JP6420766B2 - 局所用ビタミンd口腔サプリメント組成物 - Google Patents
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Description
ビタミンD、
1、3、および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3類似体、
カルシトリオール、25(OH)D3、25(OH)D3の類似体、およびこれらの組合せ
が挙げられる。
ビタミンDサプリメントは、無水エマルション中に、経口腔粘膜吸収促進剤と共に含まれる。
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDサプリメントおよび経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑える、
局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物を対象とする。
拡散したビタミンDサプリメントは、高カルシウム血症のリスクを最小限に抑えながら、妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御する。
歯周病は、プロービング時の出血、歯周付着の喪失、ならびに骨および歯の喪失につながる局部炎症反応を惹起する、口腔細菌の共同体によって始動される。歯周病は、心疾患、糖尿病、肥満、およびメタボリック症候群を含めた全身性状態と関連付けられている。歯周病とこうした全身性状態とが関連付けられるのは、これらを共通の病態生理学的機序を通して結び付けている、程度の低い炎症負荷のためと思われる。考えられるところでは、局部的に分泌されたサイトカインおよび歯周病病原体が、血流に入り、身体における他の場所で損傷の一因となる場合があり、その負荷のいくらかの証拠になると思われる。
腫瘍壊死因子α(TNF−α)およびインターロイキン6(IL−6)は、歯周炎の進行および重症度に関係するとされている全身性炎症の始動および維持における重要なサイトカインである。加えて、こうしたサイトカインの血清レベルは、歯周炎患者において、歯周が健康な個体よりも高いことが認められている。
ビタミンDは、歯周の健康維持にとって有益となりうるであろう、骨の成長および維持において重要な役割を担う。最近では、ビタミンDは、その骨代謝への影響ではなく、むしろ消炎の機序によって、歯周病、歯牙喪失、および歯肉炎症にプラスの影響を及ぼすことが示唆されている。したがって、局所用補助的ビタミンDサプリメント組成物によって、ビタミンDの妥当な血清値を維持することは、歯周病の予防および治療において重要となりうるはずである。
ビタミンDは、カルシウム恒常性、骨成長および維持において重要な役割を担う。ビタミンDは、抗原が誘発するT細胞増殖およびサイトカイン産生を阻害して、免疫調節剤として作用することが示されている。
カルシトリオールとしても知られる、ジヒドロキシル化された、生物活性型のビタミンD3は、カルシウム恒常性および骨代謝の中心的なホルモンであるが、いくつかの他の機能、補助的な局所補給にとって魅力的である、特に強力な免疫調節特性も有する。
ビタミンD受容体(VDR):ステロイドホルモンおよびレチノイド酸の核内受容体のスーパーファミリーの一員。VDRは、1,25(OH)2D3に活性化される転写因子として機能し、最終的に、RNAポリメラーゼを媒介とする転写の速度に影響を与える。VDRは、カルシウムおよび骨代謝に通常関与する細胞にだけでなく、免疫系の細胞などの他の細胞型にも存在する。Chantal Mathieu and Luciano Adorini. "The coming age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents," TRENDS in Molecular Medicine. Vol 8, No 4, April 2002を参照されたい。
1,25(OH)2Dのゲノム作用は、ステロイド/ホルモン受容体ファミリーに属する転写因子であるビタミンD受容体(VDR)を通して調節される。
口腔粘膜、腸管、皮膚、尿路、生殖器などの多くの上皮組織は、絶えず環境に曝されており、こうした組織において病原体に対する防御を講じることにおけるビタミンD−カテリシジン経路の重要性は、すでに主要な焦点である。これには、本発明において開示および請求するとおりの、1日を通して継続的な経口腔粘膜吸収を実現する組成物から、ビタミンDサプリメントを口腔粘膜に局所適用することが含まれる。
ビタミンDは、カルシウム恒常性を調節し、電解質および血圧の制御において役割を担うことが知られている。現在、ビタミンDの最も活性のある代謝産物である1,25(OH)2D3が、免疫応答を制御し、消炎活性を有することを示す証拠の量は、現在増加しつつある。Current Opinion in Gastroentarology. 2010; 26:591-595を参照されたい。
免疫機能におけるビタミンDおよびビタミンD受容体(VDR)の特性決定では、かなりの進歩が遂げられている。感染および炎症に対する応答に関与するシグナル伝達経路の研究によって、ビタミンDに対するVDRを介した細胞応答のより詳細な理解が得られている。本発明は、特に、ビタミンDおよびVDRが粘膜免疫、細菌感染、および炎症に影響を及ぼす分子機序に関して、口腔粘膜に局所投与されたビタミンDが、粘膜の免疫機能にどのように寄与するかの理解における最近の進歩に基づく。
最近では、ビタミンDがT細胞抗原受容体を調節することが示され、ビタミンDが、免疫制御において非古典的役割を担うことがさらに実証された。ビタミンDの消炎および抗感染機能が新たに確認され、本発明の局所用ビタミンDサプリメント組成物は、非常に著しい活性を頼みとしている。ビタミンD/VDRは、腸恒常性、密着結合、病原体進入、共生細菌コロニー形成、抗菌ペプチド分泌、および粘膜防御に対する応答の制御において、いくつもの枢要な機能を有する。興味深いことに、微生物によって、VDRシグナル伝達経路は調節される。
その消炎の役割と一致して、1,25(OH)2D3は、様々な細胞型において、IL−1、IL−6、IL−8、TNF−αなどの多くの炎症誘発性サイトカインの発現を下向き制御する。マクロファージ、樹状細胞、および活性化したT細胞を含めた免疫細胞は、細胞内VDRを発現させ、1,25(OH)2D3に反応を示す。
局所補給によって、身体中の1,25(OH)2D3のレベルを操作し、VDRの機能を回復させることは、本発明の局所用サプリメント組成物が頼みとする、歯周炎治療への新たな手法となる。1,25(OH)2D3は、歯周炎を含めた感染性疾患の予防および治療におけるその潜在的な用途を推進した、強力な免疫調節特性を有する。Newsson M. Mol. Cell Endocrinol. 2010; 321:103-111を参照されたい。
ビタミンDの主要な供給源は、肝臓で25−ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]へと代謝される、ビタミンD2およびD3の形での、食物摂取および日光浴である。腎臓でのさらなる代謝によって、ビタミンDの活性型である1,25−ジヒドロキシビタミンDが産生される。
歯周炎は、細菌の侵襲の際に宿主免疫応答によって誘発される歯槽骨喪失を特徴とする。ビタミンDは、骨の維持および免疫において枢要な役割を果たすので、ビタミンD欠乏症が歯周組織にマイナスの影響を及ぼしかねないと推測することは、生物学的な論理的解釈になる。ビタミンD欠乏症の診断は、25(OH)Dレベルの血清分析によってなされる。血清25(OH)Dレベルの正常範囲は、20〜74ng/mLである。欠乏状態について一般に受け入れられている絶対的な閾値はないが、ほとんどの権威者は、20〜30ng/mL未満のレベルが、少なくとも軽度の欠乏を引き起こし、12ng/mLのレベルで重度のビタミンD欠乏症が起こることについて意見が一致している。Bashutski, et. al. J. Dent. Res. 90(8). 1007-1012, 2011を参照されたい。本発明の組成物でのビタミンDの局所補給は、攻撃を受けた細胞の「局部」ビタミンDレベルに影響を及ぼす。
興味深いことに、手術時のビタミンD補給は、ベースライン欠乏と関連する負の臨床成果を予防しない。患者には、ビタミンDを6週間だけ補給していたが、ビタミンD摂取を増加させた後、血清25(OH)Dレベルが安定するのに最高で3か月かかる。Veith R, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2001 Feb; 73(2):288-94を参照されたい。6週間のビタミンD補給のみでは、血清25(OH)Dレベルが、6か月までに偽薬患者におけるベースラインレベルに戻ったので、長期間の効果は発揮されなかった。
ビタミンDは、ウイルス排除を脅かすことなく、気道上皮においてウイルス感染に対する炎症反応を低減すると結論付けることができる。このことは、妥当なビタミンDレベルが、RSVに感染した固体において、炎症の軽減および疾患重症度の低下に寄与するであろうことを示唆している。
ビタミンDは、カルシウム恒常性におけるその古典的な役割を越えて拡張した機能を有する、多能性ホルモンとして次第に認識されてきている。疫学および基礎調査研究からの急速に増えつつある証拠から、ビタミンDが免疫応答を調節しうることが明らかになっている。ビタミンD欠乏症は、非常に頻発しており、歯周炎を含めて、いくつかの炎症性疾患のリスクおよび感染に対する感受性の両方の増大と関連付けられている。活性ビタミンDの局在化した組織特異的な生成は、本発明のサプリメント組成物が頼みとする、非古典的なビタミンD機能の枢要な構成要素であると考えられる。以前に公表されたデータは、正常な肺上皮が、25−ヒドロキシビタミンD3(貯蔵型のビタミンD)を、構成的に1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)(活性型のビタミンD)に変換すること、および活性ビタミンDの生成が、ウイルス感染の存在下で増加することを示している。
NF−kB転写制御因子のファミリーは、免疫応答を制御する広範な遺伝子の発現を協調させることにおいて、中心的な役割を担う。NF−kBタンパク質は、IkB(1kB)と共同して、細胞質に存在する。IkBは、細胞が刺激された後、IkBキナーゼによってリン酸化され、ユビキチン/プロテアソーム分解経路による破壊のターゲットとなる。IkBの分解によって、NF−kBタンパク質が核に移動し、そのDNA結合部位に結合し、様々な遺伝子を活性化することが可能になる。Sif Hansdottir, et. al., The Journal of Immunology. 2010; 184: 965-974を参照されたい。
免疫系における細胞の制御に関してのビタミンDの重要性は、免疫系の細胞によって発現されるビタミンD受容体(VDR)およびビタミンD代謝鍵酵素の発見と共に、過去10年間かけて正当な評価を得ている。動物研究、初期の疫学および臨床研究では、免疫系のバランスの維持におけるビタミンDの潜在的な役割が裏付けられている。
したがって、カテリシジンなどの抗菌ペプチドは、特に、口腔粘膜などのバリア部位における、様々な感染に対する生得免疫応答の不可欠な部分を成す。
要約すると、1,25(OH)2Dの免疫系に対する効果として、Th1/Th17 CD4+T細胞およびサイトカインを減少させること、制御性T細胞を増加させること、T細胞によって引き起こされるIgG産生の下向き制御、ならびに樹状細胞分化の阻害が挙げられる。1,25(OH)2Dは、防御生得免疫応答を強化する一方で、過熱した適応免疫応答を抑制することにより、自己寛容の維持を助ける。Diane L. Kamen and Via Taagpricha. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med. (2010) 88:441-450を参照されたい。
本発明の局所用サプリメント組成物によって投与されたビタミンDは、炎症メディエーターの細菌放出による宿主防御細胞の活性化を伴い、結果として、結合組織および歯槽骨を含めた支持歯周組織が破壊される炎症状態である、歯周病の治療に有益となりうる。
12,000人の成人が参加した第3回全国健康栄養調査(NHANES III)によって、歯周の健康とビタミンDおよびカルシウム摂取の有意な関連が明らかになった。したがって、この大きなコホートからのデータによって、ビタミンDおよびカルシウムの食事摂取が少ないことが、用量依存的な形で、歯周の健康不良の一助となるという仮説が裏付けられることになる。
骨格恒常性に対するその作用に加えて、ビタミンD、詳細には、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDは、免疫細胞による炎症性サイトカイン産生の調節、および単球−マクロファージ系統の細胞による、抗菌作用を有するペプチドの刺激された分泌を通して、抗炎症および抗菌効果を有する。こうした特性は、「局部」の口腔感染症を治療するための、局所用サプリメント組成物に役立つ。
結果は、ビタミンDおよびカルシウム補給が、歯周病管理の構成要素として支持されうるであろうことを示唆している。D. Douglas, et. al., J. Periodontol. Sept. 2009; 80:1433-1439を参照されたい。
ビタミンDは、その抗炎症効果を通して、歯肉炎症に対する感受性を低減しうる。歯肉炎は、ビタミンDの抗炎症効果を評価するのに有用な臨床モデルとなりうる。Thomas Dietrich, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2005;82-575を参照されたい。
本発明の好ましい実施形態では、局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物は、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンD形態で、炎症性サイトカイン産生を調節し、抗菌特性の分泌を刺激することにより、抗炎症および抗菌効果を示す。局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物、および前記ホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンD、すなわちカルシトリオールは、免疫調節特性を示す。
本発明の好ましい実施形態では、免疫系に対する、局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物、すなわち1α,25−ジヒドロキシビタミンDの効果として、
TCRを調節する、
TH1/TH17/CD4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことが挙げられる。
口腔粘膜にビタミンDサプリメント組成物を局所投与するステップを含む、口腔炎症の治療方法であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現する
ビタミンDサプリメント組成物を、口腔粘膜に局所投与することを含み、
前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の適用手段は、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
口腔炎症の治療は、前記組成物でコーティングされた歯科用具による毎日の局所投与と組み合わせて、ビタミンDサプリメントゲルによって1日を通して繰り返し適用されるビタミンDサプリメント組成物を、局所投与することを含む、
治療方法を包含する。
本発明のビタミンD組成物の口腔粘膜への局所投与は、口腔ゲル、またはビタミンD組成物でコーティングされた歯科用具によって実施することが好ましい。ビタミンDの口腔粘膜への局所投与は、本発明のビタミンD組成物でコーティングされた歯科用具組成物での1日1回または2回のフロス清掃と組み合わせた、ビタミンDサプリメント局所用ゲルの1日を通したいくつかの投与の組合せによって実施することが特に好ましい。
好ましい本発明の非イオン性界面活性剤は、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる。こうした界面活性剤は、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明のビタミンDサプリメント組成物の担体として使用する、好ましい唾液可溶性無水エマルションとしては、約1500cs〜約250万csの間の範囲の粘度のポリジメチルシロキサン(PDMS)のエマルションが挙げられる。特に好ましい無水エマルションは、不連続相として、10,500cs〜250万csの間の粘度のPDMS、連続相として、米国特許第5,651,959号で詳述されている非イオン性界面活性剤を含む。
本発明の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の好ましい適用手段としては、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、および前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物でコーティングされた種々の歯間デバイスが挙げられる。
ビタミンD口腔サプリメント組成物の歯間での放出に適する、好ましいコーティングされた歯間デバイスとしては、すべてが参照により本明細書に援用される、次の米国特許第4,911,927号、第4,942,034号、第5,098,711号、第5,165,913号、第5,665,374号、第5,711,935号、第6,545,077号、第6,575,176号、第7,017,591号、第7,025,986号、および第7,152,611号に記載の歯間デバイスが挙げられる。
歯科用具の使用は、適正な歯科衛生のための非常に重要な補助的手段である。歯科用具は、歯間および歯肉縁下の空隙を清潔にするのに、久しく効果的に使用されている。歯科用具は、正しく使用したとき、う歯および歯肉疾患の抑制において有効であることがわかっている。歯科用具は、日常の歯科衛生のために歯科医が推奨している。
歯科用具の有効性を増進するために、いくつかの用具には、歯芽エナメル質の酸侵食からの保護を助けるために、ある特定の医薬成分または歯磨成分が含められている。歯周病を抑制するために、殺菌剤も、デンタルフロスと関連して使用されている。
本発明の歯科用具中のビタミンDサプリメント組成物は、ヒドロキシアパタイト歯芽構造の再石灰化のきっかけとなることが知られているイオンを含んだ塩と連係して使用することもでき、そうした塩でコーティングすることもできる。そのような化合物には、歯磨剤などの形態にした、カルシウム、リン、およびフッ素の塩が含まれる。そうした塩の例としては、限定はしないが、フッ化物または含フッ化物化合物、たとえば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、二フッ化ナトリウム、二フッ化カリウム、二フッ化アンモニウム、ケイフッ化ナトリウム、フッ化亜鉛、およびフッ化スズが挙げられる。他の歯磨剤としては、たとえば、ウレアーゼ、酸性リン酸塩、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが挙げられる。使用することのできる酸性リン酸塩の例としては、たとえば、オルトリン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一アンモニウム、リン酸ヘミナトリウム、およびヘキサメタリン酸ナトリウム塩が挙げられる。歯磨剤は、歯芽表面に有効な局所濃度を提供するのに十分な量で歯科用具に含めることが好ましい。
他の実施形態では、歯科用具は、フロスによって生じることのある出血を抑制するために、凝血薬を含む。凝血薬は、歯肉組織と直接接触するように、用具のコーティングに混合することが好ましい。凝血薬としては、ビタミンK、水溶性カルシウム塩の形のカルシウムイオン、および凝結カスケードを開始する血液因子を挙げることができる。別法として、凝血薬は、エタノール、ポリエチレンテレフタレート、ジエチルエーテルなどの非毒性溶媒に可溶化してもよい。
カルシトリオールを含んだ局所用口腔ゲル
500mLのステンレス鋼ビーカーに、オーバーヘッド型撹拌器を取り付けた。水135.834gを加え、適度な撹拌を開始した。この容器のための追加の原材料を加えた。ソルビトール70%102g、グリセリン15g、ソルビン酸カリウム0.45g、サッカリンナトリウム0.225g、スクラロース0.6g、および風味料0.9525gを、室温で適度に撹拌しながら加えた。
磁気撹拌し、加熱しながら、50mLビーカーに、プロピレングリコール30gおよびメチルパラベン0.45gを加えた。温度が50℃に達したとき、カルボキシメチルセルロース9H4XF 4.65gを、3分かけてゆっくりと加えた。5分間撹拌した後、中身を、無水エマルションを含有する100mLビーカーにゆっくりと加えた。引き続き撹拌し、40℃に冷却した後、中身をステンレス鋼ビーカーに3分かけてゆっくりと加えた。さらに20分経過後、局所用口腔ゲルを、ヘッド部を窒素下にしてチューブから局所的に分配されるように包装した。
ビタミンD PROPHY TAPE(登録商標)
2ガロンのステンレス鋼容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレートに載せた。無水エマルション[ポロキサマー407/ポリジメチルシロキサン(12,500cs)](90:10)1964gを容器に入れ、撹拌しながら融解させた。温度が90℃に上昇し、次の原材料を加えた。Pluracare L−1220 120g、ステアリルアルコール 600g、マイクロワックスML445、およびポリエチレングリコール8000を、融解した無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、10分間動作させた結果、乳化が起こった。次いで、撹拌しながら次の原材料を加えた。歯磨剤グレードのリン酸二カルシウム二水和物240g、没食子酸プロピル4g、サッカリンナトリウム72g、EDTA 8g。最後に、乳化したコーティング組成物にカルシトリオール2gを加えた。次いで、乳化したテープコーティングバッターを、テープコーティング槽に分配した。超高分子量ポリエチレンデンタルテープの圧縮コーティングに続いて、SOFT ABRASIVES(登録商標)バイオガラスでの保護コーティングが完了して、ビタミンDおよびSOFT ABRASIVES(登録商標)保護コーティングを有する、唾液可溶性組成物で圧縮コーティングされたデンタルテープが製造された。このデンタルテープを、紙に包まれた長さ20インチの単一断片に包装した。PROPHY TAPE(登録商標)の単一断片は、およそ20滴の揮発性風味料が加えられた風味料溜めを伴った、風味が密閉された包装材料に包装した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕口腔炎症の治療において有用な局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDサプリメントおよび経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑える、
局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔2〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3、および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 類似体、
カルシトリオール、25(OH)D 3 、25(OH)D 3 の類似体、およびこれらの組合せ
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の組成物。
〔4〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の組成物。
〔5〕前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の組成物。
〔6〕前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントまたはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター(dental stimulator)、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔5〕に記載の組成物。
〔7〕前記ポリジメチルシロキサンが、1500cs、12,500cs、100,000cs、250,000cs、500,000cs、750,000cs、150万cs、220万cs、250万csのポリジメチルシロキサン、およびその組合せからなる群から選択される、前記〔2〕に記載の組成物。
〔8〕唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔2〕に記載の組成物。
〔9〕前記ビタミンDサプリメントが、抗菌ペプチドのカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する、前記〔1〕に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔10〕前記ビタミンDサプリメントが、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンD形態で、炎症性サイトカイン産生を調節し、抗菌特性の分泌を刺激することにより、抗炎症および抗菌効果を示す、前記〔1〕に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔11〕前記ホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、前記〔11〕に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔12〕1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンD受容体(VDR)を通して調節される、前記〔11〕に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔13〕免疫系に対する1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記効果が、
TCRを調節する、
TH1/TH17/CD4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含する、前記〔11〕に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
〔14〕口腔炎症の治療方法であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDサプリメントおよび経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑える
ビタミンDサプリメント組成物を口腔粘膜に局所投与することを含む、治療方法。
〔15〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔15〕に記載の方法。
〔16〕前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3、および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 類似体、
カルシトリオール、25(OH)D 3 、25(OH)D 3 の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔17〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔18〕前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔19〕前記組成物が、前記組成物でコーティングされた歯科用具による毎日の局所投与と組み合わせて、ビタミンDサプリメントゲルによって1日を通して繰り返し適用される、前記〔15〕に記載の、ビタミンDサプリメント組成物を局所投与することを含む、口腔炎症の治療方法。
Claims (13)
- 口腔炎症の治療において有用な局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と
を含み、
前記組成物は無水組成物であり、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDサプリメントおよび経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含み、
前記ポリジメチルシロキサンが、1500cs、12,500cs、100,000cs、250,000cs、500,000cs、750,000cs、150万cs、220万cs、250万csのポリジメチルシロキサン、およびその組合せからなる群から選択され、
唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される、
局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。 - 前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3、および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25(OH)2D3、1,25(OH)2D3類似体、
カルシトリオール、25(OH)D3、25(OH)D3の類似体、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントまたはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター(dental stimulator)、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 前記ビタミンDサプリメントが、抗菌ペプチドのカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する、請求項1に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
- 前記ビタミンDサプリメントが、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンD形態で、炎症性サイトカイン産生を調節し、抗菌特性の分泌を刺激することにより、抗炎症および抗菌効果を示す、請求項1に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
- 前記ホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、請求項6に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
- 1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンD受容体(VDR)を通して調節される、請求項7に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。
- 免疫系に対する1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記効果が、
TCRを調節する、
TH1/TH17/CD4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含する、請求項7に記載の局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物。 - 口腔炎症の治療のために口腔粘膜に局所投与されるビタミンDサプリメント組成物を調製するための、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのビタミンDサプリメント、及び、
経口腔粘膜吸収促進剤の使用であって、
前記組成物は無水組成物であり、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDサプリメントおよび前記経口腔粘膜吸収促進剤の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDサプリメントおよび経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)妥当なレベルの循環ビタミンDを維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含み、
前記ポリジメチルシロキサンが、1500cs、12,500cs、100,000cs、250,000cs、500,000cs、750,000cs、150万cs、220万cs、250万csのポリジメチルシロキサン、およびその組合せからなる群から選択され、
唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成しうる前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される、
使用。 - 前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3、および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25(OH)2D3、1,25(OH)2D3類似体、
カルシトリオール、25(OH)D3、25(OH)D3の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。 - 前記局所用ビタミンD口腔サプリメント組成物の適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記組成物が、前記組成物でコーティングされた歯科用具による毎日の局所投与と組み合わせて、ビタミンDサプリメントゲルによって1日を通して繰り返し適用される、請求項10に記載の使用。
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