JP2004501944A - 全身の健康促進 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬剤として許容可能なキャリアを混合した、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物を使用する、ヒトおよび動物における身体の健康促進に関し、前記組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに口内病原菌および関連細菌毒素とそれに起因する炎症性サイトカインおよび媒介物の血中への広がりの阻止に有効である。本発明はまた、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを口腔に局所適用することにより、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させるための、これらの組成物の使用方法に関する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、効果的に口腔の細菌媒介性疾患および状態を管理し、口内病原菌、関連細菌毒素および内毒素、ならびにこれらの病原体によって刺激された炎症性サイトカインおよび媒介物が血中に広がるのを阻止する、亜塩素酸イオンの有効量を含有する局所口腔用組成物の使用による、ヒトおよび他の動物における身体の健康または全身的な健康の促進および向上に関する。より詳細には、本発明は、本局所口腔用組成物を使用して、口腔の疾患および状態を治療かつ予防することにより、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重、神経と発育機能の分娩後機能不全が発生する危険性、ならびに関連する死亡危険性を低減させる方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
近年の研究により、歯周病（歯肉疾患）は、全般的な全身的な健康に対して、それまで理解されていたよりもはるかに深刻な脅威となり得ることが明らかになった。歯周病の一般的な形態である歯周炎は、病原菌が歯肉縁に沿って集積した結果、これらの病原体に対して起こる組織破壊的な生体反応に起因する、組織破壊的なプロセスである。歯周炎を患うと、血中への病原菌および／または細菌毒素の放出が起こり得る。血液中のこれらの病原体および／または毒素に対する生体反応は、アテローム性動脈硬化症（心臓疾患）の発生、早産による低体重児の危険性の増加に寄与し、糖尿病、重度呼吸器疾患、脳卒中、および菌血症（血中の細菌）によって健康が損なわれている人々に深刻な脅威をもたらす可能性がある。
長い間、細菌が心臓に影響を及ぼす可能性があることが知られてきた。今日では、細菌媒介性疾患である歯周炎の患者が、歯周炎を患っていない人より心臓疾患の危険性が高く、かつ胎児の心臓麻痺を起こす危険性が顕著に高い可能性があることを示唆する証拠が増えている。心臓疾患は、ほとんどの先進国の主な死亡原因であり、歯周炎疾患はヒトの細菌媒介性疾患の最も主要な原因の１つである。したがって、歯周炎が心臓麻痺の危険性を増加させる影響がほんのわずかであるとしても、全体の患者数では、その罹患率が心臓疾患の危険性に顕著に寄与する可能性がある。
【０００３】
歯周病と心臓疾患の関連を説明する、いくつかの理論が存在する。一理論は、口内病原菌が炎症を起こした歯肉を通って血中に入り、冠状動脈（心臓の血管）中の脂肪斑に付着し、小さい血栓を生じさせて動脈を詰まらせるというものである。研究者らは、頚動脈を塞ぎ脳卒中を引き起こす脂肪斑の７０％が細菌を含むことを見出した。それらの細菌の４０％が口からのものである。冠状動脈疾患は、脂肪蛋白の集積による冠状動脈壁の肥厚を特徴とする。血栓は、正常な血流を妨げ、心臓を正しく機能させるために必要な栄養素および酸素の量を制限し得る。これが心臓麻痺を引き起こすことがある。他の可能性は、歯肉炎によって引き起こされた全身的な炎症性媒介物の変化が、アテローム斑の発生を増加させ、それが動脈壁の肥厚に寄与するというものである。
【０００４】
研究により、糖尿病の患者は糖尿病でない人よりも歯周炎を患う可能性が高く、歯周炎を患うと、糖尿病の血糖値管理が困難になる可能性があることも示唆された。歯周炎を患うと、血糖が増加し、高血糖状態で体が機能する時間を増加させ、その結果糖尿病患者が糖尿病合併症を起こす危険性を増加させ得ることが知られている。したがって、歯周炎の管理は、糖尿病の管理に役立つ可能性がある。近年の研究（「高脂血症の２型糖尿病患者における重度の歯肉炎症および付着喪失（Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ Ｇｉｎｇｉｖａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」、歯周病学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）、１９９９年１１月）により、管理不十分な２型糖尿病患者は、良く管理された糖尿病患者より歯周病を患いやすいことがわかった。それに加え、その研究はさらに、糖尿病患者が重度の歯周病を患いやすい理由について説明している。その研究は、管理が不十分な糖尿病患者が歯肉線において細菌性の歯垢に対し、良く管理された糖尿病患者および糖尿病でない人とは異なる反応をするのは、恐らくは血清トリグリセリドが高いためであると結論している。管理が不十分な糖尿病患者は、歯肉組織中に有害な蛋白質（サイトカイン類）を多く含み、それが歯肉の破壊的な炎症を引き起こす。有益な蛋白質（成長因子類）が減少すると、感染に対する治癒反応が妨げられる。その研究の研究主任であるクリストファー・カトラー博士（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｃｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｓ．，Ｐｈ．Ｄ．）は、「管理されていない糖尿病患者における血清トリグリセリドレベルの増加は、歯周病の指標である付着喪失および歯周ポケットの深さの重症度に関係するように思われる」と述べた。
【０００５】
歯周炎を患う妊婦が、早産による低体重児を出産する可能性が顕著に高い可能性を示唆する証拠も増加している。歯周炎および／または血中に存在する関連病原菌と細菌毒素によって刺激される炎症性反応は、妊婦の不安の原因であり、それは、妊婦が胎児の健康に危険をもたらし得るからである。歯周炎を患うと胎児の成長が遅れるように思われるが、これは、妊婦の血中に細菌毒素が放出され、細菌毒素が胎盤に達し、早産を引き起こし得る炎症性媒介物の全身的なレベルを増加させて胎児の成長を妨げることによるものである。科学者らはまた、軽度の炎症が起こると、傷ついた細胞が影響を受けて炎症性化学物質を放出することがあり、その物質は妊娠中絶を誘発させるために使用するものと同様で、子宮頚管の拡張を引き起こし、子宮収縮を開始させ得る物質であることも示した。低体重児を早産する危険性は、重度の歯周病患者では、少なくとも７．５倍の高さであり、妊娠者の５％で発生し、年間５７億ＵＳドルが費やされるものと推定された［オッフェンバッカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）・Ｓ、歯周病学雑誌（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．）（１９９６年１０月）、６７（１０Ｓｕｐｐｌ）：１１０３−１３］。
研究によって、歯周病が、肺炎、気管支炎、気腫、および慢性閉塞性肺疾患のような重度の呼吸器疾患の危険性を増加させる可能性があることがさらに示唆された。
【０００６】
ＶＡ歯科長期研究（ＶＡ Ｄｅｎｔａｌ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ）（ＤＬＳ）および規範的老化研究（Ｎｏｒｍａｔｉｖｅ Ａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ）（ＮＡＳ）は、全ての結果から歯周病と死亡率の関係を調査し、ベースラインにおける歯周状態が顕著かつ独立した死亡要因であると結論付けた。［歯周病学年報（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）、３（１）、３３９−４９、１９９８年７月］１９６０年代の半ばに、良い医学的健康状態にある人々に関して研究が開始され、その後２５年を超える期間にわたって研究が行われた。口全体の平均ＡＢＬ（歯根尖端周囲フィルム（ｐｅｒｉａｐｉｃａｌ ｆｉｌｍ）の全口内用シリーズを使用したスケイ・ルーラ（Ｓｈｅｉ ｒｕｌｅｒ）によって測定した歯槽骨喪失）の２０％の増分ごとに、対象者の死の危険性が５１％増加することがわかった。死の危険性はまた、歯周ポケットの深さによって臨床的に測定される歯周の状態に関係することもわかった。歯周ポケットの平均深さが最も深い群の対象者は、危険性が７４％高いことがわかった。
【０００７】
シカゴ大学の内科医で麻酔医のマイケル・ロイゼン博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｏｉｚｅｎ）によれば、歯と歯肉の健康を維持すれば、寿命が６．４年延びるということである。実際、米国歯周病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）（ＡＡＰ）は、ビタミン類を摂取し、喫煙をやめ、ストレスを減らして歯と歯肉の健康度を改善して維持することが、人が寿命を延ばすためにできる最上の方法の１つであることに同意している。
【０００８】
歯周病（「歯肉疾患」）とは、歯肉と、歯をその下で支える歯槽骨を侵食する疾患を述べるのに使用される広義の用語である。その疾患は、ヒトやイヌなどの温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階または状態、あるいは患者の年齢に応じてそれぞれ異なる様々な症候群を示す一連の疾患を含む。その用語は、初めは周辺の歯肉の部位で発生して歯槽骨にも影響を及ぼし得る、炎症性疾患に対して使用される。歯周病は、歯の周りの組織を取り巻き支える歯周組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、および歯槽骨）に影響を及ぼす。主な歯周病の２つが、歯肉炎（歯肉の炎症）、ならびに歯周炎（歯槽骨の進行性吸収、歯の移動性の増加、および進行段階における歯の喪失を示す歯周靭帯の炎症）である。炎症と変性状態の併発は、複雑性歯周炎と呼ばれる。歯周病の様々な側面に対して使用される他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」、および「歯槽膿漏」である。
【０００９】
歯周病は、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、および歯の喪失のうちの１つまたは複数を伴う。一般に歯周病は、通常歯の表面上および歯周ポケット内に形成される歯垢中に存在する細菌によって、あるいは細菌に関連して引き起こされると考えられている。したがって、歯周病を治療するための既知の方法は、しばしば抗菌剤および／または抗炎症薬の使用を含むものである。
歯槽骨吸収は、歯を支える特殊化した骨性構造からの骨組織の喪失である。このような吸収には多くの原因があり、これらに限られるものではないが、抜歯後の自然な再形成、骨手術、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬、ならびに歯周病の進行が挙げられる。
【００１０】
歯周病は、成人のヒトの歯の喪失の主な原因である。歯周病による歯の喪失は３５歳で始まる深刻な問題であるが、１５歳でも、５人中４人が既に歯肉炎で、１０人中４人が歯周炎であると推測されている。洗浄用歯磨きで歯を磨くことによって実現される、良い口腔衛生状態は、歯周病の発生を減少させるのに役立つ可能性があるが、必ずしもその発生を妨げ、または発生しないようにするものではない。これは、微生物が歯周病の発生と進行の両方に寄与するからである。したがって、歯周病を予防または治療するためには、これらの微生物を、単純な機械的こすり洗い以外の何らかの手段によって抑制しなければならない。この目的のために、これらの微生物を抑制するのに有効な治療用歯磨き、うがい薬、ならびに歯周病の治療方法の開発を目標とする多くの研究がなされてきた。
これらの研究には、二酸化塩素または二酸化塩素発生化合物を含有する口腔ケア組成物および方法を対象としてきたものもある。二酸化塩素は非常に強い酸化剤であり、広範囲の抗菌剤として知られている。
従来技術には、ニ酸化塩素を使用した、様々な口腔ケア状態を治療するための組成物および方法が開示されている。これらの従来技術の参照のほとんどが、効果を示すにはニ酸化塩素の放出が不可欠であると記載している。
【００１１】
従来技術には、口腔ケア組成物中の二酸化塩素を口腔に放出するための様々な方法が記載されている。例えば、全てペリー・Ａ・ラトクリフ（Ｐｅｒｒｙ Ａ．Ｒａｔｃｌｉｆｆ）に発行された、米国特許ＵＳ４，６８９，２１５（１９８７年８月２５日発行）、同４，８３７，００９（１９８９年６月６日発行）、同４，６９６，８１１（１９８７年９月２９日発行）、同４，８０８，３８９号（１９８９年２月２８日発行）、同４，７８６，４９２（１９８８年１１月２２日発行）、同４，７８８，０５３（１９８８年１１月２９日発行）、同４，７９２，４４２（１９８８年１２月２０日発行）、同４，８１８，５１９（１９８９年４月４日発行）、同４，８５１，２１（１９８９年７月２５日発行）、同４，８５５，１３５（１９８９年８月８日発行）、同４，７９３，９８９（１９８８年１２月２７日発行）、同４，８８６，６５７（１９８９年１２月１２日発行）、同４，８８９，７１４（１９８９年１２月２６日発行）、同４，９２５，６５６（１９９０年５月１５日発行）、同４，９７５，２８５（１９９０年１２月４日発行）、同４，９７８，５３５（１９９０年１２月１８日発行）、同５，２００，１７１（１９９３年４月６日発行）、同５，３４８，７３４（１９９４年９月２０日発行）、同５，６１８，５５０（１９９７年４月８日発行）、および同５，４８９，４３５（１９９６年２月６日発行）は、安定化二酸化塩素を使用する口腔ケア組成物および治療方法について記載している。
【００１２】
追加の従来技術の参照には、プロトン酸や還元糖活性物質などの活性化化合物による二酸化塩素の生成および放出について記載されており、それには、米国特許ＵＳ５，２８１，４１２（ルカコヴィック（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃ）他、１９９４年１月２５日発行、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．））、同５，１１０，６５２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９２年３月３１日発行、アルシド・コーポレーション（Ａｌｃｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、同５，０１９，４０２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９１年５月２８日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，９８６，９９０（デヴィッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）他、１９９１年１月２２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，８９１，２１６（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９０年１月２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）、ＤＥ２，３２９，７５３（１９７３年１２月１３日公開、ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．））、欧州特許ＥＰ２８７，０７４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９８８年１０月１９日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、欧州特許ＥＰ５６５，１３４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９３年１０月１３日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２７４７２（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９５年１０月１９日公開）が挙げられる。
【００１３】
二酸化塩素組成物に関する追加の従来技術の参照としては、ＧＢ２，２８９，８４１（メーメット（Ｍｅｈｍｅｔ）、１９９５年６月１２日公開、ジャニナ・インターナショナル（Ｊａｎｉｎａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、ＧＢ２，２９０，２３３（ドレイソン（Ｄｒａｙｓｏｎ）他、１９９５年１２月２０日公開、メディカル・エクスプレス・リミテッド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９６／２５９１６（ヴァン・デン・ボッシュ（Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ）他、１９９６年８月２９日公開、ダイアモンド・ホワイト（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｗｈｉｔｅ））、日本特許ＪＰ０５４，３１１（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年３月２８日公開）、日本特許ＪＰ１０５，６１０（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年６月１１日公開）、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ／８９／０３１７９（パートロー（Ｐａｒｔｌｏｗ）他、１９８９年４月２０日公開、ニュー・ジェネレーション・プロダクツ（Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））が挙げられる。
【００１４】
二酸化塩素に関する従来技術とは対照的に、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９４、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９５（全て１９９９年９月２日公開、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ））は、亜塩素酸イオン自体を口腔に放出して様々な口腔ケア状態に効果を与えることを焦点としてきた。これらの公報に開示された口腔ケア組成物は、亜塩素酸イオンを含有するが、使用時にはその口腔ケア組成物中でニ酸化塩素または亜塩素酸を生成せずまたは含有しない（またはほんのわずかだけ生成または含有する）。さらに、その亜塩素酸イオン含有組成物は、ｐＨが比較的アルカリ性で、例えば７より高いｐＨであり、組成物中でのニ酸化塩素または亜塩素酸の生成を妨げるかまたは最小限に抑えるように特異的に設計される。前述の参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
口腔ケア組成物に組み込まれてきた他の抗菌剤は、スズイオンである。スズイオンは、一般に歯磨き剤に添加されるスズの塩からのものである。スズは、歯肉炎、歯垢、および過敏性の軽減と、口臭利益の改善に役立つことがわかっている。クレスト・ガム・ケア（Ｃｒｅｓｔ Ｇｕｍ Ｃａｒｅ）などの歯磨き組成物中のスズは、例えば、歯垢解糖再生モデル（Ｐｌａｑｕｅ Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ Ｒｅｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｅｌ）（ＰＧＲＭ）によって測定される歯肉炎量の顕著な減少など、歯磨き剤を使用する対象者に効果を与える。スズの塩、特にフッ化スズおよび塩化スズを含有する歯磨き剤については、米国特許ＵＳ５，００４，５９７（マジェティ（Ｍａｊｅｔｉ）他）に記載されており、その全体を本明細書に組み込む。スズの塩の歯磨き剤については、他に、米国特許ＵＳ５，５７８，２９３に記載されている。
【００１６】
さらに、研究は、抗炎症剤などの薬剤を含有する口腔ケア組成物に焦点を当ててきた。歯周組織の破壊は、主に、歯周組織および歯肉溝中の細菌に対する生体反応により媒介される間接的な効果によって引き起こされる。細菌代謝は白血球の遊走を誘発し、それが細菌の課題の場所における炎症性細胞の集積を引き起こす。さらに細菌代謝は、白血球細胞、特に単球による、炎症性媒介物の生成を誘発する。これには、例えばロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンといった、アラキドン酸の代謝物などの風土病媒介物が挙げられる。さらに、細菌の病原性代謝物、特に蛋白質分解酵素によって、歯槽骨喪失が直接的に誘発されることがある。プロスタグランジンは、組織と歯槽骨の代謝および破壊に特に重要であることがわかっている。実際、歯周組織内でのプロスタグランジンの生成が、歯周組織内の歯槽骨喪失の重要な媒介物であることがわかっており、歯周が破壊された患者は、歯肉組織および歯肉溝滲出液中のプロスタグランジンＥ２レベルの上昇を示す。プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、酵素カスケードによってアラキドン酸から形成され、その第１ステップは、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる酵素によるシクロオキシゲン化である。シクロオキシゲナーゼを阻害することは、プロスタグランジンの生成を阻害し、その結果歯槽骨喪失を低減させることであり、実際、あるシクロオキシゲナーゼ阻害物質、特にインドメタシンやフルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬が、歯槽骨吸収を顕著に低減させることがわかっている。
【００１７】
しかし、歯周病学２０００（Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ ２０００）（２０００年６月）、第２３巻、９〜１２頁で、Ｒ・Ｃ・ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）およびＳ・オッフェンバッカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）が結論したように、歯周治療用組成物の全身性疾患の結果への有益な効果について実証した研究はない。さらに、その著者らは、全身的な健康を改善するために特異的に設計された、利用可能な歯周治療プロトコルがないことを報告している。
本発明者らは、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、血中への病原菌、関連細菌毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインと媒介物の広がりの阻止に有効な、亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物が、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させるのに有効であることを見出した。したがって、本発明は、亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物、ならびに、これらの局所口腔用組成物を使用してヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させる方法に関する。
【００１８】
前述の参照のいずれも、前述の指数によって測定される、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進させるための、口腔への局所投与による歯周用治療組成物の使用については開示または提案していない。米国特許ＵＳ５，８３０，５１１および同６，００４，５８７（ミュレラット（Ｍｕｌｌｅｒａｔ）他）は、共に、ハロゲンイオンおよびオキシハロゲンイオンを含有するｐＨ緩衝酸化還元安定化組成物の食用動物（ニワトリ、七面鳥、ブタなど）への全身投与方法、具体的には動物の飲用水を介した投与方法について開示している。その組成物は、動物に免疫活性化効果を与えるフリーラジカルオキシハロゲン中間体を形成し、それが、可能性のある感染と闘う能力の向上、飼料利用の増加、死亡率の低下、窒素排出の低減、および全体的な健康の向上となると言われている。共にペトリュス（Ｐｅｔｒｕｓ）に発行された、米国特許ＵＳ５，８７５，７９８および同５，８７５，７９９（１９９９年３月２日発行）は、それぞれ、亜鉛の塩を含浸させたまたはコーティングした、爪楊枝およびデンタルフロスについて開示している。亜鉛を含有する爪楊枝およびフロスの処方は、全身性疾患を治療するのに十分な量の亜鉛イオンを歯周組織から血中に吸収することによる全身性疾患の治療に有用と記載されている。同一所有者のＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９７／４７２９２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２３７、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２７０は、口腔用組成物を使用して、風邪に罹りやすい対象者の歯肉または口腔粘膜組織に適用することにより、インフルエンザなど、風邪および同様の軽微な疾患を予防かつ管理する方法に関する。これらの同時係属出願に開示の口腔用組成物は、Ｈ２−拮抗物質、グルコン酸スズ、およびクエン酸亜鉛の塩を、それぞれ活性成分として含有する。なお、これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、薬剤として許容可能なキャリアを混合した、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物を使用する、ヒトおよび動物における身体の健康促進に関し、前記組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに口内病原菌および関連細菌毒素とそれに起因する炎症性サイトカインおよび媒介物の血中への広がりの阻止に有効である。本発明はまた、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを口腔に局所適用することにより、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させるための、これらの組成物の使用方法に関する。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒトおよび動物の身体の健康を促進する局所口腔用組成物に関し、前記組成物は、薬剤として許容可能なキャリアを混合して安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを含有するもので、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、病原菌、関連細菌毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインと媒介物の血中への広がりの阻止に有効である。本発明はまた、口腔に局所適用することにより、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進／かつまたは向上させるための、これらの組成物の使用方法にも関する。より詳細には、本発明は、本組成物を使用して、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重（および神経と発育機能の分娩後機能不全）が発生する危険性、ならびに関連する死亡危険性を低減させる方法に関する。好ましい方法では、本組成物を使用して、歯周病を含める口腔の疾患および状態を治療かつ予防し、その結果、以下の健康指数またはバイオマーカから明らかな、治療する個体の身体の健康を促進かつ／または向上させる。
【００２１】
１）心臓麻痺、脳卒中、糖尿病、呼吸気感染、出産児低体重児、および神経と発育機能の分娩後機能不全の発生の危険性、ならびに関連した高い死亡危険性の低減
２）動脈の脂肪線条、アテローム斑、斑発生の進行、アテローム斑上の繊維性被膜の薄化、アテローム斑の破裂、およびその後の血液凝固の発生の低減
３）頚動脈（内膜）壁の厚み低減（例えば超音波技術によって評価する）
４）口腔病原体および／またはその毒素成分への血液および体循環暴露の低減、具体的には、動脈斑、動脈構造、および／または離れた臓器（例えば、心臓、肝臓、膵臓、腎臓）中に見られる、口内細菌、リポ多糖体（ＬＰＳ）および／または口内病原体の発生、および／またはそれらの成分の血中レベルの低減の誘導
５）病原菌の吸入に対する低呼吸追跡（ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｋ）の暴露、ならびにその後の肺炎の発生および／または慢性閉塞性肺疾患の悪化の低減
６）循環ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数、および／または血小板数の変化の低減
７）ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＤ−１４、ＩＬ−１などの炎症性媒介物／サイトカインの、血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
８）Ｃ反応型蛋白、フィブリノゲン、ハプトグロビンを含めて急性期反応物質の血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
９）ホモシステイン、グリコシル化ヘモグロビン、８−イソ−ＰＧＦ−２α、および尿酸を含めて代謝調節障害の血中／血清中マーカの調節障害発生の低減
１０）通常、低下グルコース負荷試験、空腹時血中グルコースレベルの増加、および空腹時の異常なインスリンレベルによって評価される、グルコース代謝調節障害の発生の低減
１１）具体的には、血中または血清コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ、アポリポプロテインＢ、および／またはアポリプロテインＡ−１を含めた血中脂質レベルの調節障害の低減
【００２２】
本明細書で使用するとき、「全身の健康」とは、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重（神経／発育機能の分娩後機能不全を含む）を含めて、重大な全身性の疾患および状態の発生の危険性、ならびに関連する高い死亡危険性を低減させることを特徴とする、全体的な身体の健康を意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「口腔の疾患または状態」とは、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人および若年性歯周炎、口腔内組織の他の炎症状態、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、これらの疾患に起因する口内または口臭の悪臭などの状態、ヘルペス疾患などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラントおよび歯石除去と歯根掻爬などの歯科処置後に発生し得る感染症を含めた口腔の疾患を意味する。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（例えば顎蜂巣炎や顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわちワンサン感染症（Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、口内炎感染（すなわち口内粘膜の急性炎症）、および水癌（すなわち壊疽性口内炎または口腔壊疽（ｃａｎｃｒｕｍ ｏｒｉｓ））も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ）の、ヒトの疾患における嫌気性細菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、第４章７８〜１０４頁、および第６章１１５〜１５４頁（１９７７年、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、米国ニューヨーク）に、より詳細に開示されており、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物および治療方法は、歯周病（歯肉炎および／または歯周炎）ならびにそれに起因する口臭に、特に有効である。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「局所口腔用組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療用薬剤を全身投与する目的で飲み込むことを意図したものでなく、口腔活性を目的として、口腔内で実質的に全ての歯の表面および／または口腔組織に十分に接触する時間保持する製品を意味する。
本明細書で使用するとき、「安全かつ有効な量」とは、十分に所望の利益を提供し、口腔の硬組織および軟組織に安全な量を意味する。亜塩素酸イオンまたは他の活性剤の安全かつ有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢や身体状況、状況の深刻度、治療期間、現行の治療の性質、使用される亜塩素酸または他の活性剤の特定の形態（すなわち塩）、ならびに亜塩素酸またはその他の活性剤を投与するための特定のビヒクルに応じて変わる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「含有」とは、列記した物質がその意図された働きをする間、様々な追加構成成分を本発明の組成物中で同時に使用できることを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「キャリア」とは、薬剤として許容可能で、口腔内に本組成物を投与するために使用できる好適なビヒクル（賦形剤および希釈剤を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き剤」とは、特に指定しない限り、歯磨きペースト、歯磨き粉、および歯磨きゲルの形態を意味する。
【００２６】
本組成物は、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症などの、局所的に治療可能な口腔の感染症および疾患を引き起こす微生物を殺し、かつ／または、その細菌代謝および／または長期的な細菌成長の抑制期間を変性させるのに効果的である。理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、亜塩素酸イオンが、歯周病に関与することで知られているＰ．ジンジバーリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｂ．フォルシサス（Ｂ．ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｔ．デンティコラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、Ｔ．ソクランスキー（Ｔ．ｓｏｃｒａｎｓｋｉｉ）、Ｆ．ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｐ．インテルメディア（Ｐ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）などのグラム陰性嫌気性菌に特に選択性のある抗菌活性を提供すると考えている。本組成物はまた、Ｌ．アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ａ．ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、Ｓ．ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、Ｓ．サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．ビリダンス（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）など、他の口腔内菌株にも有効である。
【００２７】
口腔の感染症は、全身性の感染症を引き起こし得ると考えられている。細菌は、口から血中に入り、体の他の部分に広がって、ヒトの健康を危険にさらすことがある。近年の研究により、歯周の感染症が、心臓疾患、糖尿病、呼吸器疾患、および早産による低体重児出産を含めて、多数の深刻な状態の発生に寄与する可能性があることがわかった。
今日では、慢性的な歯周感染症が、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓状態の発生および悪化を引き起こすことがある、生物学的負荷である細菌毒素および炎症性サイトカインを産生することは、十分に確立されたことである。さらに、アテローム斑から、既知の歯周病原体であるポルフィルモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が単離された。歯周病はまた、重度の菌血症、ならびに菌血症に続いて起こり得る心筋梗塞や脳卒中などの血栓塞栓状態の発生を誘発することもわかっている。歯周病に関連する細菌、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ）およびポルフィロモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）がこれらの細菌に接触すると、血小板の凝集が起こることが実証されている。結果として起こる、細菌が誘発した血小板凝集は、急性心筋梗塞または脳卒中の原因となる塞栓を形成し得る。
【００２８】
理論に拘束されるものではないが、本組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態を管理して、その結果、細菌、細菌毒素および内毒素、ならびに炎症性媒介物／サイトカインの血中および体の他の部分への広がりを妨げることにより、全体的な体の健康を促進すると考えられている。
一態様では、本発明は、治療用洗浄剤、特にうがい薬、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（栄養補給剤、食品、飲用水添加剤、咀嚼用製品、または玩具を含む）を含めて、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）安全かつ有効な量、好ましくは最少有効量の亜塩素酸イオン剤と、
（ｂ）薬剤として許容可能な局所口腔キャリアとを含有し、
本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、最終のｐＨが７より大きく、好ましくは７．５より大きく、さらに好ましくは約８〜１２であり、最終組成物が本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない組成物に関する。本組成物に、亜塩素酸イオンの約０．０２重量％〜約６．０重量％を含有する量で、亜塩素酸イオン剤が組み込まれることが好ましい。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「本質的に亜塩素酸または二酸化塩素を含まない」とは、二酸化塩素または亜塩素酸をほとんど含まない組成物であって、きわめて特異的な電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法を含めて、二酸化塩素または亜塩素酸の既知の分析的測定法を用いた場合に、例えば、二酸化塩素または亜塩素酸を約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含有する組成物を意味する。
本組成物がさらに、抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルム阻害剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテアーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つまたは複数の追加の治療用剤を含有することが好ましい。
【００３０】
亜塩素酸イオン源
本発明は、本発明の組成物および方法に、必須成分として亜塩素酸イオンを含有する。亜塩素酸イオンは、どのようなタイプの亜塩素酸塩を由来とすることもできる。その例としては、アルカリ金属の亜塩素酸塩、アルカリ土類金属の亜塩素酸塩、および任意の他の遷移金属類、内部遷移金属の亜塩素酸塩、および／またはポリマー塩が挙げられる。水溶性の亜塩素酸塩が好ましい。好適な金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウムが好ましい。特に、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。２つまたはそれ以上の亜塩素酸塩源の混合物を使用してもよい。
【００３１】
本発明の歯磨き組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の、約０．０２重量％より多く、好ましくは約０．４重量％より多く、より好ましくは約０．６重量％より多く、さらに好ましくは約０．７５重量％より多く、最も好ましくは約１重量％〜約２重量％である。
本発明の口内洗浄剤組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物ので、約０．０２重量％より多く、好ましくは約０．０７５重量％より多く、より好ましくは約０．１５重量％より多い。
本発明の口内錠剤または口臭予防用ミントでは、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
本発明のガム組成物では、亜塩素酸イオンの量は、１個当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
歯肉炎の治療または予防では、本組成物が、その約０．１重量％〜約６重量％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００３２】
亜塩素酸塩は、様々な業者から亜塩素酸ナトリウムとして入手可能である。亜塩素酸ナトリウムは、粉またはフレーク状の工業銘柄として、また、ある濃度範囲の水性液体濃縮物として市販されている。亜塩素酸ナトリウム源の例としては、アラゴネサス（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ）およびバルカン（Ｖｕｌｃａｎ）から入手可能な亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。これらの亜塩素酸源は、一般にさらに４％を超える塩素酸ナトリウムは含有しない。
亜塩素酸イオン源が、例えば７０％以上の高純度であることが好ましい。さらに、本発明の組成物が、次亜塩素酸金属塩または次亜塩素酸イオン、ジクロロイソシアヌレート、あるいはそれらの塩を本質的に含まないことが好ましい。
亜塩素酸イオン濃度は、ダイオネクス・コーポレーション（Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国カリフォルニア州サニーベール）から入手可能なＩｏｎ Ｐａｃ ＡＳＩＩ交換カラムを使用して、無機および有機酸の陰イオンを勾配分離させることによって測定することが好ましい。
【００３３】
本発明の最終組成物が、二酸化塩素または亜塩素酸を低濃度で含有するか、または本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない（すなわち、二酸化塩素または亜塩素酸を、約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含む）ことが好ましい。
２相組成物では、二酸化塩素または亜塩素酸の濃度は、その２相を共に混合した後、約２〜３分以内に測定する。
【００３４】
本発明の組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸濃度の分析的測定方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｌ・Ｓ・クレセリ（Ｃｌｅｓｃｅｒｉ）、Ａ・Ｅ・グリーンベルグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、およびＲ・Ｒ・トラッセル（Ｔｒｕｓｓｅｌ）、水および排水の標準試験方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ）、第１７版、アメリカ公衆保健協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（米国ワシントンＤ．Ｃ．）、１９８９年、４−７５頁〜４−８３頁；Ｅ・Ｍ・アイエタ（Ａｉｅｔａ）、Ｐ・Ｖ・ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、およびＭ・ヘルナンデス（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７６（１）、６４〜７０頁（１９８４年）；Ｊ・Ｄ・パフ（Ｐｆａｆｆ）およびＣ・Ａ・ブロックホフ（Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８２（４）、１９２〜１９５頁（１９９０年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、およびＧ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８０（９）、９４〜１０８頁（１９８８年）；Ｄ・Ｌ・ハープ（Ｈａｒｐ）、Ｒ・Ｌ・クライン（Ｋｌｅｉｎ）、およびＤ・Ｊ・シュヌーバー（Ｓｃｈｏｏｎｏｖｅｒ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７３（７）、３８７〜３８９頁（１９８１年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、およびＧ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、米国水道協会研究財団（Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（米国コロラド州デンバー）、１９８７年、８１５頁；Ｅ・リンチ（Ｌｙｎｃｈ）他、フリーラジカル研究（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２６（３）、２０９〜２３４頁（１９９７年）、Ｒ・Ｓ・キース（Ｋｅｙｅｓ）およびＡ・Ｍ・ボブスト（Ｂｏｂｓｔ）、生体磁気共鳴（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、１４、２８３〜３３８頁（１９９８年）がある。なお、これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００３５】
本発明の最終組成物（単相または２相組成物のどちらも）のｐＨは、７より大きく、好ましくは７．５より大きく、より好ましくは８〜１２で、さらに好ましくはｐＨが９〜１０である。
うがい薬組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは約８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
歯磨き組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
２相組成物では、ｐＨはその２相を共に混合した後で測定し、混合前の単相のｐＨをベースにするものではない。
最終歯磨き組成物のｐＨは、例えば歯磨きペースト１に対して水が３である、歯磨きペーストの３：１水性スラリーから測定する。
【００３６】
薬剤として許容可能な賦形剤
本明細書で使用するとき、「薬剤として許容可能な賦形剤」または「薬剤として許容可能な口腔キャリア」とは、局所的な口腔投与に好適な、１つまたは複数の適合性のある固体または液体フィラー希釈剤、あるいはカプセル薬を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」とは、本発明の組成物および方法による組成物中の成分が、組成物の安定性、および／または、口臭、歯垢、歯肉炎、歯周病の治療または予防、ならびに歯を白くする効果を、相互作用して実質的に減少させることなく混合できることを意味する。
本発明のキャリアまたは賦形剤は、歯磨き（ゲルおよび歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、うがい薬、口腔スプレー、チューインガム、および口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）の通常および従来の組成物を含むことができ、それについては以下により詳細に説明する。
【００３７】
本発明の組成物は、２相または単相組成物とすることができる。２相組成物は、第１の相と第２の相、すなわち、
（ａ）亜塩素酸イオンを含有する第１の相と、
（ｂ）薬剤として許容可能な局所口腔キャリアを含有し、亜塩素酸塩を含有しない第２の相とを含む。
これらの２相組成物は２つの相を有し、亜塩素酸イオンは第１の相中にあり、第１の相は第２の相とは分離させておく。亜塩素酸イオンを含有する第１の相は、さらに、亜塩素酸イオンと適合性のある、薬剤として許容可能な局所口腔キャリアを含有することができる。第１の相が、亜塩素酸塩に加えて、１つ（または複数の）適合性のある結合剤、保湿剤、緩衝剤、および／または防腐剤を含有することが好ましい。亜塩素酸塩を含有しない第２の相が、着香剤、界面活性剤、フッ化物イオン、および／または研磨剤を含有することが好ましい。
【００３８】
通常、これら２相組成物中の各相は、別個の容器、または２つのチャンバーを備える単独容器中に入れる。消費者が２相組成物を使用する前に、２つの分離相を好ましくは体積比１：１で同時に押し出して混合し、調製後すぐ、すなわち約５分以内にその組成物を使用することが好ましい。
ただし、組成物を使用する約１分〜約１時間前、あるいは使用中に、その２相を混合することもできる。
２相の容器については、米国特許ＵＳ５，０５２，５９０（ラクトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）、１９９１年１０月１日発行）、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）に開示されている。
他の好ましい実施形態では、亜塩素酸塩は使用直前まで実質的に無水とする。例えば、うがい薬溶液は、実質的に無水濃縮物の亜塩素酸塩を、使用直前に本発明の治療方法で使用するのに必要な濃度まで水に溶解させることによって調製する。
【００３９】
使用すべきキャリアの選択は、基本的に、組成物を口腔内に入れる方法に応じて決定される。歯磨きペースト（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「歯磨きペーストキャリア」（例えば、研磨材料、発泡剤、結合剤、保湿剤、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参照により本明細書に組み込む。うがい薬を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「うがい薬キャリア」（例えば、水、着香剤、甘味剤など）を選択する。同様に、口腔スプレーを使用する場合には「口腔スプレーキャリア」を選択し、口内錠剤を使用する場合には「口内錠剤キャリア」（例えばキャンディベース）を選択する。このキャンディベースについては、米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガムベース、着香剤、甘味剤など）を選択し、これを参照により本明細書に組み込む。におい袋（ｓａｃｈｅｔ）を使用する場合、「におい袋キャリア」（例えば、におい袋用バッグ、着香剤、甘味剤など）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットまたは歯周ポケット周りに活性物質を放出させるため）には、例えば米国特許ＵＳ５，１９８，２２０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択し、これら全てを参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野で既知である。それは、味、コスト、貯蔵性などのような副次的事項に依存して選択される。
【００４０】
本発明の組成物は、歯肉縁下ゲルを含めて、非研磨性ゲルの形態にすることができ、水性または非水性のいずれでもよい。水性ゲルは、一般に、増粘剤（約０．１％〜約２０％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および残部に水を含む。その組成物は、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含むこともできる。
【００４１】
本発明による歯肉縁下ゲルは、ヒトまたは他の動物の口腔内での使用および傷に対して安全なポリマー材料を含めて、様々なタイプのポリマーを含有する、ポリマーのキャリア系を用いて調製することができる。このようなポリマーは既知であり、それには例えば、ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、乳酸／グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）などのポリマーおよびコポリマー、ポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン（ｐｏｌｙａｌｂｕｒｒｉｎ）、ゼラチン、および加水分解動物蛋白などのポリアミノ酸、ポリビニルピロリドンキサンタンゴムおよび他の水溶性ゴム、ポリ無水物、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、および乳酸とグリコール酸のコポリマー（「ＰＬＧＡ」）の、ポリマーおよびコポリマーが好ましい。本発明に有用な特に好ましいポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのモノマーの混合物を含有するコポリマーである。ラクチドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを好ましくは約１５％〜約８５％、最も好ましくは約３５％〜約６５％含有し、グリコリドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを約１５％〜約８５％、好ましくは約３５％〜約６５％含有する。コポリマーの分子量は、通常、約１０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲にある。これらのポリマーについては、米国特許ＵＳ４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日）に詳細に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４２】
そのような特定のコポリマーを含有する液体ゲル組成物の特徴は、水、水性緩衝液、血清、歯肉溝滲出液、他の体液などの水性流体の存在下での、近接する固体相への転換である。これは、水中の乳酸／グリコール酸コポリマーなどのポリマーの不溶性、ならびに、傷または歯肉溝滲出液の中に存在し得るような関連水性溶媒のためと考えられている。したがって、そのような流体組成物は、注射器状の器具から投与できるので都合良く、かつ近接する固体に対して硬化した後は治療部位で容易に維持することができる。さらに、そのようなポリマー材料が加水分解によって緩やかに分解されるので、亜塩素酸塩および含まれる他の治療剤が組成物から持続して放出されつづけ、かつその組成物を後で外科的に除去する必要がない。
【００４３】
ポリマーキャリア系は、一般に、前記ポリマー材料を約１％〜約９０％含有し、好ましくは本発明の方法に有用な組成物を約１０％〜約７０％含有する。一般に、ラクチドおよびグリコリドを含有する最も好ましいコポリマーに関しては、ラクチドの量が増加するにつれてポリマーを少なくする必要がある。ポリマーキャリア系はまた、プロピレンカーボネートなどの溶媒も含む。この材料は販売されており、本組成物をゲルまたは液体の形態に形成するために、本組成物中で約２５％〜約９０％の濃度で使用する。
本発明の好ましい組成物は、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉など、歯磨き剤の形態にしてもよい。このような歯磨きペーストおよび歯磨きゲルの成分は、一般に、１つまたは複数の、歯の研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および水（約２％〜約４５％）を含む。このような歯磨きペーストまたは歯磨きゲルはまた、１つまたは複数の、虫歯防止剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も含むことができる。歯磨き粉はもちろん、実質的に、全て非液体成分を含有する。
【００４４】
本発明の他の好ましい組成物は、口腔スプレーを含めたうがい薬である。このようなうがい薬および口腔スプレーの成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を含む。このようなうがい薬および口腔スプレーはまた、１つまたは複数の、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約３％）も含むことができる。
本発明の他の好ましい組成物は、洗浄流体を含めて歯科用溶液である。このような歯科用溶液の成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および界面活性剤（０％〜約５％）を含む。
【００４５】
チューインガム組成物は、一般に、１つまたは複数の、ガムベース（約５０％〜約９９％）、着香剤（約０．４％〜約２％）、および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を含む。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「口内錠剤」には、口臭予防用ミント、トローチ、芳香錠剤、マイクロカプセル、ならびに、フリーズドライした形態（ケーキ、ウェハース、薄膜、タブレット）を含めた急速溶解性の固体形態、および圧縮タブレットを含めた急速溶解性の固体形態が含まれる。本明細書で使用するとき、「急速溶解性の固体形態」とは、口腔内に置いた後、約６０秒未満、好ましくは約１５秒未満、より好ましくは約５秒未満で溶解する固体剤形態を意味する。急速溶解性の固体形態については、同時係属の米国特許出願ＵＳ−Ａ−０８／２５３，８９０（ブリドー（Ｂｒｉｄｅａｕ）、１９９４年６月３日出願）、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３、米国特許ＵＳ４，９４６，６８４、米国特許ＵＳ４，３０５，５０２、米国特許ＵＳ４，３７１，５１６、米国特許ＵＳ５，１８８，８２５、米国特許ＵＳ５，２１５，７５６、米国特許ＵＳ５，２９８，２６１、米国特許ＵＳ３，８８２，２２８、米国特許ＵＳ４，６８７，６６２、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３に開示されている。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００４７】
口内錠剤には、着香剤ベースの治療用薬剤を含有する円板形状の固体が含まれる。そのベースは、硬いシュガーキャンディー、グリセリンゼラチン、または糖とそれを形成するための十分な粘液の組合せとすることができる。これらの剤形については、概ね、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の、製薬学の科学と実際（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第１９版（１９９５年）、第ＩＩ巻、第９２章に記載されている。口内錠剤組成物（圧縮タブレットタイプ）は、通常、１つまたは複数の、フィラー（圧縮可能な糖）、着香剤、および滑沢剤を含む。本明細書で考えられるタイプのマイクロカプセルについては、米国特許ＵＳ５，３７０，８６４（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）他、１９９４年１２月６日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４８】
さらに他の態様では、本発明は、亜塩素酸イオン組成物を含浸させた歯科用器具を含む。歯科用器具は、安全かつ治療的に有効な量の亜塩素酸イオンを含浸させた、口腔内の歯および他の組織に接触させるための器具を含む。歯科用器具は、デンタルフロスまたはデンタルテープ、チップまたはストリップ、およびポリマー繊維を含めて、含浸させた繊維とすることができる。デンタルフロスまたはデンタルテープは、通常、材料１ｃｍにつき０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの亜塩素酸イオンを含有する。歯科用器具はまた、爪楊枝やラバーチップなど、歯周組織を刺激するために使用される歯科用具とすることもできる。
本発明の組成物が、本質的に有機溶媒を含まないことが好ましい。また本発明の組成物が、本質的にペルオキシ化合物を含まないことが好ましい。
本発明の組成物中に含むことができるタイプのキャリアまたは口腔ケア賦形剤の、特定の非限定的な例を以下に挙げる。
【００４９】
研磨剤
本発明の組成物の局所口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な材料が含まれる。選択する材料は、関心組成物中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものにすべきである。好適な研磨剤としては、例えば、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸ニカルシウムニ水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに尿素およびホルムアルデヒドの微粒子縮合生成物などの樹脂性研磨剤材料が挙げられる。
【００５０】
本組成物で使用するための他の分類の研磨剤は、米国特許ＵＳ３，０７０，５１０（クーレー（Ｃｏｏｌｅｙ）およびグレーベンシュテッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されている微粒子熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミン・尿素類、メラミン・ホルムアルデヒド類、尿素・ホルムアルデヒド類、メラミン・尿素・ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が挙げられる。研磨剤の混合物を使用してもよい。
【００５１】
様々なタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に研磨させない優れた歯科洗浄および研磨性能という独特の利益があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤ならびに他の研磨剤は、一般に、平均粒子サイズが、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲である。研磨剤は、沈殿シリカ、あるいは米国特許３，５３８，２３０号（パダー（Ｐａｄｅｒ）他、１９７０年３月２日発行）、および米国特許ＵＳ３，８６２，３０７（ディジューリオ（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルとすることができ、この両方を参照により本明細書に組み込む。Ｗ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）のダビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から、商標名「シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）」として販売されているシリカキセロゲルが好ましい。Ｊ．Ｍ．ヒューバー・コーポレーション（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から、商品名ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）（登録商標）として販売されている材料、特にゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）１１９（登録商標）の表記のシリカなどの沈殿シリカ材料も好ましい。本発明の歯磨きペーストに有用なタイプのシリカ歯科用研磨剤については、米国特許ＵＳ４，３４０，５８３（ウェイソン（Ｗａｓｏｎ）、１９８２年７月２９日発行）に、より詳細に記載されている。本明細書で述べた歯磨きペースト組成物中の研磨剤は、一般に、組成物の約６重量％〜約７０重量％の濃度で存在する。歯磨きペーストが、組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含むことが好ましい。
【００５２】
特に好ましい沈殿シリカは、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡された、米国特許ＵＳ５，６０３，９２０（１９９７年２月１８日発行）、同５，５８９，１６０（１９９６年１２月３１日発行）、同５，６５８，５５３（１９９７年８月１９日発行）、同５，６５１，９５８（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する前述の特許の全てを、参照により本明細書に組み込む。本発明の歯磨き組成物中の研磨剤の合計量が、約６重量％〜約７０重量％の範囲であることが好ましく、歯磨きペーストが組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有することが好ましい。本発明の、溶液、口腔スプレー、うがい薬、および非研磨性ゲル組成物は、通常研磨剤を含有しない。
【００５３】
発泡剤（界面活性剤）
好適な発泡剤とは、広いｐＨ範囲にわたって、非常に安定で、泡を形成するものである。発泡剤としては、非イオン性、陰イオン性、両性、陽イオン性、双極性、合成洗剤、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な非イオン性および両性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））、米国特許ＵＳ４，０５１，２３４（１９７７年９月２７日発行）に数多く開示されており、好適な非イオン性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９５９，４５８（アグリコラ（Ａｇｒｉｃｏｌａ）他、１９７６年５月２５日発行）に数多く開示されており、共にその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５４】
ａ）非イオン性および両性界面活性剤
本発明の組成物で使用できる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基類（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族とすることができる有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として、広く定義することができる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー類（商標名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（商標名トゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）として販売）、エトキシル化脂肪族アルコール類、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド類、長鎖第三級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類、およびそれらの物質の混合物が挙げられる。
【００５５】
本発明に有用な両性界面活性剤は、脂肪族の二級および三級アミン類の誘導体として広く定義することができ、その脂肪族基は直鎖状又は分岐鎖状でよく、脂肪族置換基の１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、かつ１つが陰イオン水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩を含有する。他の好適な両性界面活性剤は、ベタイン類、特にコカミドプロピルベタインである。両性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
本組成物は、通常、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、あるいは非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の混合物を、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、最も好ましくは約０．１％〜約３％含有することができる。
【００５６】
ｂ）陰イオン系界面活性剤
本明細書で有用な陰イオン界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプの陰イオン界面活性剤の例である。他の好適な陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのサルコシネート類、タウレート類、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用してもよい。本組成物は、通常、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、最も好ましくは約０．１％〜約５％の濃度で陰イオン性界面活性剤を含有する。
【００５７】
フッ化物イオン
本発明には、遊離フッ化物イオンも組み込むことができる。好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、およびモノフルオロリン酸ナトリウムから得ることができる。最も好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウムである。米国特許ＵＳ２，９４６，７２５（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）他、１９６０年７月２６日発行）および米国特許ＵＳ３，６７８，１５４（ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）他、１９７２年７月１８日発行）は、このような塩、ならびにその他の材料を開示している。これらの特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含有することができる。
【００５８】
増粘剤
歯磨きペーストまたは歯磨きゲルの調製では、組成物の望ましい粘度を与えるため、使用時の亜塩素酸塩の望ましい放出特性を与えるため、貯蔵安定性を与えるため、組成物の安定性を与えるためなどの理由で、いくらかの増粘剤を加える必要がある。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。インドゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然ゴムも使用することができる。さらに感触を改善するために、コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは微粒子シリカを増粘剤の一部として使用することができる。
【００５９】
しかし、高分子ポリエーテル化合物、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンオキシド（分子量３００〜１，０００，０００）を除き、１〜約１８個の炭素原子を含有するアルキル基またはアシル基でキャップした増粘剤には、亜塩素酸塩と反応する可能性があるものもある。亜塩素酸塩が２相組成物中で別個に配合されるときには、好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。
増粘剤またはゲル化剤の好ましい分類としては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル、あるいはスクロースまたはカルボマー類のアルキルエーテルで架橋した、アクリル酸のホモポリマー類の分類が挙げられる。カルボマー類は、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）からカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）シリーズとして市販されている。特に好ましいカルボポールとしては、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
分子量が約１，０００〜約１２０，０００の範囲（数平均）である、ラクチドおよびグリコリドモノマーのコポリマーは、活性物質を「歯肉縁下ゲルキャリア」として歯周ポケット内または歯周ポケット周りに放出するのに有用である。これらのポリマーについては、米国特許ＵＳ５，１９８，２２０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）、および同４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日発行）に記載されており、これら全てを参照により本明細書に組み込む。
歯磨きペーストまたは歯磨きゲル組成物の合計ので、約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、より好ましくは約４重量％〜約８重量％の量の増粘剤を使用することができる。チューインガム、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、におい袋、非研磨性ゲル、および歯肉縁化ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００６１】
保湿剤
本発明の組成物の局所口腔キャリアの他の任意成分は、保湿剤である。保湿剤は、口に対する潤い感を組成物に与えるために、また特定の保湿剤については歯磨きペースト組成物に望ましい甘い香りを付与するために、歯磨きペースト組成物が空気にさらされて硬化しないようにする働きをする。保湿剤は、一般に純保湿剤を基準にすると、本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約５重量％〜約２５重量％を含有する。本発明の組成物における使用に好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの食用多価アルコール類、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。
【００６２】
着香剤および甘味剤
本組成物には着香剤も加えることができる。好適な着香剤としては、ウインターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブの芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、オイカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の量を使用する。
【００６３】
使用できる甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラメート塩、特にシクラメートナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。組成物がで、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％のこれらの剤を含有することが好ましい。
本発明の組成物では、任意成分として、着香剤および甘味剤に加え、冷却剤、唾液分泌剤、加温剤、局部麻酔剤を使用することができる。これらの剤は、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の量で本組成物中に存在する。
【００６４】
冷却剤は、多種多様な材料のいずれにすることもできる。このような物質には、カルボキシアミド類、メンソール、ケタール類、ジオール類、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物で好ましい冷却剤は、「ＷＳ−３」として知られ市販されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られ市販されているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、およびそれらの混合物などのパラメンタンカルボキシアミド剤である。そのの好ましい追加の冷却剤は、メンソール、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、およびハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のフレスコラト（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群から選択される。本明細書で使用するとき、メンソールおよびメンチルという用語には、これらの化合物の右旋性異性体および左旋性異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０については、米国特許ＵＳ４，４５９，４２５（アマノ（Ａｍａｎｏ）他、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３およびその他の薬剤については、米国特許ＵＳ４，１３６，１６３（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）他、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、両方の開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６５】
本発明の好ましい唾液分泌剤としては、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のジャンブ（Ｊａｍｂｕ）（登録商標）が挙げられる。好ましい加温剤としては、トウガラシ、および、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステルが挙げられる。好ましい局部麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽油、およびエタノールが挙げられる。
【００６６】
抗歯石剤
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も含む。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸ニアルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい種は、無水和ならびに水和の形態の、ニ水素ピロリン酸ニナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）である。本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の３通りのうちの１つの形態で存在することができる。すなわち、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、又は溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェートの混合物のいずれかである。
【００６７】
優位に溶解したピロリン酸を含む組成物とは、少なくとも１つのピロリン酸イオン源の量が、少なくとも約１．０％の遊離ピロリン酸イオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約６％とすることができる。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに応じて様々なプロトン化状態で存在することができる。
優位に溶解していないピロリン酸を含む組成物とは、組成物中に溶解しているピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、歯磨き組成物中で、無水塩または十水和物の形態、あるいは固体形態の安定な任意のその他の種であってよい。塩は固体粒子状の形態であり、好ましくは、その粒子径が審美的に許容可能かつ使用時に容易に溶解するように十分小さい、結晶性および／又は非晶性状態とすることができる。これらの組成物の生成に有用なピロリン酸塩の量は、歯石予防に有効な任意の量であり、一般に、歯磨き組成物の、約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【００６８】
組成物はまた、溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物も含むことができる。前述のどのピロリン酸を使用してもよい。
ピロリン酸塩については、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）、化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、第１７巻、ワイリー・インターサイエンス出版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８２年）に、より詳細に記載されており、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）に組み込まれた全ての参照を含めて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６９】
ピロリン酸塩に代えて、またはピロリン酸塩と組み合わせて使用する任意の剤としては、ポリアクリレート類、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えばガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のコポリマーを含めて、例えば米国特許ＵＳ４，６２７，９７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に記載の合成陰イオン性ポリマーとして知られる材料、ならびに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｏａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート、ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギンおよびポリグルタミン酸など）、およびこれらの混合物が挙げられる。なお、前記開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７０】
アルカリ金属重炭酸塩
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含むこともできる。アルカリ金属炭酸塩は水溶性であり、安定化していない場合には、水和系で二酸化炭素を放出する傾向にある。重曹としても知られる重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含むことができる。
【００７１】
その他のキャリア
市販に適した口腔組成物の調製に用いる水は、イオン含量が少なく有機不純物を含まないことが好ましい。水は、一般に、本明細書の組成物の約５重量％〜約７０重量％、好ましくは約２０重量％〜約５０重量％含まれる。これらの水の量には、添加される遊離水に加えてソルビトールなど他の材料と共に導入される水が含まれる。
本組成物には、二酸化チタンも加えることができる。二酸化チタンは、組成物に不透明度を与える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に、歯磨き組成物の約０．２５重量％〜約５重量％含まれる。
【００７２】
他の任意の薬剤としては、その遊離酸の形態で使用される合成陰イオン性ポリマーのポリカルボキシレート、あるいは、部分的にまたは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）、またはアンモニウム塩が挙げられ、これらについては、米国特許ＵＳ４，１５２，４２０（ガファル（Ｇａｆｆａｒ））、米国特許ＵＳ３，９５６，４８０（ディヒター（Ｄｉｃｈｔｅｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１３８，４７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１８３，９１４（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、および米国特許ＵＳ４，９０６，４５６（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に開示されている。無水マレイン酸またはマレイン酸と、他のエチレン性重合可能な不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との、１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の、ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ１３９（分子量５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（分子量２５０，０００）、好ましくはＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００７３】
追加の治療用薬剤
ある形態の療法では、同じデリバリーシステム中で治療用薬剤を組合せることが、最適な効果を得るのに有用な可能性があることが認識されている。したがって、例えば本組成物は、抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルム阻害剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテアーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類などの添加剤を含有することができる。組合せ効果を得るために、単独デリバリーシステム中で、亜塩素酸イオンをこれらの薬剤の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００７４】
これらに限られるものではないが、抗菌歯垢防止剤としては、トリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版（１９８９年）、１５２９頁（エントリ番号９５７３）、米国特許ＵＳ３，５０６，７２０、ならびに欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０，２５１，５９１（ビーカム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）、ＰＬＣ、１９８８年１月７日公開）に記載）；クロルヘキシジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０９０）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２２２）；ヘキセチジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号４６２４）；サンギナリン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号１０６６）；サリチルアニリド（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８２９９）；臭化ドミフェン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０２４）；テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）；デルモピノール、オクタピノール、および他のピペリジノ誘導体；ナイシン調製物；亜鉛イオン剤；スズイオン剤；芳香油（チモール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、メンソールを含む）、および前述の抗菌歯垢防止剤の類似体および塩が挙げられる。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の少なくとも約０．０１重量％の抗菌歯垢防止剤を含む。
【００７５】
本発明の口腔組成物は、抗炎症剤も含むことができる。これらに限られるものではないが、そのような薬剤としては、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびそれらの混合物などの、非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の、約０．００１重量％〜約５重量％の抗炎症剤を含む。ケトロラクについては、米国再発行特許ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，７８５，９５１（１９９８年７月２８日発行）、および米国特許ＵＳ５，４６４，６０９（１９９５年１１月７日発行）に記載されている。これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００７６】
本発明はまた、任意で、シメチジン、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン（ｌｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ドネチジン（ｄｏｎｅｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン（ｐｉｆａｔｉｄｉｎｅ）、ラムチジン（ｌａｍｔｉｄｉｎｅ）、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミキソチジン（ｒａｍｉｘｏｔｉｄｉｎｅ）、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン（ｂｉｓｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、およびＨＢ−４０８から成る群から好ましくは選択される選択的Ｈ−２拮抗物質を含むこともできる。本明細書で使用するとき、選択的Ｈ−２拮抗物質とは、Ｈ−２受容体を阻害するが、ヒスタミン−１（Ｈ−１またはＨ１）受容体の阻害には重要な働きをしない化合物である。これらの選択的Ｈ−２拮抗物質化合物を含む局所口腔組成物については、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡されたシンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）他の米国特許ＵＳ５，２９４，４３３（１９９４年３月１５日発行）および同５，３６４，６１６（１９９４年１１月１５日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７７】
含有する場合には、一般に、本発明の組成物の、約０．００１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、いっそう好ましくは約１重量％〜約５重量％のＨ−２拮抗物質を含む。Ｈ−２拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、およびミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）を含むことが特に好ましい。
【００７８】
本発明の口腔組成物中は、メタロプロテナーゼ阻害物質も含むことができる。メタロプロテナーゼ（ＭＰ）類は、しばしば細胞間マトリックスに作用する酵素であり、したがって組織の破壊および再形成に関与し、歯周病を含めて多数の疾患の症候学的媒介に重要と考えられている。ＭＰ阻害物質の潜在的な治療上の指標については、リウマチ様関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ミューリン（Ｍｕｌｌｉｎｓ）・Ｄ・Ｅ他、生物化学・生物物理学公報（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）（１９８３年）６９５：１１７〜２１４）；変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ）・Ｂ他、これからの薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）（１９９０）１５：４９５〜５０８）；癌細胞の転移（ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）（同書、ブロードハースト（Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ）・Ｍ・Ｊ他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）（ライヒ（Ｒｅｉｃｈ）・Ｒ他）、４８癌研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）３３０７〜３３１２（１９８８）；および組織の様々な潰瘍形成または潰瘍状態の治療を含めた文献に記載されている。例えば、アルカリ火傷、あるいはシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アカントアメーバ、単純ヘルペス、およびワクシニアウィルスによる感染の結果として、角膜に潰瘍状態が起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎が挙げられる（デチッコ（ＤｅＣｉｃｃｏ）他、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２９８９２（１９９５年１１月９日公開））。
【００７９】
本組成物に有用なメタロプロテナーゼ阻害物質としては、これらに限られるものではないが、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸アミド類、ならびにヘテロ原子含有の環式および非環式構造が挙げられ、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された、米国特許ＵＳ６，０１５，９１２（２０００年１月１８日発行）、米国特許ＵＳ５，８３０，９１５（１９９８年１１月３日発行）、米国特許ＵＳ５，６７２，５９８（１９９７年９月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，６３９，７４６（１９９７年６月１７日発行）、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／５２８６８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／０６３４０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１５、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１４に記載されており、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の約０．０１重量％〜約５重量％のメタロプロテナーゼ阻害物質を含む。
【００８０】
他の任意の治療用薬剤としては、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、又はクリンダマイシンなどの抗生物質；メトトレキサートやレバマソール（ｌｅｖａｍａｓｏｌｅ）などの免疫抑制または促進剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウムなどの象牙質除痛剤；ペパーミント油やクロロフィルなどの臭気マスキング剤；免疫グロブリンや抗原などの免疫活性化剤；リドカインやベンゾカインなどの局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、ミネラルなどの栄養剤；αトコフェロール（ビタミンＥ）、補酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ポリミキシンなどのリポ多糖体錯化剤；過酸化尿素などの過酸化物；フラノン、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼやムタナーゼ（ｍｕｔａｎａｓｅ）などの歯垢マトリックス阻害物質、およびバクテリオシン、ヒスタチン（ｈｉｓｔａｔｉｎ）、デフェンシン、およびセクロピンなどのペプチドを含むバイオフィルムが挙げられる。
【００８１】
組成物の使用
前述の疾患または口腔の状態を治療あるいは予防するために、従来の様々な方法で、本発明の組成物および／または亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉縁下組織、および／または歯の表面に局所的に適用することができる。例えば、歯肉または粘膜組織は、亜塩素酸イオン含有溶液（例えば、うがい薬、口腔スプレー）で洗浄することができ、あるいは歯磨き（例えば、歯磨きペースト、歯磨きゲル、または歯磨き粉）に亜塩素酸イオンが含まれる場合には、歯肉／粘膜組織または歯を溶液中に浸し、かつ／または歯をブラッシングして泡立てる。他の非限定的な例としては、以下に述べる口腔ケア器具を使用してまたは使用せずに、歯肉／粘膜組織または歯に直接適用する、亜塩素酸イオン含有非研磨性ゲルまたはペースト、亜塩素酸塩含有チューインガム、亜塩素酸イオン含有の噛むまたは舐める口臭予防タブレットまたは口内錠剤の適用が挙げられる。歯肉／粘膜組織および／または歯への亜塩素酸イオンの適用の好ましい方法は、うがい薬液による洗浄、および歯磨きによるブラッシングを介する方法である。歯肉／粘膜組織ならびに歯の表面への亜塩素酸イオンの局所適用の他の方法は、当業者には明らかである。
【００８２】
本発明の組成物中の亜塩素酸イオン濃度は、歯肉／粘膜組織および／または歯に亜塩素酸イオンを適用するために使用される組成物のタイプ（例えば、歯磨きペースト、うがい薬、口内錠剤、ガムなど）によって異なり、これは、組織および歯に接触する組成物の効率の違いと、さらにその組成物が一般に使用される量のためである。その濃度は、治療する疾患または状態にも依存する。
口腔に入れるうがい薬の亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の、約０．０２重量％〜約０．４重量％の範囲、より好ましくは約０．０７５重量％〜約０．２重量％、さらに好ましくは約０．０７５重量％〜約０．１５重量％であることが好ましい。約１５ｍｌの洗浄量を使用するときに、本発明のうがい薬組成物が３．７５〜２２．５ｍｇの亜塩素酸イオンを口腔に放出することが好ましい。
【００８３】
口腔スプレーが、組成物の、約０．１５重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約４重量％、さらに好ましくは約０．７５重量％〜約３．５重量％の濃度の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
歯磨き剤（歯磨きペーストおよび歯磨きゲル）ならびに非研磨性ゲルについては、亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の、約０．２重量％〜約３．０重量％、好ましくは約０．７５重量％〜約２．５重量％、さらに好ましくは約１．５重量％〜約２重量％であることが好ましい。
チューインガムおよび口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）は、一般に、個々の単位サイズの組成物に配合され、口腔内で使用する単位当たり（すなわち、ガム、口内錠剤、口臭予防用ミントなどのスティック当たり）、約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００８４】
食品、咀嚼用製品、玩具などのペットケア製品は、一般に、動物に投与する単位製品当たり０．２ｍｇ〜２００ｍｇの生体反応調節剤を含むように配合される。例えば、活性剤を、生皮、天然繊維または合成繊維製のロープ、ナイロン製のポリマー製品、ポリエステルまたは熱可塑性ポリウレタンなど、比較的柔軟性があり、強く丈夫な材料に組み込むことができる。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、亜塩素酸塩および組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に放出され、これは、ブラッシングや洗浄に匹敵する有効性がある。ペットフードの実施形態は、給餌または治療ごとに０．２ｍｇ〜２００ｍｇの活性剤を提供するように配合することができる。活性剤は、例えば、粗引きや半分湿った、または缶入り食品などの、ペットフード中の成分または混合物として組み込むことができる。きわめて好ましい食品の実施形態は、食品の口腔内滞在時間を増加させる傾向にあるキャリアを含む。例えば、製品のある量が口の中に残り、すぐに取り込まれてしまわないように、活性剤を歯にくっつき付着しやすいキャリア中に組み込むことができる。本組成物は、栄養サプリメントおよび飲用水添加剤を含めて、他のペットケア製品に組み込むこともできる。
【００８５】
本発明は、亜塩素酸塩を含有する本組成物を人の口腔に放出させる方法だけでなく、他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を放出させる方法にも関することを理解されたい。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
２相または多相組成物については、亜塩素酸イオンの前述の濃度は、普通、消費者が使用する直前に相を混合した後の亜塩素酸イオンの濃度を指す。したがって、亜塩素酸塩含有相の中の亜塩素酸イオン濃度は、使用する最終製品を得るために、亜塩素酸塩含有相に混合する第２の相または追加の相の量によって変わる。
【００８６】
口腔の疾患または状態の治療による本発明の身体の健康促進方法では、亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、歯肉／粘膜組織および／または歯に、好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは約２０秒〜約１０分、さらに好ましくは約３０秒〜約６０秒（例えば、口内洗浄剤による洗浄、器具を使用するまたは使用しない非研磨性ゲルの直接適用、歯ブラシによる歯磨きまたは歯磨きゲルの適用、口内錠剤や口臭予防ミントの舐めるまたは噛むことによって）適用することが好ましい。この方法では、このような接触後に組成物のほとんどを吐き出すこともある。その使用頻度は、好ましくは週に１度程度〜１日に４度程度、より好ましくは週に３度程度〜１日に３度程度、さらに好ましくは１日に１度程度〜１日に２度程度である。このような治療の期間は、通常１日程度から一生涯である。特定の口腔ケアの疾患または状態では、その治療期間は、治療する口腔の疾患または状態の重症度、使用する特定の放出形態、ならびに患者の治療に対する感度によって異なる。歯周病の治療など、歯周ポケットへの放出が望ましい場合には、注射器または水噴射器を使用して口内洗浄剤を歯周ポケットに放出させることができる。これらの器具は、当業者には既知である。このタイプの器具としては、テレダイン・コーポレーション（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の「ウォーター・ピック（Ｗａｔｅｒ Ｐｉｋ）」が挙げられる。洗浄後、舌の裏側および他の歯肉、ならびに粘膜組織にも適用するために、対象者は口内に洗浄液を出すことができる。それに加え、歯磨きペースト、非研磨性ゲル、歯磨きゲルなどを、舌の表面、口腔の他の歯肉、および粘膜組織上でこすることができる。
【００８７】
本組成物は、計量装置、目標適用用装置、および洗浄または総合的な口内衛生システムなどの電気器具を使用して、口腔内の組織および／または空間に放出させることもできる。
口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる、流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で都合がよい。好ましいゲル状流体組成物は、水や歯肉溝滲出液など水性流体の存在下で、近くの固体相に変換されるものであり、そのようなゲルは、通常、乳酸／グリコール酸コポリマーならびにプロピレンカーボネートなどの溶媒を含むキャリア系に、０．０２％〜６％の亜塩素酸塩を含む。その結果、硬化した組成物が適用部位で保持され、ポリマー性キャリアが加水分解を介して緩やかに分解されるので、そのような組成物から亜塩素酸塩および他の活性剤が持続して放出される。
【００８８】
以下の非限定的な例により、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指定しない限り、本明細書で使用される割合は全て組成物の重量によるものである。
【００８９】
（実施例）
以下の例は、従来の方法によって、以下の成分を混合して作製する。
【００９０】
実施例１−２相歯磨き剤
【００９１】
【表１】
【００９２】
実施例２−２相歯磨き剤
【００９３】
【表２】
【００９４】
実施例３−単相歯磨き剤
【００９５】
【表３】
【００９６】
実施例４−２相うがい薬
【００９７】
【表４】
【００９８】
実施例５−単相うがい薬
【００９９】
【表５】
【０１００】
実施例６−亜塩素酸塩口内錠剤
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
実施例７
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
実施例８
【０１０５】
【表８】
【０１０６】
前記の乾燥粉末を任意の順序で添加し、均一な混合物になるまで混合する。乾燥混合物に水を添加後に色を付ける着色剤は、任意成分である。
【０１０７】
うがい薬の仕上げ方法
実施例７：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
実施例８：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
【０１０８】
実施例９
【０１０９】
【表９】
【０１１０】
実施例１０
【０１１１】
【表１０】
【０１１２】
実施例９および１０では、カルボポールを水に分散させる。その後、水酸化ナトリウムを加え、混合する。次に、重炭酸ナトリウムを加え、混合する。ｐＨを調べ、必要ならば水酸化ナトリウムでｐＨを約９に調製する。最後に、亜塩素酸ナトリウムを加え、混合する。
【０１１３】
実施例１１
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
前述の組成物は、プロペラミキサーを使用し、コポリマーを最初にプロピレンカーボネートに溶解させることによって調製することができる。粉末状亜塩素酸ナトリウムをポリマー溶液にゆっくり加え混合して、均一な粘度にする。得られたゲル状流体は、注射器を介して歯周ポケットの中または周り、あるいは歯肉部分に入れることができる。
【０１１６】
実施例１２
【０１１７】
【表１２】
【０１１８】
前述のスプレー配合のｐＨは、約１０である。ビーグル犬で実施した動物臨床試験では、実施例１２による３０ｍｌのスプレー溶液を、１日に２回、イヌの口内全体に均等に適用する（ｎ＝１０）。９か月後、プラセボ（ｎ＝３０）すなわち、亜塩素酸ナトリウムを含まない実施例１２と同じ成分を含有するスプレー溶液で処置、に比べ、処置した動物では付着物の喪失が顕著に減少した。
本発明について詳細に述べてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明は本明細書に記載した事項に制限されるものではないことが、当業者には明らかであろう。
（発明の分野）
本発明は、効果的に口腔の細菌媒介性疾患および状態を管理し、口内病原菌、関連細菌毒素および内毒素、ならびにこれらの病原体によって刺激された炎症性サイトカインおよび媒介物が血中に広がるのを阻止する、亜塩素酸イオンの有効量を含有する局所口腔用組成物の使用による、ヒトおよび他の動物における身体の健康または全身的な健康の促進および向上に関する。より詳細には、本発明は、本局所口腔用組成物を使用して、口腔の疾患および状態を治療かつ予防することにより、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重、神経と発育機能の分娩後機能不全が発生する危険性、ならびに関連する死亡危険性を低減させる方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
近年の研究により、歯周病（歯肉疾患）は、全般的な全身的な健康に対して、それまで理解されていたよりもはるかに深刻な脅威となり得ることが明らかになった。歯周病の一般的な形態である歯周炎は、病原菌が歯肉縁に沿って集積した結果、これらの病原体に対して起こる組織破壊的な生体反応に起因する、組織破壊的なプロセスである。歯周炎を患うと、血中への病原菌および／または細菌毒素の放出が起こり得る。血液中のこれらの病原体および／または毒素に対する生体反応は、アテローム性動脈硬化症（心臓疾患）の発生、早産による低体重児の危険性の増加に寄与し、糖尿病、重度呼吸器疾患、脳卒中、および菌血症（血中の細菌）によって健康が損なわれている人々に深刻な脅威をもたらす可能性がある。
長い間、細菌が心臓に影響を及ぼす可能性があることが知られてきた。今日では、細菌媒介性疾患である歯周炎の患者が、歯周炎を患っていない人より心臓疾患の危険性が高く、かつ胎児の心臓麻痺を起こす危険性が顕著に高い可能性があることを示唆する証拠が増えている。心臓疾患は、ほとんどの先進国の主な死亡原因であり、歯周炎疾患はヒトの細菌媒介性疾患の最も主要な原因の１つである。したがって、歯周炎が心臓麻痺の危険性を増加させる影響がほんのわずかであるとしても、全体の患者数では、その罹患率が心臓疾患の危険性に顕著に寄与する可能性がある。
【０００３】
歯周病と心臓疾患の関連を説明する、いくつかの理論が存在する。一理論は、口内病原菌が炎症を起こした歯肉を通って血中に入り、冠状動脈（心臓の血管）中の脂肪斑に付着し、小さい血栓を生じさせて動脈を詰まらせるというものである。研究者らは、頚動脈を塞ぎ脳卒中を引き起こす脂肪斑の７０％が細菌を含むことを見出した。それらの細菌の４０％が口からのものである。冠状動脈疾患は、脂肪蛋白の集積による冠状動脈壁の肥厚を特徴とする。血栓は、正常な血流を妨げ、心臓を正しく機能させるために必要な栄養素および酸素の量を制限し得る。これが心臓麻痺を引き起こすことがある。他の可能性は、歯肉炎によって引き起こされた全身的な炎症性媒介物の変化が、アテローム斑の発生を増加させ、それが動脈壁の肥厚に寄与するというものである。
【０００４】
研究により、糖尿病の患者は糖尿病でない人よりも歯周炎を患う可能性が高く、歯周炎を患うと、糖尿病の血糖値管理が困難になる可能性があることも示唆された。歯周炎を患うと、血糖が増加し、高血糖状態で体が機能する時間を増加させ、その結果糖尿病患者が糖尿病合併症を起こす危険性を増加させ得ることが知られている。したがって、歯周炎の管理は、糖尿病の管理に役立つ可能性がある。近年の研究（「高脂血症の２型糖尿病患者における重度の歯肉炎症および付着喪失（Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ Ｇｉｎｇｉｖａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」、歯周病学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）、１９９９年１１月）により、管理不十分な２型糖尿病患者は、良く管理された糖尿病患者より歯周病を患いやすいことがわかった。それに加え、その研究はさらに、糖尿病患者が重度の歯周病を患いやすい理由について説明している。その研究は、管理が不十分な糖尿病患者が歯肉線において細菌性の歯垢に対し、良く管理された糖尿病患者および糖尿病でない人とは異なる反応をするのは、恐らくは血清トリグリセリドが高いためであると結論している。管理が不十分な糖尿病患者は、歯肉組織中に有害な蛋白質（サイトカイン類）を多く含み、それが歯肉の破壊的な炎症を引き起こす。有益な蛋白質（成長因子類）が減少すると、感染に対する治癒反応が妨げられる。その研究の研究主任であるクリストファー・カトラー博士（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｃｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｓ．，Ｐｈ．Ｄ．）は、「管理されていない糖尿病患者における血清トリグリセリドレベルの増加は、歯周病の指標である付着喪失および歯周ポケットの深さの重症度に関係するように思われる」と述べた。
【０００５】
歯周炎を患う妊婦が、早産による低体重児を出産する可能性が顕著に高い可能性を示唆する証拠も増加している。歯周炎および／または血中に存在する関連病原菌と細菌毒素によって刺激される炎症性反応は、妊婦の不安の原因であり、それは、妊婦が胎児の健康に危険をもたらし得るからである。歯周炎を患うと胎児の成長が遅れるように思われるが、これは、妊婦の血中に細菌毒素が放出され、細菌毒素が胎盤に達し、早産を引き起こし得る炎症性媒介物の全身的なレベルを増加させて胎児の成長を妨げることによるものである。科学者らはまた、軽度の炎症が起こると、傷ついた細胞が影響を受けて炎症性化学物質を放出することがあり、その物質は妊娠中絶を誘発させるために使用するものと同様で、子宮頚管の拡張を引き起こし、子宮収縮を開始させ得る物質であることも示した。低体重児を早産する危険性は、重度の歯周病患者では、少なくとも７．５倍の高さであり、妊娠者の５％で発生し、年間５７億ＵＳドルが費やされるものと推定された［オッフェンバッカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）・Ｓ、歯周病学雑誌（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．）（１９９６年１０月）、６７（１０Ｓｕｐｐｌ）：１１０３−１３］。
研究によって、歯周病が、肺炎、気管支炎、気腫、および慢性閉塞性肺疾患のような重度の呼吸器疾患の危険性を増加させる可能性があることがさらに示唆された。
【０００６】
ＶＡ歯科長期研究（ＶＡ Ｄｅｎｔａｌ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ）（ＤＬＳ）および規範的老化研究（Ｎｏｒｍａｔｉｖｅ Ａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ）（ＮＡＳ）は、全ての結果から歯周病と死亡率の関係を調査し、ベースラインにおける歯周状態が顕著かつ独立した死亡要因であると結論付けた。［歯周病学年報（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）、３（１）、３３９−４９、１９９８年７月］１９６０年代の半ばに、良い医学的健康状態にある人々に関して研究が開始され、その後２５年を超える期間にわたって研究が行われた。口全体の平均ＡＢＬ（歯根尖端周囲フィルム（ｐｅｒｉａｐｉｃａｌ ｆｉｌｍ）の全口内用シリーズを使用したスケイ・ルーラ（Ｓｈｅｉ ｒｕｌｅｒ）によって測定した歯槽骨喪失）の２０％の増分ごとに、対象者の死の危険性が５１％増加することがわかった。死の危険性はまた、歯周ポケットの深さによって臨床的に測定される歯周の状態に関係することもわかった。歯周ポケットの平均深さが最も深い群の対象者は、危険性が７４％高いことがわかった。
【０００７】
シカゴ大学の内科医で麻酔医のマイケル・ロイゼン博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｏｉｚｅｎ）によれば、歯と歯肉の健康を維持すれば、寿命が６．４年延びるということである。実際、米国歯周病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）（ＡＡＰ）は、ビタミン類を摂取し、喫煙をやめ、ストレスを減らして歯と歯肉の健康度を改善して維持することが、人が寿命を延ばすためにできる最上の方法の１つであることに同意している。
【０００８】
歯周病（「歯肉疾患」）とは、歯肉と、歯をその下で支える歯槽骨を侵食する疾患を述べるのに使用される広義の用語である。その疾患は、ヒトやイヌなどの温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階または状態、あるいは患者の年齢に応じてそれぞれ異なる様々な症候群を示す一連の疾患を含む。その用語は、初めは周辺の歯肉の部位で発生して歯槽骨にも影響を及ぼし得る、炎症性疾患に対して使用される。歯周病は、歯の周りの組織を取り巻き支える歯周組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、および歯槽骨）に影響を及ぼす。主な歯周病の２つが、歯肉炎（歯肉の炎症）、ならびに歯周炎（歯槽骨の進行性吸収、歯の移動性の増加、および進行段階における歯の喪失を示す歯周靭帯の炎症）である。炎症と変性状態の併発は、複雑性歯周炎と呼ばれる。歯周病の様々な側面に対して使用される他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」、および「歯槽膿漏」である。
【０００９】
歯周病は、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、および歯の喪失のうちの１つまたは複数を伴う。一般に歯周病は、通常歯の表面上および歯周ポケット内に形成される歯垢中に存在する細菌によって、あるいは細菌に関連して引き起こされると考えられている。したがって、歯周病を治療するための既知の方法は、しばしば抗菌剤および／または抗炎症薬の使用を含むものである。
歯槽骨吸収は、歯を支える特殊化した骨性構造からの骨組織の喪失である。このような吸収には多くの原因があり、これらに限られるものではないが、抜歯後の自然な再形成、骨手術、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬、ならびに歯周病の進行が挙げられる。
【００１０】
歯周病は、成人のヒトの歯の喪失の主な原因である。歯周病による歯の喪失は３５歳で始まる深刻な問題であるが、１５歳でも、５人中４人が既に歯肉炎で、１０人中４人が歯周炎であると推測されている。洗浄用歯磨きで歯を磨くことによって実現される、良い口腔衛生状態は、歯周病の発生を減少させるのに役立つ可能性があるが、必ずしもその発生を妨げ、または発生しないようにするものではない。これは、微生物が歯周病の発生と進行の両方に寄与するからである。したがって、歯周病を予防または治療するためには、これらの微生物を、単純な機械的こすり洗い以外の何らかの手段によって抑制しなければならない。この目的のために、これらの微生物を抑制するのに有効な治療用歯磨き、うがい薬、ならびに歯周病の治療方法の開発を目標とする多くの研究がなされてきた。
これらの研究には、二酸化塩素または二酸化塩素発生化合物を含有する口腔ケア組成物および方法を対象としてきたものもある。二酸化塩素は非常に強い酸化剤であり、広範囲の抗菌剤として知られている。
従来技術には、ニ酸化塩素を使用した、様々な口腔ケア状態を治療するための組成物および方法が開示されている。これらの従来技術の参照のほとんどが、効果を示すにはニ酸化塩素の放出が不可欠であると記載している。
【００１１】
従来技術には、口腔ケア組成物中の二酸化塩素を口腔に放出するための様々な方法が記載されている。例えば、全てペリー・Ａ・ラトクリフ（Ｐｅｒｒｙ Ａ．Ｒａｔｃｌｉｆｆ）に発行された、米国特許ＵＳ４，６８９，２１５（１９８７年８月２５日発行）、同４，８３７，００９（１９８９年６月６日発行）、同４，６９６，８１１（１９８７年９月２９日発行）、同４，８０８，３８９号（１９８９年２月２８日発行）、同４，７８６，４９２（１９８８年１１月２２日発行）、同４，７８８，０５３（１９８８年１１月２９日発行）、同４，７９２，４４２（１９８８年１２月２０日発行）、同４，８１８，５１９（１９８９年４月４日発行）、同４，８５１，２１（１９８９年７月２５日発行）、同４，８５５，１３５（１９８９年８月８日発行）、同４，７９３，９８９（１９８８年１２月２７日発行）、同４，８８６，６５７（１９８９年１２月１２日発行）、同４，８８９，７１４（１９８９年１２月２６日発行）、同４，９２５，６５６（１９９０年５月１５日発行）、同４，９７５，２８５（１９９０年１２月４日発行）、同４，９７８，５３５（１９９０年１２月１８日発行）、同５，２００，１７１（１９９３年４月６日発行）、同５，３４８，７３４（１９９４年９月２０日発行）、同５，６１８，５５０（１９９７年４月８日発行）、および同５，４８９，４３５（１９９６年２月６日発行）は、安定化二酸化塩素を使用する口腔ケア組成物および治療方法について記載している。
【００１２】
追加の従来技術の参照には、プロトン酸や還元糖活性物質などの活性化化合物による二酸化塩素の生成および放出について記載されており、それには、米国特許ＵＳ５，２８１，４１２（ルカコヴィック（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃ）他、１９９４年１月２５日発行、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．））、同５，１１０，６５２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９２年３月３１日発行、アルシド・コーポレーション（Ａｌｃｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、同５，０１９，４０２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９１年５月２８日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，９８６，９９０（デヴィッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）他、１９９１年１月２２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，８９１，２１６（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９０年１月２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）、ＤＥ２，３２９，７５３（１９７３年１２月１３日公開、ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．））、欧州特許ＥＰ２８７，０７４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９８８年１０月１９日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、欧州特許ＥＰ５６５，１３４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９３年１０月１３日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２７４７２（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９５年１０月１９日公開）が挙げられる。
【００１３】
二酸化塩素組成物に関する追加の従来技術の参照としては、ＧＢ２，２８９，８４１（メーメット（Ｍｅｈｍｅｔ）、１９９５年６月１２日公開、ジャニナ・インターナショナル（Ｊａｎｉｎａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、ＧＢ２，２９０，２３３（ドレイソン（Ｄｒａｙｓｏｎ）他、１９９５年１２月２０日公開、メディカル・エクスプレス・リミテッド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９６／２５９１６（ヴァン・デン・ボッシュ（Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ）他、１９９６年８月２９日公開、ダイアモンド・ホワイト（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｗｈｉｔｅ））、日本特許ＪＰ０５４，３１１（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年３月２８日公開）、日本特許ＪＰ１０５，６１０（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年６月１１日公開）、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ／８９／０３１７９（パートロー（Ｐａｒｔｌｏｗ）他、１９８９年４月２０日公開、ニュー・ジェネレーション・プロダクツ（Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））が挙げられる。
【００１４】
二酸化塩素に関する従来技術とは対照的に、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９４、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９５（全て１９９９年９月２日公開、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ））は、亜塩素酸イオン自体を口腔に放出して様々な口腔ケア状態に効果を与えることを焦点としてきた。これらの公報に開示された口腔ケア組成物は、亜塩素酸イオンを含有するが、使用時にはその口腔ケア組成物中でニ酸化塩素または亜塩素酸を生成せずまたは含有しない（またはほんのわずかだけ生成または含有する）。さらに、その亜塩素酸イオン含有組成物は、ｐＨが比較的アルカリ性で、例えば７より高いｐＨであり、組成物中でのニ酸化塩素または亜塩素酸の生成を妨げるかまたは最小限に抑えるように特異的に設計される。前述の参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
口腔ケア組成物に組み込まれてきた他の抗菌剤は、スズイオンである。スズイオンは、一般に歯磨き剤に添加されるスズの塩からのものである。スズは、歯肉炎、歯垢、および過敏性の軽減と、口臭利益の改善に役立つことがわかっている。クレスト・ガム・ケア（Ｃｒｅｓｔ Ｇｕｍ Ｃａｒｅ）などの歯磨き組成物中のスズは、例えば、歯垢解糖再生モデル（Ｐｌａｑｕｅ Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ Ｒｅｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｅｌ）（ＰＧＲＭ）によって測定される歯肉炎量の顕著な減少など、歯磨き剤を使用する対象者に効果を与える。スズの塩、特にフッ化スズおよび塩化スズを含有する歯磨き剤については、米国特許ＵＳ５，００４，５９７（マジェティ（Ｍａｊｅｔｉ）他）に記載されており、その全体を本明細書に組み込む。スズの塩の歯磨き剤については、他に、米国特許ＵＳ５，５７８，２９３に記載されている。
【００１６】
さらに、研究は、抗炎症剤などの薬剤を含有する口腔ケア組成物に焦点を当ててきた。歯周組織の破壊は、主に、歯周組織および歯肉溝中の細菌に対する生体反応により媒介される間接的な効果によって引き起こされる。細菌代謝は白血球の遊走を誘発し、それが細菌の課題の場所における炎症性細胞の集積を引き起こす。さらに細菌代謝は、白血球細胞、特に単球による、炎症性媒介物の生成を誘発する。これには、例えばロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンといった、アラキドン酸の代謝物などの風土病媒介物が挙げられる。さらに、細菌の病原性代謝物、特に蛋白質分解酵素によって、歯槽骨喪失が直接的に誘発されることがある。プロスタグランジンは、組織と歯槽骨の代謝および破壊に特に重要であることがわかっている。実際、歯周組織内でのプロスタグランジンの生成が、歯周組織内の歯槽骨喪失の重要な媒介物であることがわかっており、歯周が破壊された患者は、歯肉組織および歯肉溝滲出液中のプロスタグランジンＥ２レベルの上昇を示す。プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、酵素カスケードによってアラキドン酸から形成され、その第１ステップは、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる酵素によるシクロオキシゲン化である。シクロオキシゲナーゼを阻害することは、プロスタグランジンの生成を阻害し、その結果歯槽骨喪失を低減させることであり、実際、あるシクロオキシゲナーゼ阻害物質、特にインドメタシンやフルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬が、歯槽骨吸収を顕著に低減させることがわかっている。
【００１７】
しかし、歯周病学２０００（Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ ２０００）（２０００年６月）、第２３巻、９〜１２頁で、Ｒ・Ｃ・ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）およびＳ・オッフェンバッカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）が結論したように、歯周治療用組成物の全身性疾患の結果への有益な効果について実証した研究はない。さらに、その著者らは、全身的な健康を改善するために特異的に設計された、利用可能な歯周治療プロトコルがないことを報告している。
本発明者らは、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、血中への病原菌、関連細菌毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインと媒介物の広がりの阻止に有効な、亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物が、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させるのに有効であることを見出した。したがって、本発明は、亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物、ならびに、これらの局所口腔用組成物を使用してヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させる方法に関する。
【００１８】
前述の参照のいずれも、前述の指数によって測定される、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進させるための、口腔への局所投与による歯周用治療組成物の使用については開示または提案していない。米国特許ＵＳ５，８３０，５１１および同６，００４，５８７（ミュレラット（Ｍｕｌｌｅｒａｔ）他）は、共に、ハロゲンイオンおよびオキシハロゲンイオンを含有するｐＨ緩衝酸化還元安定化組成物の食用動物（ニワトリ、七面鳥、ブタなど）への全身投与方法、具体的には動物の飲用水を介した投与方法について開示している。その組成物は、動物に免疫活性化効果を与えるフリーラジカルオキシハロゲン中間体を形成し、それが、可能性のある感染と闘う能力の向上、飼料利用の増加、死亡率の低下、窒素排出の低減、および全体的な健康の向上となると言われている。共にペトリュス（Ｐｅｔｒｕｓ）に発行された、米国特許ＵＳ５，８７５，７９８および同５，８７５，７９９（１９９９年３月２日発行）は、それぞれ、亜鉛の塩を含浸させたまたはコーティングした、爪楊枝およびデンタルフロスについて開示している。亜鉛を含有する爪楊枝およびフロスの処方は、全身性疾患を治療するのに十分な量の亜鉛イオンを歯周組織から血中に吸収することによる全身性疾患の治療に有用と記載されている。同一所有者のＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９７／４７２９２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２３７、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２７０は、口腔用組成物を使用して、風邪に罹りやすい対象者の歯肉または口腔粘膜組織に適用することにより、インフルエンザなど、風邪および同様の軽微な疾患を予防かつ管理する方法に関する。これらの同時係属出願に開示の口腔用組成物は、Ｈ２−拮抗物質、グルコン酸スズ、およびクエン酸亜鉛の塩を、それぞれ活性成分として含有する。なお、これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、薬剤として許容可能なキャリアを混合した、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを含有する局所口腔用組成物を使用する、ヒトおよび動物における身体の健康促進に関し、前記組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに口内病原菌および関連細菌毒素とそれに起因する炎症性サイトカインおよび媒介物の血中への広がりの阻止に有効である。本発明はまた、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを口腔に局所適用することにより、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進かつ／または向上させるための、これらの組成物の使用方法に関する。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒトおよび動物の身体の健康を促進する局所口腔用組成物に関し、前記組成物は、薬剤として許容可能なキャリアを混合して安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを含有するもので、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、病原菌、関連細菌毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインと媒介物の血中への広がりの阻止に有効である。本発明はまた、口腔に局所適用することにより、ヒトおよび他の動物における身体の健康を促進／かつまたは向上させるための、これらの組成物の使用方法にも関する。より詳細には、本発明は、本組成物を使用して、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重（および神経と発育機能の分娩後機能不全）が発生する危険性、ならびに関連する死亡危険性を低減させる方法に関する。好ましい方法では、本組成物を使用して、歯周病を含める口腔の疾患および状態を治療かつ予防し、その結果、以下の健康指数またはバイオマーカから明らかな、治療する個体の身体の健康を促進かつ／または向上させる。
【００２１】
１）心臓麻痺、脳卒中、糖尿病、呼吸気感染、出産児低体重児、および神経と発育機能の分娩後機能不全の発生の危険性、ならびに関連した高い死亡危険性の低減
２）動脈の脂肪線条、アテローム斑、斑発生の進行、アテローム斑上の繊維性被膜の薄化、アテローム斑の破裂、およびその後の血液凝固の発生の低減
３）頚動脈（内膜）壁の厚み低減（例えば超音波技術によって評価する）
４）口腔病原体および／またはその毒素成分への血液および体循環暴露の低減、具体的には、動脈斑、動脈構造、および／または離れた臓器（例えば、心臓、肝臓、膵臓、腎臓）中に見られる、口内細菌、リポ多糖体（ＬＰＳ）および／または口内病原体の発生、および／またはそれらの成分の血中レベルの低減の誘導
５）病原菌の吸入に対する低呼吸追跡（ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｋ）の暴露、ならびにその後の肺炎の発生および／または慢性閉塞性肺疾患の悪化の低減
６）循環ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数、および／または血小板数の変化の低減
７）ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＤ−１４、ＩＬ−１などの炎症性媒介物／サイトカインの、血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
８）Ｃ反応型蛋白、フィブリノゲン、ハプトグロビンを含めて急性期反応物質の血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
９）ホモシステイン、グリコシル化ヘモグロビン、８−イソ−ＰＧＦ−２α、および尿酸を含めて代謝調節障害の血中／血清中マーカの調節障害発生の低減
１０）通常、低下グルコース負荷試験、空腹時血中グルコースレベルの増加、および空腹時の異常なインスリンレベルによって評価される、グルコース代謝調節障害の発生の低減
１１）具体的には、血中または血清コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ、アポリポプロテインＢ、および／またはアポリプロテインＡ−１を含めた血中脂質レベルの調節障害の低減
【００２２】
本明細書で使用するとき、「全身の健康」とは、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重（神経／発育機能の分娩後機能不全を含む）を含めて、重大な全身性の疾患および状態の発生の危険性、ならびに関連する高い死亡危険性を低減させることを特徴とする、全体的な身体の健康を意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「口腔の疾患または状態」とは、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人および若年性歯周炎、口腔内組織の他の炎症状態、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、これらの疾患に起因する口内または口臭の悪臭などの状態、ヘルペス疾患などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラントおよび歯石除去と歯根掻爬などの歯科処置後に発生し得る感染症を含めた口腔の疾患を意味する。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（例えば顎蜂巣炎や顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわちワンサン感染症（Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、口内炎感染（すなわち口内粘膜の急性炎症）、および水癌（すなわち壊疽性口内炎または口腔壊疽（ｃａｎｃｒｕｍ ｏｒｉｓ））も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ）の、ヒトの疾患における嫌気性細菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、第４章７８〜１０４頁、および第６章１１５〜１５４頁（１９７７年、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、米国ニューヨーク）に、より詳細に開示されており、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物および治療方法は、歯周病（歯肉炎および／または歯周炎）ならびにそれに起因する口臭に、特に有効である。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「局所口腔用組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療用薬剤を全身投与する目的で飲み込むことを意図したものでなく、口腔活性を目的として、口腔内で実質的に全ての歯の表面および／または口腔組織に十分に接触する時間保持する製品を意味する。
本明細書で使用するとき、「安全かつ有効な量」とは、十分に所望の利益を提供し、口腔の硬組織および軟組織に安全な量を意味する。亜塩素酸イオンまたは他の活性剤の安全かつ有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢や身体状況、状況の深刻度、治療期間、現行の治療の性質、使用される亜塩素酸または他の活性剤の特定の形態（すなわち塩）、ならびに亜塩素酸またはその他の活性剤を投与するための特定のビヒクルに応じて変わる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「含有」とは、列記した物質がその意図された働きをする間、様々な追加構成成分を本発明の組成物中で同時に使用できることを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「キャリア」とは、薬剤として許容可能で、口腔内に本組成物を投与するために使用できる好適なビヒクル（賦形剤および希釈剤を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き剤」とは、特に指定しない限り、歯磨きペースト、歯磨き粉、および歯磨きゲルの形態を意味する。
【００２６】
本組成物は、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症などの、局所的に治療可能な口腔の感染症および疾患を引き起こす微生物を殺し、かつ／または、その細菌代謝および／または長期的な細菌成長の抑制期間を変性させるのに効果的である。理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、亜塩素酸イオンが、歯周病に関与することで知られているＰ．ジンジバーリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｂ．フォルシサス（Ｂ．ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｔ．デンティコラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、Ｔ．ソクランスキー（Ｔ．ｓｏｃｒａｎｓｋｉｉ）、Ｆ．ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｐ．インテルメディア（Ｐ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）などのグラム陰性嫌気性菌に特に選択性のある抗菌活性を提供すると考えている。本組成物はまた、Ｌ．アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ａ．ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、Ｓ．ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、Ｓ．サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．ビリダンス（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）など、他の口腔内菌株にも有効である。
【００２７】
口腔の感染症は、全身性の感染症を引き起こし得ると考えられている。細菌は、口から血中に入り、体の他の部分に広がって、ヒトの健康を危険にさらすことがある。近年の研究により、歯周の感染症が、心臓疾患、糖尿病、呼吸器疾患、および早産による低体重児出産を含めて、多数の深刻な状態の発生に寄与する可能性があることがわかった。
今日では、慢性的な歯周感染症が、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓状態の発生および悪化を引き起こすことがある、生物学的負荷である細菌毒素および炎症性サイトカインを産生することは、十分に確立されたことである。さらに、アテローム斑から、既知の歯周病原体であるポルフィルモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が単離された。歯周病はまた、重度の菌血症、ならびに菌血症に続いて起こり得る心筋梗塞や脳卒中などの血栓塞栓状態の発生を誘発することもわかっている。歯周病に関連する細菌、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ）およびポルフィロモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）がこれらの細菌に接触すると、血小板の凝集が起こることが実証されている。結果として起こる、細菌が誘発した血小板凝集は、急性心筋梗塞または脳卒中の原因となる塞栓を形成し得る。
【００２８】
理論に拘束されるものではないが、本組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態を管理して、その結果、細菌、細菌毒素および内毒素、ならびに炎症性媒介物／サイトカインの血中および体の他の部分への広がりを妨げることにより、全体的な体の健康を促進すると考えられている。
一態様では、本発明は、治療用洗浄剤、特にうがい薬、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（栄養補給剤、食品、飲用水添加剤、咀嚼用製品、または玩具を含む）を含めて、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）安全かつ有効な量、好ましくは最少有効量の亜塩素酸イオン剤と、
（ｂ）薬剤として許容可能な局所口腔キャリアとを含有し、
本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、最終のｐＨが７より大きく、好ましくは７．５より大きく、さらに好ましくは約８〜１２であり、最終組成物が本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない組成物に関する。本組成物に、亜塩素酸イオンの約０．０２重量％〜約６．０重量％を含有する量で、亜塩素酸イオン剤が組み込まれることが好ましい。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「本質的に亜塩素酸または二酸化塩素を含まない」とは、二酸化塩素または亜塩素酸をほとんど含まない組成物であって、きわめて特異的な電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法を含めて、二酸化塩素または亜塩素酸の既知の分析的測定法を用いた場合に、例えば、二酸化塩素または亜塩素酸を約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含有する組成物を意味する。
本組成物がさらに、抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルム阻害剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテアーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つまたは複数の追加の治療用剤を含有することが好ましい。
【００３０】
亜塩素酸イオン源
本発明は、本発明の組成物および方法に、必須成分として亜塩素酸イオンを含有する。亜塩素酸イオンは、どのようなタイプの亜塩素酸塩を由来とすることもできる。その例としては、アルカリ金属の亜塩素酸塩、アルカリ土類金属の亜塩素酸塩、および任意の他の遷移金属類、内部遷移金属の亜塩素酸塩、および／またはポリマー塩が挙げられる。水溶性の亜塩素酸塩が好ましい。好適な金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウムが好ましい。特に、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。２つまたはそれ以上の亜塩素酸塩源の混合物を使用してもよい。
【００３１】
本発明の歯磨き組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の、約０．０２重量％より多く、好ましくは約０．４重量％より多く、より好ましくは約０．６重量％より多く、さらに好ましくは約０．７５重量％より多く、最も好ましくは約１重量％〜約２重量％である。
本発明の口内洗浄剤組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物ので、約０．０２重量％より多く、好ましくは約０．０７５重量％より多く、より好ましくは約０．１５重量％より多い。
本発明の口内錠剤または口臭予防用ミントでは、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
本発明のガム組成物では、亜塩素酸イオンの量は、１個当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
歯肉炎の治療または予防では、本組成物が、その約０．１重量％〜約６重量％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００３２】
亜塩素酸塩は、様々な業者から亜塩素酸ナトリウムとして入手可能である。亜塩素酸ナトリウムは、粉またはフレーク状の工業銘柄として、また、ある濃度範囲の水性液体濃縮物として市販されている。亜塩素酸ナトリウム源の例としては、アラゴネサス（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ）およびバルカン（Ｖｕｌｃａｎ）から入手可能な亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。これらの亜塩素酸源は、一般にさらに４％を超える塩素酸ナトリウムは含有しない。
亜塩素酸イオン源が、例えば７０％以上の高純度であることが好ましい。さらに、本発明の組成物が、次亜塩素酸金属塩または次亜塩素酸イオン、ジクロロイソシアヌレート、あるいはそれらの塩を本質的に含まないことが好ましい。
亜塩素酸イオン濃度は、ダイオネクス・コーポレーション（Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国カリフォルニア州サニーベール）から入手可能なＩｏｎ Ｐａｃ ＡＳＩＩ交換カラムを使用して、無機および有機酸の陰イオンを勾配分離させることによって測定することが好ましい。
【００３３】
本発明の最終組成物が、二酸化塩素または亜塩素酸を低濃度で含有するか、または本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない（すなわち、二酸化塩素または亜塩素酸を、約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含む）ことが好ましい。
２相組成物では、二酸化塩素または亜塩素酸の濃度は、その２相を共に混合した後、約２〜３分以内に測定する。
【００３４】
本発明の組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸濃度の分析的測定方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｌ・Ｓ・クレセリ（Ｃｌｅｓｃｅｒｉ）、Ａ・Ｅ・グリーンベルグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、およびＲ・Ｒ・トラッセル（Ｔｒｕｓｓｅｌ）、水および排水の標準試験方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ）、第１７版、アメリカ公衆保健協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（米国ワシントンＤ．Ｃ．）、１９８９年、４−７５頁〜４−８３頁；Ｅ・Ｍ・アイエタ（Ａｉｅｔａ）、Ｐ・Ｖ・ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、およびＭ・ヘルナンデス（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７６（１）、６４〜７０頁（１９８４年）；Ｊ・Ｄ・パフ（Ｐｆａｆｆ）およびＣ・Ａ・ブロックホフ（Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８２（４）、１９２〜１９５頁（１９９０年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、およびＧ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８０（９）、９４〜１０８頁（１９８８年）；Ｄ・Ｌ・ハープ（Ｈａｒｐ）、Ｒ・Ｌ・クライン（Ｋｌｅｉｎ）、およびＤ・Ｊ・シュヌーバー（Ｓｃｈｏｏｎｏｖｅｒ）、米国水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７３（７）、３８７〜３８９頁（１９８１年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、およびＧ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、米国水道協会研究財団（Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（米国コロラド州デンバー）、１９８７年、８１５頁；Ｅ・リンチ（Ｌｙｎｃｈ）他、フリーラジカル研究（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２６（３）、２０９〜２３４頁（１９９７年）、Ｒ・Ｓ・キース（Ｋｅｙｅｓ）およびＡ・Ｍ・ボブスト（Ｂｏｂｓｔ）、生体磁気共鳴（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、１４、２８３〜３３８頁（１９９８年）がある。なお、これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００３５】
本発明の最終組成物（単相または２相組成物のどちらも）のｐＨは、７より大きく、好ましくは７．５より大きく、より好ましくは８〜１２で、さらに好ましくはｐＨが９〜１０である。
うがい薬組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは約８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
歯磨き組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
２相組成物では、ｐＨはその２相を共に混合した後で測定し、混合前の単相のｐＨをベースにするものではない。
最終歯磨き組成物のｐＨは、例えば歯磨きペースト１に対して水が３である、歯磨きペーストの３：１水性スラリーから測定する。
【００３６】
薬剤として許容可能な賦形剤
本明細書で使用するとき、「薬剤として許容可能な賦形剤」または「薬剤として許容可能な口腔キャリア」とは、局所的な口腔投与に好適な、１つまたは複数の適合性のある固体または液体フィラー希釈剤、あるいはカプセル薬を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」とは、本発明の組成物および方法による組成物中の成分が、組成物の安定性、および／または、口臭、歯垢、歯肉炎、歯周病の治療または予防、ならびに歯を白くする効果を、相互作用して実質的に減少させることなく混合できることを意味する。
本発明のキャリアまたは賦形剤は、歯磨き（ゲルおよび歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、うがい薬、口腔スプレー、チューインガム、および口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）の通常および従来の組成物を含むことができ、それについては以下により詳細に説明する。
【００３７】
本発明の組成物は、２相または単相組成物とすることができる。２相組成物は、第１の相と第２の相、すなわち、
（ａ）亜塩素酸イオンを含有する第１の相と、
（ｂ）薬剤として許容可能な局所口腔キャリアを含有し、亜塩素酸塩を含有しない第２の相とを含む。
これらの２相組成物は２つの相を有し、亜塩素酸イオンは第１の相中にあり、第１の相は第２の相とは分離させておく。亜塩素酸イオンを含有する第１の相は、さらに、亜塩素酸イオンと適合性のある、薬剤として許容可能な局所口腔キャリアを含有することができる。第１の相が、亜塩素酸塩に加えて、１つ（または複数の）適合性のある結合剤、保湿剤、緩衝剤、および／または防腐剤を含有することが好ましい。亜塩素酸塩を含有しない第２の相が、着香剤、界面活性剤、フッ化物イオン、および／または研磨剤を含有することが好ましい。
【００３８】
通常、これら２相組成物中の各相は、別個の容器、または２つのチャンバーを備える単独容器中に入れる。消費者が２相組成物を使用する前に、２つの分離相を好ましくは体積比１：１で同時に押し出して混合し、調製後すぐ、すなわち約５分以内にその組成物を使用することが好ましい。
ただし、組成物を使用する約１分〜約１時間前、あるいは使用中に、その２相を混合することもできる。
２相の容器については、米国特許ＵＳ５，０５２，５９０（ラクトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）、１９９１年１０月１日発行）、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）に開示されている。
他の好ましい実施形態では、亜塩素酸塩は使用直前まで実質的に無水とする。例えば、うがい薬溶液は、実質的に無水濃縮物の亜塩素酸塩を、使用直前に本発明の治療方法で使用するのに必要な濃度まで水に溶解させることによって調製する。
【００３９】
使用すべきキャリアの選択は、基本的に、組成物を口腔内に入れる方法に応じて決定される。歯磨きペースト（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「歯磨きペーストキャリア」（例えば、研磨材料、発泡剤、結合剤、保湿剤、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参照により本明細書に組み込む。うがい薬を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「うがい薬キャリア」（例えば、水、着香剤、甘味剤など）を選択する。同様に、口腔スプレーを使用する場合には「口腔スプレーキャリア」を選択し、口内錠剤を使用する場合には「口内錠剤キャリア」（例えばキャンディベース）を選択する。このキャンディベースについては、米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガムベース、着香剤、甘味剤など）を選択し、これを参照により本明細書に組み込む。におい袋（ｓａｃｈｅｔ）を使用する場合、「におい袋キャリア」（例えば、におい袋用バッグ、着香剤、甘味剤など）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットまたは歯周ポケット周りに活性物質を放出させるため）には、例えば米国特許ＵＳ５，１９８，２２０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択し、これら全てを参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野で既知である。それは、味、コスト、貯蔵性などのような副次的事項に依存して選択される。
【００４０】
本発明の組成物は、歯肉縁下ゲルを含めて、非研磨性ゲルの形態にすることができ、水性または非水性のいずれでもよい。水性ゲルは、一般に、増粘剤（約０．１％〜約２０％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および残部に水を含む。その組成物は、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含むこともできる。
【００４１】
本発明による歯肉縁下ゲルは、ヒトまたは他の動物の口腔内での使用および傷に対して安全なポリマー材料を含めて、様々なタイプのポリマーを含有する、ポリマーのキャリア系を用いて調製することができる。このようなポリマーは既知であり、それには例えば、ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、乳酸／グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）などのポリマーおよびコポリマー、ポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン（ｐｏｌｙａｌｂｕｒｒｉｎ）、ゼラチン、および加水分解動物蛋白などのポリアミノ酸、ポリビニルピロリドンキサンタンゴムおよび他の水溶性ゴム、ポリ無水物、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、および乳酸とグリコール酸のコポリマー（「ＰＬＧＡ」）の、ポリマーおよびコポリマーが好ましい。本発明に有用な特に好ましいポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのモノマーの混合物を含有するコポリマーである。ラクチドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを好ましくは約１５％〜約８５％、最も好ましくは約３５％〜約６５％含有し、グリコリドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを約１５％〜約８５％、好ましくは約３５％〜約６５％含有する。コポリマーの分子量は、通常、約１０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲にある。これらのポリマーについては、米国特許ＵＳ４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日）に詳細に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４２】
そのような特定のコポリマーを含有する液体ゲル組成物の特徴は、水、水性緩衝液、血清、歯肉溝滲出液、他の体液などの水性流体の存在下での、近接する固体相への転換である。これは、水中の乳酸／グリコール酸コポリマーなどのポリマーの不溶性、ならびに、傷または歯肉溝滲出液の中に存在し得るような関連水性溶媒のためと考えられている。したがって、そのような流体組成物は、注射器状の器具から投与できるので都合良く、かつ近接する固体に対して硬化した後は治療部位で容易に維持することができる。さらに、そのようなポリマー材料が加水分解によって緩やかに分解されるので、亜塩素酸塩および含まれる他の治療剤が組成物から持続して放出されつづけ、かつその組成物を後で外科的に除去する必要がない。
【００４３】
ポリマーキャリア系は、一般に、前記ポリマー材料を約１％〜約９０％含有し、好ましくは本発明の方法に有用な組成物を約１０％〜約７０％含有する。一般に、ラクチドおよびグリコリドを含有する最も好ましいコポリマーに関しては、ラクチドの量が増加するにつれてポリマーを少なくする必要がある。ポリマーキャリア系はまた、プロピレンカーボネートなどの溶媒も含む。この材料は販売されており、本組成物をゲルまたは液体の形態に形成するために、本組成物中で約２５％〜約９０％の濃度で使用する。
本発明の好ましい組成物は、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉など、歯磨き剤の形態にしてもよい。このような歯磨きペーストおよび歯磨きゲルの成分は、一般に、１つまたは複数の、歯の研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および水（約２％〜約４５％）を含む。このような歯磨きペーストまたは歯磨きゲルはまた、１つまたは複数の、虫歯防止剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も含むことができる。歯磨き粉はもちろん、実質的に、全て非液体成分を含有する。
【００４４】
本発明の他の好ましい組成物は、口腔スプレーを含めたうがい薬である。このようなうがい薬および口腔スプレーの成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を含む。このようなうがい薬および口腔スプレーはまた、１つまたは複数の、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約３％）も含むことができる。
本発明の他の好ましい組成物は、洗浄流体を含めて歯科用溶液である。このような歯科用溶液の成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および界面活性剤（０％〜約５％）を含む。
【００４５】
チューインガム組成物は、一般に、１つまたは複数の、ガムベース（約５０％〜約９９％）、着香剤（約０．４％〜約２％）、および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を含む。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「口内錠剤」には、口臭予防用ミント、トローチ、芳香錠剤、マイクロカプセル、ならびに、フリーズドライした形態（ケーキ、ウェハース、薄膜、タブレット）を含めた急速溶解性の固体形態、および圧縮タブレットを含めた急速溶解性の固体形態が含まれる。本明細書で使用するとき、「急速溶解性の固体形態」とは、口腔内に置いた後、約６０秒未満、好ましくは約１５秒未満、より好ましくは約５秒未満で溶解する固体剤形態を意味する。急速溶解性の固体形態については、同時係属の米国特許出願ＵＳ−Ａ−０８／２５３，８９０（ブリドー（Ｂｒｉｄｅａｕ）、１９９４年６月３日出願）、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３、米国特許ＵＳ４，９４６，６８４、米国特許ＵＳ４，３０５，５０２、米国特許ＵＳ４，３７１，５１６、米国特許ＵＳ５，１８８，８２５、米国特許ＵＳ５，２１５，７５６、米国特許ＵＳ５，２９８，２６１、米国特許ＵＳ３，８８２，２２８、米国特許ＵＳ４，６８７，６６２、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３に開示されている。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００４７】
口内錠剤には、着香剤ベースの治療用薬剤を含有する円板形状の固体が含まれる。そのベースは、硬いシュガーキャンディー、グリセリンゼラチン、または糖とそれを形成するための十分な粘液の組合せとすることができる。これらの剤形については、概ね、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の、製薬学の科学と実際（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第１９版（１９９５年）、第ＩＩ巻、第９２章に記載されている。口内錠剤組成物（圧縮タブレットタイプ）は、通常、１つまたは複数の、フィラー（圧縮可能な糖）、着香剤、および滑沢剤を含む。本明細書で考えられるタイプのマイクロカプセルについては、米国特許ＵＳ５，３７０，８６４（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）他、１９９４年１２月６日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４８】
さらに他の態様では、本発明は、亜塩素酸イオン組成物を含浸させた歯科用器具を含む。歯科用器具は、安全かつ治療的に有効な量の亜塩素酸イオンを含浸させた、口腔内の歯および他の組織に接触させるための器具を含む。歯科用器具は、デンタルフロスまたはデンタルテープ、チップまたはストリップ、およびポリマー繊維を含めて、含浸させた繊維とすることができる。デンタルフロスまたはデンタルテープは、通常、材料１ｃｍにつき０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの亜塩素酸イオンを含有する。歯科用器具はまた、爪楊枝やラバーチップなど、歯周組織を刺激するために使用される歯科用具とすることもできる。
本発明の組成物が、本質的に有機溶媒を含まないことが好ましい。また本発明の組成物が、本質的にペルオキシ化合物を含まないことが好ましい。
本発明の組成物中に含むことができるタイプのキャリアまたは口腔ケア賦形剤の、特定の非限定的な例を以下に挙げる。
【００４９】
研磨剤
本発明の組成物の局所口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な材料が含まれる。選択する材料は、関心組成物中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものにすべきである。好適な研磨剤としては、例えば、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸ニカルシウムニ水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに尿素およびホルムアルデヒドの微粒子縮合生成物などの樹脂性研磨剤材料が挙げられる。
【００５０】
本組成物で使用するための他の分類の研磨剤は、米国特許ＵＳ３，０７０，５１０（クーレー（Ｃｏｏｌｅｙ）およびグレーベンシュテッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されている微粒子熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミン・尿素類、メラミン・ホルムアルデヒド類、尿素・ホルムアルデヒド類、メラミン・尿素・ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が挙げられる。研磨剤の混合物を使用してもよい。
【００５１】
様々なタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に研磨させない優れた歯科洗浄および研磨性能という独特の利益があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤ならびに他の研磨剤は、一般に、平均粒子サイズが、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲である。研磨剤は、沈殿シリカ、あるいは米国特許３，５３８，２３０号（パダー（Ｐａｄｅｒ）他、１９７０年３月２日発行）、および米国特許ＵＳ３，８６２，３０７（ディジューリオ（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルとすることができ、この両方を参照により本明細書に組み込む。Ｗ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）のダビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から、商標名「シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）」として販売されているシリカキセロゲルが好ましい。Ｊ．Ｍ．ヒューバー・コーポレーション（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から、商品名ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）（登録商標）として販売されている材料、特にゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）１１９（登録商標）の表記のシリカなどの沈殿シリカ材料も好ましい。本発明の歯磨きペーストに有用なタイプのシリカ歯科用研磨剤については、米国特許ＵＳ４，３４０，５８３（ウェイソン（Ｗａｓｏｎ）、１９８２年７月２９日発行）に、より詳細に記載されている。本明細書で述べた歯磨きペースト組成物中の研磨剤は、一般に、組成物の約６重量％〜約７０重量％の濃度で存在する。歯磨きペーストが、組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含むことが好ましい。
【００５２】
特に好ましい沈殿シリカは、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡された、米国特許ＵＳ５，６０３，９２０（１９９７年２月１８日発行）、同５，５８９，１６０（１９９６年１２月３１日発行）、同５，６５８，５５３（１９９７年８月１９日発行）、同５，６５１，９５８（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する前述の特許の全てを、参照により本明細書に組み込む。本発明の歯磨き組成物中の研磨剤の合計量が、約６重量％〜約７０重量％の範囲であることが好ましく、歯磨きペーストが組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有することが好ましい。本発明の、溶液、口腔スプレー、うがい薬、および非研磨性ゲル組成物は、通常研磨剤を含有しない。
【００５３】
発泡剤（界面活性剤）
好適な発泡剤とは、広いｐＨ範囲にわたって、非常に安定で、泡を形成するものである。発泡剤としては、非イオン性、陰イオン性、両性、陽イオン性、双極性、合成洗剤、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な非イオン性および両性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））、米国特許ＵＳ４，０５１，２３４（１９７７年９月２７日発行）に数多く開示されており、好適な非イオン性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９５９，４５８（アグリコラ（Ａｇｒｉｃｏｌａ）他、１９７６年５月２５日発行）に数多く開示されており、共にその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５４】
ａ）非イオン性および両性界面活性剤
本発明の組成物で使用できる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基類（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族とすることができる有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として、広く定義することができる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー類（商標名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（商標名トゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）として販売）、エトキシル化脂肪族アルコール類、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド類、長鎖第三級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類、およびそれらの物質の混合物が挙げられる。
【００５５】
本発明に有用な両性界面活性剤は、脂肪族の二級および三級アミン類の誘導体として広く定義することができ、その脂肪族基は直鎖状又は分岐鎖状でよく、脂肪族置換基の１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、かつ１つが陰イオン水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩を含有する。他の好適な両性界面活性剤は、ベタイン類、特にコカミドプロピルベタインである。両性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
本組成物は、通常、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、あるいは非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の混合物を、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、最も好ましくは約０．１％〜約３％含有することができる。
【００５６】
ｂ）陰イオン系界面活性剤
本明細書で有用な陰イオン界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプの陰イオン界面活性剤の例である。他の好適な陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのサルコシネート類、タウレート類、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用してもよい。本組成物は、通常、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、最も好ましくは約０．１％〜約５％の濃度で陰イオン性界面活性剤を含有する。
【００５７】
フッ化物イオン
本発明には、遊離フッ化物イオンも組み込むことができる。好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、およびモノフルオロリン酸ナトリウムから得ることができる。最も好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウムである。米国特許ＵＳ２，９４６，７２５（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）他、１９６０年７月２６日発行）および米国特許ＵＳ３，６７８，１５４（ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）他、１９７２年７月１８日発行）は、このような塩、ならびにその他の材料を開示している。これらの特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含有することができる。
【００５８】
増粘剤
歯磨きペーストまたは歯磨きゲルの調製では、組成物の望ましい粘度を与えるため、使用時の亜塩素酸塩の望ましい放出特性を与えるため、貯蔵安定性を与えるため、組成物の安定性を与えるためなどの理由で、いくらかの増粘剤を加える必要がある。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。インドゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然ゴムも使用することができる。さらに感触を改善するために、コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは微粒子シリカを増粘剤の一部として使用することができる。
【００５９】
しかし、高分子ポリエーテル化合物、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンオキシド（分子量３００〜１，０００，０００）を除き、１〜約１８個の炭素原子を含有するアルキル基またはアシル基でキャップした増粘剤には、亜塩素酸塩と反応する可能性があるものもある。亜塩素酸塩が２相組成物中で別個に配合されるときには、好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。
増粘剤またはゲル化剤の好ましい分類としては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル、あるいはスクロースまたはカルボマー類のアルキルエーテルで架橋した、アクリル酸のホモポリマー類の分類が挙げられる。カルボマー類は、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）からカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）シリーズとして市販されている。特に好ましいカルボポールとしては、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
分子量が約１，０００〜約１２０，０００の範囲（数平均）である、ラクチドおよびグリコリドモノマーのコポリマーは、活性物質を「歯肉縁下ゲルキャリア」として歯周ポケット内または歯周ポケット周りに放出するのに有用である。これらのポリマーについては、米国特許ＵＳ５，１９８，２２０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）、および同４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日発行）に記載されており、これら全てを参照により本明細書に組み込む。
歯磨きペーストまたは歯磨きゲル組成物の合計ので、約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、より好ましくは約４重量％〜約８重量％の量の増粘剤を使用することができる。チューインガム、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、におい袋、非研磨性ゲル、および歯肉縁化ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００６１】
保湿剤
本発明の組成物の局所口腔キャリアの他の任意成分は、保湿剤である。保湿剤は、口に対する潤い感を組成物に与えるために、また特定の保湿剤については歯磨きペースト組成物に望ましい甘い香りを付与するために、歯磨きペースト組成物が空気にさらされて硬化しないようにする働きをする。保湿剤は、一般に純保湿剤を基準にすると、本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約５重量％〜約２５重量％を含有する。本発明の組成物における使用に好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの食用多価アルコール類、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。
【００６２】
着香剤および甘味剤
本組成物には着香剤も加えることができる。好適な着香剤としては、ウインターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブの芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、オイカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の量を使用する。
【００６３】
使用できる甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラメート塩、特にシクラメートナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。組成物がで、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％のこれらの剤を含有することが好ましい。
本発明の組成物では、任意成分として、着香剤および甘味剤に加え、冷却剤、唾液分泌剤、加温剤、局部麻酔剤を使用することができる。これらの剤は、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の量で本組成物中に存在する。
【００６４】
冷却剤は、多種多様な材料のいずれにすることもできる。このような物質には、カルボキシアミド類、メンソール、ケタール類、ジオール類、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物で好ましい冷却剤は、「ＷＳ−３」として知られ市販されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られ市販されているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、およびそれらの混合物などのパラメンタンカルボキシアミド剤である。そのの好ましい追加の冷却剤は、メンソール、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、およびハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のフレスコラト（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群から選択される。本明細書で使用するとき、メンソールおよびメンチルという用語には、これらの化合物の右旋性異性体および左旋性異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０については、米国特許ＵＳ４，４５９，４２５（アマノ（Ａｍａｎｏ）他、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３およびその他の薬剤については、米国特許ＵＳ４，１３６，１６３（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）他、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、両方の開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６５】
本発明の好ましい唾液分泌剤としては、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のジャンブ（Ｊａｍｂｕ）（登録商標）が挙げられる。好ましい加温剤としては、トウガラシ、および、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステルが挙げられる。好ましい局部麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽油、およびエタノールが挙げられる。
【００６６】
抗歯石剤
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も含む。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸ニアルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい種は、無水和ならびに水和の形態の、ニ水素ピロリン酸ニナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）である。本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の３通りのうちの１つの形態で存在することができる。すなわち、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、又は溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェートの混合物のいずれかである。
【００６７】
優位に溶解したピロリン酸を含む組成物とは、少なくとも１つのピロリン酸イオン源の量が、少なくとも約１．０％の遊離ピロリン酸イオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約６％とすることができる。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに応じて様々なプロトン化状態で存在することができる。
優位に溶解していないピロリン酸を含む組成物とは、組成物中に溶解しているピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、歯磨き組成物中で、無水塩または十水和物の形態、あるいは固体形態の安定な任意のその他の種であってよい。塩は固体粒子状の形態であり、好ましくは、その粒子径が審美的に許容可能かつ使用時に容易に溶解するように十分小さい、結晶性および／又は非晶性状態とすることができる。これらの組成物の生成に有用なピロリン酸塩の量は、歯石予防に有効な任意の量であり、一般に、歯磨き組成物の、約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【００６８】
組成物はまた、溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物も含むことができる。前述のどのピロリン酸を使用してもよい。
ピロリン酸塩については、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）、化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、第１７巻、ワイリー・インターサイエンス出版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８２年）に、より詳細に記載されており、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）に組み込まれた全ての参照を含めて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６９】
ピロリン酸塩に代えて、またはピロリン酸塩と組み合わせて使用する任意の剤としては、ポリアクリレート類、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えばガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のコポリマーを含めて、例えば米国特許ＵＳ４，６２７，９７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に記載の合成陰イオン性ポリマーとして知られる材料、ならびに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｏａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート、ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギンおよびポリグルタミン酸など）、およびこれらの混合物が挙げられる。なお、前記開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７０】
アルカリ金属重炭酸塩
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含むこともできる。アルカリ金属炭酸塩は水溶性であり、安定化していない場合には、水和系で二酸化炭素を放出する傾向にある。重曹としても知られる重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含むことができる。
【００７１】
その他のキャリア
市販に適した口腔組成物の調製に用いる水は、イオン含量が少なく有機不純物を含まないことが好ましい。水は、一般に、本明細書の組成物の約５重量％〜約７０重量％、好ましくは約２０重量％〜約５０重量％含まれる。これらの水の量には、添加される遊離水に加えてソルビトールなど他の材料と共に導入される水が含まれる。
本組成物には、二酸化チタンも加えることができる。二酸化チタンは、組成物に不透明度を与える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に、歯磨き組成物の約０．２５重量％〜約５重量％含まれる。
【００７２】
他の任意の薬剤としては、その遊離酸の形態で使用される合成陰イオン性ポリマーのポリカルボキシレート、あるいは、部分的にまたは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）、またはアンモニウム塩が挙げられ、これらについては、米国特許ＵＳ４，１５２，４２０（ガファル（Ｇａｆｆａｒ））、米国特許ＵＳ３，９５６，４８０（ディヒター（Ｄｉｃｈｔｅｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１３８，４７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１８３，９１４（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、および米国特許ＵＳ４，９０６，４５６（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に開示されている。無水マレイン酸またはマレイン酸と、他のエチレン性重合可能な不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との、１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の、ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ１３９（分子量５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（分子量２５０，０００）、好ましくはＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００７３】
追加の治療用薬剤
ある形態の療法では、同じデリバリーシステム中で治療用薬剤を組合せることが、最適な効果を得るのに有用な可能性があることが認識されている。したがって、例えば本組成物は、抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルム阻害剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテアーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類などの添加剤を含有することができる。組合せ効果を得るために、単独デリバリーシステム中で、亜塩素酸イオンをこれらの薬剤の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００７４】
これらに限られるものではないが、抗菌歯垢防止剤としては、トリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版（１９８９年）、１５２９頁（エントリ番号９５７３）、米国特許ＵＳ３，５０６，７２０、ならびに欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０，２５１，５９１（ビーカム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）、ＰＬＣ、１９８８年１月７日公開）に記載）；クロルヘキシジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０９０）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２２２）；ヘキセチジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号４６２４）；サンギナリン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号１０６６）；サリチルアニリド（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８２９９）；臭化ドミフェン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０２４）；テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）；デルモピノール、オクタピノール、および他のピペリジノ誘導体；ナイシン調製物；亜鉛イオン剤；スズイオン剤；芳香油（チモール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、メンソールを含む）、および前述の抗菌歯垢防止剤の類似体および塩が挙げられる。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の少なくとも約０．０１重量％の抗菌歯垢防止剤を含む。
【００７５】
本発明の口腔組成物は、抗炎症剤も含むことができる。これらに限られるものではないが、そのような薬剤としては、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびそれらの混合物などの、非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の、約０．００１重量％〜約５重量％の抗炎症剤を含む。ケトロラクについては、米国再発行特許ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，７８５，９５１（１９９８年７月２８日発行）、および米国特許ＵＳ５，４６４，６０９（１９９５年１１月７日発行）に記載されている。これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００７６】
本発明はまた、任意で、シメチジン、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン（ｌｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ドネチジン（ｄｏｎｅｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン（ｐｉｆａｔｉｄｉｎｅ）、ラムチジン（ｌａｍｔｉｄｉｎｅ）、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミキソチジン（ｒａｍｉｘｏｔｉｄｉｎｅ）、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン（ｂｉｓｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、およびＨＢ−４０８から成る群から好ましくは選択される選択的Ｈ−２拮抗物質を含むこともできる。本明細書で使用するとき、選択的Ｈ−２拮抗物質とは、Ｈ−２受容体を阻害するが、ヒスタミン−１（Ｈ−１またはＨ１）受容体の阻害には重要な働きをしない化合物である。これらの選択的Ｈ−２拮抗物質化合物を含む局所口腔組成物については、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡されたシンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）他の米国特許ＵＳ５，２９４，４３３（１９９４年３月１５日発行）および同５，３６４，６１６（１９９４年１１月１５日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７７】
含有する場合には、一般に、本発明の組成物の、約０．００１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、いっそう好ましくは約１重量％〜約５重量％のＨ−２拮抗物質を含む。Ｈ−２拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、およびミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）を含むことが特に好ましい。
【００７８】
本発明の口腔組成物中は、メタロプロテナーゼ阻害物質も含むことができる。メタロプロテナーゼ（ＭＰ）類は、しばしば細胞間マトリックスに作用する酵素であり、したがって組織の破壊および再形成に関与し、歯周病を含めて多数の疾患の症候学的媒介に重要と考えられている。ＭＰ阻害物質の潜在的な治療上の指標については、リウマチ様関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ミューリン（Ｍｕｌｌｉｎｓ）・Ｄ・Ｅ他、生物化学・生物物理学公報（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）（１９８３年）６９５：１１７〜２１４）；変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ）・Ｂ他、これからの薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）（１９９０）１５：４９５〜５０８）；癌細胞の転移（ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）（同書、ブロードハースト（Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ）・Ｍ・Ｊ他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）（ライヒ（Ｒｅｉｃｈ）・Ｒ他）、４８癌研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）３３０７〜３３１２（１９８８）；および組織の様々な潰瘍形成または潰瘍状態の治療を含めた文献に記載されている。例えば、アルカリ火傷、あるいはシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アカントアメーバ、単純ヘルペス、およびワクシニアウィルスによる感染の結果として、角膜に潰瘍状態が起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎が挙げられる（デチッコ（ＤｅＣｉｃｃｏ）他、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２９８９２（１９９５年１１月９日公開））。
【００７９】
本組成物に有用なメタロプロテナーゼ阻害物質としては、これらに限られるものではないが、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸アミド類、ならびにヘテロ原子含有の環式および非環式構造が挙げられ、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された、米国特許ＵＳ６，０１５，９１２（２０００年１月１８日発行）、米国特許ＵＳ５，８３０，９１５（１９９８年１１月３日発行）、米国特許ＵＳ５，６７２，５９８（１９９７年９月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，６３９，７４６（１９９７年６月１７日発行）、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／５２８６８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／０６３４０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１５、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１４に記載されており、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。含有する場合には、一般に、本発明の組成物の約０．０１重量％〜約５重量％のメタロプロテナーゼ阻害物質を含む。
【００８０】
他の任意の治療用薬剤としては、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、又はクリンダマイシンなどの抗生物質；メトトレキサートやレバマソール（ｌｅｖａｍａｓｏｌｅ）などの免疫抑制または促進剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウムなどの象牙質除痛剤；ペパーミント油やクロロフィルなどの臭気マスキング剤；免疫グロブリンや抗原などの免疫活性化剤；リドカインやベンゾカインなどの局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、ミネラルなどの栄養剤；αトコフェロール（ビタミンＥ）、補酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ポリミキシンなどのリポ多糖体錯化剤；過酸化尿素などの過酸化物；フラノン、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼやムタナーゼ（ｍｕｔａｎａｓｅ）などの歯垢マトリックス阻害物質、およびバクテリオシン、ヒスタチン（ｈｉｓｔａｔｉｎ）、デフェンシン、およびセクロピンなどのペプチドを含むバイオフィルムが挙げられる。
【００８１】
組成物の使用
前述の疾患または口腔の状態を治療あるいは予防するために、従来の様々な方法で、本発明の組成物および／または亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉縁下組織、および／または歯の表面に局所的に適用することができる。例えば、歯肉または粘膜組織は、亜塩素酸イオン含有溶液（例えば、うがい薬、口腔スプレー）で洗浄することができ、あるいは歯磨き（例えば、歯磨きペースト、歯磨きゲル、または歯磨き粉）に亜塩素酸イオンが含まれる場合には、歯肉／粘膜組織または歯を溶液中に浸し、かつ／または歯をブラッシングして泡立てる。他の非限定的な例としては、以下に述べる口腔ケア器具を使用してまたは使用せずに、歯肉／粘膜組織または歯に直接適用する、亜塩素酸イオン含有非研磨性ゲルまたはペースト、亜塩素酸塩含有チューインガム、亜塩素酸イオン含有の噛むまたは舐める口臭予防タブレットまたは口内錠剤の適用が挙げられる。歯肉／粘膜組織および／または歯への亜塩素酸イオンの適用の好ましい方法は、うがい薬液による洗浄、および歯磨きによるブラッシングを介する方法である。歯肉／粘膜組織ならびに歯の表面への亜塩素酸イオンの局所適用の他の方法は、当業者には明らかである。
【００８２】
本発明の組成物中の亜塩素酸イオン濃度は、歯肉／粘膜組織および／または歯に亜塩素酸イオンを適用するために使用される組成物のタイプ（例えば、歯磨きペースト、うがい薬、口内錠剤、ガムなど）によって異なり、これは、組織および歯に接触する組成物の効率の違いと、さらにその組成物が一般に使用される量のためである。その濃度は、治療する疾患または状態にも依存する。
口腔に入れるうがい薬の亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の、約０．０２重量％〜約０．４重量％の範囲、より好ましくは約０．０７５重量％〜約０．２重量％、さらに好ましくは約０．０７５重量％〜約０．１５重量％であることが好ましい。約１５ｍｌの洗浄量を使用するときに、本発明のうがい薬組成物が３．７５〜２２．５ｍｇの亜塩素酸イオンを口腔に放出することが好ましい。
【００８３】
口腔スプレーが、組成物の、約０．１５重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約４重量％、さらに好ましくは約０．７５重量％〜約３．５重量％の濃度の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
歯磨き剤（歯磨きペーストおよび歯磨きゲル）ならびに非研磨性ゲルについては、亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の、約０．２重量％〜約３．０重量％、好ましくは約０．７５重量％〜約２．５重量％、さらに好ましくは約１．５重量％〜約２重量％であることが好ましい。
チューインガムおよび口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）は、一般に、個々の単位サイズの組成物に配合され、口腔内で使用する単位当たり（すなわち、ガム、口内錠剤、口臭予防用ミントなどのスティック当たり）、約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００８４】
食品、咀嚼用製品、玩具などのペットケア製品は、一般に、動物に投与する単位製品当たり０．２ｍｇ〜２００ｍｇの生体反応調節剤を含むように配合される。例えば、活性剤を、生皮、天然繊維または合成繊維製のロープ、ナイロン製のポリマー製品、ポリエステルまたは熱可塑性ポリウレタンなど、比較的柔軟性があり、強く丈夫な材料に組み込むことができる。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、亜塩素酸塩および組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に放出され、これは、ブラッシングや洗浄に匹敵する有効性がある。ペットフードの実施形態は、給餌または治療ごとに０．２ｍｇ〜２００ｍｇの活性剤を提供するように配合することができる。活性剤は、例えば、粗引きや半分湿った、または缶入り食品などの、ペットフード中の成分または混合物として組み込むことができる。きわめて好ましい食品の実施形態は、食品の口腔内滞在時間を増加させる傾向にあるキャリアを含む。例えば、製品のある量が口の中に残り、すぐに取り込まれてしまわないように、活性剤を歯にくっつき付着しやすいキャリア中に組み込むことができる。本組成物は、栄養サプリメントおよび飲用水添加剤を含めて、他のペットケア製品に組み込むこともできる。
【００８５】
本発明は、亜塩素酸塩を含有する本組成物を人の口腔に放出させる方法だけでなく、他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を放出させる方法にも関することを理解されたい。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
２相または多相組成物については、亜塩素酸イオンの前述の濃度は、普通、消費者が使用する直前に相を混合した後の亜塩素酸イオンの濃度を指す。したがって、亜塩素酸塩含有相の中の亜塩素酸イオン濃度は、使用する最終製品を得るために、亜塩素酸塩含有相に混合する第２の相または追加の相の量によって変わる。
【００８６】
口腔の疾患または状態の治療による本発明の身体の健康促進方法では、亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、歯肉／粘膜組織および／または歯に、好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは約２０秒〜約１０分、さらに好ましくは約３０秒〜約６０秒（例えば、口内洗浄剤による洗浄、器具を使用するまたは使用しない非研磨性ゲルの直接適用、歯ブラシによる歯磨きまたは歯磨きゲルの適用、口内錠剤や口臭予防ミントの舐めるまたは噛むことによって）適用することが好ましい。この方法では、このような接触後に組成物のほとんどを吐き出すこともある。その使用頻度は、好ましくは週に１度程度〜１日に４度程度、より好ましくは週に３度程度〜１日に３度程度、さらに好ましくは１日に１度程度〜１日に２度程度である。このような治療の期間は、通常１日程度から一生涯である。特定の口腔ケアの疾患または状態では、その治療期間は、治療する口腔の疾患または状態の重症度、使用する特定の放出形態、ならびに患者の治療に対する感度によって異なる。歯周病の治療など、歯周ポケットへの放出が望ましい場合には、注射器または水噴射器を使用して口内洗浄剤を歯周ポケットに放出させることができる。これらの器具は、当業者には既知である。このタイプの器具としては、テレダイン・コーポレーション（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の「ウォーター・ピック（Ｗａｔｅｒ Ｐｉｋ）」が挙げられる。洗浄後、舌の裏側および他の歯肉、ならびに粘膜組織にも適用するために、対象者は口内に洗浄液を出すことができる。それに加え、歯磨きペースト、非研磨性ゲル、歯磨きゲルなどを、舌の表面、口腔の他の歯肉、および粘膜組織上でこすることができる。
【００８７】
本組成物は、計量装置、目標適用用装置、および洗浄または総合的な口内衛生システムなどの電気器具を使用して、口腔内の組織および／または空間に放出させることもできる。
口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる、流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で都合がよい。好ましいゲル状流体組成物は、水や歯肉溝滲出液など水性流体の存在下で、近くの固体相に変換されるものであり、そのようなゲルは、通常、乳酸／グリコール酸コポリマーならびにプロピレンカーボネートなどの溶媒を含むキャリア系に、０．０２％〜６％の亜塩素酸塩を含む。その結果、硬化した組成物が適用部位で保持され、ポリマー性キャリアが加水分解を介して緩やかに分解されるので、そのような組成物から亜塩素酸塩および他の活性剤が持続して放出される。
【００８８】
以下の非限定的な例により、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指定しない限り、本明細書で使用される割合は全て組成物の重量によるものである。
【００８９】
（実施例）
以下の例は、従来の方法によって、以下の成分を混合して作製する。
【００９０】
実施例１−２相歯磨き剤
【００９１】
【表１】
実施例２−２相歯磨き剤
【００９３】
【表２】
実施例３−単相歯磨き剤
【００９５】
【表３】
実施例４−２相うがい薬
【００９７】
【表４】
実施例５−単相うがい薬
【００９９】
【表５】
実施例６−亜塩素酸塩口内錠剤
【０１０１】
【表６】
実施例７
【０１０３】
【表７】
実施例８
【０１０５】
【表８】
前記の乾燥粉末を任意の順序で添加し、均一な混合物になるまで混合する。乾燥混合物に水を添加後に色を付ける着色剤は、任意成分である。
【０１０７】
うがい薬の仕上げ方法
実施例７：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
実施例８：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
【０１０８】
実施例９
【０１０９】
【表９】
実施例１０
【０１１１】
【表１０】
実施例９および１０では、カルボポールを水に分散させる。その後、水酸化ナトリウムを加え、混合する。次に、重炭酸ナトリウムを加え、混合する。ｐＨを調べ、必要ならば水酸化ナトリウムでｐＨを約９に調製する。最後に、亜塩素酸ナトリウムを加え、混合する。
【０１１３】
実施例１１
【０１１４】
【表１１】
前述の組成物は、プロペラミキサーを使用し、コポリマーを最初にプロピレンカーボネートに溶解させることによって調製することができる。粉末状亜塩素酸ナトリウムをポリマー溶液にゆっくり加え混合して、均一な粘度にする。得られたゲル状流体は、注射器を介して歯周ポケットの中または周り、あるいは歯肉部分に入れることができる。
【０１１６】
実施例１２
【０１１７】
【表１２】
前述のスプレー配合のｐＨは、約１０である。ビーグル犬で実施した動物臨床試験では、実施例１２による３０ｍｌのスプレー溶液を、１日に２回、イヌの口内全体に均等に適用する（ｎ＝１０）。９か月後、プラセボ（ｎ＝３０）すなわち、亜塩素酸ナトリウムを含まない実施例１２と同じ成分を含有するスプレー溶液で処置、に比べ、処置した動物では付着物の喪失が顕著に減少した。
本発明について詳細に述べてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明は本明細書に記載した事項に制限されるものではないことが、当業者には明らかであろう。
Claims (8)
- ヒトおよび他の動物における全身の健康促進のための局所口腔用組成物であって、
（ａ）安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンと、
（ｂ）薬剤として許容可能な局所口腔用キャリアとを含み、
その最終組成物が本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まず、またその組成物は本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、最終的なｐＨが７より大きい組成物。 - 最終組成物の約０．０２重量％〜６．０重量％の亜塩素酸イオンを含む、ヒトおよび他の動物における全身の健康促進のための請求項１に記載の局所口腔用組成物。
- 抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルム阻害剤、抗炎症剤、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞酸化還元変性剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類、およびこれらの混合物から成る群から選択される治療用活性物質をさらに含む、請求項１または２に記載の局所口腔用組成物。
- 前記追加の治療用活性物質が、トリクロサン、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン、デルモピノール、オクタピノール、ナイシン、亜鉛イオン剤類、スズイオン剤類、芳香油、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール；アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロクサチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ヨウ素、スルホンアミド類、水銀剤類、ビスビグアニド類、フェノール酸類、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシン、オイゲノール、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、レバマゾール、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化ナトリウム、ペパーミント油、クロロフィル、免疫グロブリン、抗原類、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ酸類、必須脂肪類、ビタミンＣ、α−トコフェロール、補酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ポリミキシン、過酸化尿素、ヒドロキサム酸誘導体類、ホスフィン酸アミド類、フラノン類、リゾチーム、デキストラナーゼ類、ムタナーゼ類、バクテリオシン類、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所口腔用組成物。
- ヒトおよび動物の対象における全身の健康を促進する薬剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用であり、該組成物が前記対象の口腔への投与に好適なものである前記使用。
- 前記組成物が、口内洗浄剤、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤、およびペットケア製品から選択される形態である、請求項３に記載の使用。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の組成物をヒトおよび動物の対象の口腔に投与するステップを含む、該対象における全身の健康促進方法。
- 請求項７に記載のヒトおよび他の動物の対象における全身の健康促進方法であり、前記対象に投与する前記組成物が、口内洗浄剤、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤、およびペットケア製品から選択される形態である、前記全身の健康促進方法。
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| JP2004231602A (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Hideji Watanabe | 抗酸化活性を有する生薬抽出物を含む口腔内組成物 |
| AU2004315890A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-09-01 | Burwell, Steve Mr. | Methods and compositions for preventing biofilm formations, reducing existing biofilms, and for reducing existing biofilms, and for reducing populations of bacteria |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
| US9968526B1 (en) | 2005-01-24 | 2018-05-15 | Dental Alliance Holdings, Lll | System for caries management by risk assessment |
| US20060243298A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | The Procter & Gamble Company | Dental floss compositions comprising menthol and carboxamides |
| US20080269353A1 (en) * | 2005-07-13 | 2008-10-30 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventative Composition For Ophthalmic Use |
| US9242125B2 (en) * | 2005-07-21 | 2016-01-26 | Coglate-Palmolive Company | Oral composition containing non-aggregated zinc nanoparticles |
| US9427384B2 (en) | 2006-01-23 | 2016-08-30 | Dental Alliance Holdings, Llc | System for caries management by risk assessment |
| US20080015218A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Novus International Inc. | Antioxidant combinations for use in ruminant feed rations having a fat source |
| US8691843B2 (en) * | 2006-07-12 | 2014-04-08 | Novus International, Inc. | Antioxidant combinations for use in ruminant feed rations |
| US10143633B2 (en) | 2006-10-16 | 2018-12-04 | Dental Alliance Holdings, Llc | Treating cariogenic diseased oral biofilm with elevated pH |
| US20080119552A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Novus International Inc. | Matrix-embedded compositions having organic acids and fatty acids |
| US8465761B2 (en) * | 2007-07-03 | 2013-06-18 | Novus International, Inc. | Piglet feed rations having low levels of fermentable carbohydrates |
| US20090016973A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Micropure, Inc. | Composition and Method for the Prevention of Oral Disease |
| BRPI0704674A2 (pt) | 2007-12-14 | 2009-08-11 | Petroflex Ind E Com S A | processo para preparação de copolìmero de 1,3-butadieno e estireno contendo em sua cadeia principal segmento aleatório, seguido de bloco com estrutura diferenciada da cadeia principal, homopolimérico ou copolimérico, funcionalizado e produto obtido a partir do mesmo |
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| US9849310B2 (en) | 2008-06-24 | 2017-12-26 | Dental Alliance Holdings, Llc | Dental appliance, oral care product and method of preventing dental disease |
| US8697141B2 (en) * | 2008-08-26 | 2014-04-15 | Micropure, Inc. | Method and composition for preventing and healing osteonecrosis of the jaw |
| AR074874A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-16 | Biosource Pharm Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de infecciones gram negativas. metodo. uso. compuesto. |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| US20110020914A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Novus International Inc | Methods for enhancing growth of organisms in an aqueous growth medium |
| CN102078290B (zh) * | 2009-11-26 | 2014-01-15 | 华北制药集团制剂有限公司 | 一种碳酸利多卡因注射液的制备方法 |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| DE102010055771A1 (de) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | KyroChem GmbH | Chlorithaltige Zusammensetzung |
| EP2720665A2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Rls Global Ab | Detection and removal of carious dentin tissue. |
| SE536581C2 (sv) | 2012-07-24 | 2014-03-11 | Rls Global Ab | Ett kit för behandling av sår eller liknande och ett preparat och metoder därav |
| CN104605150B (zh) * | 2014-12-17 | 2017-11-03 | 湖南美可达生物资源股份有限公司 | 一种复合植物提取物动物保健品及其应用 |
| CN105920020B (zh) * | 2016-06-23 | 2019-01-08 | 潘海英 | 一种治疗肺部疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
| WO2018058498A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions for promoting gum health |
| CA3062394A1 (en) * | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Walter SCHAUB | Compositions and treatment procedures for the treatment of pathogenic infections |
| CA3020197A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-01 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
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| WO2021062607A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising hops beta acid and amino acid |
| WO2021067992A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of oral care compositions comprising hops |
| CA3155865A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | The Procter & Gamble Company | TOOTHPASTE COMPOSITIONS FOR TREATING DENTAL BIOFILM |
| BR112022004332A2 (pt) | 2019-09-30 | 2022-05-31 | Procter & Gamble | Composições dentifrícias para o tratamento de biofilme dental |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4948847A (ja) * | 1972-06-12 | 1974-05-11 | ||
| WO1995027472A1 (en) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Richter Jon L | Oral rinse and method of treating halitosis |
| JPH08504816A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗歯垢、抗歯石剤を含有した口内組成物 |
| JPH08505843A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-06-25 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗歯垢、抗歯石剤を含有した口内組成物 |
| WO1998017195A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | The Research Foundation Of State University Of New York | COMPOSITIONS TO CONTROL ORAL MICROBIAL OXIDATION-REDUCTION (Eh) LEVELS |
| US5753217A (en) * | 1996-08-14 | 1998-05-19 | William C. Christopfel | Method of reducing oral malodor |
| WO1998055079A2 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | The Procter & Gamble Company | A delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
| WO1999043290A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
| WO1999043295A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite |
| WO1999043294A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599228A (en) | 1981-01-19 | 1986-07-08 | Vipont Laboratories, Inc. | Antimicrobial agent |
| US5004597A (en) | 1987-09-14 | 1991-04-02 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising stannous flouride and stannous gluconate |
| US5198220A (en) | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5464609A (en) | 1990-03-16 | 1995-11-07 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of oral diseases and conditions |
| CN1075868A (zh) | 1992-03-02 | 1993-09-08 | 池洁 | 一种保健牙签 |
| US5294433A (en) | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| US6004587A (en) | 1992-06-25 | 1999-12-21 | Bioxy Inc. | Therapeutic, production and immunostimulatory uses of biocidal compositions |
| US5830511A (en) | 1992-06-25 | 1998-11-03 | Bioxy Inc. | Therapeutic, production and immunostimulatory uses of biocidal compositions |
| CN1103776A (zh) | 1993-12-17 | 1995-06-21 | 王殿安 | 降压防栓保健药物牙膏 |
| GB2290233B (en) | 1994-05-21 | 1998-06-17 | Medical Express | Tooth-whitening compositions containing both chlorite and chlorate salts |
| CN1109742A (zh) | 1994-09-22 | 1995-10-11 | 许我先 | 心、脑血管保健牙膏 |
| US5578293A (en) | 1994-12-06 | 1996-11-26 | Colgate Palmolive Company | Oral compositions containing stabilized stannous compounds having antiplaque and antitartar efficacy |
| US5639746A (en) | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| US5626838A (en) | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
| US5672598A (en) | 1995-03-21 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Lactam-containing hydroxamic acids |
| CN1221338A (zh) | 1996-06-12 | 1999-06-30 | 普罗克特和甘保尔公司 | H2－拮抗剂在制造治疗感冒的局部用组合物方面的用途 |
| CN1228772A (zh) | 1996-08-28 | 1999-09-15 | 普罗克特和甘保尔公司 | 杂环金属蛋白酶抑制剂 |
| KR20000035918A (ko) | 1996-08-28 | 2000-06-26 | 데이비드 엠 모이어 | 1,3-디헤테로시클릭 메탈로프로테아제 저해제 |
| CA2264045A1 (en) | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Randall Stryker Matthews | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
| ATE272062T1 (de) | 1996-08-28 | 2004-08-15 | Procter & Gamble | Spirocyclisch metalloprotease inhibitoren |
| BR9712792A (pt) | 1996-08-28 | 1999-12-14 | Procter & Gamble | Inibidores de metaloprotease bidentada. |
| WO1998008815A1 (en) | 1996-08-28 | 1998-03-05 | The Procter & Gamble Company | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| KR20000035925A (ko) | 1996-08-28 | 2000-06-26 | 데이비드 엠 모이어 | 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제인 포스핀산 아미드 |
| KR20000052736A (ko) | 1996-10-22 | 2000-08-25 | 데이비드 엠 모이어 | 제1주석 글루코네이트를 함유하는 구강용 조성물 |
| CN1233956A (zh) | 1996-10-22 | 1999-11-03 | 普罗克特和甘保尔公司 | 含有柠檬酸锌盐的经口组合物 |
| JP2001513484A (ja) | 1997-07-31 | 2001-09-04 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤 |
| US5875799A (en) | 1997-09-23 | 1999-03-02 | Advanced Medical Instruments, Inc. | Therapeutic dental floss for treating systemic diseases |
| US5875798A (en) | 1997-09-23 | 1999-03-02 | Advanced Medical Instruments, Inc. | Therapeutic toothpick for treating oral and systemic diseases |
| CN1213534A (zh) | 1997-10-06 | 1999-04-14 | 陈创 | 口体舒治疗保健系统牙膏 |
| US6350438B1 (en) | 1998-02-27 | 2002-02-26 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
-
2000
- 2000-06-30 US US09/607,729 patent/US6846478B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
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Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4948847A (ja) * | 1972-06-12 | 1974-05-11 | ||
| JPH08504816A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗歯垢、抗歯石剤を含有した口内組成物 |
| JPH08505843A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-06-25 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗歯垢、抗歯石剤を含有した口内組成物 |
| WO1995027472A1 (en) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Richter Jon L | Oral rinse and method of treating halitosis |
| US5753217A (en) * | 1996-08-14 | 1998-05-19 | William C. Christopfel | Method of reducing oral malodor |
| WO1998017195A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | The Research Foundation Of State University Of New York | COMPOSITIONS TO CONTROL ORAL MICROBIAL OXIDATION-REDUCTION (Eh) LEVELS |
| WO1998055079A2 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | The Procter & Gamble Company | A delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
| WO1999043290A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
| WO1999043295A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite |
| WO1999043294A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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