ES2632363T3

ES2632363T3 - Composición farmacéutica antiséptica para la higiene bucal y el tratamiento de enfermedades bucales de origen microbiano

Info

Publication number: ES2632363T3
Application number: ES10809414.5T
Authority: ES
Inventors: Tomás Bernardo Galván González
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-19
Publication date: 2017-09-12
Anticipated expiration: 2030-08-19
Also published as: RU2012110038A; RU2558061C2; US8865136B2; DK2510916T3; CN102639100A; IN2012DN02053A; BR112012003842A2; EP2510916A4; EP2510916A1; US20120148506A1; WO2011020206A1; EP2510916B1; PT2510916T; BR112012003842B1; CL2009001747A1

Abstract

Composición farmacéutica antimicrobiana de uso oral, poliantiséptica, útil para la higiene y tratamiento de las enfermedades bucales de etiología bacteriana, micótica o viral, de venta libre, sin contraindicaciones y que no posee compuesto fenólicos o clorofenólicos, que consiste en una mezcla de peróxido de hidrógeno, eugenol, alcanfor, sulfato de zinc, fluoruro de sodio, xilitol, cloruro de cetilpiridinio y excipientes. Esta formulación sirve para desodorizar, desinfectar, astringir y desinflamar el medio bucal, evita la neo formación de placa bacteriana, previene la ocurrencia de caries dentales, inhibe la formación de sarro dental, mejora la resistencia de los dientes contra las caries, cura y previene úlceras aftosas orales. También sirve para irrigar y curar sacos periodontales, fístulas, abscesos, alveolitis necrosis y gangrenas pulpares, ayuda a evitar enfermedades orales durante tratamientos de ortodoncia, post cirugías bucales y en pacientes portadores de prótesis fijas y removibles, aliviar, curar o prevenir enfermedades orales en pacientes en radioterapia o quimioterapia, intrahospitalarios y enfermos terminales. Finalmente es un medicamento útil para proteger la salud bucal de enfermos sistémicos, enfermos con trastornos nutricionales, endocrinos, hematológicos, cardiovasculares y psicosomáticos además de pacientes disminuidos física o mentalmente o con alteraciones genéticas o hereditarias.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Composicion farmaceutica antiseptica para la higiene bucal y el tratamiento de enfermedades bucales de origen microbiano

Campo de la invencion

La presente invencion consiste en una composicion farmaceutica para su uso bucal, de accion antiseptica, de amplio espectro, en forma de colutorio u otras formas de presentacion, que es util para prevenir o curar enfermedades bucales originadas por germenes.

La gran mayona de las enfermedades bucales son causadas por microorganismos presentes en la boca. Las de mayor prevalencia son las caries dentales, las enfermedades de las endas y la halitosis y, en menor medida, las mucositis, candidiasis y aftas, entre otras. Estas enfermedades infecciosas pueden comprometer la salud bucal del 80 % o mas de la poblacion mundial y estudios recientes revelan que los costes de su tratamiento comprenden mas del 10 % del ingreso per capita de las personas.

Si se considera la magnitud y el impacto mundial de estas enfermedades, especialmente las caries y la gingivitis, resulta muy desalentador que no se hayan encontrado aun vfas y formas terapeuticas mas eficaces para el control y/o la erradicacion de estas enfermedades.

Tecnica anterior

La ciencia odontologica se ha centrado principalmente en corregir, restaurar o rehabilitar el dano causado. Con respecto a la prevencion, se han implementado acciones dirigidas a mejorar la resistencia de los dientes al ataque bacteriano, a traves del consumo de agua fluorada o a traves de la aplicacion topica en el consultorio del dentista. Ademas, una ingesta controlada de hidratos de carbono en la dieta y la eliminacion diaria de la placa bacteriana por medio del uso de colutorios que contienen gluconato de clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, timol y otros. Aunque el impacto de estos enfoques es evidente, no se han logrado los niveles de control optimos en los individuos y todavfa existen grupos en situacion de alto riesgo.

En la actualidad, se han centrado esfuerzos mas modernos en la busqueda de farmacos antimicrobianos mas seguros dirigidos al tratamiento de las causas de las patologfas bucales y no de sus efectos, confiriendole a este tipo de terapia una mayor importancia.

En una revision de los productos farmaceuticos existentes en el ambito odontologico, se puede citar un numero de productos en forma de colutorios, geles, pastas dentffricas, etc., que incorporan varios agentes activos. Entre los productos mas conocidos estan el Listerine®, un colutorio utilizado ampliamente que contiene como principios activos timol y otros aceites esenciales como mentol y eucaliptus. Otros colutorios usan triclosan o cloruro de cetilpiridinio como principios activos y grandes cantidades de alcohol, entre un 25 y un 30 % v/v. El alcohol se usa como vehfculo y como disolvente de los principios activos y como excipiente para la homogenizacion de la solucion. Sin embargo, la gran cantidad de alcohol contenida en los colutorios se ha cuestionado cuestionada ampliamente.

La gran mayona de los productos dentales contienen fluoruros cuya funcion es fortalecer el esmalte dental frente al ataque acido de las bacterias, describiendo analogamente una propiedad antibacteriana.

Otras pastas, geles o colutorios incluyen gluconato de clorhexidina, una sustancia de accion antibacteriana utilizada en el tratamiento de enfermedades periodontales.

En resumen, los productos de higiene bucal y, mas espedficamente, los colutorios, se pueden clasificar principalmente en 2 tipos, los cosmeticos, disenados para refrescar el aliento e inhibir el mal sabor sin tener una funcion espedfica sobre germenes, y los productos farmaceuticos, que ayudan a controlar los microorganismos patogenos bucales mediante la inclusion de principios activos antibacterianos como el fenol, derivados de clorofenol como la clorhexidina y agentes antiplaca como el benzoato de sodio.

Entre las patentes relacionadas, la patente de los EE.UU. US 6.348.187 de Pan y col., describe una formulacion en forma de colutorio util para prevenir o reducir el mal aliento, la placa bacteriana y las enfermedades de las endas, que comprende una combinacion de timol y uno o mas aceites esenciales activos, que comprende opcionalmente etanol en una cantidad por encima del 30 % v/v; entre el 0,1 y el 8 % de peroxido de hidrogeno p/v; al menos un tensioactivo en una cantidad suficiente para solubilizar los aceites esenciales y agua. Esta formulacion se proporciona en 2 soluciones separadas, que deben mezclarse antes de su uso.

La patente US 5.104.644 que describe una formulacion en forma de un colutorio que contiene entre el 0,5 y el 3 % p/v de peroxido de hidrogeno, al menos el 0,02 % p/v de cloruro de cinc, al menos el 0,04 % p/v de lauril sulfato de sodio, al menos el 0,08 % p/v de citrato de sodio y entre el 2 y el 3,5 % p/v de etanol.

Se usan aceite de menta y mentol como agentes aromatizantes. Esta patente reivindica la capacidad de destruir bacterias previniendo enfermedades dentales.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La patente europea N.° 0 161 899 de Saxton y col., describe un agente antibacteriano y antiplaca no cationico que contiene hidroxidifenil eter, triclosan en combinacion con citrato de cinc.

La patente chilena N.° 44471 describe una formulacion en forma de un colutorio y otras formas util para tratar enfermedades periodontales y de la halitosis que consiste en una mezcla de entre el 0,01 y el 0,5 % p/p de peroxido de hidrogeno, entre el 0,001 y el 0,5 % p/p de eugenol, del 0,001 al 0,5 % p/p de paraclorofenol, del 0,001 al 0,3 % p/p de alcanfor entre otros ingredientes. Esta formulacion no contiene etanol y reivindica el tratamiento de enfermedades periodontales asf como la evitacion de la formacion de placa, la reduccion de la formacion de caries y la inhibicion de la formacion de sarro.

En el ambito de la terapeutica odontologica y de la odontologfa preventiva, sena entonces mas deseable, una formulacion que pudiese demostrar eficacia en el tratamiento de enfermedades bucales microbianas, que se eficaz en la prevencion de dichas enfermedades, que controle la halitosis, que produzca un alto grado de higiene bucal sin alterar el equilibrio microbiotico bucal y sin restringir el uso por manchado dental, alteraciones del sabor o irritacion de la mucosa bucal.

Divulgacion de la invencion

En la tecnica anterior, se ha encontrado que las invenciones describen principalmente una mezcla de principios activos derivados de aceites esenciales junto con compuestos fenolicos y oxidantes. Estudios realizados demuestran ciertos cuestionamientos con respecto a la biocompatibilidad, incluso en concentraciones reducidas, de compuestos derivados de fenoles o clorofenoles, ejemplo de ello son las restricciones de tipo organoleptico para el paraclorofenol impuestas por la Agencia de Proteccion del Medio Ambiente de los Estados Unidos (EPA, Environmental Protection Agency), que restringe el contenido de este compuesto a no mas de 0,1 ug/l en aguas de consumo humano. Sin embargo, se reconocen limitaciones tecnicas derivadas del uso de criterios "organolepticos" al definir parametros de calidad.

Por otro lado, en los Estados Unidos, los productos para higiene bucal que contienen gluconato de clorhexidina, uno de los principales compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades gingivales graves por su caracter bactericida, estan regulados y por tanto no se permite su venta libre y su uso esta limitado y solo con prescripcion medica, puesto que algunos pacientes pueden desarrollar coloracion permanente en algunos dientes u otras zonas bucales, cambios en el gusto asf como diversos grados de irritacion bucal.

Con el fin de crear un producto de venta libre, sin limitaciones de uso tales como las de la clorhexidina, en el que se reemplazaran los compuestos clorofenolicos, y para realizar un tipo de terapia medica antibacteriana espedfica contra germenes tales como Streptococcus mutans y lactobacilos, principales causales de caries; porphyromonas gingivalis, que provoca diferentes grados de gingivitis y Solobacterium morei que produce halitosis, se proporciona esta composicion poliantiseptfca de amplio espectro, que consiste principalmente en una mezcla de 2 aceites esenciales en presencia de agentes oxidantes y otros activos destinados a combatir estas enfermedades.

La presente formulacion en forma de colutorio, gel, pasta dentffrica u otras formas de uso, sin alcohol, comprende los siguientes componentes:

1. Peroxido de hidrogeno, presente en un intervalo de entre el 0,05 y el 0,3 % p/p, preferentemente entre el 0,05 y el 0,2% p/p y mas preferentemente entre el 0,05 y el 0,1 % p/p. Este compuesto un acido debil de efecto bactericida que inhibe el crecimiento de Streptococcus mutans, es un inhibidor qrnmico de la placa bacteriana y actua espedficamente sobre microorganismos anaerobios por su capacidad de generar radicales libres de oxfgeno. En la presente invencion se usa, preferentemente, peroxido de hidrogeno en solucion acuosa anadido directamente a la composicion, siendo tambien posible su adicion en forma de peroxido de carbamida, una combinacion de peroxido de hidrogeno-urea, que es soluble en agua, que contiene aproximadamente el 36 % p/p de peroxido de hidrogeno activo que se libera al entrar en contacto con la enzima catalasa que se encuentra en la saliva.

2. Eugenol, un aceite esencial que esta presente en un intervalo de entre el 0,001 y el 0,03 % p/p, preferentemente entre el 0,001 y el 0,02 % p/p y mas preferentemente entre el 0,005 y el 0,01 % p/p. Este componente es un antiseptico y un desinfectante que ademas ejerce un efecto antiinflamatorio y analgesico.

3. Alcanfor, un compuesto aromatico, terpenoide, comprendido en el aceite esencial del arbol del alcanfor y presente en la formulacion en los intervalos de entre el 0,001 y el 0,01 % p/p y preferentemente entre el 0,001 y el 0,007 % p/p. Posee propiedades antiinflamatorias y antisepticas y actua como anestesico local suave proporcionando una sensacion de frescor similar a la del mentol.

4. Sales de cinc u otros compuestos derivados de cinc o bien derivados de metales pesados tales como plata, mercurio, cobre, estano o mezclas de los mismos, utilizados en una amplia gama de productos relacionados con el cuidado de la salud humana y que se sabe que tienen propiedades antisepticas. El cinc, un mineral natural, ampliamente utilizado en productos de consumo humano reconocido por su caracter "GRAS" (del ingles Generally Recognized as Safe) que significa "Generalmente Reconocido como Seguro" por la FDA, es muy importante para el crecimiento, el desarrollo y la salud del cuerpo humano, en esta formulacion esta presente en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

intervalos de entre el 0,001 y el 0,5 % p/p y preferentemente entre el 0,005 y el 0,2 % p/p y mas preferentemente entre el 0,009 y el 0,1 % p/p. Tiene capacidad antiviral y se ha utilizado para el tratamiento y la remision del herpes simple, mejora la cicatrizacion de heridas principalmente provocadas por quemaduras o incisiones quirurgicas, reduce y previene el desarrollo de placa bacteriana bucal y la neoformacion de sarro dental supragingival. Estudios iniciales demuestran un efecto reductor sobre la halitosis y cierto grado de accion sobre ulceras aftosas y estomatitis aftosa recurrente, mucositis y candidiasis especialmente en pacientes inmunosuprimidos o en tratamiento con radioterapia. En la presente invencion se usa preferentemente el sulfato de cinc.

5. El fluor, en forma de fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio u otras sales que liberan fluor, tiene la capacidad de incorporarse al esmalte dental cuando se consume dandole, volviendo los dientes mas resistentes a las caries. Se incorpora en la formulacion en intervalos de entre el 1 y el 1,2 % p/p. El fluoruro de sodio en soluciones acuosas o en pastas o geles dentffricos, disminuyen visiblemente la frecuencia o incidencia de caries en ninos y adultos, ejerciendo tambien una accion desensibilizante de la dentina. Se le atribuye una accion antibacteriana al cinc debido a la naturaleza oxidante del mismo sobre las bacterias.

6. Xilitol, un pentano-pentol de sabor dulce, que es un constituyente natural de muchas frutas y vegetales, utilizado ampliamente como edulcorante para productos sin azucar, productos farmaceuticos y para la higiene bucal. Se le atribuye una capacidad anticancengena puesto que no es fermentable por las bacterias cariogenicas y es cariostatico porque detiene el desarrollo de caries e inhibe la proliferacion de Streptococcus mutans evitando el desarrollo de nuevas lesiones cariosas. Se incorpora a la formulacion en un intervalo de entre el 2 y el 7 % p/p.

7. El cloruro de cetilpiridinio es un compuesto de amonio cuaternario, no toxico en la piel y en las membranas mucosas; la accion antiseptica del mismo se basa en la interaccion de los iones alcalinos de cetilpiridinio sobre las moleculas de acido de las bacterias, inhibiendo de este modo su metabolismo normal. A pesar de que se considera un antiseptico de primera generacion (baja sustantividad) y de muy baja potencia, anadido en cantidades de entre el 0,002 y el 0,05 % p/p a la formulacion, potencia sinergicamente la accion antiseptica, potencia el efecto bactericida sobre los microorganismos presentes en el area dorso lingual y previene la formacion de revestimiento de la lengua para obtener los mejores resultados in vivo.

8. Excipientes, que consisten en colorantes y aromatizantes permitidos, edulcorantes, agua desmineralizada entre otros, basandose en su forma de presentacion (gel, pasta, colutorio entre otros), en una cantidad suficiente para completar el 100 % de la composicion.

Dependiendo del formato de presentacion, es decir, de las diferentes formas de matrices de liberacion activa, el procedimiento de fabricacion es relativamente simple, que consiste basicamente en preparar en una solucion homogenea que contiene los componentes activos en las proporciones definidas. Despues, preparar una solucion homogenea de cada uno de lo componentes no activos tales como los agentes aromatizantes, colorantes y los excipientes para mezclar inmediatamente ambas soluciones anteriores y anadir la cantidad suficiente de agua para conseguir homogeneidad. Por ultimo, la mezcla preparada con el vehfculo de liberacion activa debe anadirse de acuerdo con el formato de presentacion.

Para contrarrestar la posible reduccion de actividad antibacteriana por la eliminacion de compuestos no cationicos antiplaca relevantes tales como el clorofenol, dicho compuesto se reemplazara por una sal de cinc, compuesto cationico, que posee caractensticas altamente eficaces contra bacterias bucales y contra la formacion de placa bacteriana sobre los dientes y que podna potenciar la eficacia. Es sabido que la combinacion de compuestos cationicos, tales como el cinc y otros metales, junto con compuestos antibacterianos no cationicos, tales como el eugenol, produce un efecto muy deseable contra la formacion de placa evitando de este modo la gingivitis o las caries.

En ensayos de eficacia in vitro de un colutorio preparado con los componentes descritos en el presente documento contra S. mutans, se pudo observar una alta eficacia contra el desarrollo de colonias bacterianas.

El ensayo consistio en dos series de placas de agar Muller Hinton, con cepas de S. mutans ATCC 35668, que se cultivaron en microaereofilia durante 48 horas. En la primera serie de placas, que contema el colutorio con la formulacion estudiada, no se observo ningun desarrollo de bacterias. Las placas de control de agar MH, sin colutorio, presentaron un alto desarrollo de S. mutans ATCC 35668.

Ejemplos

Se describen ejemplos de la preparacion de la composicion farmaceutica como se indica a continuacion:

Ejemplo 1: Colutorio

Componente: Cantidad (partes)

- Peroxido de hidrogeno: 0,200

- eugenol: 0,100

- alcanfor: 0,050

(continuacion)

Componente: Cantidad (partes)

- xilitol: 3,000

- sulfato de cinc: 0,050

- CPC: 0,05

- fluoruro de sodio: 0,0001

- excipientes csp: 100

Estos ingredientes se mezclan en agua desmineralizada con agitacion constante hasta alcanzar una solucion totalmente homogenea.

Componente: Cantidad (partes)

- peroxido de carbamida: 0,200

- eugenol: 0,100

- alcanfor: 0,050

- xilitol: 3,000

- sulfato de cinc: 0,050

- fluoruro de sodio: 0,0001

- CPC: 0,002

- glicerina: 25,00

- goma de xantano: 0,260

- sacarina de sodio: 0,170

- dioxido de titanio: 1,000

- agua: 3,00

- hidroxido de sodio (40 %): 0,280

- lauril sulfato de sodio: 1,760

- excipientes csp: 100

Los ingredientes se mezclan hasta homogeneidad, para formar pasta dentifrica de color blanco y esta se introduce 5 dentro de tubos de aluminio o plastico.

Ejemplo 3: dentifrico de tipo gel

Componente: Cantidad (partes)

- peroxido de carbamida: 0,200

- eugenol: 0,100

- alcanfor: 0,050

- xilitol: 3,000

- sulfato de cinc: 0,050

- fluoruro de sodio: 0,0001

- CPC: 0,002

- glicerina: 25,00

- goma de xantano: 0,260

- sacarina de sodio: 0,170

- dioxido de titanio: 1,000

- agua: 3,00

- syloblanc 81C: 20,00

- lauril sulfato de sodio: 1,760

- excipientes csp: 100

Estos ingredientes forman un dentifrico de tipo gel transparente que se introduce dentro de tubos de aluminio o plastico.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica antiseptica util para la higiene bucal y para el tratamiento de enfermedades bucales de origen microbiano, composicion que comprende entre el 0,05 y el 0,3 % p/p de peroxido de hidrogeno o la equivalencia del mismo en peroxido de carbamida, entre el 0,001 y el 0,03 % p/p de eugenol, entre el 0,001 y el 0,01 % p/p de alcanfor, entre el 0,001 y el 0,5 % p/p de una sal de cinc u otros metales pesados tales como plata, mercurio, cobre o estano o una mezcla de los mismos; del 1 al 1,2 % p/p de fluoruro de sodio; del 2 % al 7 % p/p de xilitol; del 0,002 al 0,05 % p/p de cloruro de cetilpiridinio y excipientes en una cantidad suficiente para completar el 100 % de la composicion total.
2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente entre el 0,05 y el 0,2 % p/p de peroxido de hidrogeno.
3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende, mas preferentemente entre el 0,05 y el 0,1 % p/p de peroxido de hidrogeno.
4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende peroxido de hidrogeno que puede generarse a partir de peroxido de carbamida en las concentraciones adecuadas para generar entre el 0,05 y el 0,2 % p/p de peroxido de hidrogeno.
5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende peroxido de hidrogeno que puede generarse a partir de peroxido de carbamida en las concentraciones adecuadas para generar entre el 0,05 y el 0,1 % p/p de peroxido de hidrogeno.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente entre el 0,001 y el 0,02 % p/p de eugenol.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende, mas preferentemente entre el 0,005 y el 0,01 % p/p de eugenol.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente entre el 0,001 y el 0,007 % p/p de alcanfor.
9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente entre el 0,005 y el 0,2 % p/p de sulfato de cinc.
10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, mas preferentemente entre el 0,009 y el 0,1 % p/p de sulfato de cinc.
11. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente el 0,1 % p/p de peroxido de hidrogeno, el 0,01 % p/p de eugenol, entre el 0,005 % p/p de alcanfor, entre el 0,01 % p/p de sulfato de cinc, el 5 % p/p de xilitol, el 0,003 % p/p de cloruro de cetilpiridinio y excipientes en una cantidad suficiente para completar el 100 % de la composicion total.
12. La composicion farmaceutica, de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que en lugar de sulfato de cinc, puede comprender otros compuestos de cinc farmaceuticamente aceptables tales como lactato, carbonato, citrato, oxido, borato, benzoato, salicilato entre otros.
13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que en lugar de sulfato de cinc, puede comprender otros metales pesados farmaceuticamente aceptables tales como plata, mercurio, cobre, estano entre otros.
14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende, preferentemente entre el 0,01 y el 0,05 % p/p de cloruro de cetilpiridinio.
15. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que se encuentra en forma de un colutorio, gel, pasta dentffrica u otras formas para de uso bucal.
16. Procedimiento de formulacion de una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 a 12, que consiste en:

a. preparar una solucion homogenea que contiene componentes activos en las proporciones definidas;

b. preparar una solucion homogenea de cada uno de los componentes no activos tales como agentes aromatizantes, colorantes y excipientes;

c. mezclar las dos soluciones anteriores y anadir una cantidad suficiente de agua hasta homogeneidad;

d. anadir la mezcla preparada al vehfculo de liberacion activa de acuerdo con el formato de presentacion.
17. Uso de una composicion farmaceutica, de acuerdo con la reivindicacion 1, que es util para preparar un medicamento util para desodorizar, astringir y aliviar la inflamacion del area bucal, evitar la formacion y la

neoformacion de sarro.
18. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, que es util para preparar un medicamento util para tratar enfermedades bucales tales como enfermedades periodontales, caries, halitosis, mucositis, micosis, ulceras aftosas bucales, herpes y candidiasis.

5 19. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, que es util para preparar un

medicamento util para irrigar y curar lesiones odontologicas tales como sacos periodontales, fistulas, abscesos, alveolitis, necrosis y gangrena pulpar.
20. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, que es util para preparar un medicamento util para prevenir o evitar enfermedades bucales durante tratamientos de ortodoncia, cirugfas bucales

10 y en pacientes que llevan protesis fijas y removibles.
21. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, que es util para preparar un medicamento util para aliviar, reducir, curar o prevenir enfermedades bucales en pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia, pacientes hospitalizados y pacientes enfermos terminales.
22. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, que es util para preparar un 15 medicamento util para aliviar, reducir, curar o prevenir enfermedades bucales en pacientes con trastornos

nutricionales, endocrinos, hematicos, cardiovasculares y psicosomaticos ademas de en pacientes debilitados ffsica o mentalmente o en pacientes con alteraciones geneticas o hereditarias.