JPS6379817A

JPS6379817A - 歯周疾患治療用組成物

Info

Publication number: JPS6379817A
Application number: JP22412686A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Kita; 一吉喜多; Noriyuki Asai; 浅井　敬之; Yoshiyuki Ishikura; 義之石倉; Kenji Hasegawa; 健二長谷川; Seiichi Iida; 誠一飯田; Kenji Manno; 萬野　賢児
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1986-09-22
Publication date: 1988-04-09
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JPH0617300B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、歯槽骨の吸収および歯肉炎を抑制する非ステ
ロイド系抗炎症剤を含有する歯周疾患治療用組成物に係
わり、詳細には非ステロイド系抗炎症剤を安定に配合し
、かつ、長時間投与部位に滞留し、持続的効果を発揮す
る歯周疾患治療用組成物に間する。

′　　　　　　　。

歯周疾患の一つである、歯槽骨の吸収を阻害する薬剤と
して、プロスタグランジンの生成を阻害するインドール
酢酸系、プロピオン酸系、サルチル酸系、フェニル酢酸
系等の非ステロイド系抗炎症剤やカルジトリオール、ビ
タミンＤ類等が知られている。しかしながら、これらの
薬剤は経口剤あるいは注射剤として使用されるのが一般
的であるが、経口剤の場合、薬効を示す有効成分が胃腸
から吸収されて全身循環する結果、疾患部位に到達する
濃度が極めて低く、十分な薬効を期待することができな
い。また、注射剤の場合、疾患部位に直接作用するもの
の、薬効を示す有効成分の半減期が速く、速やかに消失
するために、薬」の持続性を期待することができない。

このような事情にかんがみ、本発明者らは操作性が簡便
で、なおかつ湿潤面に適用した場合、十分なる付着性、
局所滞留性を発揮する歯周疾患治療用組成物を得るべく
鋭意検討した結果、すてに特許出願中の「軟膏基剤」　
（特願昭６０−２６３３１４号）に非ステロイド系抗炎
症剤を配合した組成物が、該抗炎症剤の安定性を損なう
ことなく、長時間投与部位に滞留し、効果が持続的なも
のであることを新たに見出し、本発明を完成するに至っ
た。

□　　　　　　　゛　　　　　。

すなわち、本発明は、活性成分として非ステロイド系抗
炎症剤またはその医薬上許容される塩を、ヒドロゲル、
特定のメタアクリル酸系コポリマーおよび可溶化剤から
なる混合物に配合してなることを特徴とする歯周疾患治
療用組成物を提供するものである。

本発明の歯周疾患治療用組成物は、前記のすでに本発明
者らが提案しているヒドロゲル、メタアクリル酸系コポ
リマーおよび可溶化剤の配合組合わせに加え、非ステロ
イド系抗炎症剤を配合した点で組成物全体の付着性と、
活性成分たる該非ステロイド系抗炎症剤が多価アルコー
ル中に完全溶解したＶ＆細粒子が確保されるため、歯周
疾患部位である歯周ポケットに投与した場合、非ステロ
イド系抗炎症剤の歯肉溝浸出液（ＧＣＦ）内への長期に
わたる残存が達成されるものである。

そして前記のごとく提供される本発明の非ステロイド系
抗炎症剤を安定に配合した特異的組成物は、口腔内局所
、特に歯周疾患部位である、例えば、歯周ポケットに直
接投与でき、その効果も長門間にわたり発揮し得るもの
である。

本発明の歯周疾患治療用組成物において、用いる水溶性
高分子物質としては、多価アルコール中に溶解するもの
が好ましく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ガラギーナン、ローカストビーンガム、
グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン
ガム、トラガントガム、澱粉およびメタシングルカンな
どが挙げられ、これらは単独もしくは２種以上組合わせ
て配合することができる。とりわけ、非ステロイド系抗
炎症剤の安定化ならびにその徐放効果のためにはヒドロ
キシエチルセルロースが好ましい。

この水溶性高分子物質は、本発明の組成物において、多
価アルコールと共にヒドロゲルを形成し、そのための増
粘作用を発揮するもので、その含有量は組成物全量に対
して０．２〜１０重量％重量上程るのが好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，
５−ペンタジオール、１゜３−ブチレングリコールなど
が単独で、または混合して用いられ、口腔粘膜刺激性の
点から、ことにグリセリン、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコールが好ましい。

また、本発明の組成物中に配合する非ステロイド系抗炎
症剤は遊離のものでも、医薬上許容される酸付加塩いず
れでもよく、例えば、インドール酢酸系としてはインド
メタシン、スリンダク、トルメチン、アセメタシン、プ
ロゲルメタシン等、プロピオン酸系としてはイブプロフ
ェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、フェノプロフェン、プラノプロフェン、チアプロ
フェン、フェンブフェン、ベノキサブロフエン、インド
プロフェン等、サリチル酸系としたはアスピリン、アス
ピリンアルミニウム、サリチロサリチル酸、ジフルニサ
ール等、フェニル酢酸系としてはジクロツェナフナトリ
ウム、アルクロフエナク、フェンチアザク、アンツェナ
フナトリウム等、また、塩基性非ステロイド系抗炎症剤
としては、メビリゾール、チアラミド、チノリジン、ベ
ンジダミン、ペリソキサール等が挙げられ、薬効上の観
点から、一般に、組成物全量に対して０．０１〜１０重
量％程度配合することができる。

メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸
メチルコポリマーはオイドラギットＥとして、メタアク
リル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニ
ウムエチルコポリマーはオイドラギットＲＳとして知ら
れるメタアクリル酸系コポリマーで、得られる組成物の
性能上、組成物全量に対して０．５〜１０重量％重量％
台することが好ましい。

本発明で用いる可溶化剤は、該メタアクリル酸系コポリ
マーを溶解するもので、組成物の性能上、多価アルコー
ルとは相溶しないものが好ましく、かかる可溶化剤とし
ては、トリアセチン、トリブチリン、ジアセチルエチレ
ングリコール等のような低級多価アルコールと低級脂肪
酸のエステル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジエチル
、フタル酸ブジチル、アジピン酸ジイソプロピルおよび
コハク酸ジブチル等のような低級アルコールとジカルボ
ン酸のエステルが挙げられる。これらは単独でも、２種
以上併用してもよく、組成物全量に対して５〜２５重遺
％程度の割合で用いられる。特に、トリアセチンが好ま
しい。また、非ステロイド系抗炎症剤の安定化、その徐
放効果の観点から、該メタアクリル酸系コポリマー：可
溶化剤の重量比をｌ：２〜１：２５とすることが好まし
い。

本発明の組成物は、基本的に、水溶性高分子物質と多価
アルコールの混合物に非ステロイド系抗炎症剤が含有さ
れ、さらに、それに該メタアクリル酸系コポリマーと可
溶化剤が配合された粘ぢような液状ないしはペースト状
の組成物であり、数％程度までの水を含有させることは
可能であるが、非ステロイド系抗炎症剤の安定性の観点
から非水系であることが望ましい。

従って、好ましい本発明の歯周疾患治療用組成物は、具
体的には下記処方非ステロイド系抗炎症剤　　０．０１〜１０．０！ｆｆ
ｉ％またはその塩水溶性高分子物質　　　　　０．２〜ｌ０００重量％可
溶化剤　　　　　　　　　５．０〜２５．０重量％′　
メタアクリル酸系コポリマー０．５〜１０．ＯｒｆＬＨ
１％多価アルコール　　　　　　　　残　部からなる配
合比である。

本発明の歯周疾思治療用組成物は、通常の製剤化技術に
従って調製することができる。

例えば、多価アルコールに水溶性高分子物質を溶解し、
次いて非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬上許容さ
れる塩を添加し、混合物を得る。

一方、該メタアクリル酸系コポリマーを可溶化剤に溶解
した液を調製し、これを前記の非ステロイド系抗炎症剤
またはその医薬上許容される塩を含有する混合物に混合
配合し、所望の組成物を得ることができる。なおこの場
合において要すれば薬剤の安定性を損なわない範囲で加
熱を行なっても良い。

本発明の組成物の調製は前記に限定されず、任意の順序
で所定の成分を配合し行ない得ることは言うまでもなく
、所望により、エタノールやイソプロパツール、非イオ
ン界面活性剤を適当量添加してもよい。

かくして調製される本発明の組成物の例をあげると以下
のものが例示される。

インドメタシン　　　　　　　　　　１．０ヒドロキシ
エチルセルロース　　　　４．０トリアセチン　　　　
　　　　　　１２．０オイＶラギツトＲ５２，０グリセリン　　　　　　　　　　８１．０グリセリンを
１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチルセルロースを
混合溶解した。溶解後、６０℃に冷却し、少量のエチル
アルコールに溶解させたインドメタシンを添加、均一に
混合して混合物を得る。一方、オイドラギットＲ５をト
リアセチンに溶解した液を調製し、これを前記混合物に
加え均一に混合して所望の組成物を得た。

実１乳２インドメタシン　　　　　　　　　　０．０５ヒドロキ
シエチルセルロース　　　　４．０トリアセチン　　　
　　　　　　　１２．０オイドラギツトＲ５２，０グリセリン　　　　　　　　　　８１．９５実施例１と
同様にインドメタシン、ヒドロキシエチルセルロースお
よびグリセリンの混合物を調整し、これにトリアセチン
、ついで、微粉砕したオイドラギッ）Ｒ５を加えて所望
の組成物を得た。

フルルビプロフェン　　　　　　　　１．０キサンタン
ガム　　　　　　　　　　　０．５セバシン酸ジエチル
　　　　　　　１４．０オイドラギツトＲ５２，０グリセリン　　　　　　　　　　８２．５グリセリンを
１２０℃に加温した後、キサンタンガムを混合溶解した
。溶解後、４０℃に冷却し、少量のエチルアルコールに
溶解させたフルルビプロフェンを添加、均一に混合して
混合物を得る。

一方、オイドラギットＲＳをセバシン酸ジエチルに溶解
した液を調製し、これを前記混合物に加え均一に混合し
て所望の組成物を得た。

アスピリン　　　　　　　　　　　　３・０ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　２．０トリアセチン　　　　
　　　　　　１２．０オイドラギツトＲ５２，０トリエチルアミン　　　　　　　　　１．３プロピレン
グリコール　　　　　　７９．７プロピレングリコール
を６５℃に加温した後、ポリビニルピロリドンとトリエ
チルアミンを混合溶解した。溶解後、４０℃に冷却し、
少量のエチルアルコールに溶解させたアスピリンを添加
、均一に混合して混合物を得る。一方、オイドラギッ）
ＲＳをトリアセチンに溶解した液を調製し、これを前記
混合物に加え均一に混合して所望の組酸物を得た。

ジクロツェナフナトリウム　　　　　１．０ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　ｌ・５アジピン酸ジイソプ
ロピル　　　　１８．０オイドラギツトＲ９４，０グリセリン　　　　　　　　　　７５．５グリセリンを
１２０℃に加温した後、ポリビニルピロリドンを混合溶
解した。溶解後、４−０℃に冷却し、少量のエチルアル
コールに溶解させたジクロツェナフナトリウムを添加、
均一に混合して混合物を得る。一方、オイドラギットＲ
Ｓをアジピン酸ジイソプロピルに溶解した液を調製し、
これを前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を
得た。

塩酸チアラミド　　　　　　　　　　１０・０ヒドロキ
シエチルセルロース　　　　３．０トリアセチン　　　
　　　　　　　１２．０オイドラギットＥ　　　　　　
　　　　２．０グリセリン　　　　　　　　　　７３．
０グリセリンを１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチ
ルセルロースを混合溶解した。溶解後、５０℃に冷却し
、塩酸チアラミドを添加、均一に混合して混合物を得る
。一方、オイドラギットＥをトリアセチンに溶解した液
を調製し、これを前記混合物に加え均一に混合して所望
の組成物を得た。

プラノプロフェン　　　　　　　　　０．３ヒドロキシ
エチルセルロース　　　　４．０トリアセチン　　　　
　　　　　　１２．０オイドラギツトＲＳ　　　　　　
　　　　２．０グリセリン　　　　　　　　　　８１．
７グリセリンを１３５℃に加温した後、ヒドロキシエチ
ルセルロースを混合溶解した。溶解後、６０℃に冷却し
、少量のエチルアルコールに溶解させたプラノプロフェ
ンを添加、均一に混合して混合物を得る。一方、オイド
ラギットＲＳをトリアセチンに溶解した液を調製し、こ
れを前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を得
た。

・・　　の　　　　　！実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物をバイアル
瓶に充填して、４０℃に保存し、１ケ月後および３ケ月
後の薬剤含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で測定し、配合当初の薬剤含有量に対する薬剤残存
率（％）を算出した。

また、対照として次の処方のものを同様に試験を行なっ
た。

インドメタシン　　　　　　　　　　１．０親水軟膏　
　　　　　　　　　　　９９．０フルルビプロフエン　
　　　　　　　１．０親水軟膏　　　　　　　　　　　
　９９．０対」Ｌユアスピリン　　　　　　　　　　　　３．０親水軟分　
　　　　　　　　　　　９７．０ジクロフエナクナトリ
ウム　　　　　１．０親水軟膏　　　　　　　　　　　
　９９．０塩酸チアラミド　　　　　　　　　１０．０
親水軟膏　　　　　　　　　　　　９０．０プラノプロ
フエン　　　　　　　　　０．３親水軟膏　　　　　　
　　　　　　９９．７それらの結果を併せて第１表に示
す。

（以下余白）第１表第１表から明らかなごとく、本発明の組成物は含有する
非ステロイド系抗炎症剤を安定に保持することができる
。

このように、本発明は非ステロイド系抗炎症剤を安定化
するものであるが、特に、本発明の組成物はその効果が
徐放的であることが判明した。

その徐放効果を試験にて示す。

？　　　　　　　　　　　号− 実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物および前記
の対照１〜６の処方に基づく組成物をそれぞれ２００　
ｍ　ｇづつ取り、試験ｆＪ　２０　ｍ　ｌ中にて３７℃
でインキュベートし薬剤量をＨＰＬＣ法で求め、その溶
出率（％）を算出した。

※試験液は塩酸チアラミドを用いる場合は第１１改正日
本薬局方崩壊試験法第１液を、それ以外の場合は同第２
液を使用した。

その結果を第２表に示す。

（以下余白）第２表この結果から明らかなごとく、本発明の組成物は含有す
る非ステロイド系抗炎症剤を徐放的に溶出していること
が理解される。

、　　　　　！実施例１〜７の処方に基づく本発明の組成物および前記
の対照１〜６の処方に基づく組成物の付着性を、日本薬
局方の溶出試験法における試験装置の回転軸の下部に金
属製平板（５０Ｘ　５０ｍｍ）を溶接し、これにハムス
ターから摘出したほぼ袋粘膜を延展、固定した。その粘
膜上に各試験サンプルを１ｇ塗布し、人工唾液中、３７
℃において１１００ｒｐで回転させ付着時間を測定した
。

その結果を第３表に示す。

（以下余白）第３表 ※表中の付着時間の単位はすべて（分）である。

この結果からも明かなごとく、本発明の組成物は長時間
にわたり付着性を有することが判明した。

従って本発明の歯周疾患治療用組成物は従来の組成物と
比較して、特に、患部に長時間付着し、その効果が持続
性であると言える。

以上のように本発明の非ステロイド系抗炎症剤含有治療
用組成物は、特に、歯周疾患の治療剤として口腔内に適
用するのに適していることが判明した。従って本発明は
非ステロイド系抗炎症剤を安定に配合した前記の治療用
組成物を使用する歯周囲疾患の治療方法を提供するもの
である。

本発明の治療用組成物の歯周疾患、特に、歯槽骨の吸収
に対する効果を以下に記載する。

従来より、歯周疾患、特に、歯槽骨の吸収は細菌の感染
に起因する疾患である、いわゆる歯槽膿漏の一所見であ
る考えられている。すなわち、歯垢、歯石の沈着に端を
発し、歯垢、歯石中の細菌自身あるいは！ｌＩ菌の代謝
産物が歯肉辺縁部から深部へ波及することによって引き
起こされろ疾患と把握され、その原因細菌としてはダラ
ム陰性嫌気性桿菌が大きく関与しているものである。

従って治療方法としては、初期治療には歯垢の除去を図
るプラーク・コントロール、歯石の除去を図るスケーリ
ングや歯周炎等の原因となる口腔内細菌を除去する療法
等が採用されている。

そこで本発明の非ステロイド系抗炎症剤を安定に含有す
る治療用組成物を用いて、動物実験により歯槽骨の吸収
阻害および歯肉の炎症に対する治療効果を検討した。

！　　　Ｓこ・本発明の組成物の有用性は、Ｊ　、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　［，１１０−１１７（１９８
３）に記載されている方法に準じて、ハムスターのモデ
ルを使用して１２週間の研究期間で行なった。１２週間
の研究期間のうち、ソフトフードを与え歯槽骨の吸収を
起こさせる前半６週間と試験サンプルを与える後半６週
間とに区分される。なお、モデルは１群６匹のハムスタ
ーを１５群使用した。その結果を第４表に示す。

１．２２工旦二基１１２週間通常の固形飼料を与えた。

２、太夏１１１２週間粉末飼料を与えた。

３、区ｕ塁実施例１〜６および対照１〜５の組成物を、１日１回、
５０　ｍ　ｇハムスターの下顎歯肉に塗布する作業を後
半６週間実施した。

４、判】シ【準（１）歯槽骨の吸収下顎骨標本におけるセメント質とエナメル性の境界（ｃ
ＥＪ）から歯槽骨頂（ＡＭ）までの距駈を指標とした。

（２）歯肉の炎症歯肉を目視で観察し、次の判定基準に従い判定を行なっ
た。

＋＋・・・著しい発赤と肥大を伴う重度の炎症＋　・・
・発赤および軽度の浮腫を伴う中程度の炎症 ±　・・・歯肉の色にわずかの変化が見られる軽度の炎
症 −・・・炎症が見られない第４表の結果から明かなごとく、本発明の非ステロイド
系抗炎症剤を安定に配合した医療用組成物は歯槽骨の吸
収および歯肉の炎症に対する良好な治療効果があること
が判明した。

第４表発」ＬＱｊＬ果以上のように、本発明の組成物は、非ステロイド系抗炎
症剤を安定に配合させるとともに、その効果も徐放的な
ものであり、なおかつ両槽骨の吸収および歯肉の炎症に
対する良好な治療効果を有することからして、医療上の
有用性は多大なものであると言える。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）水溶性高分子物質と、多価アルコールまた
はこれらの混合物とから形成されるヒドロゲル、（ｂ）メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアク
リル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタ
アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマ
ーまたはこれらの混合物からなる群から選ばれるメタア
クリル酸系コポリマー（ｃ）該メタアクリル酸系コポリ
マーを溶解するが、多価アルコールとは相溶しない可溶
化剤および（ｄ）活性成分として、非ステロイド系抗炎症剤または
その医薬上許容される塩からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶化剤の
重量比が１：２〜１：２５であることを特徴とする歯周
疾患治療用組成物。
（２）ヒドロゲル中の水溶性高分子物質を組成物全体に
対して０．２〜１０重量％含有させた前記第（１）項の
歯周疾患治療用組成物。
（３）水溶性高分子物質がポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ガラギーナン、ローカストビーンガ
ム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサン
タンガム、トラガントガム、澱粉およびスクシノグルカ
ンからなる群より選ばれる前記第（１）項の歯周疾患治
療用組成物。
（４）水溶性高分子物質がヒドロキシエチルセルロース
である前記第（３）項の歯周疾患治療用組成物。
（５）多価アルコールがグリセリン、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジ
プロピレングリコール、へキシレングリコール、１，５
−ペンタジオールおよび１，３−ブチレングリコールか
らなる群から選ばれる１種または２種以上である前記第
（１）項の歯周疾患治療用組成物。
（６）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコ
ールまたは１，３−ブチレングリコールである前記第（
５）項の歯周疾患治療用組成物。
（７）メタアクリル酸系コポリマーを組成物全体に対し
て０．５〜１０重量％含有させた前記第（１）項の歯周
疾患治療用組成物。
（８）可溶化剤を組成物全体に対して５〜２５重量％含
有させた前記第（１）項の歯周疾患治療用組成物。
（９）可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪酸のエ
ステルおよび低級アルコールとジカルボン酸のエステル
からなる群から選ばれる前記第（１）項の歯周疾患治療
用組成物。
（１０）可溶化剤がトリアセチン、トリブチリン、ジア
セチルエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、フタ
ル酸ジエチル、フタル酸ブジチル、アジピン酸ジイソプ
ロピルおよびコハク酸ジブチルからなる群から選ばれる
前記第（９）項の歯周疾患治療用組成物。
（１１）非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬上許容
される塩を組成物全体に対して０．０１〜１０重量％含
有させた前記第（１）項の歯周疾患治療用組成物。
（１２）非ステロイド系抗炎症剤がインドール酢酸系、
プロピオン酸系、サリチル酸系、フェニル酸系である前
記第（１）項の歯周疾患治療用組成物。
（１３）非ステロイド系抗炎症剤が塩基性非ステロイド
系抗炎症剤である前記第（１）項の歯周疾患治療用組成
物。