CN110420174A - 局部用的维生素d和泛醇口腔补充组合物 - Google Patents

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Abstract

局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，用于治疗口腔炎症和减少氧化应激，包括：维生素D和泛醇的补充混合物，为无水乳液的形式，包含；金钮扣提取物、用于泛醇的稳定化成分、用于维生素D和泛醇的补充混合物的透口腔黏膜吸收促进剂；其中在存在唾液时，乳液形成凝胶，产生补充混合物和金钮扣提取物穿过所述口腔黏膜的被动扩散，以调节维生素D和泛醇补充剂的体内可利用性和免疫应答，和维持循环维生素D和泛醇的充足水平，同时最小化高血钙风险。

Description

局部用的维生素D和泛醇口腔补充组合物
本申请为申请号201380053312.2的中国发明专利申请的分案申请，原申请的申请日为2013年10月10日，国际申请号为PCT/US2013/064336，发明名称为“局部用的维生素D和泛醇口腔补充组合物”。
技术领域
本申请涉及用于治疗口腔炎症及减少氧化应激的局部用的(topical)维生素D和泛醇(UBIQUINOL)补充组合物。
背景技术
最近研究表明，人牙龈上皮细胞（GEC）生成肽，如防御素（defensins）和导管素（cathelicidin）LL-37，二者都抗菌且调制固有免疫应答（innate immune response）。参见：戴曼德等人的“口腔活动及肺中保持防御肽的异同”，J. Dent. Res. 87:915-927。研究还指出，这些抗菌肽在预防和控制细菌引起的牙周疾病方面是非常重要的。具体地，这些肽表现出引发免疫应答增加并在牙周致病菌Aggregaitbacter actinomycetemcomitans存在时体现抗菌活性。其还体现在，在存在辅助给药的维生素D补充剂，即维生素D3[1,25(OH)2D3]，及其前体和衍生物时，产生这些抗菌肽的基因反应可被上调（up-regulated）或诱导产生保护剂的表达提高。参见：McMahone.L等人的“牙龈上皮细胞的固有免疫中维生素D的诱导”，Infect. Immun., 79(6) 2250-7。
发明内容
本发明涉及在局部用的口腔组合物内用于处理口腔炎症及减少氧化应激的维生素D和泛醇补充混合物。
用于本发明目的的适合的维生素D补充剂包括：
维生素D，
在1、3和25号碳位置具有羟基的维生素D化合物，
1α,25-二羟基维生素D3的酯类，
1,25-二羟基维生素D3的酯类，
1,25（OH）2D3，1,25（OH）2D3的类似物，
骨化三醇，25（OH）D3，25（OH）D3的类似物及其组合。
用于本发明目的的稳态泛醇补充剂可用下面的结构式表示：
用于本发明目的的稳态泛醇补充剂包括，包含抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和羧甲基纤维素的稳定化成分，羧甲基纤维素与泛醇的重量比为约1.5至2.5之间。
维生素D和泛醇补充混合物与透口腔黏膜吸收促进剂一起包含在无水乳液内。
本发明涉及用于治疗口腔炎症及减少氧化应激的局部用的维生素D和泛醇口腔补充组合物，包括：
可溶于唾液的无水的乳剂载体；
有效水平的维生素D和泛醇补充混合物；
用于泛醇补充剂的稳定化成分；
金钮扣提取物（spilanthes extract）和透口腔黏膜吸收促进剂，其中：
施用至口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏膜粘附凝胶。
在所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续地暴露至唾液流时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶解，在所述口腔黏膜上产生所述维生素D和泛醇补充混合物、所述透口腔黏膜吸收促进剂及金钮扣提取物的控制释放；及
在与所述口腔黏膜接触时，所述维生素D和泛醇补充混合物、透口腔黏膜吸收促进剂和金钮扣提取物被动地穿过所述口腔黏膜扩散；
（a）调节维生素D和泛醇的体内可利用性和免疫应答；
（b）维持循环维生素D和泛醇的充足水平；及
（c）最小化高血钙风险。
本发明维生素D和泛醇补充组合物，在无水状态下局部地施用至口腔黏膜时，形成附着于口腔黏膜上的凝胶。在存在唾液时，这些凝胶逐渐溶解，释放维生素D和泛醇及其稳定化成分、透口腔黏膜吸收促进剂和金钮扣提取物，这些成分与维生素D和泛醇补充剂一起，产生穿过口腔黏膜的被动扩散。
已知早期的炎症、牙龈炎归因于，在牙体解剖学主体区域内，存在细菌生物膜所释放的内毒素的炎症反应。如果不进行治疗，这种情况频繁发展为更严重的病理状态，称为牙周炎。据认为，频繁使用本发明维生素D局部用的补充组合物，通过形成可持续释放维生素D成分的黏膜粘附凝胶，而在发炎部位提供保护；从而在黏膜内引入被动扩散的维生素D，其相应地，增加抗菌肽的产生，并引发一般会产生的治疗免疫调节反应。同时，泛醇补充剂被动地扩散至黏膜内，减少与口腔炎症相关联的氧化应激。
扩散的维生素D和泛醇补充混合物维持循环维生素D和泛醇的充足水平，并调节维生素D和泛醇的体内可利用性和免疫应答，同时最小化高血钙风险。
本发明组合物内的维生素D维持牙周健康的作用
牙周疾病源自口腔细菌组团，这些细菌引起局部炎症反应，致使探诊出血、牙周附着丧失、及骨质丧失和牙齿脱落。其与系统条件相联系，包括心脏疾病、糖尿病，肥胖和代谢综合征。牙周疾病与这些系统条件之间的关联，似乎是由于低程度炎症的负担，通过共同的病理生理机制而联系。可以想像，局部分泌的细胞因子与牙周致病菌可进入血液内，并导致体内其他部位的损害，显示出这种负担的一些证据。
在与牙周炎的发展和严重性密切关联的系统炎症反应的启动和维护中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）为关键细胞因子。另外，已发现这些细胞因子的血清水平在牙周炎患者体内比牙周健康的个人体内更高。
瘦素、脂联素、抵抗素为主要由脂肪组织分泌的脂肪因子，但也由单核细胞和巨噬细胞产生，且能够直接影响炎症。
参见：特莱斯等. 牙周病学杂志 2011（See: Teles, et. al. Journal of Periodontology, 2011）。
维生素D在骨质生长和维持方面具有重要作用，其对维持牙周健康可为有益的。最近，有人建议对其对牙周疾病、牙齿脱落和牙龈炎症具有积极作用，并不是通过其对骨代谢的作用,而是通过抗炎机制。因此, 通过局部用的辅助维生素D补充组合物，维持充足的维生素D血清值，对牙周疾病的预防和治疗，可能是重要的。
维生素D在钙稳态、骨骼生长和保护方面具有重要作用。已证明其用作免疫调节制剂，能够抑制抗原诱导性T细胞增殖和细胞因子的产生。
最近，已提出维生素D也有抗炎作用。对6700样本分析（参见:迪特里希等人，Am. J. Clin. Nutr.2005,82:575–580）发现，个人最高五分位数的血清维生素D显著地呈现出出血少，平均牙周袋深度和临床附着丧失、脱落牙齿的数量和身体质量系数（BMI）降低。同时表明,维生素D（和钙）口腔补充剂可对牙周健康有积极作用，特别是在探诊出血，牙龈指数和PD方面。（参见: Garcia等， J. Periodontol. 82:25-32; 和 Miley等， J. Periodontol., 2009; 80:1433-1439）
有趣的是,维生素D受体的多态性与普遍的侵袭性牙周炎（GAgP）（参见：帕克等，J. Clin.Periodontol.2006；33:524-528）及严重的慢性牙周炎（参见：王等，J. Periodontol.2009；80:603-608)相联系。被检测出具有最高水平的循环维生素D个体，表现出探诊出血少，平均PD低，CAL和缺失牙齿的数量少，以及致病菌水平低。另外，通过其与脂联素正相关及与Il-6和瘦素负相关，所提议的维生素D的抗炎作用已被证实。
维生素D的活性形式，1，25-二羟维生素D3 [1，25（OH）2D3 ]，是一种开环甾类化合物激素，其调节钙和骨代谢、控制细胞的增殖和分化、并发挥免疫调节作用。这一系列的功能已被临床应用，用于治疗各种情况，从继发性甲状旁腺功能亢进症，到骨质疏松症，再到如牛皮癣等的自身免疫性疾病。最近，在理解1,25（OH）2D3功能的新进展和在免疫调节性能的机制中的新观点表明，这种激素在口腔炎症的治疗中有更广泛的应用性。
维生素D3的二羟基的生物活性形式，也被称为骨化三醇，是钙稳态和骨代谢的重要激素，但其还有一些其他功能，尤其是强大的免疫调节性能，这对辅助的局部用补充剂具有吸引力。
专利号为5952317的美国专利，讨论了骨化三醇衍生物及其用途。通过改变或修改的可水解基团，可调节骨化三醇，进而提供体内维生素D的长时间控制释放。在结构上，改性维生素D化合物具有理想生物属性的关键特征为，它们是25-二羟维生素D3的衍生物，或25-二羟维生素D类似物的衍生物，其中可水解基团与碳25的羟基连接，且可选地，与任意其他分子中的羟基连接。根据结构因素，如类型、大小、所附基团结构复杂性的不同，这些衍生物被认为是在体内以不同比例水解的25-二羟维生素D3，或25-二羟维生素D3类似物，从而提供了在体内生物活性维生素D化合物（即1，25维生素D3，或其类似物）的“缓释”。这种化合物在体内活性谱的“缓释”可以通过使用混合衍生物（例如不同1，25- 二羟维生素D3、或不同1，25- 二羟维生素D类似物的衍生物的混合物）进一步调制，或使用包含一种或多种维生素D衍生物的混合物，并结合源自1,25（OH）2D3的化学改性分子。整个分子都进行了修改，以获得所需性能的类似物。在世界范围内已合成超过1000种的不同维生素D类似物。所有这些类似物都落在关于维生素D的描述内，如本发明中讨论并要求保护的。
维生素D受体（VDR）：类固醇激素和维甲酸的核受体的超家族中的一员。VDR用作1,25（OH）2D3激活的转录因子，最终影响RNA聚合酶介导的转录率。维生素D受体不仅在通常涉及钙和骨代谢的细胞中存在，而且在其他类型的细胞，如免疫系统的细胞中存在。参见：Chantal Mathieu和 Luciano Adorini的“1,25-二羟维生素D3类似物作为免疫调节剂的未来的时代”，分子医学的发展趋势。卷8，第4，2002年4月。
维生素D的免疫调节作用的第一次提出是在超过25年前，基于两个显著的发现。首先，显示出取自患有肉芽肿性疾病、结节病的患者的单核细胞/巨噬细胞，由前体25羟维生素D（25OHD）组成性合成活性形式的维生素D、1,25 -二羟维生素D（1,25（OH）2D）。其次，1,25（OH）2D的受体（维生素D受体，VDR），在活性的增殖淋巴细胞中是可检测的。这些发现建议一种机制，单核细胞产生的1,25（OH）2D可以作用于相邻的T细胞或B细胞，但对正常免疫系统调节上的这种系统的影响是不确定的。事实上，只是在最近几年，才出现维生素D作为免疫应答决定因素的作用的更清楚的构想。两个新的概念促进了这种变化。首先，固有免疫的研究表明，维生素D抗菌活性的内分泌诱导，是单核/巨噬细胞对感染反应的关键组成部分。其次，现在已清楚，次优的维生素D状态是世界各地许多人口的常见特征，具有折衷25OHD单核/巨噬细胞和1,25（OH）2D后续作用的可能性。最近的评论详细介绍了特指与维生素D的固有免疫调节相关联的代谢和信号机制的这些新进展，和对人类疾病，包括口腔炎症的意义。参见：Martin Hewison，“综述：维生素D和固有免疫的胞内分泌学”，细胞与分子内分泌学321（2010）103-111。
在本课题的最近一篇综述中，霍利克（2007）N Engl。J Med 357:266-281，指出维生素D不足由25OHD的循环水平定性，大于维生素D缺乏症（50 nM或20ng/ml）但小于75nM（30ng/ml）。参见：Holick 2009, Ann. Epidemiol. 19: 73-7。
因此，自从最初结节病的研究后首次有可能提出详述25OHD 胞内分泌代谢益处的机制，针对单核/巨噬细胞对感染的固有免疫应答。在免疫挑战如感染结核杆菌时，病原体敏感的受体如TLRs，触发1α-羟化酶和VDR的表达增强。如果有足够的可利用的25OHD，这将提高1,25（OH）2D的局部水平，刺激的hCAP基因转录，由此产生的抗菌蛋白被纳入溶酶体，以促进杀死细菌。最初认为，hCAP主要是通过破坏细菌的细胞膜而起作用。参见：Nizet 和Gallo, Scan. J. Infect. Dis., 2003; 35:670-676。
维生素D与人类免疫系统相互作用的新观点，揭示出胞内分泌机制为免疫调节活性的中心。重要的是，现在已清楚，这些机制对于典型免疫系统以外的各种组织细胞，特别是“隔离”位置，如皮肤、肺、小肠、胎盘和口腔黏膜，也是共同的。无论参与对维生素D反应的调节胞内分泌的细胞类型，这些研究都强调，可能由维生素D缺乏状态造成的潜在问题。后者显示出在世界各地的社区中普遍存在，进一步强调旨在评估维生素D缺乏的生理和病理后果、和在局部炎症条件下局部给药本发明所描述和要求保护的维生素D补充剂的潜力的新的临床研究的需要。
维生素D缺乏症与感染率增加相关。自第十九世纪初，环境（如阳光）和维生素D的食物来源（即鳕鱼肝）已被确定为能治疗结核病。最近发现，维生素D诱导抗菌肽基因的表达，部分说明维生素D的“抗生素”的效果，并大大了增加维生素D能提高机体的免疫功能的能力方面的新兴趣。随后的工作表明，这种调节,在固有免疫系统对创伤和感染,包括口腔感染的反应方面,具有重要生物学意义，而且这种缺乏可导致对细菌和病毒感染的不理想的反应。针对口腔炎症局部用维生素D补充剂的潜力是非常有前景的。
25（OH）D在血液中的循环，与维生素D结合蛋白结合,是维生素D状况的可靠指标。被完全激活后，25（OH）D通过线粒体Lα-羟化酶（cyp2781）而转化为1,25-二羟维生素D（1,25（OH）2D）。体内的1,25（OH）2D大多数在肾脏原发性肾小管内合成，但这种合成也在许多肾外部位发生,由表达CYP2781的细胞进行。
1,25（OH）2D的基因组作用通过维生素D受体（VDR）(一种属于类固醇/激素受体家族的转录因子)而调制。
维生素D缺乏与从骨健康到肿瘤的多种健康状况相关联，但随着通过维生素D途径抗菌肽基因调节的发现，再次确定了其对免疫系统的影响的新兴趣。认识到在一生中保持充足的维生素D水平，可以减轻在我们年老时降临的许多的慢性疾病，这是特别有吸引力的。“局部”维生素D水平可能受全天重复、局部给药的维生素D补充剂的影响。
许多上皮组织，如口腔黏膜、皮肤、肠道、泌尿生殖器官，经常在环境中曝露，在提供对这些组织中病原体的保护中，维生素D-导管素（cathelicidin）途径的重要性已是主要焦点。这包括从持续产生透口腔黏膜吸收的组合物中，全天局部地施用维生素D补充剂至口腔黏膜，如本发明所公开和要求保护的。
考虑到大多数人的维生素D水平不足，全球近10亿的人都缺乏，为确定提高血清维生素D水平的益处，合理设计人类补充的研究病，将是重要的。参见：阿德里安F.龚巴特，维生素D抗菌肽通道及其针对感染的保护作用。(Future Microbial.（2009）4（9）：1151-1166。)
已知维生素D能调制钙稳态，且在电解质和血压的调节方面具有作用。现在有越来越多的证据表明，1,25（OH）2D3，维生素D最具活性的代谢物，可调节免疫应答，并具有抗炎活性。参见：Current Opinion in Gastroentarology. 2010；26:591-595。
在维生素D和维生素D受体（VDR）的免疫功能特性中已经做出了显著的进步。在感染和炎症反应中涉及的信号传输路径的研究，致使更详细地理解维生素D通过VDR的细胞反应。本发明是基于理解维生素D在口腔黏膜局部给药对黏膜免疫功能，特别是相关的通过维生素D和VDR影响黏膜免疫、细菌感染和炎症的分子机制有何作用的最新进展。
近年来已表明，维生素D调制T细胞抗原受体，进一步证明维生素D具有免疫调节的非经典作用。维生素D的抗炎、抗感染作用被新近发现，且在本发明局部用维生素D补充组合物中体现非常显著的活性。在调节肠道稳态响应、紧密连接、病原微生物的入侵、共生细菌的定植、抗菌肽的分泌和口腔黏膜的防御方面，维生素D/VDR具有多种关键功能。有趣的是，微生物调制VDR信号传输路径。
维生素D被认为是钙稳态、电解质和血压调节的关键因素。最近，在理解维生素D的非典型的活动是如何影响人类疾病的发病机制和防治方面，已经取得了重要的进展。维生素D和VDR直接参与T细胞抗原受体信号传输。维生素D / VDR在抗炎和抗感染中的参与代表了新发现，且VDR的活性非常显著。研究表明，VDR的失调可导致过度的炎症反应，提高维生素D和VDR信号转导中缺陷的可能性，可能与细菌感染和包括牙周炎的慢性炎症相联系。
总的来说，1,25（OH）2D3对免疫系统的作用包括：调节T细胞受体（TCR）、减少Th1／TH17 CD4+ T细胞和细胞因子、增加调节性T细胞、下调T细胞驱动的产生和抑制树突状细胞分化。
与其抗炎作用一致，1,25（OH）2D3下调多种促炎细胞因子，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF-α，在各种类型的细胞中的表达。免疫细胞，包括巨噬细胞，树突状细胞和活化T细胞，表达细胞内VDR，并响应1,25（OH）2D3。
维生素D缺乏症与感染率增加相关。此外，1,25（OH）2D3诱导抗菌肽的表达，如carhelicidin。因此，最近的研究对用于本发明局部用补充组合物的1,25（OH）2D3的抗感染活性有了很大的兴趣。参见：Gombert A.F. Future Microbial. 2009；4:1151-1165。
通过局部补充，调整体内的1,25（OH）2D3水平和恢复VDR的功能，代表了治疗牙周炎的新方法，由本发明的局部补充组合物体现。1,25（OH）2D3具有强大的免疫调节性能，促进其在传染病，包括牙周炎的预防和治疗的潜在用途。参见：Newsson M. Mol. Cell Endocrinol.2010；321:103-111。
在牙周手术时缺乏维生素D，会负面影响治疗效果长达1年。数据分析表明，维生素D状况可能是手术后愈合的关键。(Clinical)Trials.gov number, CT00277065.
维生素D的主要来源是饮食摄入，在阳光照射以维生素D2和D3的形式，在肝内的代谢为25羟基维生素D[25（OH）]。在肾脏内进一步代谢，产生活性形式的维生素D，1,25-二羟维生素D。
牙周炎的特点是牙槽骨丧失，由宿主对细菌侵犯的免疫应答而引起。因为维生素D在骨维持和免疫方面起着重要作用，怀疑维生素D缺乏会对牙周组织产生负面影响具有生物理论基础。维生素D缺乏症的诊断通过血清25（OH）D水平分析而做出。血清中25（OH）D水平的正常范围为20-74 ng/mL。虽然多数组织都同意，低于20-30 ng/mL的水平至少为中度缺乏症，严重的维生素D缺乏症的起始点为12 ng/mL的水平，但并没有被普遍接受的缺乏状态的绝对阈值。参见：巴舒斯基等J. Dent. Res. 90(8).1007-1012, 2011。局部补充本发明组合物中的维生素D，影响经受挑战的细胞的“局部”维生素D水平。
在横向研究中，低的维生素D水平与牙龈发炎的增加、牙齿脱落、妊娠过程中临床附着丧失和物质牙周疾病相关联。通过本发明组合物的局部用维生素D补充剂的日常给药预计增加“局部”维生素D水平。
有趣的是，在手术时补充维生素D，不能防止与基础缺乏相关的负面临床结果。患者只补充维生素D六周的时间，而在维生素D摄入量增加后，其需要多达3个月的时间血清25（OH）D水平才会稳定。参见：Veith R, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2001 Feb;73(2):288-94。单独补充维生素D六周并不能产生长期效果，因为在对照组患者中血清25（OH）D水平6个月后返回至基础水平。
数据分析表明，如果一个人缺乏维生素D，从牙周手术中获得的益处会很小。此外，在手术时补充维生素D，不能防止这种作用。由于维生素D缺乏是非常普遍的，建议在牙周手术前要保证充足的维生素D水平，以获得最好的可能结果。推荐牙周手术前较长的一段时间，每天口服维生素D补充剂，并与本发明组合物的局部用维生素D补充剂日常给药结合。
流行病学研究表明，低的维生素D水平可增加呼吸道病毒感染的风险和严重程度。一项研究探讨了维生素D对呼吸道合胞病毒（RSV）感染的人气道上皮细胞的影响。气道上皮细胞把25羟基维生素D3（存储形式）转化为1,25 -二羟维生素D3（活性形式）。组织中局部产生的活性维生素D，对维生素D的非骨骼的作用，包括其对免疫应答的影响，是重要的。已发现，维生素D在气道上皮细胞中诱导ixBα,一种NF-xB抑制剂，并减少NF-xB的驱动基因的RSV诱导，如IFN-β和CXCL10。进一步发现，气道上皮细胞暴露于维生素D，减少具有抗病毒活性IFN刺激蛋白的诱导（如，病毒抗性A和15 kDa 的IFN刺激蛋白）。与RSV诱导的基因表达相对照，维生素D对IFN信号没有影响，并与IFN诱导基因表达孤立。抑制具有腺病毒载体的NF-κB，腺病毒载体表达不可降解形式的IKBa，类似维生素D的作用。当用小干扰RNA压制维生素D受体时，维生素D的影响被消除。最重要的是，人们发现，尽管诱导1kBa并减弱趋化因子和IFN-β，病毒mRNA或蛋白质或病毒复制并没有增加。
可得出结论，维生素D减少气道上皮细胞病毒感染的炎症反应而不影响病毒的清除。这表明，充足的维生素D水平将有助于减轻炎症，并使RSV感染者的疾病不太严重。
维生素D已被越来越多地认为是多效能的激素，具有超出其钙稳态中经典作用的功能。来自流行病学和基础研究的迅速增加的证据揭示，维生素D能调制免疫应答。维生素D缺乏症是非常普遍的，且与一些炎症性疾病的风险增加，及对包括牙周炎的感染的易感性相关联。局部组织特异性产生的活性维生素D被认为是维生素D非经典功能的关键成分，在本发明补充组合物中体现。此前公布的数据显示，正常肺上皮细胞将25羟基维生素D3（维生素D的储存形式）组成性转换为1,25 -二羟维生素D3（1,25D）（维生素D的活性形式），当存在病毒感染时，产生的活性维生素D增加。
炎症反应是宿主防御的重要成分；然而，对微生物或炎症太强烈的反应可能对宿主是有害的，导致器官功能受损。在如多发性硬化症和1型糖尿病等炎性疾病的动物模型中，显示出维生素D能够抑制炎症趋化因子的产生。
NF-kB转录调节因子家族，在协调控制免疫应答的众多基因表达方面具有核心作用。NF-κB蛋白存在于与1xBs相关联的细胞质中。在细胞受到刺激后，IxBs 被1xB激酶磷酸化，它们通过泛素/蛋白酶体降解（degradation）途径而被靶向性地破坏。1xB的降解使NF-κB蛋白转运到细胞核，与其DNA结合位点结合并激活各种基因。参见：Sif Hansdottir, et.al.,The Journal of Immunology.2010；184：965-974。
维生素D的激素形式上调（up-regulates）抗菌肽（antimicrobial peptides），即导管素（cathelicidin），以加强各隔离部位和免疫细胞中的细菌清除。通过对T细胞活化和对抗原呈递细胞（ACPS），尤其是DCS的表型和功能的直接作用，维生素D调制适应性免疫系统。
在过去的十年中，随着维生素D受体（VDR）和免疫系统的细胞中表达关键维生素D代谢酶的发现，维生素D在免疫系统的细胞调节上的重要性得到了更高的评介。在动物研究、早期的流行病学和临床研究中，支持维生素D在维持免疫系统平衡中的潜在作用。
目前认为，通过上调抗菌肽（如导管素）对感染的反应，维生素D可增强固有免疫。这些抗菌肽的调节在本发明的局部用补充组合物中体现。
因此，抗菌肽（如导管素）构成尤其是在隔离部位、如口腔黏膜的各种感染的固有免疫应答的组成部分。
总的来说，这些结果表明，1,25（OH）2D3对多种不同的细胞上调抗菌肽（主要是导管素）的产生，并可在本发明维生素D补充组合物中体现。
总之，1,25（OH）2D对免疫系统的作用，包括减少Th1/Th17 CD4+ T细胞和细胞因子，增加调节性T细胞，下调T细胞驱动的IgG的产生和抑制树突状细胞分化。在加强保护的固有免疫应答同时，通过抑制过度激烈的适应性免疫应答，1,25（OH）2D有助于维持自身耐受性。（参见：Diane L. Kamen and Via Taagpricha. Vitamin D and molecular actionson the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med.(2010) 88:441-450。）
维生素D，通过本发明局部补充组合物给药，可对牙周疾病，通过炎症介质的细菌释放而活化宿主防御细胞的炎症状态的治疗有益，炎症状态破坏牙周组织、包括结缔组织和牙槽骨的支持。
在第三次全国健康和营养调查（NHANES III）中，其中包括12000名成年人，揭示出牙周组织健康、维生素D和钙的摄入之间的重要关联。因此，这次大样本的数据支持维生素D和钙的较少饮食摄入可致使牙周健康不佳的假设，且以剂量依赖方式。
患者参加定期的牙周护理计划，可提高牙周健康，不管他们的饮食中对钙和维生素D的补充情况。然而，相对于没有补充，使用钙和维生素D补充剂与较好的牙周健康相关联。先前报告中建议，通过其抗炎作用，维生素D可降低牙龈发炎的敏感性，一项研究显示25（OH）D与BOP之间的逆线性关联。与该报告一致，我们观察到，补充者具有较少BOP和较少炎症，这种差异在基线是明显的，在接受牙周维护治疗经过1年后仍然显著。需要指出的是，由于不同协变量的纳入，基线分析报告的结果与相同人口时的之前报道稍有不同。（参见：M.Nathalia Garcia, et. al. One-Year Effects of Vitamin D and CalciumSupplementation on Chronic Periodontitis. J. Periodontol.2011; 82:25-32。）
维生素D的最佳水平应具有对牙周病的免疫抑制作用。（参见：D. Dixon, et. al.Calcium and vitamin D use among adults in periodontal disease maintenanceprogrammes. British Dental Journal. 2009: 208:827-831。）
除了对骨骼的平衡作用以外，维生素D，尤其是其激素活性形式的1α，25-二羟维生素D，通过调制免疫细胞产生的炎性细胞因子和刺激单核巨噬细胞的抗菌作用而分泌的抗菌肽，具有抗炎、抗菌作用。这些性能使它们自身成为治疗“局部”口腔感染的局部用补充组合物。
所有的临床和影像学测量结果都表明，口服维生素D和钙补充剂的受试者的牙周健康更好。此外，因为所有的受试者都参加了牙周维护方案，数据与使用维生素D和钙补充剂可具有超出标准牙周护理的有益作用的想法一致。
结果表明，维生素D和钙补充剂可作为牙周疾病管理的组成部分而提倡。（参见：D.Douglas, et. al., J. Periodontol.Sept. 2009; 80:1433-1439。补充包括：全天重复施用局部用补充物。）
结果推荐有很大变化。然而，不仅仅是对骨健康，维生素D可能还具有各种有益作用，如肌肉力量，结肠肿瘤和炎症性疾病等。在本研究中，我们没有发现25（OH）D血清浓度的阈值的证据，高于该值则没有牙龈发炎。因此，维生素D的抗炎作用，可能扩大到90-100 nmol/L的血清浓度。这些结果与维生素D对牙龈炎症的抗炎作用是一致的，这可能是一种替代途径，通过该途径维生素D可能对牙周病的预防有益。
采用本发明组合物的局部用维生素D补充剂，可通过其抗炎作用而降低牙龈发炎的敏感性。牙龈炎可为有用的临床模型，以评估局部用维生素D补充组合物的抗炎作用。（参见：Thomas Dietrich, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2005;82-575。）
所有上述参考文献通过引用而全文并入本发明。
本发明组合物中的泛醇对减少氧化应激的作用
辅酶Q10是一种脂溶性的、重要的醌分子，在人体每个细胞、组织和器官中都有发现。辅酶Q10与体内的酶一起作用，在细胞和身体健康方面起着重要作用，包括：产生精力和产生自由基。随着年龄增加，身体产生的CoQ10减少。辅酶Q10显示出具有抗氧化能力，并促进线粒体内膜ATP的产生。
已确定辅酶Q10具有氧化形式（泛醌）和还原形式（泛醇）。泛醌通过NADPH依赖辅酶Q10还原而转化，利用NADPH作为电子供体，进入泛醇内。已知泛醇在体内以辅酶的活性形式存在。在一项研究中，泛醌口服给药至大鼠，从淋巴中检测至的多数辅酶Q10分子为泛醇形式，表明在被肠道吸收后，辅酶立即减少。在体内循环的泛醇分子并入肝脏的脂蛋白中，并通过血液而分布至全身组织。
当暴露于各种因素引起的氧化应激时，这些分子显示出在血液中转换为氧化分子。然而，由于泛醌分子在肝脏中再次减少，在健康人的血液中，所有辅酶Q10分子中超过90%以泛醇形式存在，表明这些分子处于强还原条件中。
已确认，辅酶Q10（泛醌）不太被人体吸收，如已在同行评审的很多科学期刊所发表的。由于还原形式的辅酶Q10（泛醇）具有两个额外的氢，致使在分子的反应部分两个酮基转换为羟基。这导致在辅酶Q10分子的极性增加，可为在所观察到的增强的泛醇生物利用度背后的重要因素。口服泛醇比泛醌显示出更大的生物利用度：每天150毫-克的软胶囊内泛醇在28天内可导致3.84微克/毫升的血峰值。与氧化形式的辅酶Q10相比，还原形式的辅酶Q10吸收更快，量更大。参见钟渊公司的专利号为6184255的美国专利。
当血浆中辅酶Q10的浓度和组成的变化时，氧化应激是可检测的，并在“高危”患者经历的口腔炎症中起着重要的作用。例如，辅酶Q10（CoQ10）的缺乏，包括氧化形式（泛醌）和还原形式（泛醇），都意味着：牙龈,齿龈和黏膜与齿龈炎和牙周炎相关联。“局部”氧化应激与“高危”患者的口腔炎症条件相关联，包括黏膜炎、口腔炎、鹅口疮，等；而且是本发明局部用口部补充组合物的靶向。
在与氧化应激相关联的口腔抗氧化防护中，泛醇是可利用的首要脂溶性抗氧化剂。通过本发明无水乳剂组合物，局部施用于口腔黏膜的泛醇补充剂，成为对口腔内氧化应激反应的首要脂溶性抗氧化剂。在这方面，在口腔的“局部”系统循环中的泛醇的血浆氧化还原状况，提供了“局部”系统性氧化应激的测量方法。
采用本发明局部用补充组合物，辅助泛醌介导对“局部”口腔炎症标记物的作用，预计将显示出减少几种促炎性细胞因子的分泌。生物膜氧化应激引起的线粒体功能障碍所指示的核或线粒体DNA的损伤，被认为是各种口腔炎症性状况中的常见链接。
牙龈炎和牙周炎为由存在于生物膜中的细菌引起的炎症性失调。已知血液和牙龈中的氧化应激由于口腔炎症失调，包括牙龈炎和牙周炎而增加。这种氧化应激和泛醇不足的净效应，是可用本发明组合物减轻。（参见：“牙周病患者牙龈组织中的辅酶Q10缺乏”，Littaru, et. al. “Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patientswith periodontal disease.” (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335.）
“牙周病患者牙龈中的辅酶Q10缺乏”（Nakamura, et. al. “Deficiency of coenzymeQ10 in gingiva of patients with periodontal disease.”(1973) Int. J. Vit.Nut. Res. 43:84-92.）
利用与泛醇和辅酶Q10（CoQ10）治疗牙龈疾病的报道：
“用辅酶Q10成功治疗牙周疾病中高峰的25年研究的批判” （Folkers K (1992) “Acritique of 25 years of research which culminated in the successful therapyof periodontal disease with coenzyme Q10.”J. Dent. Health 42:258-263.）
“用辅酶Q10治疗具有牙周疾病的患者。辅酶Q10对龈下微生物的作用。”（ McCree, et.al. (1993) “Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease.Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms.”J. Dent. Health 43:659-666.）
“对成人牙周病局部用辅酶Q10的作用。”（Hanioka, et. al. “Effect of TopicalApplication of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis.”，1994 Molec.Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248.）
钟渊（KANEKA ）公司/日本大学关于“还原形式的辅酶Q10（泛醇）对牙周病的口腔环境的作用”（ “Effect of the reduced form of coenzymeQ10 (ubiquinol) on oralenvironment for perio dontal disease”） 的协作研究，由K. Sugawara和N. Sugano提出：”日本社会中维生素的第六十三次会议”， 2011年6月4日至5日在广岛举行。
这是公认的，口腔炎症，如牙龈炎、牙周炎，会伴有辅酶Q10（包括氧化形式和还原形式）的缺乏。
hanioka，等人.（1994）连续六周在牙周部位用注射器每周一次局部用辅酶Q10。作者指出：
“提供辅酶Q10局部应用并与机械清创结合后，在辅酶Q10治疗部位的探诊出血已发现巨大的改进。”
“在0天时出血的部位显示出在第六周时没有出血。只有在机械龈下刮治后的实验部位，治疗效果才有统计学意义。”
“当局部施用作为单一治疗而提供时，牙周探诊深度，临床附着水平，龈沟液流量，显示出只在辅酶Q10处理部位有所改善。”
“因此，辅酶Q10局部应用可提高牙周组织对牙周微生物的抵抗。”
“改善成人牙周炎不仅作为单一治疗，而且与传统的非手术牙周治疗结合。”
然而，在该试验研究中未确定牙龈组织中辅酶Q10的吸收量。
在2011年六月，钟渊/日本大学演示报告，每天口服泛醇胶囊@150毫-克，连续两个月“有效改善牙周病的口腔环境。”
Folkers K. (1992)陈述：
“因此，推荐辅酶Q10，为用于牙周病的预防及治疗用药。”
“作为特别治愈的基础和从牙周病患者辅酶Q10给药导致的牙科方面益处，强调了自身辅酶Q10在生物动能学中的不可缺少性。”
“得出结论，辅酶Q10可以提高生物动能，并可在常规牙周治疗过程中用于特别治疗的预防和辅助应用。”
“得出结论，相对于用抗菌剂的普通治疗，这种辅酶Q10在减少牙周病特别是微生物的治疗中是优选的，因为辅酶Q10治疗是通过改善免疫机制来控制疾病的。”
从1994日起至今，钟渊（KANEKA ）公司大量出版关于辅酶Q10的研究，确立：
（a）还原形式的辅酶Q10（泛醇）比氧化形式的辅酶Q10（泛醌）进入血液的吸收率高；
（b）当暴露于空气和/或光时，具有影响泛醇可利用性的稳定性问题；
（c）已开发出用于准确监测血浆中泛醌和泛醇水平的程序；和
（d）牙周炎患者龈下微生物比例的变化归因于泛醇的辅助治疗。注：在口腔黏膜上辅助给药泛醇无水乳液组合物的基础上，可减少氧化应激，这是重大发现，如在本发明中描述和要求保护的。
更多的相关参考文献包括：
“在给予口腔补充泛醌后牙周状况的临床作用”（Nylander M. and Nordlund M.(1991).Clinical effects on periodontal status after given oral supplement ofubiquinone.Swed. J. Biol. Med. 1, 6-11.）
“ 临床医学中的生物能学II。辅酶Q10在牙周治疗的辅助作用。”（Wilkinson E.G.,Arnold R.M., Folkers K., HansenI. and Kishi H. (1975).Bioenergetics inclinical medicine. II. Adjunctive treatment with coenzyme Q10 in periodontaltherapy. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 12, 111-124.）
“临床医学中的生物能学VI。辅酶Q10在牙周治疗的辅助作用。”（Wilkinson E.G.,Arnold R.M. and Folkers K. (1976).Bioenergetics in clinical medicine. VI.Adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 13, 715-719.）
“局部用辅酶Q10对成人牙周炎的作用。”（Hanioka T., Tanaka M., Ojima M.,Shizukulski S. and Folkers K. (1994).Effect of topical application ofcoenzyme Q10 on adult periodontitis.Molec.Aspects Med. Vol. 15 (Supplement)S241-S248. Kishi T., et. al. (1993).Journal of Dental Health.43:667-672.Shimura Y., et. al. (1981).Rinsho-to-Kenkyu, 58, 1349-1352.）
美国专利: 7, 897,169; 7,303,921; 和6,184,255.
一般炎症与泛醇补充剂
本发明的目的是减轻通常伴随着“氧化应激”和泛醇水平减少的口腔炎症。通过在“局部”口腔黏膜局部施用本发明组合物部，辅助补充泛醇，以减少氧化应激，同时也产生抗炎作用，如炎症循环标志物的减少所证明。（参见：XWang, et. al. Am. J. Clinical.Nutr.2004, September; 80(3):649-655：）
“同时补充维生素E和辅酶Q10减少狒狒炎症循环中的标志物。”维生素E可添加至本发明组合物中。
“炎症和氧化应激为标记血管疾病早期的代谢异常的过程。
饮食补充维生素E降低由健康狒狒的CRP浓度表明的炎症状态的基线。同时补充辅酶Q10显著增强维他命E的这种抗炎作用。”
关于“炎症”和应用泛醇的随后研究由C.施梅尔策等进行。（参见：J. Clin.Biochem.Nutr. 44:62-66, January 2009。）表明：
“对人单核细胞系THP-1的LPS响应，还原形式的辅酶Q10在体外对TNF-α和趋化因子的分泌水平具有作用。”
“总之，我们的结果表明，在体外，还原形式的辅酶Q10对多种炎症细胞因子和趋化因子具有抗炎作用。”
“泛醇，辅酶Q10的还原形式，用作脂质膜的强效抗氧化剂。”
存在唾液时，采用本发明无水乳液组合物局部给药，形成黏膜粘附凝胶，并向口腔黏膜持续释放稳定的泛醇补充剂，直到凝胶溶于唾液。该受控剂量设计为，通过系统“吸收”速率，辅助恢复循环脂蛋白内的“局部”泛醇缺乏症，使泛醇的治疗潜力最大化。全天多次、局部地使用本发明无水乳液/泛醇组合物，形成口腔凝胶；提供对氧化应激引起的“局部”泛醇缺乏响应的进行中辅助。这种多次、局部用制剂预计将响应系统泛醇的吸收。对氧化应激引起的局部泛醇缺乏响应的这种受控、辅助给药，是无法从采用每天一个或多个含有泛醇的胶囊的口服泛醇补充剂中得到的。
稳态泛醇补充剂的水溶性低（小于0.1毫-克/毫升）且分子量高，为865，导致：
（1）泛醇补充剂从胃肠道的吸收缓慢，即大约6小时达到峰浓度，与
（2）在两周内治疗达到稳态浓度。
相比之下，采用本发明稳态泛醇补充组合物局部用、多次给药，形成口腔凝胶，并用牙科器材每天一次洁牙，依靠持续的经口腔黏膜（舌下）吸收而直接进入“局部”循环系统（淋巴系统，血液，牙龈，等）。本发明稳态泛醇补充组合物的替代给药，避免了“首过药物效应”，这是口服给药所经历的，在该处药物经过代谢。这种“首过药物效应”降低了口服给药在稳态泛醇补充剂到达系统循环之前的生物利用度。治疗的泛醇血浆水平目标值> 3.5µg/ml预计将足以减少口腔中与氧化应激有关的促炎性细胞因子的分泌。在口腔中的系统氧化应激水平可以通过泛醇的血浆氧化还原状况而建立。
本发明稳态泛醇补充组合物，具有多次、局部给药的优点，用于从口腔凝胶中在“局部”口腔黏膜全天内重复给药使氧化应激下降；与通过胶囊单次口服大量稳态泛醇补充剂相对比，包括：
吸收率增加而剂量水平降低。
生物利用度最佳，避免“首过药物效应” 。
在较长一段时间以更快速度获得稳态泛醇的治疗潜力最大化。
直接针对“局部”泛醇系统缺乏症，与针对整个身体泛醇缺乏，相对比。
可进行局部给药的调整，以适应不同口腔组织的不同血浆泛醇的阈值。
在口腔黏膜局部给药的稳态泛醇补充剂，目标是通过经口腔黏膜吸收修复“局部”泛醇缺乏症，与口服稳态泛醇补充剂在小肠内经肠道吸收，目标是恢复整个身体的泛醇缺乏症，相对比。
单次、局部地、“局部”给药本发明稳态泛醇补充组合物10至20毫-克，从口腔凝胶中延长可溶于唾液的无水乳液在口腔黏膜上的时间，即30至60分钟。这种控制释放多次给药，响应系统循环中稳态泛醇补充剂的吸收，并响应氧化应激造成的持续微生物挑战。这与单次口服100至200毫-克稳态泛醇补充胶囊相反。
稳态泛醇补充剂在局部多次给药，在8至12小时的时间内共计给药50至200毫-克之间，对于氧化应激引起的持续炎症的挑战，是更有效的响应。这个局部给药的延长设计为，优化生物利用度，同时对归因于局部泛醇缺陷的持续氧化应激响应。
在对脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤的积极防御方面，泛醇被认为是生物合成的最强的脂溶性抗氧化剂。
在氧存在时泛醇补充剂是不稳定的，这限制了其从2008年引入口服胶囊以来的使用。从2008年到现在，许多公司研究开发的努力，试图生产出局部给药的稳态泛醇都失败了。
本发明代表重大的研究开发成果，是稳定化和分布钟渊QH™泛醇补充剂制造上的突破，用于在口腔黏膜上局部施用，以缓解由于口干和氧化应激带来的口腔不适。
本发明依赖于无水乳液技术，其包括黏膜粘附性能，以把钟渊QH™泛醇补充剂运送至口腔黏膜，并扩散到“局部”循环系统。专卖药：这种组合物制定、处理和分配条件：保证钟渊QH™泛醇补充剂的氧化性能没有受到影响，且“还原形式”钟渊QH™泛醇局部传递至口腔黏膜。
截至目前，与口干相关的泛醇缺乏症的恢复，主要是通过口服辅助钟渊QH™泛醇补充胶囊。参见所附参考文献。
本发明口腔凝胶补充组合物的“重点照顾”，依赖于在黏膜上形成黏膜粘附凝胶的泛醇/无水乳液的局部给药。这种专有药，黏膜粘附凝胶持续释放：
（1）金钮扣提取物，提高唾液流量；和
（2）钟渊QH™泛醇补充剂（在还原态），伴随透口腔黏膜吸收的促进剂。
稳态钟渊QH™泛醇的补充，与黏膜吸收促进剂结合，持续从黏膜粘附凝胶释放，接着是泛醇补充剂通过黏膜扩散。稳态钟渊QH™泛醇的补充，与吸收促进剂结合，通过被动扩散透过口腔黏膜进入“局部”：血液、淋巴、牙龈和/或唾液腺。口腔凝胶的这种局部、辅助给药的泛醇“重点照顾”将帮助：修复“局部”泛醇缺乏症，增加唾液分泌，修复氧化应激损伤的唾液腺，并提供口腔不适的缓解，如在引用的参考文献中所讨论的。
处于还原状态的钟渊QH™泛醇补充剂的这种经口腔黏膜吸收，持续到黏膜粘附凝胶溶解于唾液。黏膜粘附凝胶对口腔黏膜的直接性，可以用对黏膜粘附凝胶各种树脂改性而扩展。为获得最佳效果，推荐每天多次施用泛醇的“重点照顾”口腔凝胶。
本发明局部用口腔补充组合物的特征：
钟渊QH™泛醇的补充以还原态保持在专有的、无水乳液内，直至乳液暴露于唾液形成黏膜粘附凝胶，并最终溶解于唾液，且泛醇补充剂被动扩散到口腔黏膜。
局部给药、直接、快速、“局部”辅助补充、耗尽，口腔黏膜内的泛醇水平致使健康的氧化还原平衡得以修复。
钟渊QH™泛醇补充剂，与口腔黏膜吸收促进剂结合，确保通过“局部”口腔黏膜，快速、最佳的吸收和同化。
中和局部口腔黏膜内的自由基，从而防止黏膜的细胞损伤，否则会导致或加重“重点照顾”患者的疾病。
提供“重点照顾”患者的“局部”口腔黏膜，进行对脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤的积极防御。
帮助缓解那些“重点照顾”患者的口腔不适，患者承受一系列的与氧化应激相关的口腔状况，包括
口干：口干燥病、干燥综合症、红斑狼疮，等；
炎症：牙龈炎、牙周炎、牙种植体周围炎、黏膜炎、口腔炎，等；
由：牙周病医师，牙齿矫正医师、牙髓病学家、口腔外科医生，等进行的口腔护理专科治疗；
用于：癌症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病，等的医疗程序；和/或
各种系统状况下的“重点照顾”患者，导致“自由基基础”的氧化应激。
用本发明的局部用补充组合物对“重点照顾”的口干患者局部辅助补充：
用非常强的抗氧化剂，其特征是对氧化应激和口干有很强的保护防御，来保护“局部”口腔黏膜细胞。
作用不仅仅为：泛醇补充剂快速、直接扩散到“局部”口腔黏膜；还避免与口服钟渊QH™泛醇补充胶囊等相关联的“首过效应”，同时提供快速、持久、“局部”缓解与氧化应激和口干相关联的口腔不适。
被认为是“重点照顾”口干患者寻求保持健康生活方式的重要局部补充。
本文所引用的所有参考文献的全文通过引用而纳入本发明。。
具体实施方式
在本发明的优选实施例中，在本发明的局部用的口腔补充组合物中包括维生素D和泛醇补充混合物，其中维生素D补充剂通过上调导管素（cathelicidin）抗菌肽而增强固有免疫，泛醇补充剂通过增加“局部”泛醇水平而减少氧化应激。
在本发明的优选实施例中，局部用的口腔补充的维生素D，为其激素活性形式1α，25-双羟维生素D，通过调制炎性细胞因子的产生和刺激分泌抗菌性能，表现消炎和抗菌作用；同时通过辅助补充泛醇，减少与炎症相关的氧化应激。维生素D补充组合物，为其激素活性形式1α，25-双羟维生素 D，即骨化三醇，表现免疫调节特性；而泛醇补充剂干扰炎症级联反应，通过辅助补充泛醇减少氧化应激。
在本发明另一实施例中，维生素D补充剂的1α，25-二羟维生素D的抗炎和抗菌作用是通过维生素D受体（VDR）调制的。
在本发明优选实施例中，维生素D补充剂1α，25-二羟维生素D对免疫系统的作用包括
调节TCR，
减少TH1／TH17 CD4+ T细胞和细胞因子，
增加调节性T细胞，
下调T细胞驱动的产生，和
抑制树突状细胞的分化
本发明包括的方法：
用于治疗口腔炎症和减少氧化应激，包括利用组合物在口腔黏膜局部给药维生素D和泛醇补充混合物，该组合物包括：
有效水平的维生素D和泛醇补充混合物；
用于补充混合物的、可溶解于唾液的、无水乳剂载体；
泛醇的稳定化成分，包含抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和羧甲基纤维素，羧甲基纤维素与泛醇的重量比约为1.5至2.5之间；
透口腔黏膜吸收促进剂；和
金钮扣提取物，其中：
施用至口腔黏膜时，所述组合物形成附着于口腔黏膜上的可溶解于唾液的黏膜粘附凝胶；
在所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续曝露至唾液流时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶解，使在所述口腔黏膜上控制释放所述维生素D和泛醇补充混合物、所述透口腔黏膜吸收促进剂和金钮扣提取物；
其中，所述局部用维生素D和泛醇口腔补充混合物的组合物的施用手段，从下面的群组中选择：包覆有所述组合物的邻间器材（interproximal devices）、口腔凝胶剂，口腔软膏，口腔糊剂，口腔漆剂，口服液，口腔密封剂，口腔清洗剂，及其组合；
其中口腔炎症的治疗包括，全天重复局部给药组合物中的维生素D和补充混合物，维生素D和泛醇补充凝胶与利用每日局部给药的牙科器材结合，牙科器材包覆有所述包含维生素D和泛醇补充混合物的组合物。
适用于向口腔黏膜局部给药的维生素D和泛醇组合物，包括：用于补充混合物的无水乳剂载体，其包含：用于泛醇的稳定化成分、透口腔黏膜吸收促进剂和金钮扣提取物；其中所述无水乳液在暴露于唾液时，形成附着于口腔黏膜上的黏膜粘附凝胶。在唾液溶解这种黏膜粘附凝胶时，维生素D和泛醇混合物、透口腔黏膜吸收促进剂、金钮扣提取物的混合物从黏膜粘附凝胶中逐渐释放，并通过口腔黏膜被动扩散，从而补充系统血清维生素D水平，提高泛醇水平。
本发明组合物中的维生素D和泛醇补充混合物局部给药至口腔黏膜，优选地利用口腔凝胶或包覆维生素D和泛醇混合组合物的牙科器材进行。特别优选地，补充混合物局部给药至口腔黏膜，受局部用凝胶的补充混合物的全天数次给药的综合影响，并与每天一次或两次施用包覆本发明维生素D和泛醇补充组合物的牙科器材洁牙相结合。
为了本发明的目的，可溶解于唾液的无水乳液包括了那些包含非离子表面活性剂内的聚二甲基硅氧烷的乳液，如下面的专利中所描述：专利号分别为5032387、5098711、5538667和5651959的美国专利；所有这些专利都因引用而纳入本文。
优选地，本发明的非离子表面活性剂，在存在唾液时能形成黏膜粘附凝胶。这些选自以下群组，包括：泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407及其组合。
为了本发明的目的，透口腔黏膜吸收促进剂选自以下群组，包括：D-泛醇，d-柠檬烯，泊洛沙姆，聚乙二醇，苯甲醇，卡波普（carbopol），脱乙酰壳多糖（chitosan），N-三甲基壳聚糖，薄荷醇及其组合。
优选地，用作本发明组合物中维生素D和泛醇补充混合物的载体的无水、可溶解于唾液的乳液，包括聚二甲基硅氧烷（PDMS）的乳液，其粘度范围在约1500cs到约2500000cs之间。特别优选地，无水乳液包括，作为不连续相的PDMS，其粘度在10500cs与 2500000cs之间，伴有作为连续相的非离子表面活性剂，其在专利号为5651959美国专利中详细描述。
优选地，聚二甲基硅氧烷从以下黏度的聚二甲基硅氧烷的群组中选择，包括：粘度在1500cs、12500cs、100000cs、250000cs、500000cs、750000cs、1500000cs、2200000cs、2500000cs的聚二甲基硅氧烷及其组合。
优选地，用于本发明局部用维生素D和泛醇口腔补充组合物的施用手段包括：口腔凝胶、口腔软膏、口腔糊剂、口腔漆剂、口服液、口腔密封剂和口腔清洗剂，及包覆所述局部用维生素D泛醇口腔补充组合物的各种邻间器材。
优选地，用于本发明目的的口服凝胶包括，如以下美国专利中描述的那些凝胶：专利号分别为5009881、5032387、5057306、5057307、5057309、5538667和5651959的美国专利，所有这些专利都因引用而纳入本文。
优选地，适合邻间释放维生素D和泛醇口腔补充组合物的被包覆的邻间器材，包括以下美国专利中描述的那些邻间器材：专利号分别为4911927、4942034、5098711、5165913、5665374、5711935、6545077、6575176、7017591、7025986和7152611的美国专利，所有这些专利都因引用而纳入本文。
牙科器材的使用是对适当口腔卫生的非常重要的辅助。牙科器材旱已被用来清洁牙齿间的空隙和龈缘下方。当正确使用时，已发现牙科器材对抑制蛀牙和牙龈疾病是有效的。牙医推荐使用它们进行日常口腔卫生。
为增加牙科器材的有效性，有些器材还包括一定的药用成分或牙膏成分，以有助于针对酸攻击保护牙釉质。杀菌剂也已被用于牙线，以抑制牙周病。
本发明维生素D和泛醇补充组合物使用的牙科器材，也可串联和包覆含已知离子的盐而使用，以刺激羟基磷灰石齿结构的再矿化。这种化合物包括：以如洁齿剂形式的钙、磷和氟盐。这些盐的示例包括，但不限于，含有如氟化钠、氟化钾、氟化铵、二氟化钠、二氟化钾、二氟化铵，氟硅酸钠、氟化锌和氟化亚锡的化合物。其他洁齿剂包括，例如，脲酶、酸性磷酸盐、碳酸钙、碳酸镁。可应用的酸性磷酸盐的示例可包括，例如，正磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二钠、磷酸二钾、磷酸一铵、磷酸半钠（hemisodium phosphate）和磷酸钠盐类。优选地，牙科器材内包括的洁齿剂的量足以在牙齿表面提供有效的局部浓度。
邻间器材内可包含的其他活性成分包括：过氧化氢或其他过氧化物，如聚乙烯吡咯烷酮过氧化氢（PVP H2O2）或尿过氧化氢氟化物；牙齿酸化剂，如缓冲或酸化的磷酸氟化物；氟磷酸钠；菌斑控制剂；牙垢控制剂；治疗脓肿和牙龈炎的抗生素；牙齿美白和漂白剂；pH缓冲剂；杀真菌剂；再矿化剂；止血剂；免疫剂；非离子和阳离子抗菌剂，如氯化苯铵松宁（benzothonium chloride）、乙酰基三甲基溴化铵、血根草、三氯生（非离子）、四环素、氯代十六烷基吡啶和氯化苯铵松宁。
可包含在本发明牙科器材内其他活性成分，包括，维生素A，表面活性剂，和如抗癌药物、兴奋剂药物、骨生长因子、抗原、激素、类固醇激素、抗炎剂和镇痛剂等的药物制剂。
在其它实施例中，牙科器材包括促凝剂，以抑制可通过洁牙产生的出血。优选地，促凝剂在蜡包衣内混合，以直接接触牙龈组织。促凝剂可包括，维生素K，水溶性钙盐形式的钙离子，和启动凝血级联的血液因子。替代地，促凝剂可溶解至无毒溶剂，如乙醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯或二乙醚。
香料可通过本领域已知技术添加到本发明的牙科器材中，如在挤压后香料直接添加至器材，或在器材表面应用香料包衣，或通过从香料贮存器将挥发性香料转移至器件上。已知的香料如，薄荷、肉桂和泡泡糖，这是市面上可以得到的，通过各种供应商，包括新泽西州代顿市的IFF公司，都可适用于本发明的牙科器材。其他香料也可通过在引用的参考文献中描述的压制包衣（compression coating）工艺添加。
着色剂可添加至本发明牙科器材，染色牙科器材以向消费者提供视觉刺激。在挤压开始前，着色剂可添加至或其他颗粒，用于形成丝线。任何一种市售的、FDA批准的、用于尼龙树脂的着色剂，都可使用。颜色可以对应于牙科器材的香料，如肉桂用红色、薄荷用绿色。此外，多个颜色可同时挤压，例如，使得丝线的一侧为红色而另一侧为绿色。该器材可进一步包含着色剂药物或荧光染料，以识别残余斑块沉积，例如，FD&C 红色3号、FD&C 红色4号。
示例1-示例13
通过局部用凝胶和洁牙带的附加密封样品，分别对口腔黏膜和邻间表面施用本发明维生素D和泛醇补充组合物，而进一步描述本发明。
说明性示例1- 具有骨化三醇的局部用口腔凝胶
配备1加仑的不锈钢碗和氮气层的霍巴特N-50混合器，用于混合如下成分：聚乙二醇（PEG） 400，272克；卡波普974P，16克；甘油，580.72克；木糖醇粉，48克；乙酰磺胺酸钾，4.8克；钛白粉，16克； zeodent 113，80克；sipernat 22S，120克；perlastin L，8克；三氯蔗糖，2.4克；香料，21.6克，在室温下搅拌5分钟。单独的250毫升不锈钢容器在氮气层下架空搅拌，加热到80摄氏度，183.2克的泊洛沙姆407和64克的无水乳液[泊洛沙姆407与聚二甲基硅氧烷的比例为（90:10）]，和5毫-克的骨化三醇，加入到该250毫升的容器内。在氮气条件下，这些材料加入到1加仑的容器。搅拌2分钟后，1加仑容器内的材料被分配到40克的管内备用。在口腔黏膜应用1克凝胶向口腔黏膜提供50 IU的骨化三醇。
说明性示例2-维生素D PROPHY TAPE®洁牙带
2加仑的不锈钢容器配备架空搅拌器，并放置在加热盘上。2062.4克的无水乳液[泊洛沙姆407与聚二甲基硅氧烷（12500cs）的比例为90:10 ]，放在容器内并熔化，同时在氮气层下搅拌。温度上升到90摄氏度，加入以下成分：Pluracare l-1220，120克；硬脂醇，600克；微晶蜡ML445，280克和聚乙二醇（PEG）8000，446克，加入到熔融的无水乳液内。均质器放置在容器内，工作10分钟致使乳化。然后搅拌加入以下成分：二氧化硅，160克；糖精钠，96克；EDTA，8克；香料，224克和骨化三醇，100毫-克，边搅拌边加入。然后包衣带的乳化糊分装至90摄氏度的洁牙带包衣料罐。超高分子量的聚乙烯洁牙带的压制包衣（Compressioncoating）完成，生成可溶于唾液、具有包衣（coated）、65毫-克/码的洁牙带。使用1码洁牙带对口腔黏膜提供50 IU的骨化三醇。
示例3
30毫升玻璃瓶配备有磁力搅拌器和氮气冲洗器，同时泊洛沙姆407/聚二甲基硅氧烷（2500000cs）的无水乳液在80-90摄氏度熔融。抗坏血酸棕榈酸酯，1克，边搅拌边加入。然后加入1克的泛醇，最后加入8.37克的丙二醇，并在氮气条件下持续加热和搅拌10-15分钟。瓶子是从搅拌和加热环境中去除，并冷却至室温。在打开包裹封装的泛醇时，因为暴露于空气，泛醇的最初样品略有黄色。实验瓶的相对颜色与第一次添加时的最初黄色水平比较。在室温放置24小时后，评价颜色。样品的颜色为中度的黄，表明辅酶Q10具有非常少的受抗坏血酸棕榈酸酯影响的还原形式。
与示例4描述的相同条件下制备了数个示例，无水乳液5克（80%泊洛沙姆407用2500000cs的聚二甲基硅氧烷乳化），1克的抗坏血酸棕榈酸酯和1克的泛醇，如上所述制备：
示例3至示例11
示例号 组合物 添加的其他成分 显示颜色
3 如示例3所执行 无 中度黄
4 如示例3所执行 加入2.39 克甘油 中度黄
5 如示例3所执行 0.19克的对羟基苯甲酸甲酯 中度黄
6 5克的乳液， 1 克的抗坏血酸棕榈酸酯， 1克的泛醇 1.85克的羧甲基纤维素9H4XF 中度黄
7 如示例6所执行 8.37克的丙二醇 全部白色
8 如示例6所执行 1.0 克的羧甲基纤维素9H4XF 中度黄
9 如示例7所执行 0.5克的羧甲基纤维素9H4XF 中度黄
10 如示例6所执行 1.0克羧甲基纤维素9H4XF 斑驳的黄色和白色
11 如示例7所执行 0.5 克羧甲基纤维素9H4XF 斑驳的黄色和白色
这些结果表明，该制剂包含的无水乳液，含有泛醇、抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和一定量的羧甲基纤维素，重量比为约1.5至2.5，赋予泛醇的稳定性，允许局部用泛醇组合物可辅助补充泛醇水平。
说明性示例12-具有骨化三醇和泛醇的局部用口腔凝胶
500毫升的不锈钢烧杯配备有架空搅拌器和盖，同时用氮气冲洗。加入135.834克水，开始中度搅拌。在该容器中加入附加成分：70%山梨醇，102克；甘油15克；山梨酸钾，0.45克；糖精钠，0.225克；三氯蔗糖，0.6克；和香料，0.9525克，在室温下边加入边中度搅拌。
装有9.54克无水乳液[泊洛沙姆407 /聚二甲基硅氧烷（2500000cs）（90:10）]的100 毫升烧杯，加热至95℃并磁力搅拌。0.15克的骨化三醇、0.15克的泛醇和0.15克的抗坏血酸棕榈酸酯，在氮气层下加入烧杯中。
在磁力搅拌并加热的50毫升烧杯中加入30克丙二醇和0.45克尼泊金甲酯。当温度达到50摄氏度，在超过3分钟的时间内缓慢加入4.65克的羧甲基纤维素9H4XF。搅拌5分钟后，这些材料缓慢加入含有无水乳液的100毫升烧杯中。经过持续搅拌并冷却40摄氏度，在超过3分钟的时间内缓慢加入不锈钢烧杯内。再经过另外的20分钟后，在总氮条件下局部分配，并封装局部用口腔凝胶。
说明性示例13-具有SOFT ABRASIVES® 生物玻璃的维生素D和泛醇补充剂PROPHYTAPE®洁牙带
2加仑的不锈钢容器配备有架空搅拌器，并放置在加热盘上。在带盖搅拌的容器中加入氮气冲洗。无水乳液[泊洛沙姆407 /聚二甲基硅氧烷（12500cs）（90:10）]1964克，放置在容器内，边融化边搅拌。温度升至90摄氏度时，加入以下成分：Pluracare l-1220，120克；硬脂醇，600克；微晶蜡ML445和聚乙二醇加入到熔融的无水乳液内。均质器放置在容器内和工作10分钟致使乳化。然后边搅拌边加入以下成分：磷酸氢钙，牙粉级，240克；没食子酸丙酯，4克；糖精钠，72克；EDTA，8克；然后加入香料，248克。最后加入，骨化三醇，2克；泛醇，12克；抗坏血酸棕榈酸酯，12克，至乳化的包衣料内。然后乳化的包衣带的面糊分配至包衣带料罐。超高分子量聚乙烯洁牙带的压制包衣完成后，随后外敷SOFT ABRASIVE® 生物玻璃。
由此产生的PROPHY TAPE® 洁牙带具有可溶于唾液的压制包衣,包含在无水乳液内的维生素D和泛醇，外敷有SOFT ABRASIVES® 生物玻璃，是单独包装件，共同封装在香料密封包装内,并通过含20滴挥发性香料的香料储存器的方式添加香味。

Claims (18)

1.局部用的维生素D和泛醇无水口腔补充组合物，用于治疗口腔炎症和氧化应激，包括：
可溶于唾液的无水的乳剂载体；
有效水平的维生素D和泛醇补充剂；
用于泛醇补充剂的稳定化成分，包含抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和羧甲基纤维素，所述羧甲基纤维素与泛醇的重量比为约1.5至2.5之间；
透口腔黏膜吸收促进剂；及
金钮扣提取物，其中
在施用至所述口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏膜粘附凝胶；
在所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续曝露至唾液流时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶解，在所述口腔黏膜上产生所述维生素D和泛醇补充混合物、所述用于泛醇补充剂的稳定化成分，所述透口腔黏膜吸收促进剂和所述金钮扣提取物的控制释放；和
在与所述口腔黏膜接触时，所述维生素D和泛醇补充混合物、金钮扣提取物、和透口腔黏膜吸收促进剂被动地穿过所述口腔黏膜扩散：
（a）调节维生素D和泛醇补充剂的体内可利用性和免疫应答；
（b）恢复和维持循环维生素D和泛醇的充足水平；
（c）最小化高血钙风险；
（d）治疗口腔炎症和氧化应激。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可溶于唾液的无水的乳剂载体包含了在非离子表面活性剂内乳化的聚二甲基硅氧烷，所述非离子表面活性剂在存在唾液时能形成黏膜粘附凝胶。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中混合物中的所述维生素D补充剂选自于由以下物质组成的群组：
维生素D，
在1，3和25号碳位置具有羟基的维生素D化合物，
1α，25-二羟维生素D3的酯类，
1，25-二羟维生素D3的酯类，
1，25(OH)2D3，1，25(OH)2D3的类似物，
骨化三醇，25(OH)D3，25(OH)D3的类似物及其组合物，
所述泛醇补充剂由以下结构式表示：
。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述透口腔黏膜吸收促进剂选自于由以下物质组成的群组：D-泛醇，d-柠檬烯，泊洛沙姆，聚乙二醇，苯甲醇，卡波普，脱乙酰壳多糖，N-三甲基壳聚糖，薄荷醇及其组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述局部用的维生素D和泛醇口腔补充混合物的组合物的施用手段，选自于由以下手段组成的群组：包覆有所述组合物的邻间器材、口腔凝胶剂，口腔软膏，口腔糊剂，口腔漆剂，口腔密封剂，口腔清洗剂，口服液，及其组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述邻间器材施用手段选自于由以下手段组成的群组：包括压制包衣的洁牙带、多丝或单丝洁牙线或一面包衣的邻间器材；牙科器材，锐口牙刮匙，牙科刺激器及其组合。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚二甲基硅氧烷选自于由以下聚二甲基硅氧烷组成的群组：粘度在1500cs、12500cs、100000cs、250000cs、500000cs、750000cs、1500000cs、2200000cs、2500000cs的聚二甲基硅氧烷及其组合。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中在存在唾液时能形成黏膜粘附凝胶的所述非离子表面活性剂选自于由以下物质组成的群组：泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407及其组合。
9.根据权利要求1所述的局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，其中所述维生素D补充剂，通过上调导管素抗菌肽而增强固有免疫；而泛醇补充剂通过辅助提高泛醇水平而减少氧化应激。
10.根据权利要求1所述的局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，其中所述维生素D补充剂，为其激素活性形式的1α,25-二羟维生素D，通过调制炎性细胞因子的产生和刺激分泌抗菌性能，显示消炎和抗菌作用；其中泛醇补充剂辅助补充泛醇水平，减少氧化应激。
11.根据权利要求10所述的局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，其中所述激素活性形式1α,25-双羟维生素 D为骨化三醇，显示免疫调节特性。
12.根据权利要求10所述的局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，其中1α,25-二羟维生素D的所述消炎和抗菌作用通过维生素D受体（VDR）而调制。
13.根据权利要求10所述的局部用的维生素D和泛醇的口腔补充组合物，其中所述1α,25-二羟维生素D对免疫系统的作用包括：
调制T细胞受体，
减少TH1／TH17 CD4+ T细胞和细胞因子，
增加调节性T细胞，
下调T细胞驱动的产生，和
抑制树突状细胞的分化
所述泛醇补充剂辅助补充泛醇水平同时减少氧化应激。
14.维生素D和泛醇无水补充组合物作为制备用于治疗口腔炎症和氧化应激的药物的应用，所述药物为局部给药至口腔黏膜的药物，所述维生素D和泛醇无水补充组合物包括：
可溶于唾液的无水的乳剂载体；
有效水平的维生素D和泛醇补充剂；
用于泛醇补充剂的稳定化成分，包含抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和羧甲基纤维素，所述羧甲基纤维素与泛醇的重量比为约1.5至2.5之间；
透口腔黏膜吸收促进剂；及
金钮扣提取物，其中
在施用至所述口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏膜粘附凝胶；
在所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续曝露至唾液流时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶解，在所述口腔黏膜上产生所述维生素D和泛醇补充混合物、所述用于泛醇补充剂的稳定化成分、所述透口腔黏膜吸收促进剂和所述金钮扣提取物的控制释放；和
在与所述口腔黏膜接触时，所述维生素D和泛醇补充混合物、金钮扣提取物、和透口腔黏膜吸收促进剂被动地穿过所述口腔黏膜扩散：
（a）调节维生素D和泛醇补充剂的体内可利用性和免疫应答；
（b）维持循环维生素D和泛醇的充足水平；
（c）最小化高血钙风险；
（d）治疗口腔炎症和减少氧化应激。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述可溶于唾液的无水的乳剂载体包含了在非离子表面活性剂内乳化的聚二甲基硅氧烷，所述非离子表面活性剂在存在唾液时能形成黏膜粘附凝胶。
16.根据权利要求14所述的应用，其中混合物中的所述维生素D补充剂选自于由以下物质组成的群组：
维生素D，
在1、3和25号碳位置具有羟基的维生素D化合物，
1α,25-二羟维生素D3的酯类，
1,25-二羟维生素D3的酯类，
1,25 (OH)2D3，1，25(OH)2D3的类似物，
骨化三醇，25(OH)D3，25(OH)D3的类似物及其组合物，
所述泛醇补充剂由以下结构式表示：
。
17.根据权利要求14所述的应用，其中所述透口腔黏膜吸收促进剂选自于由以下物质组成的群组：D-泛醇，d-柠檬烯，泊洛沙姆，聚乙二醇，苯甲醇，卡波普，脱乙酰壳多糖，N-三甲基壳聚糖，薄荷醇及其组合。
18.根据权利要求14所述的应用，其中所述局部用的维生素D和泛醇口腔补充组合物的施用手段，选自于由以下手段组成的群组：包覆有所述组合物的邻间器材、口腔凝胶剂，口腔软膏，口腔糊剂，口腔漆剂，口腔密封剂，口腔清洗剂，口服液，及其组合。
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