JP6288652B2

JP6288652B2 - アモルファスリン酸カルシウムを有する局所用口腔ユビキノールサプリメント組成物

Info

Publication number: JP6288652B2
Application number: JP2015536927A
Authority: JP
Inventors: ウィリアムエイマクヘイル; デイルジーブラウン
Original assignee: プレミアデンタルプロダクツカンパニー
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2018-03-07
Anticipated expiration: 2033-10-11
Also published as: EP2906179A1; US9877930B2; JP2015533172A; CN104968317A; EP2906179A4; US20140105937A1; CA2887809A1; AU2013329086B2; CA2887809C; AU2013329086A1; CN104968317B; WO2014059254A1; EP2906179B1

Description

本発明は、口腔における「局部（ｌｏｃａｌ）」ユビキノールレベルの補助的回復、ならびに酸化ストレス、口腔の不快感、ドライマウス、および歯表面の脱灰を示す「リスクのある」患者の歯表面の再石灰化に適した、アモルファスリン酸フッ化カルシウム混合物（ＡＣＰＦ）を含有している、安定化局所用ユビキノールサプリメント組成物を対象としている。

ユビキノールは、活性な抗酸化剤である、還元型コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）である。ユビキノールは、健常な体内で自然に産生される、ＣｏＱ１０が変換されたものである（２個の電子の付加によって活性化される）。ＡＣＰＦは、歯を再石灰化する市販の混合物である。
酸化ストレス、口腔の不快感、およびドライマウスを示す「リスクのある」患者は、一般に、唾液の流動性の低下に関連するヒドロキシアパタイトの脱灰化を示す。
ユビキノールは、生合成される、脂質可溶性の最も強力な抗酸化剤であり、酸化還元バランスを維持しながら、脂質、タンパク質およびＤＮＡに対する酸化損傷に対して、攻勢防御をもたらすと考えられる。Dr. Robert Barry, Ph.D. (2010), Health Point Press, Sherman Oaks, CA 91303によるTHE POWER OF UBIQUINOLを参照されたい。
ユビキノールサプリメントは、酸素および光の存在下では不安定であり、ゼラチンカプセルによる経口投与向けに、２００８年に商業的に導入されて以来、その使用が限定されている。２００８年から現在まで、多数の会社、研究機関などの局所投与用のユビキノールを安定化する試みによる、研究開発努力には成功していない。

本発明の目的は、酸素およびＡＣＰＦ混合物の存在下で、ユビキノールサプリメントを安定化することである。
本発明の別の目的は、ＡＣＰＦと共に、局所投与に有用な安定なユビキノールサプリメントを提供するのに適した製造方法を開発することである
本発明のさらに別の目的は、ゲル、ペースト、軟膏中などにおいて、および歯間デバイス上のコーティング剤により調剤化するのに適した、ＡＣＰＦを含有する、局所用ユビキノールサプリメント組成物を開発することである。
本発明の別の目的は、ＡＣＰＦ混合物を含有している安定なユビキノール組成物の局所適用によって、酸化ストレスを低減する、口腔の不快感を低減する、ドライマウスを低減する、および歯表面を再石灰化することである。
本発明は、酸化ストレスの低減、口腔の不快感およびドライマウスの軽減、ならびに歯表面の再石灰化に有用な、ＡＣＰＦ混合物を含有している、安定な局所用ユビキノールサプリメント組成物を対象としている。

本発明の組成物中の安定なユビキノールサプリメントは、以下の構造式によって表される。

本発明の目的のための安定なユビキノールサプリメントには、パルミチン酸アスコルビルおよびプロピレングリコールを含む、安定化用組成物が含まれる。
安定化用組成物を含む、ユビキノールサプリメント組成物は、スピランサス抽出物および経口腔粘膜吸収促進剤と共に、無水エマルション中に含まれている。

本発明は、酸化ストレスの低減、口腔の不快感の軽減、ドライマウスの軽減、および歯表面の再石灰化に有用な、安定な局所用口腔ユビキノールサプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのユビキノールサプリメント、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物、
スピランサス抽出物、
経口腔粘膜吸収促進剤、および
ＡＣＰＦ混合物
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、安定化用組成物、経口腔粘膜吸収促進剤、スピランサス抽出物、およびＡＣＰＦ混合物を伴う前記ユビキノールサプリメント組成物の前記口腔粘膜上への制御放出を実現し、
前記ユビキノールサプリメント組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物は、口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散する一方で、ＡＣＰＦ混合物が歯表面を再石灰化する、すなわち
（ａ）酸化ストレスの低減し、
（ｂ）適切なユビキノールレベルを回復させて維持し、
（ｃ）口腔の不快感を軽減し、
（ｄ）ドライマウスを軽減し、
（ｅ）歯表面を再石灰化する、
組成物を対象としている。

具体的には、無水エマルション組成物中にＡＣＰＦ混合物を含有している本発明のユビキノールサプリメント組成物は、口腔粘膜への局所投与後、口腔粘膜に対して永続的な粘膜付着性ゲルを形成する。これらのゲルは、継続される唾液流の存在下で徐々に溶解し、その安定化用組成物を含む前記ユビキノール、混合すると口腔粘膜にユビキノールサプリメントおよびスピランサス抽出物の受動拡散を実現する経口腔粘膜吸収促進剤およびスピランサス抽出物を放出する一方で、やはり粘膜付着性ゲルから放出されるＡＣＰＦ混合物により歯表面を同時に再石灰化する。

酸化ストレスの低減、口腔の不快感の軽減、およびドライマウスの軽減における、本発明の局所用ユビキノールサプリメント組成物の役割
ＣｏＱ１０は、生体中のすべての細胞、組織、および臓器中で見いだされる、必須の脂溶性キノン分子である。ＣｏＱ１０は、生体中の他の酵素とパートナーを組み、エネルギー生成および遊離ラジカル生成を含めた、細胞および身体の健康に重大な役割を果たしている。生体内のＣｏＱ１０産生は、加齢と共に減少する。ＣｏＱ１０は、抗酸化剤の可能性を有すること、およびミトコンドリア内膜中のＡＴＰ産生を促進することが示されている。

ＣｏＱ１０に関して、酸化（ユビキノン）および還元（ユビキノール）型が特定されている。ユビキノンは、電子供与体としてＮＡＤＰＨを使用するＮＡＤＰＨ依存性ＣｏＱ１０還元により、ユビキノールに変換される。ユビキノールは、生体内で補酵素の活性型として存在することが知られている。ユビキノンがラットに経口投与された研究において、リンパ液から検出されたＣｏＱ１０分子のほとんどは、ユビキノールの形態をしており、このことは、この補酵素が、腸管から吸収された直後に還元されることを示唆している。生体内で循環しているユビキノール分子は、肝臓においてリポタンパク質に取り込まれ、血流によって身体の至るところの組織に分布される。

これらの分子は、様々な要因により引き起こされる酸化ストレスに曝されると、血液中で、酸化された分子へと変換されるように思われる。しかし、ユビキノン分子が、肝臓内で再還元されるので、健常なヒトの血液中に存在しているすべてのＣｏＱ１０分子の９０％より多くの分子が、ユビキノールの形態にあり、この分子が強力な還元状態にあることが示唆される。
ＣｏＱ１０（ユビキノン）は、論文審査のある多数の科学雑誌において公開されている通り、生体内にはうまく吸収されないことが十分に確定されている。還元型ＣｏＱ１０（ユビキノール）は、２つの追加水素を有しているので、該分子の作用部分上の２つのケトン基がヒドロキシル基に変換される。これは、ＣｏＱ１０分子の極性増加を引き起こし、ユビキノールの観察された生体利用率の向上の背後にある、重要な要因であり得る。経口的には、ユビキノールはユビキノンよりも大きな生体利用率を示す。１日あたり１５０ｍｇのソフトゲル中のユビキノールにより、２８日以内に血中の最大値が３．８４ｍｃｇ／ｍｌになった。還元型ＣｏＱ１０は、酸化型ＣｏＱ１０よりも迅速かつ多量に吸収される。株式会社カネカに譲渡された、米国特許第６，１８４，２５５号を参照されたい。

酸化ストレスは、血漿中ＣｏＱ１０濃度および組成の変化として検出可能であり、「危険性のある」患者により受ける口腔炎症において、重要な役割を果たす。例えば、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）（酸化型（ユビキノン）と還元型（ユビキノール）の両方）の不足は、歯ぎん炎および歯周炎に関連する歯ぎん、歯肉、および粘膜に関与している。
「局部」酸化ストレスは、粘膜炎、stomatitis、鵞口瘡などを含む、「危険性のある」患者が受ける口腔の炎症性状態に関係しており、本発明の局所用口腔サプリメント組成物の標的である。
ユビキノールは、酸化ストレスに関連する口の抗酸化剤防御に利用可能な最初の脂質可溶性抗酸化剤である。本発明の無水エマルション組成物によって、口腔粘膜に局所適用されるユビキノールサプリメントは、口腔において酸化ストレスに応答する、最初の脂質可溶性抗酸化剤と思われる。この点において、口腔の「局部」体循環中のユビキノールの血漿中の酸化還元状態は、「局部」全身性酸化ストレスの尺度を提供する。

本発明の局所用サプリメント組成物を用いる、「局部」の口腔炎症のマーカーに対する補助的なユビキノール媒介性作用は、いくつかの炎症誘発性サイトカインの分泌の低下を示すことが予期される。バイオフィルムの酸化ストレスによって引き起こされるミトコンドリアの機能異常によって示される、核またはミトコンドリアＤＮＡへの損傷は、様々な口腔の炎症性状態の中で共通するリンクであると提唱されている。
歯ぎん炎および歯周炎は、バイオフィルムに生存している細菌によって引き起こされる炎症性障害である。血流および歯肉中の酸化ストレスは、歯ぎん炎および歯周炎を含む、口腔の炎症性障害によって増加することが知られている。この酸化ストレス、すなわちユビキノール欠乏の正味の影響は、本発明の組成物により緩和されることになる。以下を参照されたい。
Littaru, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patients with periodontal disease.」 (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335。
Nakamura, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingiva of patients with periodontal disease.」(1973) Int. J. Vit. Nut. Res. 43:84-92。

ユビキノールおよびコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）による歯肉疾患の治療が、以下によって報告されている。
Folkers K (1992) 「A critique of 25 years of research which culminated in the successful therapy of periodontal disease with coenzyme Q10.」 J. Dent. Health 42:258-263。
McCree, et. al. (1993) 「Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease.
Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms.」J. Dent. Health 43:659-666.
Hanioka, et. al. 「Effect of Topical Application of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis.」 (1994 Molec. Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248。
２０１１年６月４日および５日に広島において開催された、「第６３回日本ビタミン学会」に、Ｋ．ＳｕｇａｗａｒａおよびＮ．Ｓｕｇａｎｏによって発表された、「Effect of the reduced form of coenzyme Q10 (ubiquinol) on oral environment for periodontal disease」に関する、株式会社カネカ／日本大学の共同研究。

歯ぎん炎、歯周炎を含む、口腔炎症は、コエンザイムＱ１０（酸化型と還元型の両方）の欠乏を伴うことがよく確立されている。Ｈａｎｉｏｋａら（１９９４年）は、６週間、シリンジによって、歯肉部位に、毎週１回、ＣｏＱ１０を局所適用した。著者は、以下を報告した。
「機械的デブリードマンと組み合わせて局所適用された後の、ＣｏＱ１０による治療部位におけるプロ−ビング時の出血に、著しい改善が見られた。」
「０日目に出血のあった部位は、６週目には出血を示さなかった。この治療の効果は、歯肉下の機械的デブリードマン後の実験部位にしか統計的な有意性がなかった。」
「局所適用が単独治療として提供された場合、歯周のプロ−ビング深度、臨床的アッタッチメントレベル、および歯肉溝滲出液流は、ＣｏＱ１０による治療部位にしか改善を示さなかった。」

「したがって、ＣｏＱ１０の局所適用により、歯周病原性微生物に対する、歯周組織の耐性が増強される。」
「成人の歯周炎が、単独治療としてだけではなく、従来的な非外科的歯周治療と組み合わせても改善する。」
しかし、歯肉組織に吸収されたＣｏＱ１０の量は、このパイロット研究では求めなかった。
２０１１年６月に、株式会社カネカ／日本大学は、２か月間、カプセルのユビキノール＠１５０ｍｇ／日を経口投与すると、「歯周病に関する口腔環境の改善に有効である。」と報告している。

ＦｏｌｋｅｒｓＫ．（１９９２年）は、以下を述べている。
「したがって、ＣｏＱ１０は、歯周病の予防的処置と治療的処置の両方に推奨される。」
「ＣｏＱ１０の歯周病患者への投与に起因する、並外れた治癒および歯科的利益に基づくものとして、生体エネルギー論において内因性ＣｏＱ１０が不可欠であることが強調される。」
「ＣｏＱ１０が生体エネルギー論を改善することができること、および型にはまった歯周治療中、並外れた治癒のために、予防的かつ補助的に使用することができると結論づけた。」
「歯周病および特に微生物を低減する、このＣｏＱ１０治療は、免疫メカニズムを改善して疾患を制御するので、抗菌剤と組み合わせた通常の治療よりも好ましいと結論づけた。」

１９９４年から現在まで、株式会社カネカによるＣｏＱ１０に関する公表されている広範な研究により、以下が確立されている。
（ａ）酸化型ＣｏＱ１０（ユビキノン）と比較して、還元型コエンザイムＱ１０（ユビキノール）は血流への吸収速度が速い。
（ｂ）空気および／または光に曝されると、ユビキノールの利用能に影響を及ぼす安定性問題が存在する。
（ｃ）ユビキノンおよびユビキノールの血漿中レベルを正確にモニターする手順が開発された。および、
（ｄ）歯周炎患者の歯肉下の微生物の割合のシフトは、ユビキノールの補助療法に起因する。注意：これは、本発明において記載されており、かつ特許請求されている通り、口腔粘膜上に補助的なユビキノール無水エマルション組成物を投与することに基づいて、酸化ストレスを軽減する提案を行うための重要な知見である。

追加的な関連参照文献には、以下が含まれる。
Nylander M. and Nordlund M. (1991). Clinical effects on periodontal status after given oral supplement of ubiquinone. Swed. J. Biol. Med. 1, 6-11。
Wilkinson E.G., Arnold R.M., Folkers K., Hansen I. and Kishi H. (1975). Bioenergetics in clinical medicine. II. Adjunctive treatment with coenzyme Q10 in periodontal therapy. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 12, 111-124。
Wilkinson E.G., Arnold R.M. and Folkers K. (1976). Bioenergetics in clinical medicine. VI. Adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 13, 715-719。

Hanioka T., Tanaka M., Ojima M., Shizukulski S. and Folkers K. (1994). Effect of topical application of coenzyme Q10 on adult periodontitis. Molec. Aspects Med. Vol. 15 (Supplement) S241-S248。
Kishi T., et. al. (1993). Journal of Dental Health. 43:667-672。
Shimura Y., et. al. (1981). Rinsho-to-Kenkyu, 58, 1349-1352。
米国特許：第７，８９７，１６９号、第７，３０３，９２１号、および第６，１８４，２５５号。

炎症一般および補助的ユビキノールサプリメント
本発明は、「酸化ストレス」および還元型ユビキノールレベルを通常伴う、口腔内の炎症を緩和することを対象としている。本発明の組成物によって「局部」口腔粘膜へ局所適用される、補助的なユビキノールサプリメントは、炎症の循環マーカーの減少によって証明される、抗炎症効果をもたらしつつも、酸化ストレスを低減、口腔の不快感およびドライマウスを軽減する。以下を参照されたい。X. Wang, et. al. Am. J. Clinical.Nutr. 2004, September; 80(3):649-655。
「ビタミンＥおよびコエンザイムＱ１０による共補給により、ヒヒ類において、炎症の循環マーカーが減少する。」ビタミンＥが、本発明の組成物に添加されてもよい。
「炎症および酸化ストレスは、血管疾患における、早期の代謝異常に印をつける過程である。
食物によるビタミンＥの補給は、健常なヒヒ類において、ＣＲＰ濃度によって示されるベースラインの炎症状態を低下させる。ＣｏＱ１０による共補給により、ビタミンＥのこうした抗炎症効果が顕著に増強される。」
Schmelzer, et. al. J. Clin. Biochem. Nutr. 44:62-66、January 2009によって、ユビキノールを用いて行われた、その後の「炎症」研究により、以下が示された。
「ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１においてＬＰＳに応答する、ＴＮＦ−αおよびケモカインの分泌レベルに対する、還元型コエンザイムＱ１０のｉｎｖｉｔｒｏ効果」

「結論として、我々の結果により、還元型ＣｏＱ１０は、様々な炎症性サイトカインおよびケモカインに対して、ｉｎｖｉｔｒｏで抗炎症効果があることが示された。」
「還元型コエンザイムＱ１０であるユビキノールは、脂質膜の強力な抗酸化剤として働く。」
本発明の無水エマルション組成物を局所投与すると、唾液の存在下で、粘膜付着性ゲルが形成され、このゲルが唾液によって溶解するまで、口腔粘膜上に安定なユビキノールサプリメントを継続的に放出する。この抑制投与量は、循環しているリポタンパク質内で、「局部」ユビキノール欠乏を、全身性「摂取」速度で補助的に回復させることにより、ユビキノールの治療可能性を最大限にするよう設計される。１日中の、本発明の無水エマルション／ユビキノール組成物を含む口腔ゲルの局所多回用量により、酸化ストレスによって引き起こされる「局部」ユビキノール欠乏に対して、継続的な補助的応答がもたらされる。これらの局所多回用量は、全身性ユビキノール摂取に応答するよう企画される。酸化ストレスによって引き起こされる局部ユビキノール欠乏に対するこうした制御された補助的投与による応答は、１個または複数のユビキノールカプセルを毎日使用して経口投与されるユビキノールサプリメントからは得ることができないものである。

安定なユビキノールサプリメントの水溶性の低さ（０．１ｍｇ／ｍｌ未満）および８６５という高い分子量により、以下がもたらされる。
（１）ユビキノールサプリメントは消化管からゆっくりと吸収される、すなわちピーク濃度に到達するのに約６時間が必要であり
（２）治療の２週間以内に、定常状態濃度に達する。

対照的に本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物の局所多回用量の投与は、口腔ゲルおよび歯科用具による１日１回のフロスからの継続的な経口腔粘膜（舌下）吸収に依存し、「局部」体循環（リンパ系、血流、歯肉など）に直接入る。本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物のこうした代替投与により、薬物が代謝を受ける場所において、経口投与された薬物が受ける「初回通過薬物効果」が回避される。この「初回通過薬物効果」により、経口投与された安定なユビキノールサプリメントは、体循環に到達する前に、生体利用率が低下する。＞３．５μｇ／ｍｌという、血漿中の治療的ユビキノールレベルの目標値（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）が、酸化ストレスに関連した口腔内の炎症誘発性サイトカインの分泌を減少するのに十分であると見積もられる。口腔内の全身性酸化ストレスのレベルは、血漿中のユビキノールの酸化還元状態によって確定することができる。

カプセルによる同等量の安定なユビキノールサプリメントの単回経口投与に対する、酸化ストレス下、口腔ゲルから「局部」口腔粘膜に、１日中、反復用量で適用される本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物の局所多回投与について提唱される利点には、
・用量レベルが低下するにつれ、吸収効率は向上する
・生体利用率は、「初回通過薬物効果」の回避により最適化される
・安定なユビキノールの最大の治療可能性は、より長期間にわたり、より早く達成される。
・身体全体にわたるユビキノール欠乏を標的とするのに対して、「局部」ユビキノールの全身性欠乏が直接、標的とされる
・局所投与の制御は、様々な口腔組織に対して変動するユビキノールの血漿中の閾値を受け入れるように行うことができる
・小腸において経粘膜吸収を受けて、身体全体のユビキノール欠乏から回復することを目標とする、安定なユビキノールサプリメントの経口投与であるのに対して、口腔粘膜への安定なユビキノールサプリメントの局所投与は、経口腔粘膜吸収による「局部」ユビキノール欠乏を回復すること目標としている
・口腔ゲルからの、本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物１０〜２０ｍｇの「局部」局所単回投与は、口腔粘膜上での唾液可溶性無水エマルションの寿命を延長する（すなわち３０〜６０分）。こうした制御放出性多回投与は、体循環中への安定なユビキノールサプリメントの摂取、および酸化ストレスによって引き起こされる継続的な微生物相の攻撃に応答する。これは、安定なユビキノールサプリメントカプセル１００〜２００ｍｇを単回経口投与するのとは、対照的である
・８〜１２時間かけて、局部的に総量５０〜２００ｍｇとなる安定なユビキノールサプリメントの局所多回投与は、酸化ストレスによって引き起こされる継続的な炎症攻撃に対して一層効果的に応答する。この延長された局所投与は、継続した酸化ストレスに起因する局部ユビキノール欠乏に応答しながら、生体利用率の最適化を意図したものである
が含まれる。

ユビキノールは、生合成される、脂質可溶性の最も強力な抗酸化剤であり、脂質、タンパク質およびＤＮＡに対する酸化損傷に対して、攻勢防御をもたらすと考えられる。
ユビキノールサプリメントは、酸素の存在下では不安定であり、２００８年に経口カプセルが導入されて以来、その使用が限定されてきた。２００８年から現在まで、多数の会社の局所投与用のユビキノールを安定化する試みによる、研究開発努力は成功していない。
本発明は、ドライマウスおよび酸化ストレスに起因する口腔の不快感を軽減するための、口腔粘膜への局所適用向けＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントの安定化および調剤化における、研究開発および製造上の主要な技術躍進を示す。

本発明は、無水エマルション技法に依存しており、この技法には、「局部」循環系に拡散させるための、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントを口腔粘膜に輸送する粘膜粘着特性が含まれる。所有権：製剤化、加工、およびこれを組み合わせるための調剤化条件により、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントの酸化特性が損なわれないこと、および「還元型」ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールは、口腔粘膜に局所的に送達されることが確実となる。
現在まで、ドライマウスを伴うユビキノール欠乏からの回復は、経口投与される補助的なＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントカプセルによるものが主である。同封されている参照文献を参照されたい。

本発明の「集中ケア」用の口腔ゲルサプリメント組成物は、粘膜上の粘膜付着性ゲルを形成する、ユビキノール／無水エマルションの局所投与に依存している。この所有権である粘膜付着性ゲルは、継続的に、
（１）唾液の流動性を増強するためのスピランサス抽出物、および
（２）経口腔粘膜吸収促進剤と一緒になった、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメント（ユビキノール安定化用組成物を伴い、還元状態にある）
を放出する。
安定化ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、その粘膜への吸収促進剤と組み合わされて、粘膜付着性ゲルから継続的に放出され、次いで、粘膜を介してユビキノールサプリメントが拡散する。吸収促進剤と組み合わせた、安定化ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、「局部」血流、リンパ、歯肉、および／または口腔粘膜を介する「受動拡散」によって唾液腺に入る。このユビキノールの「集中ケア」用口腔ゲルの補助的な局所投与は、「局部」ユビキノール欠乏からの回復、唾液の流動性の向上、酸化ストレスによって損傷を受けた唾液腺の回復の一助となり、引用参照文献において議論されている口腔の不快感の軽減をもたらすよう企画されている。

還元状態にあるＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントのこうした経口腔粘膜による吸収は、粘膜付着性ゲルが唾液によって溶解されるまで続く。粘膜付着性ゲルの口腔粘膜への持続性は、粘膜付着性ゲルに様々な樹脂製修飾物を用いて延長することができる。最適結果に関すると、ユビキノールの「集中ケア」用口腔ゲルの多回局所適用は、１日中、推奨される。

本発明の局所用ユビキノールサプリメント組成物の特徴：
・所有権である無水エマルション中に維持されている、還元状態の安定化ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、このエマルションが唾液に曝されて、唾液およびユビキノールサプリメントによって最終的に溶解する粘膜付着性ゲルを形成するまで、口腔粘膜中に受動的に拡散する。
・口腔粘膜において「局地的」に消費されるユビキノールレベルを、直接かつ迅速で補助的に局所補給することにより、健全な酸化還元バランスが回復する。
・口腔粘膜の吸収促進剤と組み合わせた、安定化ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、「局部」口腔粘膜による、迅速で最適な吸収および同化を確実にする。
・局部口腔粘膜における遊離ラジカルを中和し、これにより普通なら、「集中ケア」患者の疾患の一因となるか、またはこれを悪化させると思われる、粘膜の細胞損傷を予防する。
・「集中ケア」患者の「局部」口腔粘膜に、脂質、タンパク質、およびＤＮＡへの酸化的損傷に対する継続的な攻勢防御を提供する。
・以下を含む、酸化ストレスに関連する一連の経口状態にある「集中ケア」患者に、口腔の不快感を緩和する一助となる。
・ドライマウス、口内乾燥、シェーグレン病、狼瘡など
・炎症：歯ぎん炎、歯周炎、歯周炎、インプラント周囲炎、粘膜炎、stomatitisなど
・歯周治療専門医、歯科矯正医、歯内治療医、口腔外科医などによる口腔ケア専門医による治療、
・がん、糖尿病、ＣＯＰＤ、心臓血管状態などに対する医療的手順、および／または
・「集中ケア」患者の、「遊離ラジカルをベースとする」酸化ストレスをもたらす様々な全身性状態。

「集中ケア」ドライマウス患者のための、本発明の安定な、ユビキノールサプリメント組成物を含む局所補助的補給：
・酸化ストレスおよびドライマウスに対する強力な保護的防御を特徴とする、非常に強力な抗酸化剤による、「局部」口腔粘膜細胞を保護する。
・酸化ストレスおよびドライマウスに関連する口腔の不快感を迅速で継続的に「局部」緩和をもたらしつつ、「局部」口腔粘膜への、ユビキノールサプリメントの迅速で直接的な拡散をもたらすだけでなく、経口投与されたＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントカプセルに関連する、「初回通過効果」も回避する。
・健康なライフスタイルの維持を求める、「集中ケア」ドライマウス患者のための、重要な局所用サプリメントと考えられる。

本明細書において引用されている参照文献はすべて、その全体が、参照により本発明に組み込まれている。

歯表面の再石灰化におけるＡＣＰＦ混合物の役割
アモルファスリン酸フッ化カルシウム混合物の再石灰化特性は、米国特許第５，０３７，６３９号、第５，２６８，１６７号、第５，４２７，７６８号、第５，４３７，８５７号、第５，４６０，８０３号、第５，５６２，８９５号においてMing Tungにより、American Dental Association Foundation publication、「ACP Technology」においてTungにより、The Journal of Clinical Dentistry Vol. XXII: No 2. 51-54, 2011においてSchemahorn, et.al.により、Schemahorn, et. al.による１９個の引用参照文献により記載されている。

アモルファスリン酸カルシウムは、ウィキペディアによって以下の通り記載されている。
「アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）は、歯科処置物として使用される物質である。カルシウムおよびリン酸イオンは、歯の天然ビルディングブロックであり、不十分な量で存在している場合、デンタルブリーチングまたは専門的なデンタル洗浄などの手順の後に、過敏となり得る。アモルファスリン酸カルシウムは、口腔内の必要なミネラルバランスを、容易にかつ効果的に回復させる一助となろう。」

「カルシウムおよびリン酸塩が反応するのを防止する、二相送達系を使用するＡＣＰ技術が、ＡｍｅｒｉｃａｎＤｅｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓＰａｆｆｅｎｂａｒｇｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒのＭｉｎｇＳ．Ｔｕｎｇにより開発された。それは、１９９９年にエナメロンと呼ばれる歯磨き剤中で最初に使用されたが、商業的には失敗した。現在では、ＡＣＰ技術は、Ａｒｍ＆Ｈａｍｍｅｒ’ｓＥｎａｍｅｌＣａｒｅＴｏｏｔｈｐａｓｔｅ（２００４年に導入）、およびそれらのＡｇｅＤｅｆｙｉｎｇＴｏｏｔｈｐａｓｔｅ、ＤｉｓｃｕｓＤｅｎｔａｌ’ｓＮｉｔｅＷｈｉｔｅブリーチングゲル、ＤｉｓｃｕｓＤｅｎｔａｌ’ｓＲｅｌｉｅｆＡＣＰ過敏軽減製品、およびＰｒｅｍｉｅｒＤｅｎｔａｌ’ｓＥｎａｍｅｌＰｒｏ研磨ペーストに見られる。ＡＣＰ技術は、歯科専門家が使用するための、ＨａｒｒｙＪ．ＢｏｓｗｏｒｔｈＣｏｍｐａｎｙにより製造されている、ＡＣＰを含むＡｅｇｉｓ（登録商標）ＰｉｔａｎｄＦｉｓｓｕｒｅＳｅａｌａｎｔなどのＡｅｇｉｓ製品ラインにおいても使用されている。他のＡｅｇｉｓ製品には、ＡＣＰを含むＡｅｇｉｓ（登録商標）ＯｒｔｈｏｄｏｎｔｉｃＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＡＣＰを含むＡｅｇｉｓ（登録商標）Ｌｉｎｅｒ、ＡＣＰを含むＡｅｇｉｓ（登録商標）Ｖ、ＡＣＰを含むＡｅｇｉｓ（登録商標）ＣｒｏｗｎａｎｄＢｒｉｄｇｅが含まれる。」

ＭｉｎｇＴｕｎｇによれば、無水エマルション中のＡＣＰＦ塩は唾液に溶解した後、それらは、以下の通り析出して加水分解し、歯のミネラルになる。酸性環境では、以下の反応が急速に起こり、物理的にきれいになった歯表面の歯間に再石灰化をもたらす。
Ｃａ²⁺およびＸ²⁺（ＨＰＯ₄）^2-＋Ｆ^-イオンは、ＣａＦ₂Ｃａ₉Ｘ（ＰＯ₄）₆Ｆ₂（ＡＣＸＰＦ）として析出する。
この析出物が次に加水分解されて、歯のフッ化物ミネラルを放出する。
Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆Ｆ₂＋Ｆ^-＋（Ｈ_1.5ＰＯ₄）^1.5-＋ＯＨ＋Ｘ²⁴
グルコン酸カルシウム、
グルコン酸乳酸カルシウム、
リン酸水素二ナトリウム、
フッ化ナトリウム、および
クエン酸
を含む本発明の無水エマルションは、これらの塩が反応することなく、懸濁液中で様々な塩を保持する。このエマルションが唾液に曝されると、歯表面に対して永続的な粘膜付着性ゲルを形成する。

最終的に、この粘膜付着性ゲルは唾液によって溶解され、ヒドロキシアパタイト上にＡＣＰＦ構成要素を放出する。ＡＣＰＦ構成要素はヒドロキシアパタイトに浸透し、ヒドロキシアパタイト中にアモルファスリン酸フッ化カルシウムの析出物を形成する。

本発明の、再石灰化用機能性無水エマルションは、反応して歯のエナメル質を再石灰化するのに適した、安定な陽イオンおよび安定な陰イオンを含有しており、
（１）前記無水エマルションが、これらの陽イオンと陰イオンとの尚早反応を阻害し、
（２）これらの陽イオンおよび陰イオンが、ヒドロキシアパタイト、象牙質、バイオフィルム、ペリクル、および軟組織に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルによって歯表面上に導入され、
（３）これらの陽イオンおよび陰イオンは、唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流によって一般に制御される速度で溶解を受けるにつれて、ヒドロキシアパタイト上に放出され、
（４）局部唾液流はさらに、前記無水エマルションから歯表面上に導入されるスピランサス抽出物によって制御することができ、
（５）前記溶解ゲルにとっての局部ｐＨ環境が、前記無水エマルション中に存在しているパルミチン酸アスコルビルによって一部制御され、この場合、前記パルミチン酸アスコルビルも、前記粘膜付着性ゲルの溶解による歯表面上への様々な陽イオンおよび陰イオンの持続放出を支援し、
（６）前記唾液可溶性ゲルが、歯表面上への陽イオンの放出速度を制御し、これにより脱灰化した表面下および／または象牙細管中への前記陽イオンの拡散を制御し、
（７）前記唾液可溶性ゲルが、歯表面上への陰イオンの放出速度を制御し、これにより脱灰化した表面下および／または曝されている象牙細管中への前記陰イオンの拡散を制御し、
（８）脱灰化した表面下および／または曝されている象牙細管中に拡散した後、前記溶解陽イオンおよび陰イオンが反応して、アモルファス状態で析出して再石灰化し、
（９）前記無水エマルションが、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンを含むコポリマーを含む、非イオン性界面活性剤中で乳化している、様々な分子量のポリジメチルシロキサンを含み、
（１０）前記再石灰化用機能性無水エマルションが、デンタルテープ、歯磨き剤、プロフィペースト、フッ素ワニス、フッ素ゲル、ドライマウスゲル、およびそれらの組合せにより調剤化することができる。

本発明の好ましい実施形態では、ＡＣＰＦ混合物を含有しているユビキノールサプリメント組成物は、本発明の局所用経口サプリメントに含まれており、このユビキノールサプリメント組成物は、「局部」ユビキノールレベルを増加することにより酸化ストレスを低減し、口腔の不快感およびドライマウスを軽減する一方で、歯表面を再石灰化する。

本発明は、酸化ストレスの低減、口腔の不快感およびドライマウスの軽減、および歯表面の再石灰化のための、
ユビキノールサプリメント向け唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのユビキノールサプリメント、
パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ）、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）を、ユビキノールに対して約１．５〜２．５の重量比で含む、ユビキノール向け安定化用組成物、
スピランサス抽出物、
経口腔粘膜吸収促進剤、および
ＡＣＰＦ混合物
を含む本発明のユビキノールサプリメント組成物を、口腔粘膜上に局所投与するステップを含む、方法であって、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、安定化用組成物、経口腔粘膜吸収促進剤、スピランサス抽出物、およびＡＣＰＦ混合物を含む前記ユビキノールサプリメントの前記口腔粘膜上への制御放出を実現し、
前記局所用経口ユビキノールサプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
本発明のユビキノールサプリメント組成物が、本発明のユビキノールサプリメント組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ユビキノールサプリメントゲルにより、１日中、繰り返して局所投与される、
方法を含む。

口腔粘膜への局所投与に適したユビキノール組成物は、サプリメント混合物用の無水エマルション担体を含み、このサプリメント混合物はまた、ユビキノール向け安定化用組成物、経口腔粘膜吸収促進剤、スピランサス抽出物、およびＡＣＰＦ混合物も含有しており、前記無水エマルションは、唾液に曝されると、口腔粘膜に対して永続的な粘膜付着性ゲルを形成する。この粘膜付着性ゲルが唾液に溶解すると、安定化用組成物／経口腔粘膜吸収促進剤／スピランサス抽出物を含むユビキノールは、粘膜付着性ゲルから徐々に放出されて、口腔粘膜を介して受動的に拡散し、これによりユビキノールの「局部」レベルを上昇させる一方で、放出されたＡＣＰＦ混合物が歯表面を再石灰化させる。

本発明のユビキノールサプリメント組成物の口腔粘膜への局所投与は、好ましくは、口腔ゲル、または本発明のユビキノール組成物によりコーティングされた歯科用具を用いて実施される。特に好ましい口腔粘膜へのサプリメントの局所投与は、本発明のユビキノールサプリメント組成物によりコーティングされた歯科用具を用いて、毎日１回または２回フロスするステップと組み合わせて、１日中、局所用ゲル中の本発明のサプリメント組成物を数回投与するステップを組み合わせることにより行われる。
本発明の目的のため、唾液可溶性無水（ａｑｕｏｕｓ−ｆｒｅｅ）エマルションには、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，０３２，３８７号、第５，０９８，７１１号、第５，５３８，６６７号、および第５，６５１，９５９号において記載されている非イオン性界面活性剤中のポリジメチルシロキサンを含むエマルションを含む。

唾液の存在下で、粘膜付着性ゲルを形成し得る本発明の好ましい非イオン性界面活性剤。これらは、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の目的のため、経口腔粘膜吸収促進剤は、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の組成物において、ユビキノールサプリメントの担体として使用するための、好ましい唾液可溶性無水エマルションには、約１５００ｃｓ〜約２５０万ｃｓの間の範囲の粘度のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のエマルションが含まれる。特に好ましい無水エマルションは、米国特許第５，６５１，９５９号において詳述されている、非イオン性界面活性剤を連続相として含む、１０，５００ｃｓ〜２５０万ｃｓの間の粘度のＰＤＭＳを不連続相として含む。

好ましいポリジメチルシロキサンは、１５００ｃｓ、１２，５００ｃｓ、１００，０００ｃｓ、２５０，０００ｃｓ、５００，０００ｃｓ、７５０，０００ｃｓ、１５０万ｃｓ、２２０万ｃｓ、２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の口腔ユビキノールサプリメント組成物の好ましい適用手段には、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、および口腔ユビキノールサプリメント組成物によりコーティングされた歯間デバイスが含まれる。
本発明の目的のための好ましい口腔ゲルは、それらのすべてが参照により本明細書に含まれている、米国特許第５，００９，８８１号、第５，０３２，３８７号、第５，０５７，３０６号、第５，０５７，３０７号、第５，０５７，３０９号、第５，５３８，６６７号、および第５，６５１，９５９号において開示されているゲルを含む。
口腔ユビキノールサプリメント組成物を歯間に放出するのに適した、好ましいコーティングされた歯間デバイスには、それらのすべてが参照により本明細書に含まれている、以下の米国特許第４，９１１，９２７号、第４，９４２，０３４号、第５，０９８，７１１号、第５，１６５，９１３号、第５，６６５，３７４号、第５，７１１，９３５号、第６，５４５，０７７号、第６，５７５，１７６号、第７，０１７，５９１号、第７，０２５，９８６号、および第７，１５２，６１１号に記載されている歯間デバイスである。

歯科デバイス使用は、非常に重要な、適切な口腔衛生への補助である。歯科用具は、各歯の間、および歯肉縁下の空間を効果的に清潔にするために、長い間使用されている。歯科用具は、適切に使用すると、虫歯および歯肉疾患を阻害するのに有効であることが見いだされている。それらの装具は、日々の口腔衛生のため、歯科医によって推奨されるものである。
歯科デバイス有効性を高めるため、デバイス一部には、ある種の医療成分または歯磨き剤の構成要素が含まれ、酸の攻撃から歯のエナメル質を保護するのを助ける。殺細菌剤も歯周病を阻害するために、デンタルフロスと連携して使用されている。

歯間デバイス内に取り込ませることができる、他の活性な構成要素には、過酸化水素、またはＰＶＰＨ₂Ｏ₂もしくはカルバミドＨ₂Ｏ₂フルオライドなどの他の過酸化物を生成する構成要素、緩衝化または酸性化ホスホフルオライド、一フルオロリン酸ナトリウムなどの歯の酸性化剤、プラーク防除剤、歯石防除剤、膿漏および歯ぎん炎を治療するための抗生物質、歯の美白剤および漂白剤、ｐＨ緩衝剤、抗真菌剤、再石灰化剤、止血剤、免疫剤、ならびに塩化ベンゼトニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、サングイナリア、トリクロサン（非イオン性）、テトラサイクリン、塩化セチルピリジニウム、および塩化ベンジトニウムなどの非イオン性および陽イオン性抗細菌剤が含まれる。
本発明の歯科用具に含ませることができる追加の活性な構成要素には、ビタミンＡ、界面活性剤、および抗がん剤、刺激剤、骨成長剤、抗原、ホルモン、ステロイド、抗炎症剤および鎮痛剤などの薬剤が含まれる。
別の実施形態では、この歯科用具は、フロスによって生じ得る任意の出血を阻害するための血液凝固剤を含む。好ましくは、この血液凝固剤は、歯肉組織に直接接触するよう、ワックスコーティング剤と混合される。この血液凝固剤には、ビタミンＫ、水溶性カルシウム塩の形態にあるカルシウムイオン、および血液凝固カスケードを開始する血液因子が含まれ得る。あるいは、血液凝固剤は、エタノール、ポリエチレンテレフタレート、またはジエチルエーテルなどの、非毒性溶媒中に可溶なことがある。

押出し後の装具に着香剤を直接加えるなどの当分野で公知な技法により、またはデバイス表面にフレーバー付けしたコーティング剤を適用することにより、またはフレーバーのリザーバーから装具に揮発性フレーバーを移すことにより、着香剤を本発明の歯科用具に添加してもよい。ＩＦＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄａｙｔｏｎ、ＮＪを含む様々な供給業者から市販のミント、シナモン、および風船ガムなどの公知の着香剤が、本発明の歯科用具において使用するに適している。他の着香剤も、引用されている参照文献中に記載されている圧縮コーティング加工によって加えることもできる。

消費者への視覚的な刺激を提供するために、歯科用具を着色するため、本発明の歯科用具に着色剤を加えてもよい。着色剤は、押出しを始める前に、ストランドを形成させるために使用する、ナイロンまたは他のペレットに加えることができる。ナイロン樹脂と一緒に使用するための市販の、ＦＤＡにより承認されている着色剤のいずれか１つを使用することができる。色は、歯科デバイスフレーバーに対応するものとすることができる（例えば、シナモンは赤色、またはミントは緑色）。さらに、複数の色を同時に押し出して、例えばフィラメントの片側を赤色に、もう一方を緑色にしてもよい。装具は、着色剤または蛍光色素をさらに取り込ませて、例えば、赤色３号（ＦＤ＆ＣＲｅｄ３）および赤色４号（ＦＤ＆ＣＲｅｄ４）などの残存プラークの堆積物を特定するようにしてもよい。

（例１〜１３）
本発明は、本発明のユビキノールサプリメント組成物をそれぞれ口腔粘膜および歯間表面に適用するために使用される、追加的に同封されている局所ゲルおよびデンタルテープの例によってさらに説明される。

（例１）−ユビキノール／ＡＣＰＦ口腔ゲル
１ガロンのステンレス鋼製ボウルおよび窒素ブランケットを取り付けたＨｏｂａｒｔＮ−５０ミキサーを使用して、以下を混合した。ＰＥＧ４００２７２グラム、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（９０：１０）］６４グラム、ポロキサマー４０７１８３．２グラム、プルラコールＬ−１２２０１８３．２グラム、カルボポール９７４Ｐ１６グラム、グリセリン５８０．７２グラム、キシリトール粉末４８グラム、アセスルファムＫ４．８グラム、二酸化チタン１６グラム、ｚｅｏｄｅｎｔ１１３８０グラム、ｓｉｐｅｒｎａｔ２２Ｓ１２０グラム、ｐｅｒｌａｓｔｉｎＬ８グラム、スクラロース２．４グラム、フレーバー２１．６グラムを、室温で５分間撹拌した。このボウルの内容物を摂氏８０度まで加熱した。窒素下で撹拌して、グルコン酸カルシウム１２８グラム、グルコン酸乳酸カルシウム４４．８グラム、およびリン酸水素二ナトリウム２５．６グラムを混合しながら、窒素ブランケット下、カルボキシメチルセルロース３０グラムを含む上記のボウルに、ユビキノール１２グラムおよびパルミチン酸アスコルビル１２グラムを加えた。１ガロン容器の内容物を５分間撹拌した後、局所適用向け４０グラムの管に分注した。口腔粘膜に１グラムのゲルを適用すると、ユビキノールサプリメントおよびアモルファスリン酸フッ化カルシウムが送達され、口腔粘膜に対して永続的な粘膜付着性ゲルから再石灰化する。

（例２）−ユビキノール／ＡＣＰＦＰＲＯＰＨＹＴＡＰＥ
２ガロンのステンレス鋼製容器にオーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。窒素ブランケット下で撹拌しながら、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（１２，５００ＣＳ）９０：１０］９４５．６３グラムおよびポロキサマー４０７１０８０グラムを上記の容器に入れて溶融した。摂氏９０度に昇温し、以下の成分を加えた。ＰｌｕｒａｃａｒｅＬ−１２２０を１２０グラム、ステアリルアルコール４５０．８グラム、ｍｉｃｒｏｗａｘＭＬ４４５を２６７．６グラム、およびＰＥＧ８０００を３３８グラムを、この溶融無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、１０分間作動させると乳化した。次に、撹拌しながら、以下の成分、グルコン酸カルシウム２４０グラム、グルコン酸乳酸カルシウム８４グラム、リン酸水素二ナトリウム４８グラム、フッ化ナトリウム４．４グラム、プロピルガレート４グラム、サッカリンナトリウム９６グラム、ＥＤＴＡ８グラム、フレーバー１０４グラムおよびクエン酸４０グラムを加えた。窒素雰囲気下、５分間撹拌しながら、ユビキノール３０グラム、パルミチン酸アスコルビル３０グラム、およびカルボキシメチルセルロース６０グラムを加えた。次に、乳化したテープコーティング用バッター（ｂａｔｔｅｒ）をテープコーティング用タンクに分注した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープ（６４ｍｇ／ヤード）の圧縮コーティングが完了すると、歯表面および口腔表面に対して永続的な粘膜付着性ゲルから再石灰化するユビキノールサプリメントおよびアモルファスリン酸フッ化カルシウムでコーティングされている唾液可溶性デンタルテープが得られる。

（例３）
ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（２５０万ｃｓ）の無水エマルション５グラムを８０〜９０℃で溶融しながら、３０ｍＬグラス製バイアルに磁気撹拌器および窒素置換器を取り付けた。パルミチン酸アスコルビル１グラムを撹拌しながら加えた。次に、窒素下、１０〜１５分間、継続して加熱撹拌しながら、ユビキノール１グラムを加え、最後に、プロピレングリコール８．３７グラムを加えた。このバイアルを撹拌および加熱から取り出して、室温にした。ユビキノールの最初の試料は、ユビキノールの目盛り付きパッケージを開放した結果、空気に曝されたために、かすかに黄色を有していた。実験用バイアルの相対色は、最初に添加した時の初期の黄色レベルと比較した。室温で２４時間に設定した後、色を評価した。試料の色は、メジアムイエローをしており、ＣｏＱ１０の混入物がパルミチン酸アスコルビルによりごくわずかに還元されていることを示している。

いくつかの例を、５グラムの無水エマルション（２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサンにより乳化されている８０％ポロキサマー４０７）、パルミチン酸アスコルビル１グラム、およびユビキノール１グラムを用いて、上記の通り、例３に関して記載されているものと同一の条件下で調製した。

（例３〜１１）

これらの結果により、ユビキノール、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、および約１．５〜２．５の間の重量比の量のカルボキシメチルセルロースを含む無水エマルションを含む製剤は、ユビキノールに安定性を付与し、これにより局所用ユビキノール組成物が、ユビキノールレベルを補助的に補給することができることが示されている。

（例１２）−ＡＣＰＦを含むユビキノールサプリメントＧＥＬ
２リットルのステンレス鋼製容器にオーバーヘッド型撹拌器、ホットプレート、および窒素置換器を有するアルミニウムホイルカバーを取り付けた。撹拌して９０℃に加熱しながら、以下の成分を加えた。ＰＥＧ４００２００グラム、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（２５０万ｃｓ）］（９０：１０）２５グラム、カルボポール９７４Ｐ８．５グラム、グリセリン５０５．８グラム、キシリトール５０グラム、アセスルファムＫ３グラム、二酸化チタン１０グラム、グルコン酸カルシウム７５グラム、グルコン酸乳酸カルシウム２６．２グラム、リン酸水素二ナトリウム１５グラム、ｐｅｒｌａｓｔｉｎＬ１０グラム、スクラロース１．５グラム、
フレーバー１０グラム、ｚｅｏｄｅｎｔ１１３．２５グラム、ｓｉｐｅｒｎａｔ２２Ｓ１５グラム、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメント５グラム、パルミチン酸アスコルビル５グラム、カルボキシメチルセルロース７．５グラム、およびクエン酸１０グラム。均一になるまで撹拌を継続した。ＡＣＰＦを含むユビキノールサプリメントゲルを、窒素ブランケット下、口腔粘膜および歯表面への局所適用向け管にパッケージングした。

例１３−ユビキノールサプリメントＰＲＯＰＨＹＴＡＰＥ（登録商標）ＡＣＰＦ
２ガロンのステンレス鋼製容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。ホモジナイザーを取り付け、蓋をして撹拌している容器に、窒素フラッシュを加えた。撹拌しながら、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（２５０万ｃｓ）］（９０：１０）９１５．２８グラムを上記の容器に入れて、溶融させた。９０℃に昇温した。溶融無水エマルションに、以下の成分を加えた。ポロキサマー４０７１１６０グラム、ｐｌｕｒａｃａｒｅＬ−１２２０１２０グラム、ステアリルアルコール４１８．８グラム、ｍｉｃｒｏｗａｘＭＬ４４５２６７．６グラム、およびＰＥＧ８０００３５６グラム。ホモジナイザーを容器に入れ、１５分間作動させて均一化により乳化した。次に、以下の成分を撹拌しながら加えた。グルコン酸カルシウム３００グラム、グルコン酸乳酸カルシウム１０４．８グラム、リン酸水素二ナトリウム６０グラム、フッ化ナトリウム５．５２グラム、プロピルガレート４グラム、サッカリンナトリウム９６グラム、ＥＤＴＡ８グラム、およびクエン酸４０グラム。最後に、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメント２０グラム、パルミチン酸アスコルビル２０グラム、およびカルボキシメチルセルロース３０グラムを上記の乳化組成物に加えた。さらに撹拌した後、次に、乳化したテープコーティング用バッターをテープコーティング用タンクに移送した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープの圧縮コーティングが５０〜６０ｍｇ／ヤードで完成した。圧縮コーティング済みテープは、生体ガラスＳＯＦＴＡＢＲＡＳＩＶＥ（登録商標）により、６〜１１ｍｇ／ｙｄで上塗りした。上塗りしたテープを２０インチ片に裁断し、紙に包んで折り重ねた。折り重ねたテープ片を、揮発性フレーバー約２５滴を含有しているフレーバーのリザーバーを有する、フレーバーを封印したパッケージ中に入れた。保管時に、フレーバーの移動により、ハイインパクト（hi-impact）フレーバーによってこのテープ片をフレーバー付けした。

Claims

酸化ストレスの低減、口腔の不快感およびドライマウスの軽減、ならびに歯表面の再石灰化に有用な、ＡＣＰＦ混合物を含有している、局所用無水ユビキノールサプリメント組成物であって、
ポロキサマー／ポリジメチルシロキサンを含有する、唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのユビキノールサプリメントと、
有効量のパルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含む、ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
スピランサス抽出物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
グルコン酸カルシウム、グルコン酸乳酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、フッ化ナトリウムおよびクエン酸を含む、ＡＣＰＦ混合物と
を含み、
前記カルボキシメチルセルロースは、ユビキノールに対して１．５〜２．５の重量比で存在し、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ユビキノールサプリメント、ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、前記スピランサス抽出物、および前記ＡＣＰＦ混合物の前記口腔粘膜上への制御放出を実現し、
前記ユビキノールサプリメント、前記スピランサス抽出物、および前記経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散する一方で、前記ＡＣＰＦ混合物が歯表面を再石灰化する、すなわち
（ａ）酸化ストレスを低減し、
（ｂ）適切な「局部」ユビキノールレベルを回復して維持し、
（ｃ）口腔の不快感を軽減し、
（ｄ）ドライマウスを軽減し、
（ｅ）歯表面を再石灰化する、
組成物。
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項１に記載の組成物。
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
によって表わされる、請求項１に記載の組成物。
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
ＡＣＰＦ混合物を含有している、前記局所用ユビキノール口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントまたはモノフィラメントデンタルフロス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター（ｄｅｎｔａｌｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
前記ポリジメチルシロキサンが、１５００ｃｓ、１２，５００ｃｓ、１００，０００ｃｓ、２５０，０００ｃｓ、５００，０００ｃｓ、７５０，０００ｃｓ、１５０万ｃｓ、２２０万ｃｓ、２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。請求項２に記載の組成物。
唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
前記ユビキノールサプリメントが、「局部」ユビキノールレベルを補助的に補給し、これにより酸化ストレスを低減する、請求項１に記載の組成物。
酸化ストレス、口腔の不快感およびドライマウスを軽減するため、および歯表面の脱灰化を低減するための薬剤を調製するための無水ユビキノールサプリメント組成物の使用であって、
前記薬剤が、口腔粘膜に補助的に局所投与される薬剤であり、
前記無水ユビキノールサプリメント組成物が、
ポロキサマー／ポリジメチルシロキサンを含有する、唾液可溶性無水エマルション担体と、
安定化用組成物中の有効レベルのユビキノールサプリメントと、
有効量のパルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含む、ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
スピランサス抽出物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
ＡＣＰＦ混合物と
を含み、
前記カルボキシメチルセルロースは、ユビキノールに対して１．５〜２．５の重量比で存在し、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ユビキノールサプリメント、ユビキノール向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、前記スピランサス抽出物、および前記ＡＣＰＦ混合物の前記口腔粘膜上への制御放出を実現し、
前記ユビキノールサプリメント、前記スピランサス抽出物、および前記経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散する一方で、ＡＣＰＦ混合物が歯表面を再石灰化する、すなわち
（ａ）酸化ストレスを低減し、
（ｂ）適切なユビキノールレベルを回復して維持し、
（ｃ）口腔の不快感を軽減し、
（ｄ）ドライマウスを軽減し、
（ｅ）歯表面を再石灰化する、
使用。
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項１０に記載の使用。
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
によって表される、
請求項１０に記載の使用。
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
前記局所用ユビキノール口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。