JP6278417B2 - ビタミンdとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物 - Google Patents
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Description
本発明の目的に適したビタミンDサプリメントには、
ビタミンD、
1、3および25位の炭素上にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD3のエステル、
1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3類似体、
カルシトリオール、25(OH)D3、25(OH)D3の類似体、および
これらの組合せが含まれる。
本発明は、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減に有用な、ビタミンDとユビキノールの局所用サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物、
スピランサス抽出物、および、経口腔粘膜吸収促進剤
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、経口腔粘膜吸収促進剤およびスピランサス抽出物は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDおよびユビキノールのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑える、
組成物に関する。
拡散したビタミンDサプリメント混合物およびユビキノールは、高カルシウム血症のリスクを最小限に抑えながら、ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し、ビタミンDおよびユビキノールのin vivo利用能および免疫応答を制御する。
歯周病は、プロ−ビング(probing)の際の出血、歯周付着の喪失、ならびに骨および歯牙喪失をもたらす、局部(local)炎症応答を誘発する、口腔微生物のコンソーシアによって始まる。それらは、心臓疾患、糖尿病、肥満および代謝症候群を含む、全身性状態にリンクしている。歯周病とこれらの全身性状態との間の関連性は、一般的な病態生理学的メカニズムによってそれらをリンクする、低グレードの炎症負荷によるものと思われる。恐らく、局部的に分泌されたサイトカインおよび歯周病原菌は、血流に入り、身体の至るところで損傷を与える一因となる恐れがあり、そうした負荷に対する証拠の一部のように思われる。
レプチン、アジポネクチン、およびレジスチンは、脂肪組織によって主に分泌されるアジポカインであるが、単球およびマクロファージによっても産生され、炎症に直接影響を及ぼすことができる。Teles, et. al. Journal of Periodontology, 2011を参照されたい。
ビタミンDは、カルシウムホメオスタシス、骨成長および保存において重要な役割を有する。抗原誘発性T細胞増殖、および免疫調節剤として作用するサイトカイン産生を阻害することが知られている。
最近、ビタミンDは、抗炎症特性も有することが提唱されている。6,700人の対象(Dietrich, et. al., Am. J. Clin. Nutr. 2005, 82:575-580を参照されたい)の解析により、血清中のビタミンDが最高の五分位値にある個体は、出血が有意に少ないこと、平均ポケット深度および臨床的アタッチメントロス、喪失歯数およびBMI数がより低いことが示された。ビタミンD(およびカルシウム)の経口補給は、歯周衛生に対して、特に、プロ−ビングの際の出血、歯肉炎指数およびPDに対して正の効果を有し得ることも示唆されている。Garcia, et. al. J. Periodontol. 82:25-32およびMiley, et. al. J. Periodontol., 2009; 80:1433-1439を参照されたい。
ビタミンD、1,25−ジヒドロキシビタミンD3[1,25(OH)2D3]の活性型は、カルシウムおよび骨代謝を調節する、細胞増殖および分化を制御する、および免疫調節活性を発揮する、セコステロイドホルモンである。この機能範囲は、続発性副甲状腺機能亢進症から骨粗鬆症、乾癬などの自己免疫疾患に及ぶ様々な状態の治療に、臨床的に利用されている。1,25(OH)2D3の機能およびその免疫調節特性のメカニズムに関する新規な洞察の理解における最近の進歩により、口腔炎症の治療における、このホルモンの一層幅広い適用可能性が示唆される。
したがって、サルコイドーシスの元来の研究以来初めて、単球/マクロファージによる感染に対する生得免疫応答に関する、25OHDのイントラクライン代謝の有益性を詳述するメカニズムを提唱することが可能である。M.tbによる感染などの免疫攻撃(challenge)にもかかわらず、TLRなどの病原体感知受容体は、1α−ヒドロキシラーゼおよびVDRの発現の増強を引き起こす。利用可能な25OHDが十分に存在する場合、次に、これは、局部1,25(OH)2Dレベルを引き上げ、これにより、hCAP遺伝子の転写が刺激されることになり、得られた抗菌性タンパク質は、リソソームに取り込まれて、細菌の死滅を促進する。当初、hCAPは、細菌の細胞膜を分裂させることにより、主に作用すると考えられた。Nizet and Gallo, Scan. J. Infect. Dis., 2003; 35:670-676を参照されたい。
25(OH)Dは、ビタミンD−結合タンパク質に結合している血液中を循環し、ビタミンDの状態の信頼できる指標である。完全に活性化されている状態になるためには、25(OH)Dは、ミトコンドリアの1α−ヒドロキシラーゼ酵素(CYP2781)により、1,25−ジヒドロキシビタミンD(1,25(OH)2D)に変換される。身体の1,25(OH)2Dの大部分は、腎臓の主要な尿細管中で合成されるが、この合成は、CYP2781を発現する細胞によって、腎臓外の多数の部位でも行われる。
1,25(OH)2Dのゲノム作用は、ビタミンD受容体(VDR)を通して調節され、転写因子は、ステロイド/ホルモン受容体ファミリーに属している。
ほとんどのヒトは、ビタミンDのレベルが不十分であること、および全世界でほぼ10億人に不足があることを考慮に入れると、ヒトにおいて適切に設計された補給研究は、ビタミンDの血清中レベルの向上から得られる恩恵を決めるのに重要となろう。Adrian F. Gombart. The Vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbial. (2009) 4(9):1151-1166を参照されたい。
免疫機能におけるビタミンDおよびビタミンD受容体(VDR)の特徴に重要な進展があった。感染および炎症への応答に関与するシグナル伝達経路に関する研究は、VDRによるビタミンDに対する細胞応答の一層の詳細な理解につながった。本発明は、ビタミンDおよびVDRが粘膜免疫、細菌感染、および炎症に影響を及ぼす分子メカニズムに特に関連して、口腔粘膜に局所投与されたビタミンDが、どのように粘膜の免疫機能に寄与するかを理解する最近の進歩に基づいている。
ビタミンDは、カルシウムホメオスタシス、および電解質、および血圧の制御における重要なプレーヤーとして知られている。最近、ビタミンDの非標準型活性が、どのように、ヒトの疾患の病因および予防に影響を及ぼすのかを理解するのに重要な進歩がなされた。ビタミンDおよびVDRは、T細胞抗原受容体シグナル伝達に直接関与する。抗炎症および抗感染症にビタミンD/VDRが関与していることは、VDRに対して、新たに特定された非常に重要な活性があることを示している。研究により、VDRの制御異常により過度の炎症応答がもたらされて、ビタミンDが欠乏する可能性を高めること、およびVDRシグナル伝達は、歯周炎を含む細菌性感染症および慢性炎症にリンクし得ることが示された。
ビタミンD欠乏症は、感染率の増加と相関がある。さらに、1,25(OH)2D3は、カテリシジン(carhelicidin)などの抗菌ペプチドの発現を誘発する。したがって、最近の研究により、本発明の局所用サプリメント組成物において使用するための、1,25(OH)2D3の抗感染活性に新たな強い関心が持たれた。Gombert A.F. Future Microbial. 2009; 4:1151-1165を参照されたい。
局所補給によって、身体中の1,25(OH)2D3レベルを操作すること、およびVDRの機能を回復することは、本発明の局所用サプリメント組成物によって依存する歯周炎の治療に対する新規な手法となる。1,25(OH)2D3は、歯周炎を含む感染性疾患の予防および治療における使用可能性を促進する、強力な免疫調節特性を有する。Newsson M. Mol. Cell Endocrinol. 2010; 321:103-111を参照されたい。
ビタミンDの主要源は、ビタミンD2およびD3の形態での、食物摂取および日光暴露であり、これらのビタミンは、肝臓中で25−ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]に代謝される。腎臓中でさらに代謝されて、ビタミンDの活性型である1,25−ジヒドロキシビタミンDを産生する。
横断的研究において、ビタミンDレベルが低いことは、妊娠中に、歯肉炎、歯牙喪失、臨床的アタッチメントロス、および実質的な(material)歯周病が増加することと関連している。「局部」ビタミンDレベルを増加させるため、本発明の局所用サプリメント組成物によるビタミンDの毎日投与を計画する。
興味深いことに、外科手術時にビタミンDを補給しても、ベースラインの欠乏症に関連する負の臨床的転帰を予防しない。6週間だけ患者にビタミンDを補給し、ビタミン摂取量の増加後、血清中の25(OH)Dレベルが安定するのに最大3か月かかっている。Veith R, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2001 Feb; 73(2):288-94を参照されたい。プラセボ患者において、血清中の25(OH)Dレベルが、6か月までにベースラインレベルに戻ったので、ビタミンDを単独で6週間補給しても、長期的な作用を及ぼさなかった。
ビタミンDは、カルシウムホメオスタシスにおけるその古典的役割を逸脱する機能を有する、多分化能ホルモンとして、認識がますます高まっている。疫学的および基礎研究検討からの急速に増えている証拠により、ビタミンDが免疫応答を調節することができることが明らかにされている。ビタミンD欠乏症は、非常に流行しており、歯周炎を含めた、いくつかの炎症性疾患のリスクと感染症への感受性の増加の両方に関連している。活性ビタミンDの限定的な組織特異的産生は、本発明のサプリメント組成物に依存する、非古典的なビタミンD機能の重要な構成要素になると思われる。以前に公開されたデータにより、正常な肺の上皮は、25−ヒドロキシビタミンD3(ビタミンDの貯蔵型)を1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)(ビタミンDの活性型)に構成的に変換すること、および活性なビタミンDの産生は、ウイルス感染の存在下で増加することが示された。
ビタミンD受容体(VDR)、および免疫系の細胞によって発現される重要なビタミンD代謝性酵素の発見に伴い、免疫系における細胞制御に関するビタミンDの重要性の認識が、過去十年間にわたり高まっている。動物研究、初期の疫学的かつ臨床研究により、免疫系バランスを維持する際のビタミンDに関する潜在的な役割が支持された。
ビタミンDは、感染に応答するカテリシジンなどの抗菌ペプチドを上向き制御することによって、生得免疫を強化すると、現在信じられている。本発明の局所用サプリメント組成物により、抗菌ペプチドのこうした上向き制御が依存される。
総合すると、これらの知見により、1,25(OH)2D3が、様々な異なる細胞上で、抗菌ペプチド産生、主にカテリシジンを上向き制御すること、および本発明のビタミンDサプリメント組成物中で依存し得ることが示唆される。
要約すると、免疫系に対する1,25(OH)2Dの作用には、Th1/Th17 CD4+T細胞およびサイトカインの減少、制御性T細胞の増加、T細胞推進性IgG産生の下向き制御、および樹状細胞の分化の阻害が含まれる。1,25(OH)2Dは、防御的生得免疫応答を増強しながら、適度に熱心な適応免疫応答を制御することによって、自己耐性を維持する一助となる。Diane L. Kamen and Via Taagpricha. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med. (2010) 88:441-450を参照されたい。
12,000名の成人を含めた、第3回全国健康栄養調査(NHANES III)により、歯周衛生とビタミンDとカルシウム摂取量との間の有意な相関関係が明らかになった。したがって、この大きなコホートからのデータは、食物によるビタミンDおよびカルシウムの摂取量がより少ないと、用量依存的に歯周衛生が悪くなる一因になり得るという仮説を支持していると思われる。
骨格ホメオスタシスに対するビタミンDの作用に加え、ビタミンD、特にそのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDは、免疫細胞、および単球−マクロファージ系細胞による抗菌作用を有するペプチドの刺激分泌による炎症性サイトカイン産生の調節によって、抗炎症および抗菌効果を有している。これらの特性は、「局部」口腔感染症治療用の局所用サプリメント組成物に役立つ。
臨床的およびX線写真測定はすべて、ビタミンDおよびカルシウムの口腔補給をした対象に関すると、より優れた歯周衛生を示している。さらに、対象がすべて、歯周維持プログラムに登録されているので、これらのデータは、ビタミンDおよびカルシウムのサプリメントの摂取は、標準的な歯周ケアの他に、有益な効果を示し得るという見解と一致している。
得られた推奨は、広く変わる。しかし、ビタミンDは、筋力、結腸がんおよび炎症性疾患などの、骨の健康以外の様々な転帰に対する有益な作用を有する可能性がある。現在の研究において、本発明者らは、歯肉炎との相関が、それより高い濃度で横ばい状態になる、25(OH)Dの血清中濃度の閾値に関する証拠を見いださなかった。したがって、ビタミンDの抗炎症効果は、恐らく90〜100nmol/Lの血清中濃度まで広がり得る。これらの結果は、歯肉炎に対するビタミンDの抗炎症効果と一致しており、これは、ビタミンDが歯周病予防に有益となり得る代替経路となり得る。
前記の参照の全体はすべて、参照により本発明に組み込まれている。
酸化ストレスの低減における、本発明の組成物中のユビキノールの役割
CoQ10は、生体中のすべての細胞、組織、および臓器中で見いだされる、必須の脂溶性キノン分子である。CoQ10は、生体中の他の酵素とパートナーを組み、エネルギー生成および遊離ラジカル生成を含めた、細胞および身体の健康に重大な役割を果たしている。生体内のCoQ10産生は、加齢と共に減少する。CoQ10は、抗酸化剤の可能性を有すること、およびミトコンドリア内膜中のATP産生を促進することが示されている。
CoQ10(ユビキノン)は、論文審査のある多数の科学雑誌において公開されている通り、生体内にはうまく吸収されないことが十分に確定されている。還元型CoQ10(ユビキノール)は、2つの追加水素を有しているので、該分子の作用部分上の2つのケトン基がヒドロキシル基に変換される。これは、CoQ10分子の極性増加を引き起こし、ユビキノールの観察された生体利用率の向上の背後にある、重要な要因であり得る。経口的には、ユビキノールはユビキノンよりも大きな生体利用率を示す。1日あたり150mgのソフトゲル中のユビキノールにより、28日以内に血中の最大値が3.84mcg/mlになった。還元型CoQ10は、酸化型CoQ10よりも迅速かつ多量に吸収される。株式会社カネカに譲渡された、米国特許第6,184,255号を参照されたい。
ユビキノールは、酸化ストレスに関連する口の抗酸化剤防御に利用可能な最初の脂質可溶性抗酸化剤である。本発明の無水エマルション組成物によって、口腔粘膜に局所適用されるユビキノールサプリメントは、口腔において酸化ストレスに応答する、最初の脂質可溶性抗酸化剤と思われる。この点において、口腔の「局部」体循環中のユビキノールの血漿中の酸化還元状態は、「局部」全身性酸化ストレスの尺度を提供する。
歯ぎん炎および歯周炎は、バイオフィルムに生存している細菌によって引き起こされる炎症性障害である。血流および歯肉中の酸化ストレスは、歯ぎん炎および歯周炎を含む、口腔の炎症性障害によって増加することが知られている。この酸化ストレス、すなわちユビキノール欠乏の正味の影響は、本発明の組成物により緩和されることになる。以下を参照されたい。
Littaru, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patients with periodontal disease.」 (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335。
Nakamura, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingiva of patients with periodontal disease.」(1973) Int. J. Vit. Nut. Res. 43:84-92。
Folkers K (1992) 「A critique of 25 years of research which culminated in the successful therapy of periodontal disease with coenzyme Q10.」 J. Dent. Health 42:258-263。
McCree, et. al. (1993) 「Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease.
Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms.」J. Dent. Health 43:659-666」。
Hanioka, et. al. 「Effect of Topical Application of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis.」 (1994 Molec. Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248。
「機械的デブリードマンと組み合わせて局所適用された後の、CoQ10による治療部位におけるプロ−ビング時の出血に、著しい改善が見られた。」
「0日目に出血のあった部位は、6週目には出血を示さなかった。この治療の効果は、歯肉下の機械的デブリードマン後の実験部位にしか統計的な有意性がなかった。」
「局所適用が単独治療として提供された場合、歯周のプロ−ビング深度、臨床的アッタッチメントレベル、および歯肉溝滲出液流は、CoQ10による治療部位にしか改善を示さなかった。」
「成人の歯周炎が、単独治療としてだけではなく、従来的な非外科的歯周治療と組み合わせても改善する。」
しかし、歯肉組織に吸収されたCoQ10の量は、このパイロット研究では求めなかった。
2011年6月に、株式会社カネカ/日本大学は、2か月間、カプセルのユビキノール@150mg/日を経口投与すると、「歯周病に関する口腔環境の改善に有効である。」と報告している。
「したがって、CoQ10は、歯周病の予防的処置と治療的処置の両方に推奨される。」
「CoQ10の歯周病患者への投与に起因する、並外れた治癒および歯科的利益に基づくものとして、生体エネルギー論において内因性CoQ10が不可欠であることが強調される。」
「CoQ10が生体エネルギー論を改善することができること、および型にはまった歯周治療中、並外れた治癒のために、予防的かつ補助的に使用することができると結論づけた。」
「歯周病および特に微生物を低減する、このCoQ10治療は、免疫メカニズムを改善して疾患を制御するので、抗菌剤と組み合わせた通常の治療よりも好ましいと結論づけた。」
(a) 酸化型CoQ10(ユビキノン)と比較して、還元型コエンザイムQ10(ユビキノール)は血流への吸収速度が速い。
(b) 空気および/または光に曝されると、ユビキノールの利用能に影響を及ぼす安定性問題が存在する。
(c) ユビキノンおよびユビキノールの血漿中レベルを正確にモニターする手順が開発された。および、
(d) 歯周炎患者の歯肉下の微生物の割合のシフトは、ユビキノールの補助療法に起因する。注意:これは、本発明において記載されており、かつ特許請求されている通り、口腔粘膜上に補助的なユビキノール無水エマルション組成物を投与することに基づいて、酸化ストレスを軽減する提案を行うための重要な知見である。
Nylander M. and Nordlund M. (1991). Clinical effects on periodontal status after given oral supplement of ubiquinone. Swed. J. Biol. Med. 1, 6-11。
Wilkinson E.G., Arnold R.M., Folkers K., Hansen I. and Kishi H. (1975). Bioenergetics in clinical medicine. II. Adjunctive treatment with coenzyme Q10 in periodontal therapy. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 12, 111-124。
Wilkinson E.G., Arnold R.M. and Folkers K. (1976). Bioenergetics in clinical medicine. VI. Adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 13, 715-719。
Kishi T., et. al. (1993). Journal of Dental Health. 43:667-672。
Shimura Y., et. al. (1981). Rinsho-to-Kenkyu, 58, 1349-1352。
米国特許:第7,897,169号、第7,303,921号、および第6,184,255号。
本発明は、「酸化ストレス」、および還元型ユビキノールレベルを通常伴う、口腔内の炎症を緩和することを対象としている。本発明の組成物によって「局部」口腔粘膜へ局所適用される、補助的なユビキノールサプリメントは、炎症の循環マーカーの減少によって証明される、抗炎症効果をもたらしつつも、酸化ストレスを低減する。以下を参照されたい。X. Wang, et. al. Am. J. Clinical.Nutr. 2004, September; 80(3):649-655。
「ビタミンEおよびコエンザイムQ10による共補給により、ヒヒ類において、炎症の循環マーカーが減少する。」ビタミンEが、本発明の組成物に添加されてもよい。
「炎症および酸化ストレスは、血管疾患における、早期の代謝異常に印をつける過程である。
食物によるビタミンEの補給は、健常なヒヒ類において、CRP濃度によって示されるベースラインの炎症状態を低下させる。CoQ10による共補給により、ビタミンEのこうした抗炎症効果が顕著に増強される。」
Schmelzer, et. al. J. Clin. Biochem. Nutr. 44:62-66、January 2009によって、ユビキノールを用いて行われた、その後の「炎症」研究により、以下が示された。
「ヒト単球細胞系THP−1においてLPSに応答する、TNF−αおよびケモカインの分泌レベルに対する、還元型コエンザイムQ10のin vitro効果」
「還元型コエンザイムQ10であるユビキノールは、脂質膜の強力な抗酸化剤として働く。」
本発明の無水エマルション組成物を局所投与すると、唾液の存在下で、粘膜付着性ゲルが形成され、このゲルは、唾液によって溶解するまで、口腔粘膜上に安定なユビキノールサプリメントを継続的に放出する。この抑制投与量は、循環しているリポタンパク質内で、「局部」ユビキノール欠乏を、全身性「摂取」速度で補助的に回復させることにより、ユビキノールの治療可能性を最大限にするよう設計される。1日中の、本発明の無水エマルション/ユビキノール組成物を含む口腔ゲルの局所多回用量により、酸化ストレスによって引き起こされる「局部」ユビキノール欠乏に対して、継続的な補助的応答がもたらされる。これらの局所多回用量は、全身性ユビキノール摂取に応答するよう企画される。酸化ストレスによって引き起こされる局部ユビキノール欠乏に対するこうした制御された補助的投与による応答は、1個または複数のユビキノールカプセルを毎日使用して経口投与されるユビキノールサプリメントからは得ることができないものである。
(1) ユビキノールサプリメントは消化管からゆっくりと吸収される、すなわちピーク濃度に到達するのに約6時間が必要であり
(2) 治療の2週間以内に、定常状態濃度に達する。
・用量レベルが低下するにつれ、吸収効率は向上する
・生体利用率は、「初回通過薬物効果」の回避により最適化される
・安定なユビキノールの最大の治療可能性は、より長期間にわたり、より早く達成される。
・身体全体にわたるユビキノール欠乏を標的とするのに対して、「局部」ユビキノールの全身性欠乏が直接、標的とされる
・局所投与の制御は、様々な口腔組織に対して変動するユビキノールの血漿中の閾値を受け入れるように行うことができる
・小腸において経粘膜吸収を受けて、身体全体のユビキノール欠乏から回復することを目標とする、安定なユビキノールサプリメントの経口投与であるのに対して、口腔粘膜への安定なユビキノールサプリメントの局所投与は、経口腔粘膜吸収による「局部」ユビキノール欠乏を回復すること目標としている
・口腔ゲルからの、本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物10〜20mgの「局部」局所単回投与は、口腔粘膜上での唾液可溶性無水エマルションの寿命を延長する(すなわち30〜60分)。こうした制御放出性多回投与は、体循環中への安定なユビキノールサプリメントの摂取、および酸化ストレスによって引き起こされる継続的な微生物相の攻撃に応答する。これは、安定なユビキノールサプリメントカプセル100〜200mgを単回経口投与するのとは、対照的である
・8〜12時間かけて、局部的に総量50〜200mgとなる安定なユビキノールサプリメントの局所多回投与は、酸化ストレスによって引き起こされる継続的な炎症攻撃に対して一層効果的に応答する。この延長された局所投与は、継続した酸化ストレスに起因する局部ユビキノール欠乏に応答しながら、生体利用率の最適化を意図したものである
が含まれる。
ユビキノールサプリメントは、酸素の存在下では不安定であり、2008年に経口カプセルが導入されて以来、その使用が限定されてきた。2008年から現在まで、多数の会社の局所投与用のユビキノールを安定化する試みによる、研究開発努力は成功していない。
本発明は、ドライマウスおよび酸化ストレスに起因する口腔の不快感を軽減するための、口腔粘膜への局所適用向けKanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントの安定化および調剤化における、研究開発および製造上の主要な技術躍進を示す。
現在まで、ドライマウスを伴うユビキノール欠乏からの回復は、経口投与される補助的なKanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントカプセルによるものが主である。同封されている参照文献を参照されたい。
(1) 唾液の流動性を増強するためのスピランサス抽出物、および
(2) 経口腔粘膜吸収促進剤と一緒になった、KanekaQH(商標)ユビキノールサプリメント(還元状態)
を放出する。
安定なKanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントは、その粘膜への吸収促進剤と組み合わされて、粘膜付着性ゲルから継続的に放出され、次いで、粘膜を介してユビキノールサプリメントが拡散する。吸収促進剤と組み合わせた、安定化KanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントは、「局部」血流、リンパ、歯肉、および/または口腔粘膜を介する「受動拡散」によって唾液腺に入る。このユビキノールの「集中ケア」用口腔ゲルの補助的な局所投与は、「局部」ユビキノール欠乏からの回復、唾液の流動性の向上、酸化ストレスによって損傷を受けた唾液腺の回復の一助となり、引用参照文献において議論されている口腔の不快感の軽減をもたらすよう企画されている。
・所有権である無水エマルション中に維持されている、還元状態のKanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントは、このエマルションが唾液に曝されて、唾液およびユビキノールサプリメントによって最終的に溶解する粘膜付着性ゲルを形成するまで、口腔粘膜中に受動的に拡散する。
・口腔粘膜において「局地的」に消費されるユビキノールレベルを、直接かつ迅速で補助的に局所補給することにより、健全な酸化還元バランスが回復する。
・口腔粘膜の吸収促進剤と組み合わせた、KanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントは、「局部」口腔粘膜による、迅速で最適な吸収および同化を確実にする。
・局部口腔粘膜における遊離ラジカルを中和し、これにより普通なら、「集中ケア」患者の疾患の一因となるか、またはこれを悪化させると思われる、粘膜の細胞損傷を予防する。
・「集中ケア」患者の「局部」口腔粘膜に、脂質、タンパク質、およびDNAへの酸化的損傷に対する継続的な攻勢防御を提供する。
・以下を含む、酸化ストレスに関連する一連の経口状態にある「集中ケア」患者に、口腔の不快感を緩和する一助となる。
・ドライマウス、口内乾燥、シェーグレン病、狼瘡など
・炎症:歯ぎん炎、歯周炎、歯周炎、インプラント周囲炎、粘膜炎、stomatitisなど
・歯周治療専門医、歯科矯正医、歯内治療医、口腔外科医などによる口腔ケア専門医による治療、
・がん、糖尿病、COPD、心臓血管状態などに対する医療的手順、および/または
・「集中ケア」患者の、「遊離ラジカルをベースとする」酸化ストレスをもたらす様々な全身性状態。
・酸化ストレスおよびドライマウスに対する強力な保護的防御を特徴とする、非常に強力な抗酸化剤による、「局部」口腔粘膜細胞を保護する。
・酸化ストレスおよびドライマウスに関連する口腔の不快感を迅速で継続的に「局部」緩和をもたらしつつ、「局部」口腔粘膜への、ユビキノールサプリメントの迅速で直接的な拡散をもたらすだけでなく、経口投与されたKanekaQH(商標)ユビキノールサプリメントカプセルに関連する、「初回通過効果」も回避する。
・健康なライフスタイルの維持を求める、「集中ケア」ドライマウス患者のための、重要な局所用サプリメントと考えられる。
本発明の好ましい実施形態では、免疫系に対する、ビタミンDサプリメントである、1α,25−ジヒドロキシビタミンDの効果として、
TCRを調節する、
TH1/TH17CP4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことが挙げられる。
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメントとの混合物、
サプリメント混合物向け唾液可溶性無水エマルション担体、
パルミチン酸アスコルビル(acorbyl)、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロース(carboxymetholcelluose)を、ユビキノールに対して約1.5〜2.5の重量比で含む、ユビキノール向け安定化用組成物、
経口腔粘膜吸収促進剤、および
スピランサス抽出物、
を含む組成物において、口腔粘膜にビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物を局所投与するステップを含む、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減のための方法であって、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント混合組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、口腔シーラント、口腔リンス液、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
口腔炎症の治療が、ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物を含有している前記組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンDとユビキノールのサプリメントゲルにより、1日中、繰り返して適用される組成物中のビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物を局所投与するステップを含む、
方法が含まれる。
本発明の目的のため、唾液可溶性無水(aquous−free)エマルションには、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,032,387号、第5,098,711号、第5,538,667号、および第5,651,959号において記載されている非イオン性界面活性剤中のポリジメチルシロキサンを含むエマルションを含む。
本発明の目的のため、経口腔粘膜吸収促進剤は、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の組成物において、ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物の担体として使用するための、好ましい唾液可溶性無水エマルションには、約1500cs〜約250万csの間の範囲の粘度のポリジメチルシロキサン(PDMS)のエマルションが含まれる。特に好ましい無水エマルションは、米国特許第5,651,959号において詳述されている、非イオン性界面活性剤を連続相として含む、10,500cs〜250万csの間の粘度のPDMSを不連続相として含む。
本発明のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物の好ましい適用手段には、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、口腔シーラントおよび口腔用リンス、ならびに前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物によりコーティングされた歯間デバイスが含まれる。
本発明の目的のための好ましい口腔ゲルは、それらのすべてが参照により本明細書に含まれている、米国特許第5,009,881号、第5,032,387号、第5,057,306号、第5,057,307号、第5,057,309号、第5,538,667号、および第5,651,959号において開示されているゲルを含む。
歯科デバイス有効性を高めるため、デバイス一部には、ある種の医療成分または歯磨き剤の構成要素が含まれ、酸の攻撃から歯のエナメル質を保護するのを助ける。殺細菌剤も歯周病を阻害するために、デンタルフロスと連携して使用されている。
本発明の歯科用具に含ませることができる追加の活性な構成要素には、ビタミンA、界面活性剤、および抗がん剤、刺激剤、骨成長剤、抗原、ホルモン、ステロイド、抗炎症剤および鎮痛剤などの薬剤が含まれる。
別の実施形態では、この歯科用具は、フロスによって生じ得る任意の出血を阻害するための血液凝固剤を含む。好ましくは、この血液凝固剤は、歯肉組織に直接接触するよう、ワックスコーティング剤と混合される。この血液凝固剤には、ビタミンK、水溶性カルシウム塩の形態にあるカルシウムイオン、および血液凝固カスケードを開始する血液因子が含まれ得る。あるいは、血液凝固剤は、エタノール、ポリエチレンテレフタレート、またはジエチルエーテルなどの、非毒性溶媒中に可溶なことがある。
本発明は、本発明のビタミンDとユビキノールのサプリメント組成物をそれぞれ口腔粘膜および歯間表面に適用するために使用される、追加的に同封されている局所ゲルおよびデンタルテープの例によってさらに説明される。
実例1−カルシトリオールを含む局所用口腔ゲル
1ガロンのステンレス鋼製ボウルおよび窒素ブランケットを取り付けたHobart N−50ミキサーを使用して、以下を混合した。PEG400 272グラム、カルボポール974P 16グラム、グリセリン 580.72グラム、キシリトール粉末48グラム、アセスルファムK4.8グラム、二酸化チタン16グラム、zeodent113を80グラム、sipernat22Sを120グラム、perlastin Lを8グラム、スクラロース2.4グラム、およびフレーバー21.6グラムを、室温で5分間撹拌した。窒素ブランケット下、183.2グラムのポロキサマー407および64mgの無水エマルション[ポロキサマー407/ポリジメチルシロキサン(90:10)]とともにオーバーヘッド型撹拌器を含む別の250mLステンレス製容器を、摂氏80℃に加熱し、この250mL容器に5mgのカルシトリオールを加えた。この内容物を、窒素下、上記の1ガロン容器に加えた。2分間撹拌した後、この1ガロン容器の内容物を、40グラムの使用管に分注した。口腔粘膜に1グラムのゲルを適用すると、口腔粘膜にカルシトリオールが50IU送達される。
2ガロンのステンレス鋼製容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。窒素ブランケット下、撹拌しながら、無水エマルション[ポロキサマー407/ポリジメチルシロキサン(12,500CS)90:10]2062.4グラムを上記の容器に入れて溶融させた。摂氏90度に昇温し、以下の成分を加えた。Pluracare L−1220を120グラム、ステアリルアルコール600グラム、microwax ML445を280グラム、およびPEG8000を446グラムを、この溶融無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、10分間作動させると乳化した。次に、下記の成分を撹拌しながら加えた。シリカ160グラム、サッカリンナトリウム96グラム、EDTA8グラム、およびフレーバー224グラム、カルシトリオール100mgを撹拌しながら加えた。次に、乳化したテープコーティング用バッター(batter)を摂氏90度のデンタルテープコーティング用タンクに分注した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープの圧縮コーティングが完了すると、65mg/ヤードの唾液可溶性のコーティング済みデンタルテープが得られた。このデンタルテープを1ヤード使用すると、口腔粘膜にカルシトリオール50IUが送達される。
ポロキサマー407/ポリジメチルシロキサン(250万cs)の無水エマルション5グラムを80〜90℃で溶融しながら、30mLグラス製バイアルに磁気撹拌器および窒素置換器を取り付けた。パルミチン酸アスコルビル1グラムを撹拌しながら加えた。次に、窒素下、10〜15分間、継続して加熱撹拌しながら、ユビキノール1グラムを加え、最後に、プロピレングリコール8.37グラムを加えた。このバイアルを撹拌および加熱から取り出して、室温にした。ユビキノールの最初の試料は、ユビキノールの目盛り付きパッケージを開放した結果、空気に曝されたために、かすかに黄色を有していた。実験用バイアルの相対色は、最初に添加した時の初期の黄色レベルと比較した。室温で24時間に設定した後、色を評価した。試料の色は、メジアムイエローをしており、CoQ10の混入物がパルミチン酸アスコルビルによりごくわずかに還元されていることを示している。
窒素フラッシュしながら、500mLのステンレス鋼製ビーカーに、オーバーヘッド型撹拌器および蓋を取り付けた。水135.834グラムを加え、中程度の撹拌を開始した。この容器に関して、以下の追加成分を加えた。ソルビトール70% 102グラム、グリセリン15グラム、ソルビン酸カリウム0.45グラム、サッカリンナトリウム0.225グラム、スクラロース0.6グラム、およびフレーバー0.9525グラムを、室温で中程度に撹拌しながら加えた。
2ガロンのステンレス鋼製容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。蓋をして撹拌している容器に、窒素フラッシュを加えた。撹拌しながら、無水エマルション[ポロキサマー407/ポリジメチルシロキサン(12,500CS)](90:10)1964グラムを上記の容器に入れて、溶融させた。90℃に昇温し、以下の成分を加えた。Pluracare L−1220を120グラム、ステアリルアルコール600グラム、microwax ML445およびポリエチレングリコールを、この溶融無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、10分間作動させると乳化した。次に、撹拌しながら、下記の成分を加えた。歯磨き剤グレードのリン酸二カルシウム二水和物240グラム、没食子酸プロピル4グラム、サッカリンナトリウム72グラム、EDTA8グラム、次に、フレーバー248グラムを加えた。最後に、カルシトリオール2グラム、ユビキノール12グラム、パルミチン酸アスコルビル12グラムを、乳化済みコーティング剤に加えた。次に、乳化済みテープコーティング用バッターをテープコーティング用タンクに分注した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープの圧縮コーティングを完了し、次いで、生体ガラスSOFT ABRASIVE(登録商標)により上塗りした。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕口腔炎症および酸化ストレスの処置において有用な、ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメントと、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDとユビキノールのサプリメントのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに回復および維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
(d)口腔炎症および酸化ストレスを処置する、
局所用口腔サプリメント組成物。
〔2〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕混合物中の前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 類似体、
カルシトリオール、25(OH)D 3 、25(OH)D 3 の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され、
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
によって表される、
前記〔1〕に記載の組成物。
〔4〕ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔5〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の組成物。
〔6〕前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の組成物。
〔7〕前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントもしくはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター(dental stimulator)、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔6〕に記載の組成物。
〔8〕前記ポリジメチルシロキサンが、1500cs、12,500cs、100,000cs、250,000cs、500,000cs、750,000cs、150万cs、220万cs、250万csのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。前記〔2〕に記載の組成物。
〔9〕唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔2〕に記載の組成物。
〔10〕前記ビタミンDサプリメントが、抗菌ペプチドであるカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する一方、ユビキノールサプリメントがユビキノールレベルを補助的に向上させることにより酸化ストレスを低減する、前記〔1〕に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔11〕前記ビタミンDサプリメントが、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロロキシビタミンD形態で、抗菌特性の分泌を刺激することにより、炎症性サイトカイン産生の調節による抗炎症および抗菌効果を示し、ユビキノールサプリメントが、ユビキノールレベルを補助的に補い酸化ストレスを低減する、前記〔1〕に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔12〕前記ホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、前記〔11〕に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔13〕1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンD受容体(VDR)を通して調節される、前記〔11〕に記載のビタミンDの局所用口腔サプリメント組成物。
〔14〕免疫系に対する前記1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記効果が、
TCRを調節する、
TH1/TH1/CD4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含し、
前記ユビキノールサプリメントが、酸化ストレスを低減しながら、ユビキノールレベルを補助的に補う、
前記〔11〕に記載のビタミンDの局所用口腔サプリメント組成物。
〔15〕唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含むビタミンDとユビキノールのサプリメント組成物を口腔粘膜に局所投与するステップを含む、口腔炎症および酸化ストレスを処置する方法であって、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノール向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDおよびユビキノールのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
(d)口腔炎症を治療および酸化ストレスを低減する、
方法。
〔16〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔15〕に記載の方法。
〔17〕混合物中の前記ビタミンDサプリメントが、
ビタミンD、
1、3および25炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンD化合物、
1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のエステル、
1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 類似体、
カルシトリオール、25(OH)D 3 、25(OH)D 3 の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
によって表される、
前記〔15〕に記載の方法。
〔18〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔19〕前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔20〕前記〔15〕に記載のビタミンDとユビキノールのサプリメント組成物を局所投与するステップを含む、口腔炎症および酸化ストレスの処置方法であって、前記組成物が、前記組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンDとユビキノールのサプリメントゲルにより、1日中、繰り返して適用される方法。
〔21〕前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約1.5〜2.5の重量比で存在している、前記〔4〕に記載の組成物。
Claims (19)
- 口腔炎症および酸化ストレスの処置において有用な、ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメントと、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDとユビキノールのサプリメントのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに回復および維持し、
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
(d)口腔炎症および酸化ストレスを処置し、
ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含み、
前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約1.5〜2.5の重量比で存在している、
局所用口腔サプリメント組成物。 - 前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントもしくはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター(dental stimulator)、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記ポリジメチルシロキサンが、1500cs、12,500cs、100,000cs、250,000cs、500,000cs、750,000cs、150万cs、220万cs、250万csのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。請求項2に記載の組成物。
- 唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記ビタミンDサプリメントが、抗菌ペプチドであるカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する一方、ユビキノールサプリメントがユビキノールレベルを補助的に向上させることにより酸化ストレスを低減する、請求項1に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
- 前記ビタミンDサプリメントが、そのホルモン活性型である1α,25−ジヒドロロキシビタミンD形態で、抗菌特性の分泌を刺激することにより、炎症性サイトカイン産生の調節による抗炎症および抗菌効果を示し、ユビキノールサプリメントが、ユビキノールレベルを補助的に補い酸化ストレスを低減する、請求項1に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
- 前記ホルモン活性型である1α,25−ジヒドロキシビタミンDが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、請求項10に記載のビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
- 1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンD受容体(VDR)を通して調節される、請求項10に記載のビタミンDの局所用口腔サプリメント組成物。
- 免疫系に対する前記1α,25−ジヒドロキシビタミンDの前記効果が、
TCRを調節する、
TH1/TH1/CD4およびT細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性T細胞を増加させる、
T細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含し、
前記ユビキノールサプリメントが、酸化ストレスを低減しながら、ユビキノールレベルを補助的に補う、
請求項10に記載のビタミンDの局所用口腔サプリメント組成物。 - 口腔粘膜に局所投与され、口腔炎症および酸化ストレスを処置するために使用されるビタミンDとユビキノールのサプリメント組成物を調製するための、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのビタミンDとユビキノールのサプリメント、
経口腔粘膜吸収促進剤、
スピランサス抽出物、及び
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物の使用であって、
前記ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含み、
前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約1.5〜2.5の重量比で存在し、
口腔粘膜に適用されると、前記サプリメント組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント、前記ユビキノール向け安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンDとユビキノールのサプリメント、前記スピランサス抽出物、および前記経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
(a)ビタミンDおよびユビキノールのin vivo利用能および免疫応答を制御し、
(b)ビタミンDおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し
(c)高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
(d)口腔炎症を治療および酸化ストレスを低減する、
使用。 - 前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項14に記載の使用。
- 前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、d−リモネン、ポロキサマー、PEG、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、N−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記ビタミンDとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記サプリメント組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記サプリメント組成物が、前記サプリメント組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンDとユビキノールのサプリメントゲルにより、1日中、繰り返して適用される請求項14に記載の使用。
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