一方面，对比基料实施例3在6小时时失去了其开始形状的约一半，并在24小时时几乎失去了所有开始形状。对比基料实施例4在1小时时失去了其开始形状的约一半，并在6小时时几乎失去了所有开始形状。因此，本发明的基料证实具有优良的形状保持性和令人满意的局部停留性。表4
成分   基料实施例5   基料实施例6   基料实施例7   对比基料实施例3   对比基料实施例4
食品蓝1号     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20
乙基纤维素       -       -     16.29       -       -
Eudoragit RS     34.93     26.48       -     2.06       -
柠檬酸三乙酯     64.87     49.90     63.14       -       -
聚乙烯粉末       -     23.42       -       -       -
硬脂醇       -       -     20.37       -       -
羟乙基纤维素       -       -       -     4.12       -
氯化镁六水合物       -       -       -     5.14 -
甘油三乙酸酯       -       -       -     12.35       -
甘油       -       -       -     76.13       -
塑性基料       -       -       -       -     79.73
氢氧化铝       -       -       -       -     2.75
丙二醇       -       -       -       -     2.04
羟丙基甲基纤维素       -       -       -       -     15.28
总计    100.00     100.00     100.00     100.00     100.00
                                 (单位：％)实施例4证明(体外)药物释放速度
在体外证明制品实施例1-7每种从制品中释放药物的速度。为了测定药物在给药位置处的释放速度，使用牙周袋模型进行测定。具体地说，将填充到前端内径为300微米的注射器中的组合物精确称取约10mg，并以几乎环形形式涂敷宽5mm、长30mm且厚0.02mm的塑料片的前端。将此塑料片插入以2％琼脂凝胶提供的宽10mm、深20mm的狭缝中。将此琼脂凝胶贮藏在37℃的恒温箱中，经过一段时间之后将该塑料片拿出。然后，定量测定制品中所剩的药物。
faropenem钠的分析条件：使用填充有十八烷基甲硅烷基化硅胶的不锈钢高效液相色谱柱。柱温设置在40℃。作为移动相，使用加入3.1g磷酸二氢钠的水、乙腈和1mol/l磷酸(200ml∶900ml∶10ml)的混合物。调整其流速，以使faropenem钠的保留时间为约14分钟。使用紫外线吸收分光光度计作为测定仪器，使用的测定波长为305nm。
盐酸米诺环素的分析条件：使用填充有十八烷基硅烷基化硅胶的不锈钢高效液相色谱柱。柱温设置在40℃。所用的移动相为20.2g三乙胺在水和乙腈(100ml∶50ml)的混合物中的溶液。使用磷酸将该溶液的pH调整为2.2。调整其流速，以使米诺环素的保留时间为约14分钟。使用紫外线吸收分光光度计作为测定仪器，使用的测定波长为354nm。分析中所用制品的配方示于表5和7。相应的分析结果示于表6和8中。
使用盐酸米诺环素作为活性成分的制品实施例1和对比制品实施例1的比较显示出，具有令人满意的制品保留形式的制品实施例1在给药局部位置残留有大量活性成分。使用faropenem钠作为活性成分的制品实施例2-7的结果显示出，根据所加入的水不溶性聚合物、能溶解水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂以及其它添加剂的类型和/或数量，可以随意地控制活性成分的释放速度。表5制品实施例1和对比制品实施例1的配方
成分 制品实施例1 对比制品实施例1
盐酸米诺环素      2        2
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS      26        2
柠檬酸三乙酯      49
聚乙烯粉末      23
羟乙基纤维素        4
氯化镁.六水合物        5
甘油       75
甘油三乙酸酯       12
合计     100       100
                              (单位：％)表6制品中盐酸米诺环素的残留量(％)
时间 制品实施例1 对比制品实施例1
2小时     94.3       47.1
18小时     28.8       4.4
表7制品实施例2-7的制剂
成分  制品实施例2  制品实施例3  制品实施例4  制品实施例5  制品实施例6  制品实施例7
 faropenem钠    2    2    2     2     2     2
乙基纤维素    14    7    16    16
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS    26    13    26
柠檬酸三乙酯    49    54    52    62    62
甘油三乙酸酯    49
聚乙烯粉末    23    30    26    23
硬脂酸    20
硬脂醇    20
合计    100    100    100    100    100    100
                            (单位：％)表8制品中faropenem钠的残留量(％)
 时间   制品实施例2   制品实施例3   制品实施例4  制品实施例5  制品实施例6  制品实施例7
 2小时     48.9     97.2     59.2     34.2     89.8     91.7
 18小时     6.9     9.3     8.1     5.5     26.5     43.3

Claims (16)

1．一种局部给药的药用组合物，其包括活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容的溶剂，并任选含有其它添加剂。
2．权利要求1的局部给药的药用组合物，其为包括人在内的动物中的抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、杀菌剂、抗炎症药、局部麻醉剂、血管收缩药、甾类激素、抗组胺剂、前列腺素或镇痉剂。
3．权利要求1-2任一的局部给药的药用组合物，其用于口内给药。
4．权利要求1-3任一的局部给药的药用组合物，其中所述水不溶性聚合物为一种或多种选自以下的聚合物：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、乙基纤维素、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、松香、山达脂、赛璐珞、虫胶和玉米蛋白。
5．权利要求1-4任一的局部给药的药用组合物，其中所述能溶解水不溶性聚合物并能与水兼容的溶剂为选自以下的一种或多种溶剂：柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、二乙酰乙二醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油和乙酰甘油脂肪酸酯。
6．权利要求1-5任一的局部给药的药用组合物，其中将不溶或微溶于所述溶剂中的添加剂粉末作为其它添加剂加入。
7．权利要求1-5任一的局部给药的药用组合物，其中将pH调节剂作为其它添加剂加入。
8．权利要求1-5任一的局部给药的药用组合物，其中将粘合剂和/膨松剂作为其它添加剂加入。
9．权利要求1-5任一的局部给药的药用组合物，其中将一种或多种选自以下的添加剂作为其它添加剂加入：脂肪和油、脂肪酸、如脂肪酸盐或酯的脂肪酸衍生物、表面活性剂、多元醇和高级醇。
10．权利要求1-9任一的局部给药的药用组合物，其为持续释放制品。
11．权利要求10的局部给药的药用组合物，其中所述活性成分为青霉素类抗生素。
12．一种药用基料，其包括水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容的溶剂，并任选含有添加剂。
13．权利要求12的药用基料，其用于局部给药的药用组合物中。
14．一种水不溶性聚合物在通过与能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容的溶剂混合生产局部给药的药用组合物中的用途。
15．一种溶剂在通过与水不溶性聚合物混合生产局部给药的药用组合物中的用途，所述溶剂能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容。
16．一种治疗牙周病的药物，包括治疗牙周病的活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能与水兼容的溶剂，和任选地其它添加剂。
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