CN1221338A - H2-拮抗剂在制造治疗感冒的局部用组合物方面的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一种局部施用的口腔用组合物,它含有H2拮抗剂,从而可以保护免患感冒和流感。

Description

H2-拮抗剂在制造治疗感冒的局部用组合物方面的用途
技术领域
本发明涉及一种通过将含有H2阻断剂的口腔组合物施用于感冒易感对象的牙龈和口腔粘膜组织,从而预防或控制感冒和类似疾病如流感的方法。
发明背景
普通的感冒通常虽然不是一种严重的疾病,但却是一种流行面广、令人不适和烦恼的病痛。“普通感冒”一词用于指由多种不同的呼吸道病毒引起的不严重的呼吸道疾病。尽管鼻病毒是已知的普通感冒的主要原因,它导致成人感冒的约30%,但是其它几组病毒也很重要。尽管会发生免疫应答,而且某些呼吸道病毒引起的感染可以用疫苗预防,但开发一种能预防所有可能病原的多型疫苗是不现实的。因此,防治急性上呼吸道疾病的问题是综合性的挑战,而长期所希望的发现能治愈普通感冒的单一药物是不切实际的期待。
对于由鼻病毒引起的感染,流鼻涕、鼻充血和打喷嚏等症状通常开始于病情的第一天而到第二或第三天发展至最严重。在美国,每年以非处方药治疗感冒的费用据估计超过15亿美元。直接的门诊治疗费用据估计约40亿美元。因活动受限制而导致的收入损失的间接费用更是高得多。
现在,针对普通感冒只能对症状进行治疗;这些药物中的大多数是口服的。用于治疗鼻部和其他感冒、流感、变态反应和窦部症状以及与此有关的不适、疼痛、发热及浑身不适的代表性的现有制剂,通常含有镇痛药(阿司匹林或对乙酰氨基酚)和一种或多种抗组胺药、减充血药、咳嗽抑制药、镇咳药和祛痰药。其他用于鼻部症状(如鼻塞)的特异性药物活性成分通常含有羟甲唑啉或苯福林。这些活性成分通常通过鼻喷雾剂的形式被局部施用于鼻粘膜。对于患有某些病症如心脏病、高血压、糖尿病或甲状腺疾病的个体而言,口服药物如减充血药可能会导致不适宜的药物相互作用的危险,而且可能导致不良反应。因此,非常需要通过不含有这些药物活性成分的组合物,来缓解这些具体的鼻部症状。
已发现,通过将含有H2拮抗剂化合物局部施用于感冒和/或流感的易感对象的牙龈或口腔粘膜组织,有助于减少这些病症的发生率。
因此,本发明的一个目的是提供局部用口腔组合物,它们可提供对感冒和流感的防治。
发明概述
本发明涉及一种减轻易感这些疾病的对象的感冒和感冒样症状(例如流感)的方法,它通过将含有有效量H2拮抗剂的组合物施用于牙龈和口腔粘膜组织。
发明详述
本发明的组合物含有一些必要组份和非必要组份。
H2拮抗剂组份
可用于本发明的H2拮抗剂化合物包括许多不同的物质。1994年3月15日授予Singer等人的美国专利5,294,433中公开了许多不同的H2拮抗剂化合物,该专利在此引用作为参考。
优选的H2拮抗剂包括:西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌法替丁(pifatidine)、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-4-08。
更优选的是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。最优选的是西咪替丁和雷尼替丁。
H2拮抗剂化合物的用量约为0.001%-40%,较佳地约0.01%-20%,最佳地约0.1-10%。
可接受的载体
用于活性组分的载体可以是任何适用于口腔的载体。这些载体包括漱口剂、牙膏、牙粉、防病牙膏(prophylaxis pastes)、锭剂、口香糖等的常规组分,下文将对这些载体作更详细的描述。洁牙剂和漱口剂是优选的体系。
除了这些活性物质之外,本组合物还可包括其它抗菌斑/抗牙龈炎的物质如季铵化合物,水不溶性药物如三氯生、茶(下文将解释)、亚锡盐和锌盐等。这些类型的物质描述于Nabi等人的美国专利4,894,220(1990.1.16);Lane等人的美国专利4,656,031(1987.4.7);和Majeti等人的美国专利5,004,597(1991.4.2)中。所有这些专利在此引用作为参考。
适用于本发明的磨擦光亮剂,可以是不会过分磨损牙质的任何材料。这些磨擦光亮剂包括:例如,二氧化硅(包括凝胶和沉淀二氧化硅)、碳酸钙、正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、和树脂磨料(如脲和甲醛的颗粒状缩合产物等),以及在Cooley等人的美国专利3,070,510(1962.12.25)中所揭示的其它磨擦剂(该专利在此引用作为参考)。还可使用磨擦剂的混合物。
各种二氧化硅牙用磨擦剂可提供如下的独特优点,即优越的牙齿清洁和光亮性能且不会过分磨损牙釉质或牙质。二氧化硅磨料还可相当好地与可溶性氟化物和多膦酸盐物质相容。由于这些原因,本发明中优选使用二氧化硅磨擦剂。
可用于本发明中的二氧化硅磨擦剂光亮剂以及其它磨擦剂,其平均粒度一般约为0.1-30微米,较佳的为5-15微米。二氧化硅磨擦剂可以是沉淀的二氧化硅或硅胶,如Pader等人的美国专利3,538,230(1970年3月2日)和DiGiulio的美国专利3,862,307(1975年6月21日)中所描述的二氧化硅干凝胶。上述两项专利的内容在此引用参考。优选的二氧化硅干凝胶为W.R.Grace & Company,DavisonChemical Division出售的商品名称为Syloid”的二氧化硅干凝胶。优选的沉淀二氧化硅材料包括J.M.Huber Corporation的商品名称为″Zeodent″的沉淀二氧化硅,特别是″Zeodent 119″型号的二氧化硅。这些二氧化硅磨擦剂描述于美国专利4,340,583(1982.7.29)中,该专利在此引用作为参考。
当洁牙剂是牙膏时,本发明组合物中磨擦剂的用量约为6-70%,较佳的约为15-25%;如果组合物是牙粉时,磨料的用量可更多,可高达90%。
调味剂也可以被加入洁牙剂组合物。合适的调味剂包括:水杨酸甲酯、欧薄荷油、绿薄荷油、和丁子香油。可用的甜味剂包括阿司帕坦、乙酰舒泛(acesulfame)、糖精、葡萄糖、果糖和环拉酸钠。洁牙剂中调味剂和甜味剂的用量一般约为0.005%-2%(重量)。
洁牙剂组合物还可包含乳化剂。合适的乳化剂是在较宽的pH值范围内有相当的稳定性和泡沫的种类,这些乳化剂包括非皂用的阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子型和两性型有机合成洗涤剂。这些合适的表面活性剂中许多种类均披露于Gieske等人的美国专利4,051,234(1977.9.27)中,该专利在此引用作为参考。
本发明的牙膏中还包括水。在制备商业上合适的牙膏中所用的水宜为去离子的且不含有机杂质。水一般约占本发明牙膏组合物重量的10-50%,较佳地约为20-40%。这些数量的水包括加入的游离水和随其它物质(如山梨醇)带入的水。
在制备牙膏时,必须加入一些增稠物质以获得所需的稠度。优选的增稠剂是以前提到的类型的羧乙烯基聚合物、黄原胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐,如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可使用天然胶,如梧桐胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶。可以使用胶态硅酸铝镁或细的二氧化硅作为部分增稠剂来进一步改良质地。增稠剂的用量为全部组合物重量的0.5-5.0%。
牙膏中还需要包括一些湿润剂以防止硬化。合适的湿润剂包括甘油、山梨醇和其它食用多元醇,它们的含量约为15-70%。
本发明另一种优选例子是漱口剂组合物。常规漱口剂组合物组分可包括用于本发明活性物质的载体。漱口剂一般包括约20∶1-2∶1的水/乙醇溶液,并且优选地含有其它组分如上述在洁牙剂中提及的调味剂、甜味剂、湿润剂和起泡剂。湿润剂(如甘油和山梨醇)使口腔产生湿润的感觉。按重量计,本发明的漱口剂一般含0-60%(10-25%为佳)的乙醇、0-20%(5-20%为佳)的湿润剂、0-2%(0.01-0.15%为佳)的乳化剂、0-0.5%(0.005-0.06%为佳)的甜味剂(如糖精)、0-0.3%(0.03-0.3%为佳)的调味剂以及余量的水。
合适的锭剂和口香糖组分披露于Grabenstetter等人的美国专利4,083,955(1978.4.11)中,该专利在此引用作为参考。
本发明中可使用的其它可选组分是,例如Parran等人的美国专利4,515,772(1985.5.7)中描述的焦磷酸盐,该专利在此引用作为参考。还可以用非离子型抗微生物剂,如Nabi等人的美国专利4,894,220(1990.1.16)中描述的三氯生。这两篇专利在此引用作为参考。
可用于本发明的另一类物质是碱金属的碳酸氢盐,如碳酸氢钠。它们有稳定的市场来源,可以与处于独立区室中的过氧化物一起使用(如披露于Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中)。这两篇专利在此引用作为参考。
本发明的其他优选组合物是可置于牙周袋中的控释给药系统。这些系统包括(但并不限于):在1979年11月27日授予Goodson的美国专利No.4,175,326中公开的纤维素空心纤维;在1986年2月4日授予Loesche的美国专利No.4,568,535中公开的乙基纤维素膜;在1986年2月4日授予Kronenthal,Maftei和Levy的美国专利No.4,568,536中公开的可吸收的油灰样材料;1987年8月11日授予Jemberg的美国专利No.4,685,883中公开的生物可降解的微球和基质;1988年10月25日授予Baker的美国专利No.4,780,320中公开的微颗粒或微囊悬浮剂1985年5月8日出版的Goodson的欧洲专利申请No.0,140,766中公开的聚合物装置;和1993年3月30日授予Damani的美国专利No.5,198,220乙交酯执行系统(execution);这些文献在此引用作为参考。这些控释给药系统通常包括负载有一种或多种活性成分的固相基质(通常为聚合物材料构成),即夹带H2拮抗剂的基质。通常,随着时间,活性成分会从固相材料中扩散入牙周袋。
优选的控释给药系统含有约0.001-50%,较佳地约0.01-25%,更佳地约0.1-15%,最佳地约1-10%的H2拮抗剂以及控释载体。
本发明组合物的pH值和/或其在口腔中的pH值可以是对口腔软硬组织安全的任何pH值。这些pH值一般约为3-10,较好的约为5-9。
制备方法
本发明的载体组合物可以用口腔用产品领域常规的方法来制备。
例如,牙膏组合物可以如下制备:把部分的湿润剂和水混合在一起并加热至66℃-71℃,然后与甜味剂、乳浊剂和调味剂一起加入氟化物(如果存在)。大果越橘提取物可与甘油混合,然后再加至其它组分中。
组合物的用途
在方法方面,本发明组合物涉及将安全有效量的组合物施用于牙龈和/或口腔粘膜组织。一般用量为至少约5克的漱口剂和至少约0.5克的牙膏或液体洁牙剂。
本发明的一种优选方法涉及将本发明组合物与受牙龈炎或牙周炎折磨的口腔软组织接触至少约15秒,较佳地约20秒-10分钟,更佳地约30秒-60秒。该方法常还涉及在接触此后,较佳地在用例如水漂洗之后,将大部分物吐出。这种接触的频率可宜为约每周1次至每天4次,较佳地约为每周3次至每天约3次,更佳地约为每天1次至每天2次。这种治疗的时期通常约为1天至一生。
以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的较佳实施方案。这些实施例仅用于阐述目的,而不对本发明进行限制,因为只要不偏离本发明的精神和范围,对本发明可作各种变化。
实施例1和2
本发明的牙膏和牙齿凝胶组合物的例子,用常规方法通过混合下列组份而制得:
 组分    实施例1重量%    实施例2重量%
山梨醇     41.44     35.00
糖精钠     0.46     0.20
FC & C Blue(1%溶液)      -     0.05
沉淀二氧化硅     20.00     25.00
氟化钠     0.24     0.24
调味剂     1.00     1.50
纯水     适量     适量
硫酸烷基钠     4.00     1.20
磷酸三钠     1.45      -
磷酸一钠     0.59      -
聚羧乙烯(Carbopol)940     0.30     0.25
黄原胶     0.48     0.65
二氧化钛     0.53      -
西咪替丁     2.00      -
咪芬替丁      -     0.50
实施例3和4
本发明的漱口剂组合物的例子,用常规方法通过混合下列组份而制得:
       组分    实施例3重量%   实施例4重量%
山梨醇     37.20     37.20
甘油     19.00     19.00
聚乙二醇600     3.00     3.00
糖精钠     0.17     0.17
沉淀二氧化硅     20.00     20.00
氟化钠     0.24     0.24
调味剂     0.90     0.90
纯水     适量     适量
硫酸烷基钠     1.00     1.00
磷酸一钠单水合物     5.00     5.00
超细二氧化硅     2.00     2.00
羧甲基纤维素     0.30     0.30
二氧化钛     0.50     0.50
去莫替丁     2.50       -
尼扎替丁      -     4.00
实施例5和6
本发明的牙膏和牙齿凝胶组合物的例子,用常规方法通过混合下列组份而制得:
         组分     实施例5重量%    实施例6重量%
山梨醇     17.23     17.23
二氧化硅     23.41     23.41
硫酸烷基钠     4.00     4.00
黄原胶     0.60     0.60
二氧化钛     0.50       -
聚羧乙烯(Carbopol)940     0.20     0.20
甘油     9.00     9.00
氟化钠     0.24     0.24
焦磷酸四钾     6.38     6.38
酸式焦磷酸钠     2.10     2.10
焦磷酸四钠     2.05     2.05
聚乙二醇600     3.00     3.00
欧薄荷油     0.80       -
绿薄荷油       -     1.00
糖精钠     0.46     0.46
FC&C Blue(1%溶液)     0.05     0.05
西咪替丁       -     1.00
雷尼替丁     2.00       -
实施例7和8
本发明的漱口剂组合物的例子,用常规方法通过混合下列组份而制得:
          组分    实施例7重量%    实施例8重量%
氯化十六烷吡啶     0.045     0.045
度米芬     0.005     0.005
纯水     适量     适量
醇(标准变性型No.40)甘油     10.00     7.50
泊洛沙姆(Poloxamer)407     0.20     0.20
氢氧化钠     0.003     0.003
苯甲酸钠     0.05     0.54
苯甲酸     0.005     0.003
吐温80     0.03     0.12
FD&C绿(1%溶液)     0.04     0.12
FD&C蓝(1%溶液)     0.003       -
FD&C黄(1%溶液)       -     0.001
糖精     0.06     0.08
欧薄荷油     0.14       -
绿薄荷油       -     0.12
西咪替丁     0.30       -
雷尼替丁       -     0.20
实施例9和10
本发明的漱口剂组合物的例子,用常规方法通过混合下列组份而制得:
        组分    实施例3重量%    实施例4重量%
法莫替丁     0.05      -
乙酸罗沙替丁       -     1.0
乙醇     12.00     15.00
甘油     10.00     12.00
磷酸氢二钠七水合物     0.07     0.48
糖精钠     0.08     0.08
磷酸-钠-水合物     2.03     1.82
聚山梨醇酯80     0.33     0.33
FD&C蓝(1%溶液)     0.02     0.02
调味剂     0.15     0.15
纯水     适量     适量
实施例11
本发明的牙用溶液的例子,通过混合下列组份而制得:
      组分     实施例11重量%
    适量
雷尼替丁     1.00
调味剂     0.10
聚山梨醇酯80     0.25
糖精钠     0.05
羟基苯甲酸甲酯     0.20
羟基苯甲酸丙酯     0.10
实施例12
本发明的口腔用组合物的例子,通过混合下列组份而制得:
         组分     实施例12重量%
羟乙基纤维素     2.50
纯水     适量
氟化钠     0.09
糖精钠     0.05
FD&C绿No.3(1%溶液)     0.01
雷尼替丁     1.00
实施例13
一种置于牙周袋中的控释聚合物组合物例子如下:
              组分     实施例13重量%
乙基纤维素,N22型(来自Hercules,Inc.)     90
咪芬替丁     10
将乙基纤维素溶解在氯仿中,然后加入咪芬替丁。将形成的化合物浇在玻璃板上。在蒸发了氯仿之后,从板上取下形成的膜,并切成小块。
实施例14
一种置于牙周袋中的油灰样的控释组合物例子如下:
   组分     实施例14重量%
硬脂酸钙     40
葡聚糖     29
蓖麻油     28
尼扎替丁     3

Claims (9)

1.H2拮抗剂化合物的用途,其特征在于,被用于制造用于减少感冒和类似疾病的发病率的局部用组合物。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,该化合物选自下组:西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌法替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-4-08。
3.如权利要求1或2所述的用途,其特征在于,该化合物选自下组:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的用途,其特征在于,该化合物选自下组:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的用途,其特征在于,该化合物是西咪替丁。
6.如权利要求4所述的用途,其特征在于,该化合物是雷尼替丁。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的用途,其特征在于,该组合物含有0.01-10%的所述化合物。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的用途,其特征在于,该组合物为牙膏或漱口剂。
9.如权利要求1-7中任一权利要求所述的用途,其特征在于,该组合物为定点给药系统形式,该系统含有丙交酯和乙交酯的共聚物。
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