JPH10338633A

JPH10338633A - 歯周疾患治療及び予防用組成物

Info

Publication number: JPH10338633A
Application number: JP9640098A
Authority: JP
Inventors: Toru Morimoto; 亨森本; Kohei Notoya; 浩平能登谷; Kenji Sato; 憲治佐藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-08
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 1998-12-22

Abstract

(57)【要約】【課題】歯周疾患に対する予防及び治療効果がより高い
製剤を得る。【解決手段】イプリフラボン及び酸性非ステロイド性消
炎鎮痛剤を含有し、さらに要すれば抗菌剤を含有する組
成物及びこれらを含む口腔粘膜付着性のゲル剤や貼付剤
などの製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、歯周疾患治療及び
予防用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明はイプ
リフラボン及び酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤を含有す
る歯周疾患の治療及び予防に有効な歯周疾患治療及び予
防用製剤である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
歯周疾患は高齢化社会における重要な問題のひとつとさ
れ、これに対する治療及び予防法の確立が望まれてい
る。成人の歯の喪失の主原因は歯槽骨の吸収（破壊）に
あると考えられており、歯槽骨は歯の支持組織の中で最
も重要な役割を果たしている。それゆえ、歯周病の治療
及び予防の主目的は、まさに歯槽骨の保護及び維持にあ
るとされている。現在、歯周疾患に対する治療処置とし
ては、スケーリングなどの歯周病原菌の物理的除去が主
体となっており、抗菌剤、消炎剤等による薬物療法が一
部用いられてはいるが、必ずしも十分な効果とはいえ
ず、歯槽骨吸収を抑制する薬物を用い、歯槽骨の保護及
び維持が達成できる実用的で有効な歯周疾患の治療及び
予防法の確立が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、骨粗鬆症薬として
公知であるイプリフラボンと酸性非ステロイド性消炎鎮
痛剤との併用が、歯槽骨吸収を抑制し、歯周疾患の治療
及び予防に有効であることを見出し、さらに検討を加
え、本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）イ
プリフラボン及び酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤を含有
してなる歯周疾患治療及び予防用組成物、（２）イプリ
フラボンに対し酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤を１／３
０倍（重量比）以上配合する前記（１）記載の組成物、
（３）さらに抗菌剤を含有してなる前記（１）記載の組
成物、（４）酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤がフェルビ
ナクである前記（１）記載の組成物、（５）抗菌剤が塩
化セチルピリジニウムである前記（３）記載の組成物、
（６）前記（１）記載の組成物を含有する口腔粘膜付着
性の製剤、（７）ゲル剤又は貼付剤である前記（６）記
載の製剤、（８）フィルム状又はシート状に成形された
前記（６）記載の製剤、（９）室温で固形もしくは半固
形の前記（６）記載の製剤、（１０）可食性の油脂、可
食性の界面活性剤、酢酸ビニル重合体、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニ
ルポリマー、植物性樹脂、ゼラチン、グルテン、キチ
ン、キトサン、コラーゲン類あるいはそれらの誘導体、
多価アルコール類、糖類及び水溶性高分子物質から選ば
れる１種以上を添加剤、賦形剤ないしは製剤基剤として
含有する前記（６）記載の製剤に関する。

【０００４】本発明に使用されるイプリフラボン（７−
イソプロポキシイソフラボン）は、下記構造を有するイ
ソフラボン類に属す公知の化合物であり、現在骨粗鬆症
薬やカルシウム調節剤として広く使用されている。その
合成方法は例えば特開昭６０−１３２９７６号、特開昭
６０−１３２９１７号、特開昭６０−５４３７９号、特
公昭５４−１３３９１号等に記載されており、これらの
方法あるいはそれに準ずる方法により製造することがで
きる。

【化１】本発明の組成物におけるイプリフラボンの配合量は製剤
全体に体して、好ましくは０.１〜５０重量％、より好
ましくは０.１〜１０重量％、さらに好ましくは１〜１
０重量％、とりわけ３〜１０重量％が好ましい。

【０００５】本発明に使用される酸性非ステロイド性消
炎鎮痛剤としては、フェニルプロピオン酸系化合物（イ
ブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプ
ロフェンピコノール等）、サリチル酸系化合物（アスピ
リン、サリチル酸ナトリウム等）、フェニル酢酸系化合
物（フェンブフェン、フェルビナク等）、アントラニー
ル酸系化合物（フルフェナム酸等）、インドール酢酸系
化合物（インドメタシン等）等があげられる。これらの
酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤のうち、フェルビナク、
イブプロフェン、アスピリン等が、とりわけフェルビナ
クがイプリフラボンとの相乗効果の点で好ましい。本発
明の組成物における酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤は公
知有効量に従って配合できる。例えば、その配合量はイ
プリフラボンに対して、好ましくは少なくとも１／３０
倍（重量比）以上、具体的には１／３０〜１０倍、より
好ましくは１／３倍（重量比）以上、具体的には１／３
〜１０倍、より具体的には１／３〜５倍、とりわけ１／
３〜１ないし２倍またはそれ以上が好ましい。

【０００６】本発明に使用される抗菌剤としては、ヨー
ド製剤（ポビドンヨード等）、フッ素塩、過酸化水素、
４級アンモニウム複合体（塩化セチルピリジニウム
等）、β−ラクタム系（ペニシリン類、セフェム類、オ
キサセフェム類、モノバクタム類等）、テトラサイクリ
ン系（テトラサイクリン、ミノサイクリン等）、クロラ
ムフェニコール系（クロラムフェニコール等）、アミノ
グリコシド系（ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲ
ンタマイシン等）、ピリドンカルボン酸系（ナリジクス
酸、オフロキサシン、シプロフロキサシン等）及び抗原
虫剤（メトロニダゾール等）等、歯周病原性微生物であ
る嫌気性グラム陰性桿菌を抑制する抗菌剤等が挙げられ
る。とりわけ塩化セチルピリジニウム等の４級アンモニ
ウム複合体が効果的に好ましいことが多い。このような
抗菌剤は、それぞれの公知有効量に従って配合できる。
例えば、塩化セチルピリジニウムでは製剤全体に対し
て、通常０.００１重量％〜１重量％、好ましくは、０.
０１重量％〜０.５重量％配合される。

【０００７】本発明の投与剤形としては、ゲル剤、歯磨
剤、貼付剤（歯肉適用貼付剤等を含む）、歯周ポケット
注入剤、チューインガム、軟膏、クリーム、ペースト剤
等、好ましくはゲル剤もしくは貼付剤が挙げられる。本
発明の組成物としては口腔内製剤、とりわけ口腔粘膜付
着性製剤が好ましい。このような口腔粘膜付着性製剤は
口腔内の湿潤粘膜に付着し、貼付され得るものであれば
特に限定されるものではない。また、上記口腔粘膜付着
性製剤は室温で固形もしくは半固形（好ましくは半固
形）であることが好ましい。具体的にはフィルム状又は
シート状の付着体であることが好ましい。該「付着体」
を用いることにより、投与薬剤の流出防止とともに口腔
内粘膜損傷部の被覆保護を行うことができる。このよう
なフィルム状又はシート状の付着体に用いられる粘着剤
としては、疎水性高分子物質が好ましく用いられる。こ
のような粘着剤としては、例えばアクリル系高分子物
質、シリコーンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリイソ
プレンゴム、スチレン−ブタジエン（またはイソプレ
ン）−スチレンプロック共重合体ゴム、天然ゴムの如き
ゴム系高分子物質、ポリビニルアルキルエーテル系高分
子物質やポリ酢酸ビニル、ポリプロピオン酸ビニルの如
きビニル系高分子物質、ポリウレタン弾性体などの感圧
接着性高分子物質が挙げられる。

【０００８】これらのなかでも、皮膚もしくは粘膜接着
性などの点から感圧接着性アクリル系共重合体が好んで
用いられ、その具体例としては、例えば、（メタ）アク
リル酸ブチルエステル，（メタ）アクリル酸ペンチルエ
ステル，（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル，（メ
タ）アクリル酸ヘプチルエステル，（メタ）アクリル酸
オクチルエステル，（メタ）アクリル酸ノニルエステ
ル，（メタ）アクリル酸デシルエステル，（メタ）アク
リル酸ウンデシルエステル，（メタ）アクリル酸ドデシ
ルエステル，（メタ）アクリル酸トリデシルエステルの
如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの一種または
二種以上の重合体、あるいは該エステルの一種以上と共
重合可能な単量体との共重合体などが挙げられる。

【０００９】共重合可能な単量体としては例えば（メ
タ）アクリル酸，イタコン酸，クロトン酸，マレイン
酸，無水マレイン酸，フマール酸の如きカルボキシル基
含有単量体、スチレンスルホン酸，アリルスルホン酸，
スルホプロピルアクリレート，（メタ）アクリロイルオ
キシナフタレンスルホン酸，アクリルアミドメチルプロ
パンスルホン酸，アクリロイルオキシベンゼンスルホン
酸の如きスルホニル基含有単量体、（メタ）アクリル酸
ヒドロキシエチルエステル，（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステルの如きヒドロキシル基含有単量
体、（メタ）アクリルアミド，ジメチル（メタ）アクリ
ルアミド，Ｎ−ブチルアクリルアミド，テトラメチルブ
チルアクリルアミド，Ｎ−メチロール（メタ）アクリル
アミドの如きアミド基含有アクリル系単量体、（メタ）
アクリル酸アミノエチルエステル，（メタ）アクリル酸
ジメチルアミノエチルエステル，（メタ）アクリル酸ジ
エチルアミノエチルエステル，（メタ）アクリル酸tert
−ブチルエステルの如きアルキルアミノアルキル基含有
アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチル
エステル，（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステ
ル，（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエステル，（メ
タ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル，（メ
タ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステ
ル，（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコ
ールエステルの如き分子内にエーテル結合を有するアク
リル酸アルキルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルア
ミノ酸の如きビニルカルボニルアミノ酸系単量体、アク
リル酸とウレタンもしくは尿素から形成されるアクリル
酸アミド誘導体またはアクリル酸のイソシアネートエス
テルの如きアクリル系単量体など官能基をもった単量体
である官能性単量体、及び（メタ）アクリロニトリル，
酢酸ビニル，プロピオン酸ビニル，ビニルピロリドン，
ビニルピリジン，ビニルピラジン，ビニルピペラジン，
ビニルピペラドン，ビニルピリミジン，ビニルピロー
ル，ビニルイミダゾール，ビニルカプロラクタム，ビニ
ルオキサゾール，ビニルチアゾール，ビニルモルホリ
ン，スチレン，α−メチルスチレン，ビス（Ｎ,Ｎ'−ジ
メチルアミノエチル）マレエートなどのビニル系単量体
が挙げられる。

【００１０】本発明において、上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステル及び共重合可能な単量体は、アルキル
部分が直鎖状及び分枝状の各種異性体、ならびに置換基
の位置が異なった各種異性体及び誘導体をも包含するも
のである。これらの疎水性高分子物質のうち、皮膚もし
くは粘膜刺激性が低く薬物の溶解性の良好なもの、特に
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、分子内にエー
テル結合を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と、これら以外の共重合可能な単量体との共重合体が好
適に用いられる。また、上記疎水性高分子物質が、凝集
力不足のために皮膚もしくは粘膜貼着後、適用皮膚もし
くは粘膜面に糊残り現象を生じて皮膚もしくは粘膜面の
汚染を起こす恐れがある場合には、皮膚もしくは粘膜接
着性を損なわない程度に適度な化学的架橋処理（架橋性
単量体の共重合化や外部架橋剤の添加など）や物理的架
橋処理（電子線の如き電離性放射線の照射や紫外線架橋
など）を該組成物に施すことが望ましい。本発明の組成
物には上記成分の他に医薬上許容される公知の添加剤、
賦形剤及び／又は基剤原料を適当量配合してよく、これ
らの成分を通常の方法により所望の剤形とすることがで
きる。上記剤形には以下の添加剤、賦形剤及び基剤を任
意に選び添加することができる。

【００１１】すなわち、ゲル化剤、水溶性高分子物質、
増粘剤、油脂、油、炭化水素系脂肪酸類、溶解補助剤、
防腐剤、可溶化剤、アルコール、多価アルコール、矯味
剤、着香剤、糖類、アミノ酸、着色剤、安定化剤、酸化
防止剤、ｐＨ調製剤等を添加することができる。ゲル化
剤、水溶性高分子物質、増粘剤としては、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイ
ド、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、グルテン、カゼイン、コラーゲン類ある
いはそれらの誘導体等のタンパク質及びポリペプチド、
キチンあるいはキトサンあるいはそれらの誘導体、寒
天、カラギーナン、カードラン、高吸収性樹脂、アラビ
アゴム、ベンゾイルゴム、グアヤク脂、カラヤゴム、ト
ラガントゴム、キャロブゴム、クインスシード、デキス
トリン、ペクチン、ペクチン酸ナトリウム、デンプン、
アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、キサンタンガム、ビーンガム等の多糖
類が、油脂、油、炭化水素系脂肪酸類（好ましくは可食
性の油脂）としてはミリスチン酸イソプロピル、パルミ
チン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイ
ン酸オレイル、アボガド油、オリブ油、ゴマ油、サザン
カ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、ナタネ油、ト
ウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、卵黄油、
カカオ脂、パーム油、ヤシ油、牛脂、豚脂、硬化油、硬
化ヒマシ油、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン、
スクワレン、スクワラン、オレイン酸等の植物性脂肪酸
等が、溶解補助剤としてはシクロデキストリン及びその
誘導体等が、防腐剤としてはソルビン酸、デヒドロ酢酸
及びそのナトリウム塩、パラヒドロキシ安息香酸エステ
ル類、クレゾール、ベンジルアルコール、クロルヘキシ
ジン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸及びそのナト
リウム塩等が、可溶化剤としては各種界面活性剤（好ま
しくは可食性の界面活性剤）が、さらに具体的には、非
イオン界面活性剤である Tween 類、Span 類、プルロニ
ック類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０もしくは
６０類〔例、ニッコールＨＣＯ−５０（商品名，日本ケ
ミカルズ株式会社製）、ニッコールＨＣＯ−６０（商品
名，日本ケミカルズ株式会社製）〕、カチオン界面活性
剤、アニオン界面活性剤等が、アルコール、多価アルコ
ールとして、エタノール、セタノール、コレステロー
ル、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、グ
リセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、マンニトール、還元麦芽糖水アメ及びその粉末等
が、矯味剤としてケイヒ、チンピ、カンゾウ、ショウキ
ョウ等が、着香剤としては、レモン油、オレンジ油、メ
ントール等が、糖類としてグルコース、フルクトース、
スクロース、麦芽糖、オリゴ糖、ブドウ糖、アスパルテ
ーム、パラチノース、サッカリン、ステビア、グリチル
リチン酸二カリウム、グリシン、アラニン、ハチミツ、
カップリングシュガー、ズルチン、ソーマチン、シラク
リン等が、アミノ酸としてアスパラギン酸ナトリウム、
アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸ナトリウム
等その他のアミノ酸類が、着色剤として食用色素、ビタ
ミンＢ₂、ビタミンＢ₂リン酸塩、カラメル、βカロチン
等が、安定化剤として、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ−Ｎａ、Ｅ
ＤＴＡ−２Ｎａ等が、酸化防止剤としてトコフェロー
ル、ビタミンＣ等が、ｐＨ調製剤としてＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ、ＨＣl、ＣＨ₃ＣＯＯＨ、乳酸、ＫＨ₂ＰＯ₄、Ｋ₂Ｈ
ＰＯ₄、Ｋ₃ＰＯ₄、ＮａＨ₂ＰＯ₄、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、Ｎａ₃
ＰＯ₄、及びその水和物、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸
及びそれらの塩類（好ましくは、クエン酸ナトリウム、
酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウムなどの可食性
塩）等がそれぞれあげられる。

【００１２】とりわけ、可食性の油脂、可食性の界面活
性剤、酢酸ビニル重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、
ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、
植物性樹脂、ゼラチン、グルテン、キチン、キトサン、
コラーゲン類あるいはそれらの誘導体、多価アルコール
類、糖類及び水溶性高分子物質から選ばれる１種以上を
添加剤、賦形剤乃至は製剤基剤として好ましく使用でき
る。

【００１３】本発明の組成物にはさらに各種の薬効剤を
配合してもよい。例えば、デキストランやムタンなどを
分解する酵素等のプラーク形成抑制剤；フェノール製
剤、チモールアルコール等の歯科用鎮痛消毒剤；グリチ
ルリチン酸塩、グリチルレチンなどの消炎剤；カルバゾ
クロム、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸などの
止血剤；カンフルなどの血流改善剤；ビタミンＣ、ビタ
ミンＥ、ビタミンＫなどのビタミン剤；カミツレチン
キ、ラタニアチンキ、ミルラチンキ等の生薬あるいは生
薬由来成分等が挙げられる。上記各剤形の組成物は、そ
れぞれ内服剤、外用剤の通常の製法により製造すること
ができる。例えば、溶剤に主薬、賦形剤、製剤基剤等を
溶解、撹拌、乳化あるいは練合及びそれらの組み合わせ
により、均一に混和、分散あるいは溶解して製造する。
また必要に応じ加熱や冷却、減圧、ゲル化剤、乳化剤、
架橋剤等の添加により、ゲル化、架橋、重合、乳化、脱
溶媒等を行ってもよい。さらに、各成分の配合方法や、
配合順序は特に制限されることはなく、成分の溶解性、
分散性、均一化等を考慮し、最適法を選択することがで
きる。例えば一般的な水溶性高分子物質基剤を用いたゲ
ル剤の製法は、水等の溶媒に主薬、賦形剤等及び水溶性
高分子物質基剤を溶解あるいは分散し製造することがで
きるが、水溶性高分子物質基剤を別に水等の溶媒に溶解
あるいは分散した溶液を、主薬等を溶解した溶液に混
和、練合することにより製造してもよい。

【００１４】非水溶性高分子物質基剤を用いた場合の製
法は、溶媒に主薬、賦形剤等及び非水溶性高分子物質基
剤を溶解あるいは分散し、必要に応じ、脱溶媒等を行う
ことにより製造することができるが、主薬や賦形剤等を
別に水等の溶媒に溶解あるいは分散した溶液を、高分子
物質基剤を溶解した溶液に混和、練合することにより製
造してもよい。軟膏、クリーム、ペースト剤の場合は、
一般に軟膏、クリーム、ペースト剤の製法である研和法
や溶解法により、基剤等に主薬や賦形剤等を添加し、練
合、研和、溶解、分散等により均質化し製造することが
できる。貼付剤としては主薬を上記した粘着性の疎水性
高分子物質、ゴム、樹脂、酸化亜鉛等の添加物とともに
練合した粘着性基剤を、布類（例えば織布、不織布
等）、紙類（例えば上質紙、コート紙、フォイル紙、含
漫紙等）や、プラスチックフィルム類（例えばポリエス
テルフィルム、塩化ビニルフィルム、ポリプロピレンフ
ィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、スチレ
ンフィルム等）、金属箔（例えばアルミ箔等）及びそれ
らのラミネート加工による組み合わせによってなる表面
基剤に熱圧展延法や溶剤展延法等により展延する、一般
的な貼付剤の製法で製造することができる。本発明の組
成物、例えば口腔内製剤、口腔内粘膜付着製剤等は毒性
が低く、安全にヒトなどの哺乳類に投与できる。本発明
の組成物は、下記試験例でも示されているように、すぐ
れた歯槽骨吸収抑制作用を示し、歯周疾患の治療、予防
に有用である。本発明の製剤は、症状にもよるが、例え
ばゲル剤、貼付剤は、通常、１日１回乃至数回投与す
る。１日当たりのイプリフラボンの投与量は症状にもよ
るが、好ましくは約０．１〜１００００ｍｇ、より好ま
しくは約１０〜１０００ｍｇである。また、本発明はイ
プリフラボン及び酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤の合剤
のみならず、それぞれの有効成分を別々に製剤化したも
のを、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与す
る実施態様、すなわちイプリフラボン及び酸性非ステロ
イド性消炎鎮痛剤とを組み合わせてなる治療剤も包含す
る。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明組成物の歯槽骨吸収抑制作
用他について試験した結果を示す。試験例１歯槽骨吸収抑制作用試験試験薬剤、試験薬剤の濃度は〔表１〕に示す通りであ
る。

【表１】

【００１６】試験方法細胞の調製及び培養の方法は、タカダ(Takada)〔ボーン
アンドミネラル、第１７巻、第３４７−３５９頁、
１９９２年（Bone and Mineral 17:347-359(1992)）〕
らの方法に準じて行った。全骨細胞は、１１〜１３日齢
ＩＣＲマウス（日本チャールス・リバー）の大腿骨及び
脛骨から採取した。得られた細胞をＴＲＡＰで染色し、
ＴＲＡＰ陽性細胞の内、核が３個以上の多核細胞を破骨
細胞様細胞とした。ＴＲＡＰ陽性多核細胞が、２５０ce
ll／１００μl の密度になるように調製し、既報に従い
調製した象牙片状に播種した後、薬剤を添加し培養し
た。骨吸収の評価は、ボイド(Boyde)及びジョーンズ(Jo
nes)〔カルシファイドティッシューインターナショ
ナル第４９巻、第６５−７０頁、１９９１年（Calcif
ied Tissue International 49:65-70(1991)）〕の方法
を参考にして行った。象牙片をヘマトキシリンで染色
し、濃く染色された吸収窩の数を光学顕微鏡で測定し
た。結果を〔表２〕に示す。

【００１７】

【表２】試験結果〔表２〕に示す通りであり、いずれの酸性非ステロイド
性消炎鎮痛剤もイプリフラボンとの併用効果が見られ、
特にフェルビナクとの併用効果（イプリフラボン単独の
場合が７３.３±４.６であるのに対し、イプリフラボン
・フェルビナク併用群は３７.３±４.３である）が高か
った。

【００１８】試験例２イヌ実験的歯周炎による試験被験物質は〔表３〕に示す通りである。

【表３】被験物質１００ｇ中の組成イプリフラボン３．０ｇフェルビナク３．０ｇ＊ハイビスワコー１０４（商品名、和光純薬工業株式会社製）３．０ｇ精製水７６．７５ｇ１０重量％水酸化ナトリウム１４．２５ｇ＊成分：カルボキシビニルポリマー

【００１９】試験群構成は〔表４〕に示すとおりであ
る。

【表４】試験群投与量(mg/kg) 投与開始時期動物頭数コントロール群 − − ２急性期処置群１００結紮翌日２慢性期処置群１００結紮２１日目２

【００２０】試験方法左下顎第３、４前臼歯を結紮して実験的に歯周炎を惹起
させた雄ビーグル犬を用い、１日１回、左下顎の歯肉に
被験物質を均一に塗布し、（１）歯肉炎指数、及び
（２）臨床的ポケット底についての臨床所見、さらに
（３）レントゲン撮影による歯槽骨の高さの減少量を経
時的に測定した。臨床所見〔上記（１）（２）〕は１頭
につき左下顎第３、４前臼歯の２本に対して、それぞれ
の歯につき前庭面の前方部、中央部および後方部、さら
に舌面の前方部、中央部及び後方部の計６カ所について
行った。また（３）レントゲン撮影による歯槽骨の高さ
の減少量の測定は１頭につき左下顎第３、４前臼歯の２
本に対して、それぞれの歯につき前方部、中央部及び後
方部の計３カ所について行った。観察期間は、結紮後９
０日間である。

【００２１】（１）歯肉炎指数歯肉炎指数は〔表５〕に示す基準で判定し、得られた指
数の平均値を算出した。

【表５】歯肉炎指数０：炎症は認められない。１：軽度の炎症。わずかな色調変化。プロービングにより出血なし。２：中等度の炎症。表面の光沢か、発赤、浮腫、腫張が認められる。プロービングにより出血が認められる。３：高度の炎症。著名な発赤、腫張、自然出血の傾向が認められる。あるいは潰瘍形成が認められる。

【００２２】試験結果を〔図１〕に示す。歯肉炎指数に
おいて薬剤投与群（急性期処置群、慢性期処置群）は結
紮後３０日目ではコントロール群と比較して差は見られ
なかったが、その後徐々に改善し９０日目ではコントロ
ール群が１．９５であるのに対し、急性期処置群では
１．２５、慢性期処置群では１．３０と改善傾向が認め
られた。

【００２３】（２）臨床的ポケット底臨床的ポケット底は歯周ポケットにプローブを約２５ｇ
の強さで差し込んだ際の歯肉ポケットからの出血の有無
を観察し、プローブを差し込んだ箇所のうち出血した箇
所の割合〔出血率（％）〕を臨床的ポケット底として示
す。

【００２４】試験結果を〔図２〕に示す。臨床的ポケッ
ト底はコントロール群では結紮後３０日目、６０日目以
降の値はそれぞれ７０．５％、９６．０％であるのに対
し、急性期処置群では３０日目、９０日目では４６．０
％、３３．５％であり、慢性期処置群では３０日目、９
０日目ではそれぞれ４１．５％、２９．５％と改善傾向
が認められた。

【００２５】（３）レントゲン撮影による歯槽骨の高さ
の減少量歯槽骨の高さの減少量はレントゲン撮影により得られた
値を用いて結紮前の歯槽骨の高さと結紮後の歯槽骨の高
さとの差の平均値から算出した。

【００２６】結果を〔図３〕に示す。歯槽骨の高さの減
少量はコントロール群では結紮後３０日目、９０日目で
はそれぞれ０．９７５ｍｍ、１．６００ｍｍであるのに
対し、急性期処置群では３０日目、９０日目では０．６
６０ｍｍ、１．３１５ｍｍであり、慢性期処置群では３
０日目、９０日目ではそれぞれ０．３４０ｍｍ、１．０
４０ｍｍと減少の度合いが低く、骨吸収抑制傾向が認め
られた。

【００２７】

【実施例】つぎに、実施例により本発明の歯周疾患治療
用製剤をさらに具体的に示す。実施例１成分配合量イプリフラボン３.０ｇフェルビナク３.０ｇカルボキシビニルポリマー３.０ｇ精製水７６.７ｇ１０wt％水酸化ナトリウム１４.３ml 精製水７６.７ｇを２００mLのガラスビーカーに秤取し
た後、ミキサーで攪拌しながらカルボキシビニルポリマ
ーを徐々に添加し、分散させた。この後さらにイプリフ
ラボン３.０ｇ、フェルビナク３.０ｇを徐々に添加しな
がら分散させた。別に１０wt％の水酸化ナトリウム水溶
液を調製し、前述の分散液に攪拌下、徐々に添加しなが
らゲル剤とした。

【００２８】実施例２成分配合量イプリフラボン３.０ｇフェルビナク３.０ｇカルボキシビニルポリマー２.０ｇ塩化セチルピリジニウム０.０１ｇプロピレングリコール５.０ｇ１％メントール・アルコール溶液０.０１ml ブトウ糖２.０ｇ精製水７０.６８ｇ１０wt％水酸化ナトリウム１４.３ ml 精製水７０.６８ｇにプロピレングリコール５.０ｇ、１
％メントール・アルコール溶液０.０１mlを添加し、ブ
ドウ糖２.０ｇを溶解した。その後、塩化セチルピリジ
ニウム０.０１ｇを添加溶解させた後、イプリフラボ
ン、フェルビナクを徐々に添加しながら分散させた。そ
の後ミキサーで攪拌下、カルボキシビニルポリマーを徐
々に添加し分散させた。別に１０wt％の水酸化ナトリウ
ム水溶液を調製し、前述の分散液に攪拌下、徐々に添加
しながらゲル剤とした。

【００２９】実施例３成分配合量イプリフラボン３.０ｇフェルビナク３.０ｇ塩化セチルピリジニウム０.０１ｇプロピレングリコール２.０ｇ１％メントール・アルコール溶液０.０１ml オリブ油１.０ｇ酢酸ビニル重合体８８.９７ｇソルビトール２.０ｇニッコールＨＣＯ−５０（商品名）０.０１ｇオリブ油に１％メントール・アルコール溶液を加えた。
その後、加熱下、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０
〔ニッコールＨＣＯ−５０（商品名）、日本ケミカルズ
株式会社製〕を加え混合した。次に塩化セチルピリジニ
ウム、プロピレングリコール、イプリフラボン、フェル
ビナクを混和した。上記の２種の混和物とソルビトール
を酢酸ビニル重合体と練合して公知の方法に従い貼付剤
とした。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、歯肉の炎症及び歯周組
織の破壊を伴う歯周疾患に対し、すぐれた予防、治療効
果を奏し、歯周疾患における歯槽骨吸収を効果的に抑制
する組成物、例えば口腔内製剤、口腔内粘膜付着製剤等
を提供する。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２における（１）歯肉炎指数の経時的変
化を示すグラフである。

【図２】試験例２における（２）臨床的ポケット底の経
時的変化を示すグラフである。

【図３】試験例２における（３）レントゲン撮影による
歯槽骨の高さの減少量の経時的変化を示すグラフであ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/00 47/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イプリフラボン及び酸性非ステロイド性消
炎鎮痛剤を含有してなる歯周疾患治療及び予防用組成
物。
【請求項２】イプリフラボンに対し酸性非ステロイド性
消炎鎮痛剤を１／３０倍（重量比）以上配合する請求項
１記載の組成物。
【請求項３】さらに抗菌剤を含有してなる請求項１記載
の組成物。
【請求項４】酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤がフェルビ
ナクである請求項１記載の組成物。
【請求項５】抗菌剤が塩化セチルピリジニウムである請
求項３記載の組成物。
【請求項６】請求項１記載の組成物を含有する口腔粘膜
付着性の製剤。
【請求項７】ゲル剤又は貼付剤である請求項６記載の製
剤。
【請求項８】フィルム状又はシート状に成形された請求
項６記載の製剤。
【請求項９】室温で固形もしくは半固形の請求項６記載
の製剤。
【請求項１０】可食性の油脂、可食性の界面活性剤、酢
酸ビニル重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチ
レンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、植物性樹
脂、ゼラチン、グルテン、キチン、キトサン、コラーゲ
ン類あるいはそれらの誘導体、多価アルコール類、糖類
及び水溶性高分子物質から選ばれる１種以上を添加剤、
賦形剤ないしは製剤基剤として含有する請求項６記載の
製剤。