JPH0617300B2

JPH0617300B2 - 歯周疾患治療用組成物

Info

Publication number: JPH0617300B2
Application number: JP22412686A
Authority: JP
Inventors: 一吉喜多; 敬之浅井; 義之石倉; 健二長谷川; 誠一飯田; 賢児萬野
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1986-09-22
Publication date: 1994-03-09
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JPS6379817A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、歯槽骨の吸収および歯肉炎を抑制する非ステ
ロイド系抗炎症剤を含有する歯周疾患治療用組成物に係
わり、詳細には非ステロイド系抗炎症剤を安定に配合
し、かつ、長時間投与部位に滞留し、持続的効果を発揮
する歯周疾患治療用組成物に関する。

従来技術とその問題点歯周疾患の一つである、歯槽骨の吸収を阻害する薬剤と
して、プロスタグランジンの生成を阻害するインドール
酢酸系、プロピオン酸系、サリチル酸系、フェニル酢酸
系等の非ステロイド系抗炎症剤やカルシトリオール、ビ
タミンＤ類等が知られている。しかしながら、これらの
薬剤は経口剤あるいは注射剤として使用されるのが一般
的であるが、経口剤の場合、薬効を示す有効成分が胃腸
から吸収されて全身循環する結果、疾患部位に到達する
濃度が極めて低く、十分な薬効を期待することができな
い。また、注射剤の場合、疾患部位に直接作用するもの
の、薬効を示す有効成分の半減期が速く、速やかに消失
するために、薬効の持続性を期待することができない。

このような事情にかんがみ、本発明者らは操作性が簡便
で、なおかつ湿潤面に適用した場合、十分なる付着性、
局所滞留性を発揮する歯周疾患治療用組成物を得るべく
鋭意検討した結果、すでに特許出願中の「軟膏基剤」
（特願昭60-263314号）（特開昭62-123112号）に非ステ
ロイド系抗炎症剤を配合した組成物が、該抗炎症剤の安
定性を損なうことなく、長時間投与部位に滞留し、効果
が持続的なものであることを新たに見出し、本発明を完
成するに至った。

問題点を解決するための手段と作用すなわち、本発明は、活性成分として非ステロイド系抗
炎症剤またはその医薬上許容される塩を、ヒドロゲル、
特定のメタアクリル酸系コポリマーおよび可溶化剤から
なる混合物に配合してなることを特徴とする歯周疾患治
療用組成物を提供するものである。

本発明の歯周疾患治療用組成物は、前記のすでに本発明
者らが提案しているヒドロゲル、メタアクリル酸系コポ
リマーおよび可溶化剤の配合組合わせに加え、非ステロ
イド系抗炎症剤を配合した点で組成物全体の付着性と、
活性成分たる該非ステロイド系抗炎症剤が多価アルコー
ル中に完全溶解あるいは懸濁した微細粒子が確保される
ため、歯周疾患部位である歯周ポケットに投与した場
合、非ステロイド系抗炎症剤の歯肉溝浸出液（ＧＣＦ）
内への長期にわたる残存が達成されるものである。

そして前記のごとく提供される本発明の非ステロイド系
抗炎症剤を安定に配合した特異的組成物は、口腔内局
所、特に歯周疾患部位である、例えば、歯周ポケットに
直接投与でき、その効果も長期間にわたり発揮し得るも
のである。

本発明の歯周疾患治療用組成物において、用いる水溶性
高分子物質としては、多価アルコール中に溶解するもの
が好ましく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーンガム、
グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン
ガム、トラガントガム、澱粉およびスクシノグルカンな
どが挙げられ、これらは単独もしくは２種以上組合わせ
て配合することができる。とりわけ、非ステロイド系抗
炎症剤の安定化ならびにその徐放効果のためにはヒドロ
キシエチルセルロースが好ましい。

この水溶性高分子物質は、本発明の組成物において、多
価アルコールと共にヒドロゲルを形成し、そのための増
粘作用を発揮するもので、その含有量は組成物全量に対
して０．２〜１０重量％程度とするのが好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，
５−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコールな
どが単独で、または混合して用いられ、口腔粘膜刺激性
の点から、ことにグリセリン、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコールが好ましい。

また、本発明の組成物中に配合する非ステロイド系抗炎
症剤は遊離のものでも、医薬上許容される酸付加塩いず
れでもよく、例えば、インドール酢酸系としてインドメ
タシン、スリンダク、トルメチン、アセメタシン、プロ
グルメタシン等、プロピオン酸系としてはイブプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセ
ン、フェノプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフ
ェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、インドプ
ロフェン等、サリチル酸系としたはアスピリン、アスピ
リンアルミニウム、サリチロサリチル酸、ジフルニサー
ル等、フェニル酢酸系としてはジクロフェナクナトリウ
ム、アルクロフェナク、フェンチアザク、アンフェナク
ナトリウム等、また、塩基性非ステロイド系抗炎症剤と
しては、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、ベン
ジダミン、ペリソキサール等が挙げられ、薬効上の観点
から、一般に、組成物全量に対して０．０１〜１０重量
％程度配合することができる。

メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸
メチルコポリマーはオイドラギットＥとして、メタアク
リル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニ
ウムエチルコポリマーはオイドラギットＲＳとして知ら
れるメタアクリル酸系コポリマーで、得られる組成物の
性能上、組成物全量に対して０．５〜１０重量％程度配
合することが好ましい。

本発明で用いる可溶化剤は、該メタアクリル酸系コポリ
マーを溶解するもので、組成物の性能上、多価アルコー
ルとは相溶しないものが好ましく、かかる可溶化剤とし
ては、トリアセチン、トリブチリン、ジアセチルエチレ
ングリコール等のような低級多価アルコールと低級脂肪
酸のエステル、セバシン酸ジエチル、フタル残ジエチ
ル、フタル酸ブジチル、アジピン酸ジイソプロピルおよ
びコハク酸ジブチル等のような低級アルコールとジカル
ボン酸のエステルが挙げられる。これらは単独でも、２
種以上併用してもよく、組成物全量に対して５〜２５重
量％程度の割合で用いられる。特に、トリアセチンが好
ましい。また、非ステロイド系抗炎症剤の安定化、その
徐放効果の観点から、該メタアクリル酸系コポリマー：
可溶化剤の重量比を１：２〜１：２５とすることが好ま
しい。

本発明の組成物は、基本的に、水溶性高分子物質と多価
アルコールの混合物に非ステロイド系抗炎症剤が含有さ
れ、さらに、それに該メタアクリル酸系コポリマーと可
溶化剤が配合された粘ちような液状ないしはペースト状
の組成物であり、数％程度までの水を含有させることは
可能であるが、非ステロイド系抗炎症剤の安定性の観点
から非水系であることが望ましい。

従って、好ましい本発明の歯周疾患治療用組成物は、具
体的には下記処方非ステロイド系抗炎症剤 0.01〜10.0重量％またはその塩水溶性高分子物質 0.2〜10.0重量％可溶化剤 5.0〜25.0重量％メタアクリル酸系コポリマー0.5〜10.0重量％多価アルコール残部からなる配合比である。

本発明の歯周疾患治療用組成物は、通常の製剤化技術に
従って調製することができる。

例えば、多価アルコールに水溶性高分子物質を溶解し、
次いで非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬上許容さ
れる塩を添加し、混合物を得る。一方、該メタアクリル
酸系コポリマーを可溶化剤に溶解した液を調製し、これ
を前記の非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬上許容
される塩を含有する混合物に混合配合し、所望の組成物
を得ることができる。なおこの場合において要すれば薬
剤の安定性を損なわない範囲で熱を行なっても良い。

本発明の組成物の調製は前記に限定されず、任意の順序
で所定の成分を配合し行ない得ることは言うまでもな
く、所望により、エタノールやイソプロパノール、非イ
オン界面活性剤を適当量添加してもよい。

かくして調製される本発明の組成物の例をあげると以下
のものが例示される。

実施例１成分重量％インドメタシン１．０ヒドロキシエチルセルロース４．０トリアセチン１２．０オイドラギットＲＳ２．０グリセリン８１．０グリセリンを１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチル
セルロースを混合溶解した。溶解後、６０℃に冷却し、
少量のエチルアルコールに溶解させたインドメタシンを
添加、均一に混合して混合物を得る。一方、オイドラギ
ットＲＳをトリアセチンに溶解した液を調製し、これを
前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を得た。

実施例２成分重量％インドメタシン０．０５ヒドロキシエチルセルロース４．０トリアセチン１２．０オイドラギットＲＳ２．０グリセリン８１．９５実施例１と同様にインドメタシン、ヒドロキシエチルセ
ルロースおよびグリセリンの混合物を調整し、これにト
リアセチン、ついで、微粉砕したオイドラギットＲＳを
加えて所望の組成物を得た。

実施例３成分重量％フルルビプロフェン１．０キサンタンガム０．５セバシン酸ジエチル１４．０オイドラギットＲＳ２．０グリセリン８２．５グリセリンを１２０℃に加温した後、キサンタンガムを
混合溶解した。溶解後、４０℃に冷却し、少量のエチル
アルコールに溶解させたフルルビプロフェンを添加、均
一に混合して混合物を得る。一方、オイドラギットＲＳ
をセバシン酸ジエチルに溶解した液を調製し、これを前
記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を得た。

実施例４成分重量％アスピリン３．０ポリビニルピロリドン２．０トリアセチン１２．０オイドラギットＲＳ２．０プロピレングリコール８１．０プロピレングリコールを６５℃に加温した後、ポリビニ
ルピロリドンを混合溶解した。溶解後、４０℃に冷却
し、少量のエチルアルコールに溶解させたアスピリンを
添加、均一に混合して混合物を得る。一方、オイドラキ
ットＲＳをトリアセチンに溶解した液を調製し、これを
前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を得た。

実施例５成分重量％ジクロフェナクナトリウム１．０ポリビニルピロリドン１．５アジピン酸ジイソプロピル１８．０オイドラギットＲＳ４．０グリセリン７５．５グリセリンを１２０℃に加温した後、ポリビニルピロリ
ドンを混合溶解した。溶解後、４０℃に冷却し、少量の
エチルアルコールに溶解させたジクロフェナクナトリウ
ムを添加、均一に混合して混合物を得る。一方、オイド
ラギットＲＳをアジピン酸ジイソプロピルに溶解した液
を調製し、これを前記混合物に加え均一に混合して所望
の組成物を得た。

実施例６成分重量％塩酸チアラミド１０．０ヒドロキシエチルセルロース３．０トリアセチン１２．０オイドラギットＥ２．０グリセリン７３．０グリセリンを１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチル
セルロースを混合溶解した。溶解後、５０℃に冷却し、
塩酸チアラミドを添加、均一に混合して混合物を得る。
一方、オイドラギットＥをトリアセチンに溶解した液を
調製し、これを前記混合物に加え均一に混合して所望の
組成物を得た。

実施例７成分重量％プラノプロフェン０．３ヒドロキシエチルセルロース４．０トリアセチン１２．０オイドラギットＲＳ２．０グリセリン８１．７グリセリンを１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチル
セルロースを混合溶解した。溶解後、６０℃に冷却し、
少量のエチルアルコールに溶解させたプラノプロフェン
を添加、均一に混合して混合物を得る。一方、オイドラ
ギットＲＳをトリアセチンに溶解した液を調製し、これ
を前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を得
た。

薬剤の安定性試験実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物をバイアル
瓶に充填して、４０℃に保存し、１ヶ月後および３ヶ月
後の薬剤含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で測定し、配合当初の薬剤含有量に対する薬剤残存
率（％）を算出した。

また、対照として次の処方のものを同様に試験を行なっ
た。

なお、親水軟膏は、日本薬局方に記載される軟膏基剤で
あり、次の処方よりなる。

白色ワセリン２５０ｇステアリルアルコール２００ｇプロピレングリコール１２０ｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ｇモノステアリン酸グリセリン１０ｇパラオキシ安息香酸メチル１ｇパラオキシ安息香酸プロピル１ｇ精製水適量全量１０００ｇ対照１成分重量％インドメタシン１．０親水軟膏９９．０対照２成分重量％フルルビプロフェン１．０親水軟膏９９．０対照３成分重量％アスピリン３．０親水軟膏９７．０対照４成分重量％ジクロフェナクナトリウム１．０親水軟膏９９．０対照５成分重量％塩酸チアラミド１０．０親水軟膏９０．０対照６成分重量％プラノプロフェン０．３親水軟膏９９．７それらの結果を併せて第１表に示す。

第１表から明らかなごとく、本発明の組成物は含有する
非ステロイド系抗炎症剤を安定に保持することができ
る。

このように、本発明は非ステロイド系抗炎症剤を安定化
するものであるが、特に、本発明の組成物はその効果が
徐放的であることが判明した。

その徐放効果を試験にて示す。

薬剤の放出性試験実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物および前記
の対照１〜６の処方に基づく組成物をそれぞれ２００mg
づつ取り、試験液２０ml中にて３７℃でインキュベート
し薬剤量をＨＰＬＣ法で求め、その溶出率（％）を算出
した。

※試験液は塩酸チアラミドを用いる場合は第１１改正日
本薬局方崩壊試験法第１液を、それ以外の場合は同第２
液を使用した。

その結果を第２表に示す。

この結果から明らかなごとく、本発明の組成物は含有す
る非ステロイド系抗炎症剤を徐放的に溶出していること
が理解される。

組成物の付着性試験実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物および前記
の対照１〜６の処方に基づく組成物の付着性を、日本薬
局方の溶出試験法における試験装置の回転軸の下部に金
属製平板（50×50mm）を溶接し、これにハムスターから
摘出したほぼ袋粘膜を延展、固定した。その粘膜上に各
試験サンプルを１ｇ塗布し、人工唾液中、３７℃におい
て１００ｒｐｍで回転させ付着時間を測定した。

その結果を第３表に示す。

この結果からも明かなごとく、本発明の組成物は長時間
にわたり付着性を有することが判明した。

従って本発明の歯周疾患治療用組成物は従来の組成物と
比較して、特に、患部に長時間付着し、その効果が持続
性であると言える。

以上のように本発明の非ステロイド系抗炎症剤含有治療
用組成物は、特に、歯周疾患の治療剤として口腔内に適
用するのに適していることが判明した。従って本発明は
非ステロイド系抗炎症剤を安定に配合した前記の治療用
組成物を使用する歯周囲疾患の治療方法を提供するもの
である。

本発明の治療用組成物の歯周疾患、特に、歯槽骨の吸収
に対する効果を以下に記載する。

従来より、歯周疾患、特に、歯槽骨の吸収は細菌の感染
に起因する疾患である、いわゆる歯槽膿漏の一所見であ
る考えられている。すなわち、歯垢、歯石の沈着に端を
発し、歯垢、歯石中の細菌自身あるいは細菌の代謝産物
が歯肉辺縁部から深部へ波及することによって引き起こ
される疾患と把握され、その原因細菌としてはグラム陰
性嫌気性桿菌が大きく関与しているものである。

従って治療方法としては、初期治療には歯垢の除去を図
るプラーク・コントロール、歯石の除去を図るスケーリ
ングや歯周炎等の原因となる口腔内細菌を除去する療法
等が採用されている。

そこで本発明の非ステロイド系抗炎症剤を安定に含有す
る治療用組成物を用いて、動物実験により歯槽骨の吸収
阻害および歯肉の炎症に対する治療効果を検討した。

歯槽骨吸収阻害、歯肉炎に対する有用性本発明の組成物の有用性は、Ｊ．Periodontal Research
１８，１１０−１１７（１９８３）に記載されている
方法に準じて、ハムスターのモデルを使用して１２週間
の研究期間で行なった。１２週間の研究期間のうち、ソ
フトフードを与え歯槽骨の吸収を起こさせる前半６週間
と試験サンプルを与える後半６週間とに区分される。な
お、モデルは１群６匹のハムスターを１５群使用した。
その結果を第４表に示す。

１．コントロール群１２週間通常の固形飼料を与えた。

２．未処置群１２週間粉末飼料を与えた。

３．試験群実施例１〜６および対照１〜５の組成物を、１日１回、
５０mgハムスターの下顎歯肉に塗布する作業を後半６週
間実施した。

４．判定基準 (1)歯槽骨の吸収下顎骨標本におけるセメント質とエナメル性の境界（Ｃ
ＥＪ）から歯槽骨頂(AM)までの距離を指標とした。

(2)歯肉の炎症歯肉を目視で観察し、次の判定基準に従い判定を行なっ
た。

＋＋…著しい発赤と肥大を伴う重度の炎症＋ …発赤および軽度の浮腫を伴う中程度の炎症 ± …歯肉の色にわずかの変化が見られる軽度の炎症 − …炎症が見られない第４表の結果から明かなごとく、本発明の非ステロイド
系抗炎症剤を安定に配合した医療用組成物は歯槽骨の吸
収および歯肉の炎症に対する良好な治療効果があること
が判明した。

発明の効果以上のように、本発明の組成物は、非ステロイド系抗炎
症剤を安定に配合させるとともに、その効果も徐放的な
ものであり、なおかつ歯槽骨の吸収および歯肉の炎症に
対する良好な治療効果を有することからして、医療上の
有用性は多大なものであると言える。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】(a)組成物全体に対して0.2〜10.0重量％の
水溶性高分子物質と、多価アルコールまたはこれらの混
合物とから形成されるヒドロゲル、 (b)メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリ
ル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタア
クリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー
またはこれらの混合物からなる群から選ばれるメタアク
リル酸系コポリマーを組成物全体に対して0.5〜10.0重
量％ (c)該メタアクリル酸系コポリマーを溶解するが、多価
アルコールとは相溶しない可溶化剤を組成物全体に対し
て5.0〜25.0重量％及び (d)活性成分として、非ステロイド系抗炎症剤またはそ
の医薬上許容される塩からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶化剤の
重量比が１：２〜１：25であることを特徴とする歯周疾
患治療用組成物
【請求項２】水溶性高分子物質がポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ローカスト
ビーンガム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロー
ス、キサンタンガム、トラガントガム、澱粉およびスク
シノグルカンからなる群から選ばれる前記第(1)項の歯
周疾患治療用組成物。
【請求項３】水溶性高分子物質がヒドロキシエチルセル
ロースである前記第(2)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項４】多価アルコールがグリセリン、エチレング
リコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、
1,5−ペンタンジオールおよび1,3−ブチレングリコール
からなる群から選ばれる１種または２種以上である前記
第(1)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項５】多価アルコールがグリセリン、プロピレン
グリコールまたは1,3−ブチレングリコールである前記
第(4)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項６】可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪
酸のエステルおよび低級アルコールとジカルボン酸のエ
ステルからなる群から選ばれる前記第(1)項の歯周疾患
治療用組成物。
【請求項７】可溶化剤がトリアセチン、トリブチリン、
ジアセチルエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、
フタル残ジエチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイ
ソプロピルおよびコハク酸ジブチルからなる群から選ば
れる前記第(6)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項８】非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬上
許容される塩を組成物全体に対して0.01〜10重量％含有
させた前記第(1)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項９】非ステロイド系抗炎症剤がインドール酢酸
系、プロピオン酸系、サリチル酸系、フェニル酢酸系で
ある前記第(1)項の歯周疾患治療用組成物。
【請求項１０】非ステロイド系抗炎症剤が塩基性非ステ
ロイド系抗炎症剤である前記第(1)項の歯周疾患治療用
組成物。