CN111936114B - 用于促进牙龈健康的口腔护理组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于促进使用者的牙龈健康的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含酸性氨基酸和亚锡离子源。
Description
技术领域
本发明涉及用于促进使用者的牙龈健康的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含亚锡离子源和酸性氨基酸。具体地，此类口腔护理组合物可用于改善齿龈伤口愈合和改善使用者口腔中细菌活性的降低。
背景技术
牙龈疾病诸如齿龈炎和/或牙周炎在口腔中引起急性和慢性牙龈炎症。“齿龈炎”是该疾病的较轻微的形式。齿龈炎的症状可能包括：齿龈出血；和发红、肿胀或牙龈浮肿。如果不及时处理，齿龈炎会发展成“牙周炎”。对于牙周炎，牙龈从牙齿上脱落并形成称为“牙周腔洞”的空间，其可被病原菌感染。细菌作为生物膜存在于牙根表面上。生物膜中的细菌可能攻击齿龈和下面的牙槽骨，该牙槽骨用于支撑牙齿。这些攻击可能对支撑牙齿的软组织和骨骼造成严重损害。在牙龈疾病的后期阶段(即“重度牙周炎”)，可能出现更严重的牙齿松动和最终牙齿缺失的问题。
一些可商购获得的口腔护理组合物主要用于缓解牙龈疾病的早期阶段(即齿龈炎)的一种或多种症状，其包括：缓解发红、肿胀或牙龈浮肿；和/或干牙龈出血。通常，这些组合物向使用者提出诸如“牙龈护理”、“口腔护理”、“口腔健康”、“牙齿护理”或“牙齿健康”的有益效果。此类组合物的示例是“Total”牙膏，他们声称“有助于减少牙龈疾病的第一阶段”，其被定义为“齿龈炎或牙龈出血”(参见http://www.colgatetotal.com/total-benefits/whole-mouth-health/gingivitis-control)。为了帮助区分可商购获得的口腔护理组合物相对于本发明的有益效果，本发明人在本文中将这些可商购获得的口腔护理组合物的上述有益效果统称为“牙龈护理”。这是因为这些可商购获得的口腔护理组合物被主要配制成护理牙龈和缓解与牙龈疾病的早期阶段(即齿龈炎)相关联的症状(例如牙龈出血；和/或发红、肿胀或牙龈浮肿)。
然而，需要提供总体“牙龈健康”有益效果，其如本文所用为更广泛的术语并且旨在包括上述牙龈护理有益效果中的至少一些，以及提供附加的抗菌有益效果以减轻细菌的有害影响，因为它与牙龈疾病(包括齿龈炎、牙周炎或两者)相关。
上述传统方法存在若干缺点中的至少一个。首先，这些可商购获得的口腔护理组合物可促进牙龈护理，但是它们还远远不足以促进牙龈健康。事实上，除了牙龈护理有益效果(例如，抗出血和/或抗肿胀)之外，这些可商购获得的口腔护理组合物通常不能提供任何显著的抗菌效果。这是一个问题，因为如果生物膜中的细菌不受控制，所以它们随后可能增加牙周腔洞的大小，从而导致牙周炎。其次，牙龈健康可能与整体身体健康相关。换句话说，个人的牙龈健康可为该人的整体身体健康的指标。研究表明，随着总体牙龈健康降低，发生这些潜在危及生命的病症(诸如例如心脏病和中风、糖尿病、肾病、早产和/或骨质疏松症)中的任一种(或多种)的风险可能会增加(参见美国专利6,846,478；Doyle，M.J.；和美国专利8,283,135；Doyle，M.J.)。因此，希望改善整体牙龈健康，而不仅仅是牙龈护理，以便确保更好的整体身体健康。
亚锡盐诸如氟化亚锡已被用于口腔护理组合物中，以提供牙龈健康有益效果，包括抗微生物效果、减轻齿龈炎、减缓牙周病进程、减轻牙质超敏、以及减轻牙冠和牙根龋齿和腐蚀。然而，常规的包含亚锡的组合物存在缺点。有效氟化亚锡制剂使用期间典型遭遇的第一副作用是不可接受的制剂收敛性。第二，配制稳定的亚锡离子同样出现挑战，因为锡(II)离子既倾向于氧化成锡(IV)，又趋于作为氢氧化亚锡从水性溶液中沉淀出来。第三，亚锡盐趋于使口腔护理组合物变色，使它们变成黄色至深褐色。为了克服这些问题，那些常规的包含亚锡的组合物还包含附加的组分，诸如TiO2、叶酸或风味剂混合物(例如，水杨酸甲酯、薄荷醇、丁子香酚和桉树脑)以防止上述储存中的掉色而没有显著的减少亚锡盐的稳定性和活性。因此，期望的是简化配方和加工步骤以提供高性价比且有效的牙膏和其它口腔护理制剂。
因此，一直需要提供一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物向使用者提供牙龈健康有益效果或至少提供比可商购获得的那些组合物更好的相关联的牙龈健康有益效果(例如，齿龈伤口愈合和抗菌有益效果)。
发明内容
本发明试图至少部分地基于以下令人惊讶的发现来解决这种需要：口腔护理组合物中酸性氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)和亚锡离子源的组合促进至少包括齿龈伤口愈合和抗菌有益效果的牙龈健康有益效果。具体地，口腔护理组合物包含用于齿龈伤口愈合的酸性氨基酸和作为抗菌剂的亚锡离子源，以对抗口腔中细菌活性的不良影响。
本发明的一个优点是“更好的深生物膜渗透和/或细菌杀灭”。为此，进一步令人惊讶地发现，当与酸性氨基酸组合使用时，可增加亚锡离子进入生物膜的渗透深度和/或渗透速率。简而言之，口腔护理组合物中的酸性氨基酸和亚锡离子源的协同组合可使得实现牙龈健康有益效果的改善。此外，使用本发明的口腔护理组合物可为使用者提供改善的牙龈健康有益效果。
本发明的另一个优点是提供用于促进牙龈健康的口腔护理组合物，因为它涉及与齿龈炎、牙周炎或两者相关联的的全部症状。另一个优点是本发明的口腔护理组合物具有改善的牙龈健康有益效果。本发明的另一个优点是提供具有改善的一种或多种抗菌剂进入生物膜中的渗透深度的口腔护理组合物。本发明的另一个优点是提供具有改善的一种或多种抗菌剂进入生物膜中的渗透速率的口腔护理组合物。此外，令人惊讶地发现，在本发明中使用酸性氨基酸有利于实现抗菌剂进入生物膜的改善的渗透深度和/或渗透速率，而不是碱性氨基酸。
本发明的另一个优点是提供用于促进牙龈健康的高性价比且有效的口腔护理组合物。另一个优点是口腔护理组合物是洁齿剂，并且优选地提供令人愉快的味道和口感体验。另一个优点是口腔护理组合物在一系列制造、处理和储存条件下具有物理和化学稳定性。另一个优点是口腔护理组合物即使在40℃下储存三个月后也具有稳定的最终产品质量(例如，一致的视觉外观和无掉色、齿龈伤口愈合性能等)。另一个优点是本发明的口腔护理组合物使抗菌剂的使用最小化。另一个优点是本发明的口腔组合物使酸性氨基酸的量最小化以减少和/或消除如上所述的不稳定性和/或掉色问题。为此，还令人惊讶地发现，与使用碱性氨基酸和亚锡的组合相比，使用酸性氨基酸和亚锡的组合可更有效地减少和/或消除不稳定性和/或变色问题。另一个优点是本发明的口腔护理组合物具有相对低的pH(例如7.5以下)。
在一个方面，本发明涉及一种包含亚锡离子源和酸性氨基酸的组合物。优选地，所述组合物为口腔护理组合物。更优选地，所述组合物包含：a)按所述组合物的重量计0.01％至5％，优选地0.05％至4％的亚锡离子源；以及b)按所述组合物的重量计0.01％至10％，优选地0.05％至5％的酸性氨基酸。优选地，酸性氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、以及它们的组合。另选地，本发明的组合物包含亚锡离子源和酸性氨基酸，其中所述酸性氨基酸为两种或更多种氨基酸的组合，优选地为天冬氨酸和谷氨酸的组合。
在本发明的另一方面，上述口腔护理组合物还包含c)按所述组合物的重量计0.1％至小于1％，或更优选地0.2％至0.5％的锌离子源。优选地，锌离子源选自柠檬酸锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、磷酸锌、以及它们的组合。
在本发明的另一方面，上述口腔护理组合物具有9.0以下的pH，优选地4.0至8.5，并且更优选地5.5至7.5的pH。
在本发明的另一方面，提供了一种用于促进受试者的牙龈健康的方法，该方法包括向受试者的口腔施用本发明的口腔护理组合物。
在本发明的另一方面，提供了酸性氨基酸用于制备促进受试者的牙龈健康的口腔护理组合物的用途。
当结合所附权利要求书阅读以下具体实施方式时，本发明的这些和其它特征对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
虽然说明书最后由权利要求书具体地指出并清楚地要求保护本发明，但据信通过以下附图说明，将更好地理解本发明。
图1是附接有羟基磷灰石(“HA”)盘的口腔夹板的透视图。
图2是其中具有凹槽的HA盘的透视图。
图3是其中具有生物膜的凹槽的示意性剖视图。
具体实施方式
定义
如本文所用，当用于权利要求中时，包括“一个”和“一种”的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护或所描述的物质。
术语“减轻”和“缓解”可互换使用，并且是指最小化、预防、延迟和/或处理牙龈疾病的至少一种症状以实现对使用者的积极改变(即，有益效果)。
如本文所用，术语“生物膜”是指彼此粘附的基质封闭的细菌群和/或口腔中的表面或界面。
如本文所用，术语“包括”是指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物可包含、由、并基本上由本文所述的本发明基本元素和限制条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件组成。
如本文所用，除非另外指明，术语“洁齿剂”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。
如本文所用，术语“牙龈护理”是指口腔护理组合物的固有或促进的有益效果，主要用于缓解与牙龈疾病的早期阶段(即齿龈炎)相关联的一种或多种症状。此类症状可包括例如牙龈出血；和发红、肿胀或牙龈浮肿。
如本文所用，术语“牙龈健康”是指口腔护理组合物提供“牙龈护理”有益效果的固有或促进有益效果，其包括至少改善齿龈伤口愈合，以及提供附加的改善细菌活性的减少以减轻细菌的有害影响，因为它与牙龈疾病包括齿龈炎、牙周炎或两者有关。
如本文所用，术语“改善细菌活性的降低”是指如通过实施例B中所述的测定法所测定的降低口腔中细菌活性。
如本文所用，术语“改善齿龈伤口愈合”是指如通过实施例C中所述的伤口愈合测定法所测定的减少口腔中的齿龈出血。
如本文所用，术语“口腔护理组合物”(“oral care composition”或“oral carecompositions”)是指如下的产品：该产品在通常的使用过程中在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面和/或口腔组织中的一些或全部以用于口腔活性的目的。在一个示例中，组合物在用于口腔时提供牙龈护理有益效果。本发明的口腔护理组合物可为各种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、牙粉、片剂、漱口液、漱口水、龈下凝胶、泡沫、摩丝、口香糖、唇膏、海绵、牙线、抛光糊剂、凡士林凝胶、义齿粘合剂或义齿产品。在一个示例中，口腔组合物为糊剂或凝胶的形式。在另一个示例中，口腔组合物为洁齿剂的形式。还可将口腔组合物掺入到条带或膜上，以用于直接施用或粘附到口腔表面，或掺入到牙线中。
如本文所用，术语“酸性氨基酸”不仅包括天然存在的酸性氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸、以及它们的盐，还包括等电点在pH 2.0至5.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的氨基酸在分子或其功能衍生物中具有氨基基团和羧基基团，并且优选地两个羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，酸性氨基酸至少是微水溶性的，并且在水性溶液(25℃下1g/1000ml)中提供小于7的pH。
本文所用，术语“氨基酸”或“酸性氨基酸”是指包括游离形式和盐形式的氨基酸。
如本文所用，术语“部分水溶性”是指化合物在25℃下具有1g/1000ml以上的溶解度。
如本文所用，术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以引起积极的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足够低的量以避免严重的副作用，即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效险比。在一个示例中，“有效量”是指按所述组合物的重量计至少0.01％，或者至少0.1％的材料。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选的实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它实施方案。
如本文所用，术语“促进”是指促进和/或增强与在口腔中使用本发明的口腔护理组合物相关联的牙龈健康有益效果。
如本文所用，术语“基本上不含”是指无故意量的该材料加入到组合物中，或材料的量占组合物的小于0.05％、0.01％或0.001％。如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其它材料中的一种中的杂质而存在的组合物。如本文所用，术语“不含”是指组合物中无合理可检测量的该材料存在。
如本文所用，术语“协同牙龈健康有益效果”是指任何两种牙龈健康有益效果的分析可测量的增加，其包括至少改善齿龈伤口愈合和改善口腔中细菌活性的降低，这不仅仅是添加剂。
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。
除非另外说明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量。除非另外指明，否则所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质水平计，并且因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。
除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约25℃(即室温)下进行。
口腔护理组合物
已令人惊讶地发现，口腔护理组合物中的亚锡离子(即抗菌剂)和酸性氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)的组合尤其可用于促进对使用者的牙龈健康有益效果。具体地，令人惊讶的发现是，当与酸性氨基酸组合时，亚锡离子渗透到生物膜中得到显著改善。不受理论的束缚，酸性氨基酸含有羧基和胺基团。据信，亚锡离子可与氨基酸上的这些化学部分强烈结合，以积极地影响亚锡离子渗透到生物膜中。
还令人惊讶地发现，当用酸性氨基酸配制时，亚锡离子进入生物膜中的渗透深度和/或渗透速率可增加或显著增加。简而言之，在口腔护理组合物中存在酸性氨基酸与亚锡离子源的组合有助于组合物介导生物膜中细菌对牙龈的有害作用的功效。
在一个方面，本发明涉及一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含：a)按组合物的重量计0.01％至5％，优选地0.05％至4％，更优选地0.1％至2％的亚锡离子源；b)按组合物的重量计0.01％至10％，优选地0.05％至5％，更优选地0.1％至2％的酸性氨基酸。
亚锡离子源
本发明涉及上述口腔护理组合物，在优选的示例中，该口腔护理组合物包含亚锡离子源，该亚锡离子源以按组合物的重量计0.01％至5％，优选地0.05％至4％，或更优选地0.1％至2％的量存在以提供抗菌效果。本文所用的亚锡离子源可包括任何安全且有效的亚锡盐。亚锡离子源的合适的示例选自氯化亚锡、氟化亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、六氟锆酸亚锡、柠檬酸亚锡、马来酸亚锡、甘氨酸亚锡、碳酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、以及它们的组合。优选地，亚锡离子源选自氟化亚锡、氯化亚锡、以及它们的组合。在一个优选的示例中，亚锡离子源包括氯化亚锡。在另一个优选的示例中，亚锡离子源包括氟化亚锡。
酸性氨基酸
本发明的口腔护理组合物包含酸性氨基酸。优选地，酸性氨基酸具有在pH 2.0至5.0范围内的等电点，即至少微溶于水，并且在(25℃下1g/1000ml)的水性溶液中提供小于7的pH。优选地，酸性氨基酸可包括天冬氨酸、谷氨酸、它们的盐、以及它们的组合。另选地，酸性氨基酸可以是如下那些生物学上可接受的氨基酸，它们为至少部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中，等电点在pH 2.0至5.0范围内，例如等电点为4.9、或4.8、或4.7、或4.6、或4.5、或4.4、或4.3、或4.2、或4.1、或4.0、或3.9、或3.8、或3.7、或3.6、或3.5、或3.4、或3.3、或3.2、或3.1、或3.0等。优选地，酸性氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸，更优选地为其游离形式。如果酸性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。此类盐的非限制性示例包括衍生自碱金属诸如钾和钠，或者碱土金属诸如钙和镁的那些。优选地，酸性氨基酸以按组合物的重量计0.01％至10％，0.05％至5％，还更优选地0.1％至2％，或者0.2％至3％的量存在。在一个优选的示例中，酸性氨基酸为天冬氨酸。在另一个优选的示例中，酸性氨基酸为谷氨酸。
另选地，本发明的口腔护理组合物可包含至少两种酸性氨基酸，其优选地选自天冬氨酸、谷氨酸、它们的盐或它们的组合。在一个优选的示例中，本发明的口腔护理组合物包含天冬氨酸和谷氨酸。
已经发现，通过调节组合物中的酸性氨基酸浓度可解决上述稳定性和掉色问题。令人惊讶地，由于在本发明的优选口腔护理组合物中将酸性氨基酸与亚锡离子组合的效果、潜在的协同效应，降低的酸性氨基酸水平(例如1％对比5％)不会对其齿龈伤口愈合的活性和/或功效产生负面影响。不受理论的束缚，据信亚锡离子可与酸性氨基酸上的这些化学部分强烈结合，以积极地影响渗透，以在较低浓度下保持足够的功效。
已令人惊讶地发现，与使用碱性氨基酸(例如精氨酸)相比，使用酸性氨基酸与亚锡向最终口腔护理产品提供稳定的品质(例如一致的视觉外观和无变色)。不受理论的束缚，酸性氨基酸在分子中具有比碱性氨基酸更少的氨基基团，因此将降低氨基基团与糖(例如山梨醇)的反应活性，据信这是导致口腔护理组合物(例如洁齿剂)随时间推移非期望褐变的原因。
此外，氨基酸的引入将提供齿龈愈合有益效果，并且因此能够使其它抗出血剂例如酸性氨基酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸的使用最小化。在一些优选的示例中，本发明的口腔护理组合物基本上不含，优选地实质上不含，并且更优选地不含氨甲环酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸。
锌离子源
任选但优选地，口腔护理组合物还可包含按组合物的重量计0.1％至5％，优选地0.2％至2％的锌离子源。优选地，锌离子源选自柠檬酸锌、氯化锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌、碳酸锌、以及它们的组合。更优选地，锌离子源选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的组合。
另选地，口腔护理组合物可包含锌离子源，该锌离子源足以提供按组合物的重量计0.1％至1.5％，优选地0.15％至1％，或更优选地0.2％至0.5％的锌离子。可使用不溶性或微溶性锌化合物如氧化锌或碳酸锌作为锌源。然而优选的锌源是可溶性锌源，例如氯化锌或硫酸锌。更优选的锌源是其中锌已经与适宜的螯合剂以盐或其它复合物的形式组合的那些，诸如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。尤其优选的锌离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。
本发明的口腔护理组合物还可任选地包含其它抗菌剂，该抗菌剂优选地以按组合物的重量计0.035％以上、0.05％至2％、0.1％至1％的量存在。这些其它抗菌剂的示例可包括非阳离子抗菌剂，诸如例如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、木糖醇、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰二苯胺。其它有用的抗菌剂是酶，包括内切糖苷酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、以及它们的组合。在另一个示例中，其它抗菌剂可包括三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)。
增稠剂
本发明的口腔护理组合物可包含增稠剂。优选地，口腔护理组合物包含按组合物的重量计0.1％至5％、优选地0.8％至3.5％、更优选地1％至3％、还更优选地1.3％至2.6％的增稠剂。
优选地，增稠剂包含增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合。还更优选地，当增稠剂包含增稠聚合物时，该增稠聚合物选自带电羧甲基纤维素、非离子纤维素衍生物、直链硫酸化多糖、天然树胶、至少包含多羧化乙烯主链的聚合物、以及它们的组合。
在一个示例中，增稠二氧化硅通过用酸去稳定化由硅酸钠溶液获得，以得到非常精细的颗粒。一个可商购获得的示例为得自Huber Engineered Materials的品牌二氧化硅(例如/>103、124、113、115、163、165、167)。
优选地直链硫酸化多糖为角叉菜胶(也称为卡拉胶)。角叉菜胶的示例包括κ-角叉菜胶、-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的组合。
在一个示例中，CMC通过用碱和单氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制备。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例是AqualonTM品牌CMC，得自Ashland SpecialIngredients(例如AqualonTM 7H3SF；AqualonTM 9M3SF AqualonTM TM9A；AqualonTM TM12A)。
优选地，天然树胶选自刺梧桐树胶、阿拉伯树胶(也称为金合欢树胶)、黄蓍胶、黄原胶、以及它们的组合。更优选地，天然树胶为黄原胶。黄原胶是由细菌野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camestris)分泌的多糖。一般来讲，黄原胶由五糖重复单元构成，包括摩尔比分别为2∶2∶1的葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸。化学式(单体)为C35H49O29。在一个示例中，黄原胶得自CP Kelco Inc(Okmulgee，US)。
优选地，非离子纤维素或其衍生物具有在50,000道尔顿至1,300,000道尔顿范围内的平均分子量、以及优选地300至4,800的平均聚合度。更优选地，非离子纤维素或其衍生物为羟乙基纤维素(“HEC”)。
优选地，至少包含多羧化乙烯主链的聚合物选自：马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，该共聚物具有30,000道尔顿至1,000,000道尔顿的分子量；丙烯酸的均聚物；以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。
马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物为以下中的至少一种：Gantrez AN139(M.W.500,000道尔顿)，Gantrez AN119(M.W.250,000道尔顿)，或S-97医药级(M.W.70,000道尔顿)；和丙烯酸的均聚物以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物为以下中的至少一种：Acusol 445、Acusol 445N、Accusol 531、Acusol 463、Acusol 448、Acusol 460、Acusol 465、Acusol 490、Sokalan CP5、Sokalan CP7、Sokalan CP45或Sokalan CP12S；以及(v)它们的组合。
在示例中，GANTREZTM系列聚合物是马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，其具有30,000道尔顿至1,000,000道尔顿的分子量(M.W.)。这些共聚物可以例如GANTREZTM AN139(M.W.500,000道尔顿)、AN119(M.W.250,000道尔顿)和S-97医药级(M.W.70,000道尔顿)从Ashland Chemicals(Kentucky，USA)购得。
在另一示例中，ACUSOLTM和SOKALAN系列聚合物包括丙烯酸的均聚物以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。示例为具有约2，000至约1,000,000分子量(M.W.)的0∶1000至1000∶0的马来酸与丙烯酸的共聚物。这些共聚物可以ACUSOLTM 445和445N、ACUSOLTM531、ACUSOLTM 463、ACUSOLTM 448、ACUSOLTM 460、ACUSOLTM 465、ACUSOLTM 497、ACUSOLTM 490从Dow Chemicals(Michigan，USA)商购获得，以及以CP 5、/>CP 7、CP 45和/>CP 12 S从BASF(New Jersey，USA)商购获得。
在另一个示例中，交联聚丙烯酸(PAA)聚合物是丙烯酸的合成高分子量聚合物的通用术语。这些可以是与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。而且，在中性pH的水溶液中，PAA为阴离子聚合物，即PAA的许多侧链将失去它们的质子并获得负电荷。型聚合物诸如/>和/>是与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸聚合物。卡波姆商业代码例如940TM指示聚合物的分子量和具体组分。
抗龋齿剂
任选但优选地，口腔护理组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个方面，抗龋齿剂是氟离子源。氟离子的合适示例可选自包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠(“MFP”)、氟化铟、氟化胺、氟化锌、以及它们的混合物的来源。优选地，氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、MFP、或它们的组合。氟离子源可以按组合物的重量计0.0025％至10％，或0.05％至4％，或0.1％至2％，或优选地0.2％至1.5％的量存在以提供抗龋齿功效。在某些示例中，氟离子源可以足以在组合物中提供如下水平氟离子浓度的量存在：25ppm至25,000ppm，通常至少500ppm至1600ppm，例如1100ppm或1450ppm。适当的氟水平将取决于具体应用。用于普通使用者的牙膏通常将具有约1000至1500ppm，小儿牙膏具有稍少些。
pH
本发明口腔护理组合物的pH可为4.5至11，优选地pH至10。在一些优选的示例中，口腔护理组合物的pH可为pH 5.0至7.2。另选地，口腔护理组合物可具有7.5至9，或8至10的pH。在一些示例中，pH为5.0至7.0，或者pH 5.5至小于pH 7.0，例如pH 6.9、或pH 6.8、或pH6.7、或pH 6.6、或pH 6.5、或pH 6.4、或pH 6.3、或pH 6.2、或pH 6.2、或pH 6.1、或pH 6.0、或pH 5.9、或pH 5.8、或pH 5.7、或pH 5.6、或pH 5.5。
通常使用1∶3的糊剂：水的比率来测量pH，由此将1克口腔护理组合物(例如，牙膏)混合到3克去离子水中，并且然后利用在环境条件下校准的业内接受的pH探针来评估pH。通过具有自动温度补偿(ATC)探针的pH计来测量pH。为了清楚起见，虽然分析方法描述了当刚制备时测试口腔护理组合物，但是为了要求保护本发明，可在产品合理的生命周期期间的任何时间(包括但不限于从商店购买产品并带到使用者家中的时间)获取pH。
每次使用后，应用水洗涤电极，以不含样品溶液。通过用薄纸诸如Kimwipes或等同物擦拭来去除任何多余的水。当电极不在使用中时，保持电极头浸入pH 7缓冲溶液或电极储存溶液中。设备细节如下：
pH计：能够读至0.01或0.001pH单位的测量仪。
电极：Orion Ross Sure-Flow组合：玻璃坯体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP。
环氧树脂主体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP。
半微量环氧树脂主体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#100 10-774/Orion#3175BNWP。
Orion PerpHect组合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃坯体。
ATC探针：Fisher Scientific，Cat.#13-620-16。
pH调节剂
本文的口腔护理组合物可任选地包含有效量的pH调节剂，或者其中pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用，pH调节剂是指可用于将口腔护理组合物的pH调节至以上确认的pH范围的试剂。pH调节剂包含盐酸、碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。
具体的pH调节剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或TSP)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、线性和环形式的聚磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸。
在一个示例中，使用按组合物的重量计的0.01％至3％、优选地0.1％至1％的TSP，以及按组合物的重量计的0.001％至2％、优选地0.01％至0.3％的磷酸一钠。不受理论的束缚，TSP和磷酸一钠可具有钙离子螯合活性，并且因此提供一些单氟磷酸盐稳定性(在含有单氟磷酸盐的那些制剂中)。
水
水通常因其多种有益效果而用作口腔护理组合物中的载体材料。例如，水可用作加工助剂，对口腔温和并且有助于牙膏快速发泡。水可作为一种成分以其自身合适的方式加入，或可作为载体存在于其它普通的原材料诸如山梨醇和月桂基硫酸钠中。
在一些示例中，本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计10％至70％，或优选地15％至30％的总水含量。如本文所用，术语“总水含量”是指口腔护理组合物中存在的水的总量，无论是单独地加入还是作为其它原材料的溶剂或载体加入，但是排除某些无机盐中存在的结晶水。优选地，水为USP水。
另选地，在其它示例中，本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至5％的总水含量。例如，口腔护理组合物可基本上不含水，优选地不含水。
表面活性剂
任选但优选地，口腔护理组合物包含表面活性剂。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的组合，优选地表面活性剂为阴离子表面活性剂，更优选地阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠(SLS)。两性离子表面活性剂的示例为椰油酰胺丙基甜菜碱。口腔护理组合物可含有一种、两种、或更多种表面活性剂。组合物可包含按总组合物的重量计0.1％至20％，优选地1％至10％水平的表面活性剂。
湿润剂
本文的口腔护理组合物可包含湿润剂，该湿润剂以按组合物的重量计0％至70％、或15％至55％的量存在。湿润剂防止口腔护理组合物因暴露于空气而变硬，并且某些湿润剂还可赋予口腔护理组合物期望的甜味风味。湿润剂的合适的示例可包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇、三甲基甘氨酸、以及它们的混合物。其它示例可包括其它可食用的多元醇。在一些示例中，湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。优选地，湿润剂为山梨醇。在一个示例中，组合物包含按组合物的重量计10％至66％，或者30％至55％的湿润剂。
磨料
口腔护理组合物包含有效量的磨料。磨料的示例包括含钙磨料、二氧化硅、或它们的组合。如果包含含钙磨料，则含钙磨料优选地选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙、碳酸钠、碳酸氢钠、以及它们的组合。如果是二氧化硅，则优选地，二氧化硅为沉淀二氧化硅(例如通过用酸去稳定获得非常细小颗粒的硅酸钠溶液)，诸如得自Huber Engineered Materials的系列(例如/>103、124、113、115、163、165、167)的那些。公认的是，这些二氧化硅中的一些(例如，合成的无定形二氧化硅)可执行研磨和增稠功能两者，但出于本发明的目的以术语“磨料”包括在本文中。优选地，口腔护理组合物包含按组合物的重量计1％至35％，更优选地5％至25％的磨料。
风味剂
本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0.01％至5％，优选地0.1％至2％的风味剂。可用于口腔护理组合物的合适风味剂的示例包括描述于美国专利8,691,190；Haught，J.C.，第7栏第61行至第8栏第21行中的那些。在一些示例中，风味剂可选自水杨酸甲酯、薄荷醇、丁子香酚和桉树脑。在一些示例中，口腔护理组合物可包含不含或基本上不含水杨酸甲酯、薄荷醇、丁子香酚和桉树脑的风味剂混合物。
甜味剂
本文的口腔护理组合物可包含甜味剂。甜味剂在口腔护理组合物中通常以按组合物的重量计0.005％至5％的水平存在。甜味剂的合适示例包括糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、乙酰舒泛、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂的其它合适的示例描述于美国专利8,691,190；Haught，J.C.，第9栏第18行至第10栏第18行中。
着色剂
本文的口腔护理组合物可包含着色剂，该着色剂以按组合物的重量计0.001％至0.01％的量存在。着色剂可为水性溶液的形式，优选地1％着色剂的水溶液。着色剂的合适的示例可包括颜料、剥离剂、填料粉末、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、氯氧化铋、氧化锌、以及其它能够改变口腔护理组合物的视觉的材料。其它合适的示例可包括二氧化钛(TiO2)。二氧化钛是白色粉末，其为组合物增加不透明性，并且通常以按组合物的重量计0.25％至5％的水平存在于口腔护理组合物中。
其它成分
本发明的口腔护理组合物可包含本领域技术人员已知的常见和常规的辅助组分。任选成分包括例如但不限于抗牙斑剂、抗过敏剂、美白和氧化剂、抗炎剂、抗牙结石剂、螯合剂、牙齿亲和剂、止痛剂和麻醉剂。应当理解，所选择的口腔护理组合物组分必须是化学上和物理上彼此相容的。
使用方法
在一个方面，本发明涉及一种用于清洁或抛光受试者的牙齿的方法。本文的清洁或抛光方法包括使受试者的牙齿与根据本发明的口腔护理组合物接触。
在另一方面，本发明还涉及一种促进受试者的牙龈健康的方法，该方法包括向受试者的口腔施用根据本发明的口腔护理组合物，其中优选地，该施用发生至少一次一天，更优选地至少两次一天。
在另一方面，本发明涉及酸性氨基酸用于制备促进受试者的牙龈健康的口腔护理组合物的用途。优选地，促进牙龈健康的方法至少发生在选自以下的时段内：
a)时间0小时至72小时；
b)时间0小时至48小时；
c)时间0小时至24小时；
其中时间0小时是施用根据本发明的口腔护理组合物的时间。
在另一方面，本发明还涉及一种促进牙龈健康的方法，其中促进牙龈健康包括：
(i)改善口腔中齿龈伤口愈合；以及
(ii)改善口腔中细菌活性的降低。
如上所述的方法可通过用口腔护理组合物(例如，洁齿剂)刷洗(例如刷牙)或用口腔护理组合物(例如，洁齿剂浆液或漱口水)冲洗。口腔护理组合物可纯净施用或经由递送装置诸如例如牙刷施用。其它方法包括将局部用的口腔凝胶、口喷剂、牙膏、洁齿剂、牙胶、牙粉、片剂、龈下凝胶、泡沫、摩丝、口香糖、唇膏、海绵、牙线、凡士林凝胶、或义齿产品或与受试者的牙齿和口腔粘膜接触的其它形式。根据所述实施方案，口腔护理组合物可像牙膏那样频繁使用，或者可较不频繁地使用，例如每周一次，或者由专业人员以抛光糊剂或其它加强处理剂的形式使用。
实施例
下列实施例和描述进一步阐明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅是例证的目的，并且不应被理解为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可对其进行许多改变。
实施例A：实施例1至8
实施例1至8是如下所示的洁齿剂组合物，其中组分的量以重量％计。它们可通过由配制人员选择的常规方法适当地制备。实施例1至2和4至6是根据本发明分别用不同浓度的亚锡离子源和单一酸性氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)制成的本发明制剂。实施例3和7是用氯化亚锡以及两种酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)的组合制成的本发明制剂。与此同时，制备无酸性氨基酸的比较制剂实施例8。以所示比例，由表1和2中组分的混合物制备所有组合物。
表1：本发明组合物实施例1至7
表2：比较组合物实施例8
| 成分 | 实施例8 |
| 山梨醇溶液70％ | 48.000 |
| 氟化钠 | 0.321 |
| 谷氨酸 | - |
| 柠檬酸锌 | 0.533 |
| 二水合氯化亚锡 | 1.160 |
| 葡萄糖酸钠 | 1.064 |
| 黄原胶 | 0.875 |
| 角叉菜胶混合物，极小量二氧化硅 | 1.500 |
| 二氧化硅磨料 | 16.000 |
| 月桂基硫酸钠(28％溶液) | 5.000 |
| 糖精钠 | 0.300 |
| 风味剂 | 1.100 |
| 氢氧化钠 | 0.980 |
| 水和微量组分(例如，着色溶液) | 适量 |
| 总计 | 100％ |
| 目标pH | 6.0 |
实施例B：用于测量改善生物膜中抗菌剂渗透的测定法
为了确定抗菌剂在生物膜中的改善渗透性，以下测定用于对于本发明和对照的本发明口腔护理组合物经由原位牙斑生物膜中测量共定位百分比来评估亚锡离子与细菌的渗透效率。测定的细节描述如下。
(a)用于生物膜生长的基质
羟基磷灰石(“HA”)盘用于生物膜的原位生长。HA盘被设计成每个盘中具有三个平行的凹槽(即对于两侧凹槽为200μm宽；200μm深；而对于中间凹槽为500μm宽和500μm深)。将盘附接到受试者的嘴部时，请保持这些凹槽竖直，以模仿牙齿之间的邻间间隙，这是牙斑通常易于积聚的难以清洁的区域。该模型允许从凹槽中收集未受干扰的牙斑。HA盘由Shanghai Bei′erkang biomedicine limited company制造。
(b)佩戴夹板
人体受试者佩戴夹板。每个受试者在夹板上至多佩戴12个HA盘，以确保48小时后至少9个HA盘可用。图1中示出了此类夹板和HA盘的非限制性示例。参照图1，装置(1)保持多个HA盘(2a至2d)。在具体示例中，并且参照图2，HA盘(201)具有三个平行的凹槽(203)(两侧的凹槽(203a和203c)为300μm宽和300μm深；而中间凹槽(203b)(在两侧凹槽之间)为500μm宽和500μm深)。中间凹槽被设计成比两侧的凹槽更宽且更深，使得HA盘可更容易地分成两个相同的半盘，以用于头对头比较目的。图3是其中具有生物膜(2005)的凹槽(2003)的示意性剖视图。HA盘的另外细节描述于US2017/0056531(例如段落落[0019]至[0020])。
尽管未在图3中示出，但是盘可被定位成使得后退位于牙齿之间的牙间空间中(因为该位置易于牙斑(鉴于清洁困难等)。受试者仅在进餐期间(夹板储存在潮湿条件下的不透明容器中)取出夹板并进行口腔卫生程序。紧接着，夹板再次磨损。要求受试者在饮用时使用吸管。
(c)从HA桌释放原位生物膜
所有HA盘在48小时后通过镊子从夹板移除。使用镊子以保持HA芯片的边缘并将HA盘转移到容纳磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液的2mL离心管中。在每次盘转移之前将镊子彻底清洗(水；75％酒精；以及然后去离子水)。
(d)牙膏上清液的制备
将15克去离子水加入到5克牙膏中(使用本发明组合物实施例1至7中的任一个，比较组合物实施例8)。彻底搅拌后，将混合物以12,000RPM离心20分钟。在使用前一天制备上清液并在4℃下储存。
(e)共聚焦激光扫描显微镜检查
从夹板移除HA盘后。使用HA盘以用于通过不同的本发明组合物和比较组合物进行离体处理。用本主题上清液处理并且用微生物荧光探针和亚锡荧光探针标记(诸如描述于US2018/0072944A1；Shi等人中)后，通过共聚焦激光扫描显微镜检查(“CLSM”)(如下所述)测量凹槽中的生物膜。优选地，亚锡荧光探针是叔丁氧基-甲酰胺、N-[3′，6′-双(二乙基氨基)-3-氧代螺[1H-异吲哚-1，9′-[9H]氧杂蒽]-H)-基](购自中国上海复旦大学易涛博士)。优选地，微生物荧光探针是Molecular ProbesTM BacLightTM系统(购自Thermo Fisher)。
(f)盘制备
HA盘在PBS溶液中冲洗，并且将每个HA盘通过镊子分成两半。此后，将每个半盘静态置于500μL至1000μL的PBS溶液中1分钟。通过PBS溶液或牙膏上清液处理每个盘2分钟。通过用镊子保持每个盘来清洗每个盘，在1mL的PBS溶液中来回摇动十轮，并且然后重复该洗涤循环。然后将每个盘静态浸入500μL至1000μL PBS溶液中5分钟。
(g)荧光染色和显微镜检查
在处理和浸没之后，每个半盘用Sn探针与Syto-9探针(包含5μM Syto-9和5μM Sn探针)在黑暗中染色30分钟。染色后，将每个盘静态浸入500μL至1000μL PBS溶液中2分钟。通过用镊子保持每个盘，在1mL PBS溶液中来回摇动五轮来再次洗涤盘，并重复。对于SYTO-9/Sn染料染色的样品，使用以下参数：λex＝488nm/543nm，λem＝500/580nm，20X物镜，并且从表面细菌的底部扫描60μm，其中步长＝3μm。
(h)共聚焦激光扫描显微镜检查
使用LeicaTM TCS SP8 AOBS光谱共聚焦显微镜。共聚焦系统由LeicaTM DM6000B立式显微镜和LeicaTM DMIRE2竖式显微镜组成。立式支架用于涉及滑动安装样品的应用；而具有37℃温育室和CO2富集附件的竖式支架提供活细胞应用。显微镜共用一个可更换的激光扫描头，并且除了它们自己的电动机驱动平台外，还有一个电流计驱动的高精度Z平台，这有利于在焦平面(Z)中快速成像。除了落射荧光外，显微镜还支持多种透射光对比度方法，包括明视场、偏振光和微分干涉对比度，并配备有5x、20x、40x、63x(油和干)和100x(油)LeicaTM物镜镜头。
描述了激光扫描和检测系统。TCS SP8 AOBS共聚焦系统供应有四个激光器(一个二极管、一个氩气和两个氦氖激光器)，因此允许激发电磁波谱的UV、可见和远红外范围内的各种荧光染料。激光扫描头的设计(包括声光可调谐滤波器(“AOTF”)、声光分束器(“AOBS”)和四棱镜分光光度计探测器)允许同时激发和检测三种荧光染料。立式显微镜还具有透射光检测器，使得可在荧光记录时覆盖透射光图像。
使用LeicaTM Confocal软件。共聚焦经由配备有双显示器和运行LeicaTMConfocal软件的标准Pentium PC进行控制。Leica Confocal软件为多维图像系列采集、处理和分析提供界面，包括3D重建和测量、生理记录和分析、延时、荧光染料共定位、光漂白技术诸如FRAP和FRET、光谱混合和多色修复。关于图像分析，选择SYTO-9/Sn染料染色的样品以定量红色像素和绿色像素的重叠效率。使用该软件，对“绿色”细菌探针的像素重叠和“红色”亚锡探针的像素重叠进行识别，并且然后将该值除以所有非黑色像素(包括非重叠的亚锡探针)以提供细菌中亚锡的共定位百分比。通常，该共定位百分比越高，口腔护理产品将亚锡递送到细菌中越有效。(参见Xiang J、Li H、Pan B、Chang J、He Y、He T、Strand R、ShiY、Dong W.(2018)Penetration and Bactericidal Efficacy of Two Oral CareProducts in an Oral Biofilm Model.Am JDent，第31卷，第1期：53-60)
结果：将以下组合物用于受试者：本发明组合物实施例1(即Sn+2.00％谷氨酸)、实施例2(即Sn+2.00％天冬氨酸)、比较组合物实施例8(即仅Sn)和作为阴性对照的对照实施例(PBS)。结果提供于表3中。
表3：生物膜中活性物质渗透率
| Sn共定位率(％) | |
| 本发明组合物实施例1 | 35.4 |
| 本发明组合物实施例2 | 77.7 |
| 比较组合物实施例8 | 25.7 |
| 对照实施例(PBS) | 0 |
结果表明，本发明组合物实施例1(35.4％)、本发明组合物实施例2(77.7％)的亚锡共定位百分比显著高于对照组合物实施例8(25.7％)和对照实施例PBS(0％)。实际上，该数据支持当与酸性氨基酸(例如谷氨酸和天冬氨酸)组合时，与不含酸性氨基酸的比较实施例相比，改善亚锡离子向生物膜中的渗透。
实施例C：用于测量人齿龈成纤维细胞的改善的伤口愈合的测定法
使用体外人齿龈成纤维细胞以评估用本发明组合物和比较组合物处理后伤口愈合迁移的影响。该方法包括三个阶段：
第1阶段-培养原代人齿龈成纤维细胞(“HGF”)
从牙齿提取患者收集人齿龈成纤维细胞并用5mL的PBS洗涤。将组织切成小块并置于15mL离心管中。将样品用等量的1mL 8％分散酶和1mL 6％胶原酶在37℃下消化1小时，在此期间需要每15分钟摇动样品。一旦消化过程完成，将管在室温下以1100RPM离心6分钟。在离心后，细胞沉淀形成在管的底部，使它们与上层溶液分离。然后弃去上清液，并且将细胞沉淀悬浮于3mL新鲜的最低必需培养基(“MEM”，购自Thermo Fisher)培养基中，然后转移到培养皿中。将具有细胞的培养皿置于37℃和5％CO2的培养箱中约10天。每两天检查培养皿的培养基颜色变化。如果发生培养基颜色变化，则更换新鲜培养基。
第2阶段-亚培养人齿龈成纤维细胞
当培养皿的细胞单层覆盖率为80％至90％时，除去本培养基并用5mL的PBS洗涤。加入1mL 0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液，并且将细胞在37℃下静置约1分钟至2分钟，直至细胞呈明显圆形。可能需要轻拍培养皿以从培养皿表面除去任何粘性细胞。加入至少1mL新鲜MEM培养基以灭活胰蛋白酶，并将细胞收集到15mL离心管中。然后将管在室温下以1100RPM离心6分钟。弃去上清液，并且将细胞沉淀重悬于同一离心管中的4mL新鲜MEM培养基中。将4个培养皿与1mL细胞悬浮液和9mL新鲜MEM培养基各自置于37℃和5％CO2的培养箱中约3至5天，直至观察到培养皿上80％至90％的细胞单层覆盖。在伤口愈合测定之前，该阶段应重复2至4次，以获得最高的细胞活力。
第3阶段-伤口愈合分析
当培养皿上的细胞单层覆盖率为80％至90％时，除去本培养基并用5mL的PBS洗涤。加入1mL 0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液，并且将细胞在37℃下静置约1分钟至2分钟，直至细胞呈明显圆形。可能需要轻拍培养培养皿以从培养皿表面除去任何粘性细胞。加入至少1mL新鲜MEM培养基以灭活胰蛋白酶，并将细胞收集到15mL离心管中。然后将管在室温下以1100RPM离心6分钟。弃去上清液，并且将细胞沉淀重悬于6mL新鲜MEM培养基中。将1mL细胞悬浮液和1mL新鲜MEM培养基分别加入到6孔板的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下温育直至形成50％至70％的细胞单层覆盖。然后在图像采集期间将孔的外部底部标记为中间的线作为参考线。通过用灭菌的1mL移液管尖端刮擦细胞单层的右半部分来手动创建伤口。用2mL PBS洗涤细胞以除去任何悬浮的细胞直至看不到悬浮的细胞。向孔中加入2mL培养基和含有1％比较组合物的2ml培养基或含有1％本发明组合物的2mL培养基。
使用具有UIS2 WHN10X物镜的/>IX71数码单反相机拍摄HGF的高密度数字图像。通过使用板上的中间线标记作为参考线，在时间0小时(即，基线)获取第一图像。然后将板在37℃和5％CO2下温育不同的时间间隔，如下所述。如先前获取匹配的拍摄区域，并且在基线后的稍后时间间隔(例如，24小时、48小时、72小时等)获取图像以评估细胞覆盖率(％)作为表明不同处理分支下的伤口愈合性能。通过/>WimScratch软件(购自Wimasis GmbH，Germany)评估图像以确定与每个样品的匹配基线图像相比HGF细胞覆盖(即，伤口愈合)通过标记的伤口边界的程度(即，百分比)。WimScratch软件利用先进的边缘检测和覆盖技术识别细胞和空白区域，即图像中的绿色覆盖代表特定图像的细胞覆盖区域并且灰色区域表示伤口区域。读数呈现在两个区域，并标准化为总面积的百分比。
结果：参照下表4，结果示出，相对于无酸性氨基酸的比较组合物实施例8处理的HGF的较低细胞覆盖率(即8.00％＝58.00％总覆盖率-50.00％基线)，含有2.00％谷氨酸的本发明组合物实施例1和含有2.00％天冬氨酸的实施例2通过在基线中标出伤口边界之后的增加细胞覆盖率(即14.93％＝64.93％总覆盖率-50.00％基线)而有效改善伤口愈合。
表4：处理后24小时、48小时、72小时的伤口愈合增加
| 24h | 48h | 72h | |
| 本发明组合物实施例1 | 14.93％ | 18.67％ | 20.83％ |
| 本发明组合物实施例2 | 15.73％ | 20.77％ | 27.70％ |
| 比较组合物实施例8 | 8.00％ | 10.40％ | 13.20％ |
实施例D：漱口水组合物
如实施例9至12在下表5中示出根据本发明的漱口水组合物。这些组合物含有亚锡离子源和酸性氨基酸。优选地，这些组合物与没有这些成分的可商购获得的制剂相比表现出改善的牙龈健康有益效果。
表5：漱口水制剂
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本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。
Claims (25)
1.一种包含按所述组合物的重量计0.1%至2%的亚锡离子源、按所述组合物的重量计0.1%至2%的选自天冬氨酸、谷氨酸或它们的组合的酸性氨基酸和按组合物的重量计10%至70%的水的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、碳酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、以及它们的组合。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、或它们的组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，还包含按所述组合物的重量计0.1%至5%的锌离子源。
4.根据权利要求3所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源以按所述组合物的重量计0.2%至2%的量存在。
5.根据权利要求3所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源选自氯化锌、柠檬酸锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌、碳酸锌、以及它们的组合。
6.根据权利要求5所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的组合。
7.根据权利要求1-2和4-6中任一项所述的口腔护理组合物，还包含按所述组合物的重量计0.05%至4%的氟离子源。
8.根据权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源以按所述组合物的重量计0.1%至2%的量存在。
9.根据权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化钾、氟化锌、以及它们的组合。
10.根据权利要求1-2、4-6和8-9中任一项所述的口腔护理组合物，还包含按所述组合物的重量计0.01%至5%的增稠剂，其中所述增稠剂选自增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合。
11.根据权利要求1-2、4-6和8-9中任一项所述的口腔护理组合物，还包含按所述组合物的重量计1%至35%的磨料，其中所述磨料选自含钙磨料、二氧化硅磨料、或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所述磨料以按所述组合物的重量计5%至25%的量存在。
13.根据权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所述磨料为二氧化硅磨料。
14.根据权利要求1-2、4-6、8-9和12-13中任一项所述的口腔护理组合物，还包含按所述组合物的重量计1%至60%的湿润剂。
15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述湿润剂以按所述组合物的重量计30%至55%的量存在。
16.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述湿润剂为多元醇。
17.根据权利要求16所述的口腔护理组合物，其中所述多元醇选自山梨醇、甘油、或它们的组合。
18.根据权利要求1-2、4-6、8-9、12-13和15-17中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物具有9.0以下的pH。
19.根据权利要求18所述的口腔护理组合物，其中所述组合物具有4.0至8.5的pH。
20.一种口腔护理组合物，包含：
(i) 按所述组合物的重量计0.1%至2%的亚锡离子源，所述亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、或它们的组合；
(ii) 按所述组合物的重量计0.1%至2%的酸性氨基酸，所述酸性氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、或它们的组合；
(iii) 按所述组合物的重量计0.2%至2%的锌离子源，所述锌离子源选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、或它们的组合；
(iv) 按所述组合物的重量计0.5%至1.5%的氟离子源，所述氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、或它们的组合；
(v) 按所述组合物的重量计0.01%至5%的增稠剂，所述增稠剂选自增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合；
(vi) 按所述组合物的重量计5%至25%的二氧化硅磨料；以及
(vii) 按所述组合物的重量计30%至55%的湿润剂，所述湿润剂选自山梨醇、甘油、或它们的组合；
其中所述口腔护理组合物为洁齿剂组合物。
21.根据权利要求20所述的口腔护理组合物，其中所述增稠聚合物选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、角叉菜胶、黄原胶、或它们的组合。
22.按所述组合物的重量计0.1%至2%的选自天冬氨酸、谷氨酸以及它们的组合的酸性氨基酸和按所述组合物的重量计0.1%至2%的亚锡离子源用于制备促进受试者的牙龈健康的口腔护理组合物的用途，其中所述亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、碳酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、以及它们的组合。
23.根据权利要求22所述的用途，其中促进牙龈健康包括：
(i) 改善口腔中齿龈伤口愈合；以及
(ii) 改善口腔中细菌活性的降低。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述促进牙龈健康发生在选自以下的时段内：
a) 时间0小时至72小时；
b) 时间0小时至48小时；
c) 时间0小时至24小时；
其中时间0小时是施用所述口腔护理组合物的时间。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的口腔护理组合物在制备用于促进受试者的牙龈健康的药物中的用途。
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