JP4597273B2 - 経口組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、口腔内潰瘍形成、口腔の炎症や諸々の病変の治療または予防のために用いる5−アミノサリチル酸(5−ASA)組成物、および特にかかる組成物の製造においてモノオレイン酸グルセリンを使用する用途に係る。
口内潰瘍形成(または口内潰瘍)は痛みがひどく、またその結果生じる諸々の病変は、中程度若しくは重篤となり得る。口内潰瘍形成を治療するために種々の製剤がある。例えば、カルベノキソロンナトリウムは、軽度の口内病変の治癒を促進するうえで役立ち得るし、コルチコステロイドを含有するトロ−チや口腔内パスタがアフタ様の非特異的潰瘍を治療するために使用されており、また種々のアミノサリチル酸塩が、軽度の炎症性で、疼痛を伴う口内病変に使用することができるし、更には塩酸ベンジダミンは、局所的な抗炎症、鎮痛作用を有しているので、種々の口腔内潰瘍形成のためのマウスウオッシュまたはスプレ−剤として使用されている。例えばスプレ−剤、トロ−チやマウスウオッシュなどの製剤を用いて種々の口腔潰瘍形成を治療するに際して生じる困難の一つは、当該製剤の有効成分がただ単に一時的にしか当該潰瘍と接触状態にあるに過ぎない、ということである。ゼラチンを用いたパスタは、非感染潰瘍については保護効果しかないので、この場合かかるパスタを当該病変の表面上に長期間にわたって滞留保持させることが難しいのである。
粘膜保護剤の一つの例として、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ペクチンとゼラチンを含有するオラベ−ス(orabaseTM)が挙げられる。しかしながら、かかる組成物は、不快な、砂混じり様の口内感を惹き起こす。
5−アミノサリチル酸(5−ASA)は、既知の化合物であり、目下のところクロ−ン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療に使用されている。このような適用に際しては、5−ASAが浣腸剤として経直腸投与されるか、または徐放性カプセルとして経口投与されている。EP−A−0 352 826は、壊疽性膿皮症、脚潰瘍、口内潰瘍、褥瘡、水泡性皮膚病や火傷などの難治性の表皮脱落を伴った種々の皮膚疾病に対して5−ASAを使用する用途に係る。更には、5−ASAは水に対して感受性が高く、従ってこの化合物を実質的に水を含まない組成物に処方製剤することが望ましい。
ガ−ゼハップとした局所投与5−ASAもまた、ベ−チェット病に起因する口腔病変や性器周辺病変を治療するためのものとして報告されている(British J.Dermatol.、1989,、120:471−72)。
口腔内潰瘍形成、口腔、特に舌、歯肉、唇、口蓋や頬粘膜の炎症や諸病変に対して有効な治療法を提供することが、本発明の一つの目的である。
我々は驚くべきことに、有効成分として5−ASAまたはその生理学的に許容可能な誘導体およびモノオレイン酸グリセリンとから成る、口腔内潰瘍形成、口腔の炎症や種々の病変を治療するために有効な薬剤を見出したのである。このモノオレイン酸グリセリンは、薄いフィルム状となって潰瘍の表面上に好都合に塗布展着し、潰瘍の粘膜と粘着結合を形成するのであって、このことが逆に5−ASAを長時間にわたって潰瘍と接触せしめるのである。更には。モノオレイン酸グリセリンが、実質的に水を含まない状態で使用することができ、そのため5−ASAを安定化させ且つまた当該組成物の貯蔵安定性を長くするのに役立つ、ということを見出したのである。
好ましくは、モノオレイン(モノオレイン酸グリセリンを含有する)を本発明の組成物に使用する。
モノオレインなる用語は、大半がモノオレイン酸グリセリンからなる製品を意味するが、オレイン酸や他の脂肪酸の種々のグリセリドが含まれていてもよい。以下においては、モノオレイン酸グリセリンを言う場合も、モノオレイン(CAS登録番号25496−72−4)を言うものと解されるものとし、またその逆また同じものとする。
好ましくは、モノオレイン酸グリセリン(およびモノオレイン)は、実質的に水を含まない状態に処方製剤される。このことによって、当該組成物の貯蔵安定性が長くなる。
モノオレインは、オレイン酸およびその他の脂肪酸のグリセリドの混合物であって、主としてモノオレイン酸グリセリンからなる。モノオレインの商業形態のものは、イ−ストマンケミカルス社(Eastman Chemicals−例えばイギリス、ヘメル ヘムステッドまたはアメリカ合衆国、デンバ−に所在する)によってMyverolTMなる商標で販売されている。これらのメ−カ−が推奨するMyverolTMの用途は、徐放性製剤処方、局所浸透性促進、水溶性薬物の油性マトリックス中への可溶化および徐放性微小球状物である。モノオレインは、通常は完全に水和された立方体系(ほぼ40%までの水を含有する)に調剤されることによって、有利な徐放性特性を実現することができる(J.Phy.Chem.1989、93、7304−7314およびEP−A−0 314 689)。
モノオレインとメトロニダゾ−ル(抗菌剤)などの有効成分とからなる組成物は、歯周疾患を治療するための徐放性製品としてEP−A−0 671 175および相当するUS−A−5 261 164において記載されている。この組成物は、好ましくは注射針によって歯周ポケット内に注入されるのである。このような商品は、ElyzolTMとして販売されているが、慢性歯周疾患治療用の使い捨て注入器具と組合せて出荷されている。同様なモノオレインの歯周注入用途は、Pharmaceutical Technology Europe Feb 1995、p14−16、およびJ.Clin.Periodontal 1992:19:687−692において開示されている。
従って、本発明の第一曲面においては、口腔内の治療部位への局所適用のための、実質的に水を含まない、塗布展着可能な粘膜付着性医薬組成物であって、該組成物が、5−アミノサリチル酸及び生体内において5−アミノサリチル酸と同様に活性な代謝産物に代謝されるその誘導体から選択される3%〜7%w/wの5−アミノサリチル酸化合物、40%〜60%w/wのモノオレイン酸グリセリン、及び25%〜45%w/wの白色軟質パラフィンを含み、かつ5−アミノサリチル酸化合物を治療部位と接触して保持するために治療部位を覆って接着性の薄膜を形成するために塗布展着可能である、医薬組成物が提供される。
生理学的に許容可能な誘導体とは、生体内において例えば口腔内において酵素によって5−ASAと同様に活性な代謝物に代謝される誘導体を意味し、特に具体的には5−ASAの生理学的に許容可能な塩類およびエステル類を意味する。
5−ASAの誘導体の一例は、N−アセチル誘導体やその塩である。いくつかのエステルは、例えばアルキルエステル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどの低級アルキルエステル類;アルケニルエステル類;アリ−ルエステル類;アリサイクルエステル類;およびアラルキルエステル類は、同様な活性を有する。
5−ASAの生理学的に許容可能な塩の例としては、例えばアルカリ金属(例えば、ナトリウムやカリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウムまたはNX4+−本式においてXはC1-4アルキル基である−などの適当な塩基から誘導される塩が挙げられる。
大半の口腔内の潰瘍または病変は、特に下記を含有する本発明の組成物を用いた治療に反応・応答するはずである:即ち、口腔内アフタ性潰瘍、口腔内粘膜炎(無顆粒球性壊死性粘膜炎を含む)、口腔内クロ−ン病、潰瘍性大腸炎患者の潰瘍、口顔肉芽腫症、義歯間質症、ベ−チェット病に関連した口腔内潰瘍、口腔内扁平苔癬、口内天疱瘡、ヘルペス潰瘍および外傷性病変などである。病変とは、丘疹、結節、みみずばれ、小水泡、水泡、班、鱗片・かさぶた、落屑、傷跡および苔癬化を意味する。
口腔内粘膜炎は、口腔粘膜表面の炎症であって、例えば、化学療法から発生する可能性がある。
口腔内クロ−ン病の症状としては、口内や唇の粘膜の肥厚が挙げられる。
口顔の肉芽腫症の症状としては、舌の溝形成、下唇や頬粘膜の肥厚化および再発性アフタ潰瘍が挙げられる。
本発明の組成物は、口腔内潰瘍、舌、口蓋、唇、歯肉や最も好ましくは頬粘膜の炎症および病変を治療するのに理想的に適している。
本組成物に使用出来る選択的な成分としては、麻酔剤、芳香剤、界面活性剤、浸透促進剤、抗酸化剤、ポリマ−、乳白剤、炭化水素ワックスまたはグリセリン等のオイルを含む粘度調節剤などがある。好ましい一つの実施態様においては、白色パラフィンワックスを使用して、モノオレイン酸グリセリンのレオロジ−的挙動を改善する(即ち、その塗布展着性能を改善する)。驚くべきことに、このような白色軟質パラフィンワックスは、またパラフィン、グリセリンや落花生油などの他のオイルと比較して製剤中において固形分の沈着を防止するうえで有効であるもある。
その他の好ましい選択的成分としては、乳白剤としての酸化チタン、麻酔剤としての塩酸リンドカイン、浸透促進剤としてのベンジルアルコ−ルや抗酸化剤としてのパルミチン酸アスコルビルが挙げられる。パルミチン酸アスコルビルは、本発明の実質的に水を含まない組成物において特に良好な抗酸化剤である。
製剤物中における各成分の量は、変動可能である。即ち、5−ASAは20w/w%まで、さらに好ましくは1%ないし10%w/w、好ましくは3%ないし7w/w%また最も好ましくはほぼ5%w/wなる比率で使用することが可能であろう。モノオレイン酸グリセリン(またはモノオレイン)は、10%ないし99w/w%、好ましくは20%ないし80%w/w、更に好ましくは40%ないし60w/w%また最も好ましくはほぼ50%w/wなる比率で含めることができる。全重量が100w/w%以下である場合は、当該製剤物は、その他の選択的成分で補充すればよい。例えば、白色軟質ワックスなどの炭化水素ワックスは、10%ないし50%w/w、好ましくは25%ないし45%w/w、最も好ましくはほぼ35%w/wなる比率で使用することが望ましい。麻酔剤、例えばリンドカインは、1%ないし5%w/w、好ましくはほぼ3%w/w/なる比率で使用することが望ましい。例えばパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤は、0.1%ないし1%w/w、好ましくは0.3%ないし0.7%w/w、最も好ましくはほぼ0.5%w/wなる比率で使用することが望ましい。典型的には、当該組成物は、5gないし10gチュ−ブで投与することができる。
本発明の特に好ましい実施態様は、3%ないし7%w/wの5−ASAまたはその生理学的に許容可能な塩、40%ないし60%w/wのモノオレイン酸グリセリン、25%ないし45%w/wの炭化水素ワックス、好ましくは白色軟質パラフィン、1%ないし5%w/wの麻酔剤、好ましくは塩酸リンドカイン、0.1%ないし1%w/w、好ましくは0.3%ないし0.7%w/wのパルミチン酸アスコルビルおよび選択的な他の成分を含有してなる。
本発明の組成物は典型的には、チュ−ブまたはポンプディスペンサ−から供給され、局所に例えば口腔内潰瘍の表面に指の先端を使用して塗沫動作で塗布展着する。このようにして、粘膜接着性の薄膜が形成されるが、このことは患者にとっては快適でかつ好都合である。更には、かかるモノオレイン酸グリセリン薄膜は、潰瘍がさらに追加して感染するのを防止し、またこの薄膜は唾液には実質的に不溶であるので、5−ASAが回要部から洗い流されるのを防止する。間歇的に適用すればそのままで、治療上有効な量の5−ASAを潰瘍病変に連続的に接触させた状態に保持し、かくして当該病変部の治癒を促進することになる。典型的には、当該組成物の5gのチュ−ブは、ほぼ100回の塗布適用分を含む。
本発明の更なる局面は、以下の通りである:
1.口腔内潰瘍形成、口腔部の炎症または病変を局所的に治療するための塗布展着可能な5−ASA薬剤の製造においてモノオレイン酸グリセリンを粘膜粘着剤として使用すること。
2.口腔内潰瘍形成、口腔部の炎症または病変を局所的に治療するための塗布展着可能な5−ASA薬剤の製造においてモノオレイン酸グリセリン含有局所適用薬剤において5−ASAまたはその生理学的に許容可能な誘導体を使用する用途。
3.口腔内潰瘍形成、口腔部の炎症または病変を局所的に治療するための塗布展着可能な5−ASA薬剤の製造において5−ASAまたはその生理学的に許容可能な誘導体およびモノオレイン酸グリセリンを使用する用途。
4.治療する上で有効な量の5−ASAまたはその生理学的に許容可能な誘導体およびモノオレイン酸グリセリンを含有してなる医薬組成物を潰瘍病変部または炎症粘膜の表面に局所的に塗布展着させることからなる口腔内潰瘍形成、口腔の炎症または病変を治療する方法。
5.本発明者らは、5−ASAが特に口腔内アフタ性潰瘍、口腔内粘膜炎、口腔内クロ−ン病および口顔肉芽腫症を治療することが出来ることをを発見したので、本発明のなお更に別の局面は、かかる口腔内疾患を処置治療するために5−ASA(如何なる組成物においても)を使用することに係る。
本発明を、下記する組成物に言及して実施例によって記載説明することにする。
実施例1
有効成分 %w/w
5−アミノサリチル酸 5.0
他の成分
MyverolTM18−99 53.5
(モノグリセリド)
白色軟質パラフィン 35.0
二酸化チタン 5.0
ベンジルアルコ−ル 1.0
パルミチン酸アスコルビル 0.5
合計: 100.0
実施例2
ベンジルアルコ−ルを添加することなく、その代わりに白色軟質パラフィンの量を増加させることによって、実施例1を繰り返した。
実施例3
実施例1を繰り返したが、塩酸リドカインを麻酔剤として加えまたベンジルアルコ−ルを除外した。MyverolTMの%w/w比率は、数単位減少させた。
実施例4
化学療法後の口腔内粘膜炎は、一般的な問題である。口腔内粘膜炎に罹患した15人の患者に対して実施例1に従って調製した5−ASA/Myverolの組成物を塗布するように依頼した。患者は全員クロ−ルヘキシジンマウスウオッシュを使用しており、塩酸ベンジダミンマウスウオッシュと阿片鎮痛剤を使用していた可能性がある。各患者には、15か月の研究器官の終了時に質問票を記入するように依頼した。受領した14人分の解答のうち、2人の患者は詳細を思い出すことが出来なかった。残る12人の患者のうち、10人は”全体的に”痛みが無くなり、9人は食事での痛みが無くなり、また7人は飲酒時に痛みが無くなり、さらに2人だけが塗布適用時の不快感を結論ずけた。
この研究の結果から、局所適用5−ASAは、特に局所モノオレイン酸グリセリン組成物においては、化学放射線療法によって誘発された粘膜炎を治療管理する上で利点があることが示唆された。
実施例5
クロ−ン病に罹患した14才の少年に対して実施例1に従った組成物を毎日二度塗布適用するよう依頼した。この口腔内クロ−ン病は、口と唇の粘膜の肥厚をもたらしており、この患者の場合肛門周囲疾患と関連していた。この治療の過程においても、口内部が明白な改善が認められたが、唇には殆ど差異がなかった。
実施例6
メルケルソン−ロ−ゼンタ−ル症候群、即ち口顔肉芽腫症の12才の少年の口から生検資料を採取したが、クロ−ン病の診断となる肉芽腫を示さなかった。それ以外は、この患者は、口腔内クロ−ン病と同じ症状を示したが、腸の疾患を示す証拠はなかった。
この患者の症状としては、下唇と頬粘膜の肥厚、舌のみぞ形成および再発性のアフタ性潰瘍形成があった。上記実施例に従った組成物の一種を一か月間塗布適用したが、患者は進歩に満足していた。この治療期間においては、ただ二回の潰瘍を発症したに過ぎなかった。
Claims (9)
- 口腔内の治療部位への局所適用のための、実質的に水を含まない、塗布展着可能な粘膜付着性医薬組成物であって、該組成物が、
5−アミノサリチル酸及び生体内において5−アミノサリチル酸と同様に活性な代謝産物に代謝されるその誘導体から選択される3%〜7%w/wの5−アミノサリチル酸化合物、
40%〜60%w/wのモノオレイン酸グリセリン、及び
25%〜45%w/wの白色軟質パラフィンを含み、かつ
5−アミノサリチル酸化合物を治療部位と接触して保持するために治療部位を覆って接着性の薄膜を形成するために塗布展着可能である、医薬組成物。 - 1%〜5%w/wの麻酔剤及び0.1%〜1%w/wの抗酸化剤の少なくとも1つを含む請求項1記載の組成物。
- 該麻酔剤がリドカイン麻酔剤であり、該抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビルである請求項2記載の組成物。
- 該モノオレイン酸グリセリンがモノオレインとして含まれる請求項1記載の組成物。
- 5%w/wの5−アミノサリチル酸、50%w/wのモノオレイン酸グリセリン、及び35%w/wの白色軟質パラフィンを含む請求項1記載の組成物。
- 麻酔剤、芳香剤、界面活性剤、浸透促進剤、抗酸化剤、ポリマー、及び乳白剤から選択される少なくとも1つの成分をさらに含む請求項1記載の組成物。
- 1%〜5%w/wの麻酔剤及び0.1%〜1%w/wの抗酸化剤の少なくとも1つを含む請求項6記載の組成物。
- 口腔内潰瘍形成、口腔部の炎症又は病変を治療するための40%〜60%w/wのモノオレイン酸グリセリン、及び25%〜45%w/wの白色軟質パラフィンを含む、実質的に水を含まない、塗布展着可能な粘膜付着性医薬を製造するための5−アミノサリチル酸化合物の使用であって、
前記5−アミノサリチル酸化合物が、5−アミノサリチル酸及び生体内で3%〜7%w/wの量の5−アミノサリチル酸と同様に活性な代謝産物に代謝されるその誘導体から選択されることを特徴とする、5−アミノサリチル酸化合物の使用。 - 該5−アミノサリチル酸化合物が5%w/wで使用され、かつ該医薬が50%w/wのモノオレイン酸グリセリン、及び35%w/wの白色軟質パラフィンを含む請求項8記載の使用。
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