BR112012003842B1 - Composição antisséptica, método de formulação e uso da mesma - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE FORMULAÇÃO E USO DA MESMA A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica antimicrobiana poliantisséptica para uso oral, para a higiene e tratamento de doenças orais bacterianas, micóticas, ou de etiologia viral, de venda livre, sem contraindicações. A referida composição não contém compostos fenólicos ou clorofenólicos, e consiste de uma mistura de peróxido de hidrogênio, eugenol, cânfora natural, sulfato de zinco, fluoreto de sódio, xilitol, cloreto de cetilpiridínio e excipientes. A referida formulação É usada para desodorizar, desinfetar, comprimir e suavizar inflamações da área oral, evita a neoformação de placas bacterianas, previne cáries dentárias, inibe a formação de tártaro dental, aperfeiçoa a resistência dos dentes contra as cáries, e previne úlceras aftosas orais. Também é usada para irrigar e tratar bolsas periodontais, fístulas, abscessos, alveolites, necroses e gangrenas de polpa, para ajudar a evitar doenças orais durante tratamentos ortodônticos, pós cirurgia da boca e em pacientes usuários de próteses fixas e removíveis, e para aliviar, curar ou prevenir doenças orais em pacientes submetidos à radioterapia ou quimioterapia, pacientes hospitalizados e pacientes terminais. A referida composição é também um medicamento para proteger a saúde oral de pacientes sistêmicos, pacientes com transtornos nutricionais, endócrinos, hematológicos, cardiovasculares e (...).

Description

Campo da invenção

[1] A presente invenção consiste em uma composição antisséptica para uso oral, de ação antisséptica, de amplo espectro na forma de um enxágue bucal ou outras formas de apresentação, que são úteis para prevenir ou curar doenças orais originadas por germes.

[2] A grande maioria de doenças orais é causada por microorganismos presentes na boca. Os mais prevalentes são cáries, doenças da gengiva e halitose, e em uma menor quantidade, mucosite, candidíase, afta, dentre outros. Essas doenças infecciosas podem compreender a saúde oral de 80% ou mais da população mundial e estudos recentes revelam que os custos para seu tratamento compreendem mais de 10% da renda per capita das pessoas.

[3] Ao considerar a magnitude e o impacto global destas doenças, especialmente cáries dentárias, é muito desanimador que formas e medidas terapêuticas mais eficientes para controlar e erradicar estas doenças não tenham sido ainda descobertas.

Técnica anterior

[4] A ciência odontológica tem principalmente focado em corrigir, restaurar e reabilitar os danos causados. Em relação à prevenção, as ações com o objetivo de melhorar a resistência do dente contra o ataque de bactérias, através do consumo de água fluorada ou através de aplicação tópica no consultório do dentista têm sido implementadas. Adicionalmente, um consumo controlado de carboidratos na dieta e a remoção diária de placa bacteriana por meio de enxágues bucais contendo gluconato de clorexidina, cloreto de cetilpiridínio, timol entre outros. Embora o impacto destas abordagens seja evidente, os níveis ótimos de controle em indivíduos ainda não foram alcançados e ainda há grupos de risco.

[5] Nos dias de hoje, esforços mais modernos têm se concentrado na busca de drogas antimicrobianas mais seguras com o objetivo de tratas as causas das patologias orais e não os seus efeitos, agregando uma grande importância a este tipo de terapia.

[6] Ao revisar os produtos antissépticos existentes dentro do escopo odontológico, uma variedade de produtos pode ser mencionada na forma de enxágues bucais, géis, pasta de dente, etc., que incorporam diversos agentes ativos. Dentre os produtos mais conhecidos estão o Listerine®, um enxágue bucal amplamente usado contendo timol e outros óleos essenciais como mentol e eucalipto como substâncias ativas. Outros enxágues bucais usam triclosano ou cloreto de cetilpiridínio como substâncias ativas e grandes quantidades de álcool, entre 25 e 30% v/v. O álcool é usado como um veículo e como um solvente para substâncias ativas e como excipientes para homogeneização de solução. No entanto, a grande quantidade de álcool contida em enxágues bucais tem sido amplamente questionada.

[7] A grande maioria de produtos dentais contém fluoretos cuja função é fortalecer o esmalte dentário contra o ataque ácido de bactérias, descrevendo da mesma forma uma propriedade antibacteriana.

[8] Outras pastas, géis ou enxágues bucais incluem gluconato de clorexidina, uma substância de ação antibacteriana usada no tratamento de doenças periodontais.

[9] Resumidamente, produtos de higiene oral e mais especificamente enxágues bucais podem ser classificados em dois tipos, cosméticos, designados para refrescar o hálito e inibir o gosto ruim sem ter uma função específica sobre os germes, e produtos antissépticos que ajudam a controlar microorganismos orais patogênicos ao incluir substâncias ativas antibacterianas como fenol, derivados de clorofenol como clorexidina e agentes antiplaca como benzoato de sódio. Dentre as patentes relacionadas, a patente US 6,348,187 por Pan et al, descreve uma formulação na forma de enxágue bucal útil para prevenir ou reduzir o mau hálito, placa bacteriana e doenças da gengiva compreendendo uma combinação de timol e um ou mais óleos essenciais, compreendendo opcionalmente etanol em uma quantidade acima de 30% v/v; entre 0,1 e 8% de peróxido de hidrogênio p/v; e pelo menos 1 surfactante em uma quantidade suficiente para solubilizar os óleos essenciais e água. Esta formulação é provida em duas soluções separadas, que devem ser misturadas antes do uso.

[10] A patente US 5,104,644 descreve uma formulação na forma de um enxágue bucal contendo entre 0,5 e 3% p/v de peróxido de hidrogênio, pelo menos 0,02% p/v de cloreto de zinco, pelo menos 0,04% p/v de lauril sulfato de sódio, pelo menos 0,08% p/v de citrato de sódio e entre 2 a 3,5% p/v de etanol. Óleo de menta e mentol são usados como agentes flavorizantes. Esta patente reivindica a capacidade de destruir bactérias prevenindo doenças dentárias.

[11] A patente europeia EP 0161899 de Saxton et al. descreve um agente antiplaca e antibacteriano contendo hidroxidifenil éter, triclosano em combinação com citrato de zinco.

[12] A patente chilena N° 44471 descreve uma formulação na forma de enxágue bucal e outras formas úteis para o tratamento de doenças periodontais e halitose que consiste de uma mistura entre 0,01 a 0,5% p/p de paraclorofenol, 0,001 a 0,3% p/p de cânfora entre outros ingredientes. Esta formulação não contém etanol e reivindica o tratamento de doenças periodontais bem como a prevenção de formação de placa, redução do desenvolvimento de cárie e inibição do desenvolvimento de tártaro.

[13] Dentro do escopo da terapêutica odontológica e odontologia preventiva, seria então mais desejável, uma formulação que possa demonstrar eficácia no tratamento de doenças microbianas orais, ser eficaz na prevenção dessas doenças, controlar a halitose, produzir um alto nível de higiene oral sem alterar o equilíbrio microbiótico oral, e sem restringir o uso por manchar os dentes, alterar o gosto ou irritar a mucosa oral.

Revelação da invenção

[14] Na técnica anterior, foram constatadas invenções que descreviam principalmente uma mistura de substâncias ativas derivadas de óleos essenciais junto com compostos fenólicos e oxidantes. Estudos conduzidos demonstram certas preocupações em relação à compatibilidade, mesmo em concentrações reduzidas de compostos derivados de fenóis ou clorofenóis, um exemplo destes são as restrições do tipo organoléptico para paraclorofenol impostas pela Agência de Proteção Ambiental (EPA) que restringe os conteúdos deste composto a não mais do que 0,1 ug/L em água para consumo humano. No entanto, limitações técnicas derivadas do uso de critérios “organolépticos” mediante a definição de parâmetros de qualidade são reconhecidos.

[15] Por outro lado, nos EUA, produtos para higiene oral contendo gluconato de clorexidina, um dos principais compostos usados para o tratamento de diversas doenças sérias da gengiva devido ao seu caráter bactericida, são reguladas e consequentemente sua livre comercialização não é permitida, e seu uso é limitado e apenas com receita médica uma vez que em alguns pacientes a coloração permanente em alguns dentes ou outras áreas orais, alterações de gosto bem como diferentes graus de irritação oral podem ocorrer.

[16] Para criar um produto de venda livre, sem limitações de uso tal como clorexidina, em que compostos clorofenólicos serão substituídos e para realizar um tipo de terapia médica antibacteriana contra germes como Streptococcus mutans e lactobacillus, maior causa de cáries dentárias; porphyromonas gingivalis, que causa diferentes graus de gengivite e Solobacterium moorei que produz halitose, esta composição poliantisséptica de amplo espectro é provida que consiste principalmente de uma mistura de dois óleos essenciais na presença de agentes oxidativos e outros ativos com o objetivo de combater essas doenças.

[17] Essa formulação na forma de enxágue bucal, gel, pasta de dentes ou outras formas de uso, sem álcool, compreende os seguintes componentes:

[18] 1) Peróxido de hidrogênio, presente dentro de uma faixa de entre 0,05 e 0,3% p/p, preferivelmente entre 0,05 e 0,2% p/p, e mais preferivelmente entre 0,05 e 0,1% p/p. Este composto, um ácido fraco de efeito bactericida que inibe o desenvolvimento de Streptococcus mutans, é um inibidor químico da placa bacteriana e age especificamente no microorganismo anaeróbio devido à sua capacidade de gerar radicais livres de oxigênio. Na presente invenção, o peróxido de hidrogênio é preferivelmente usado em solução aquosa diretamente adicionado à composição, sendo também possível sua adição na forma de peróxido de carbamida, uma combinação de peróxido de hidrogênio- ureia, que é solúvel em água, contendo cerca de 36% p/p de peróxido de hidrogênio ativo que é liberado pelo contato da enzima catalase encontrada na saliva.

[19] 2) Eugenol, um óleo essencial que está presente dentro de uma faixa de entre 0,001 e 0,03% p/p, preferivelmente entre 0,001 e 0,2% p/p, e mais preferivelmente entre 0,005 e 0,01% p/p.

[20] Este componente é um antisséptico e um desinfetante que também exerce um efeito anti-inflamatório e analgésico.

[21] 3) Cânfora, composto terpenóide, aromático, compreendido no óleo essencial da árvore de cânfora e presente na formulação dentro das faixas de entre 0,001 e 0,01% p/p e preferivelmente entre 0,001 e 0,007% p/p. Possui propriedades anti-inflamatória e antisséptica e atua como um agente anestésico local leve que promove uma sensação refrescante semelhante similar à do mentol.

[22] 4) Sais de zinco ou outros componentes derivados do Zinco ou metais pesados derivados de outra forma como prata, mercúrio, cobre, estanho, ou suas misturas, utilizados dentro de uma ampla faixa de produtos relacionados à cuidados com a saúde humana têm sido conhecidos por terem propriedades antissépticas. Zinco, um mineral natural, amplamente utilizado em produtos para consumo humano, reconhecidos como GRAS, que significa (“Reconhecido Geralmente como Seguro”) pelo FDA, é de muita importância para o crescimento, desenvolvimento e saúde do corpo humano, nesta formulação que está presente na faixa entre 0,001 e 0,5% p/p, e, de preferência, entre 0,005 e 0,2% p/p e mais preferencialmente, entre 0,009 e 0,1% p/p. Possui capacidade antiviral e tem sido utilizado para o tratamento de herpes simplex, melhora a cicatrização de feridas, principalmente devido a queimaduras ou incisões cirúrgicas, reduz e previne o desenvolvimento de placa bacteriana e a neoformação de tártaro dentário supragengival.

[23] Estudos preliminares demonstram um efeito de redução de halitose e um certo grau de ação em úlceras aftosas orais e estomatites aftosas recorrentes, mucosites e candidíases especialmente em pacientes imunossuprimidos ou sob tratamento com radioterapia. Na presente invenção, sulfato de zinco é preferivelmente utilizado.

[24] 5. Fluor, na forma de fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio ou outros sais que libertam flúor, tem a capacidade de ser incorporado no esmalte dentário quando é consumido, tornando os dentes mais fortes contra a cárie. É incorporado na formulação dentro de faixas entre 1 a 1,2% p/p. Fluoreto de sódio em soluções aquosas ou em pastas ou géis dentais, visivelmente reduz a freqüência ou incidência de cárie dentária em crianças e adultos, exercendo também a ação de dessensibilizar a dentina. Uma ação antibacteriana é atribuída ao zinco, devido à sua natureza oxidante em bactérias.

[25] 6. O xilitol, um pentano-pentol doce, que é um constituinte natural de muitos frutos e vegetais, amplamente usado como um adoçante para produtos isentos de açúcar, produtos antissépticos e de higiene oral. Uma capacidade anticancerígena é atribuída ao xilitol, uma vez que não é fermentável por bactérias cariogênicas e é cariostático porque impede o desenvolvimento de cáries e inibe a proliferação de Streptococcus mutans, evitando o desenvolvimento de novas lesões de cárie. É incorporado para a formulação dentro de uma faixa entre 2 a 7% p/p.

[26] 7. Cloreto de cetilpiridínio é um composto de amônio quaternário, não tóxico para a pele e membranas mucosas; a ação antisséptica do mesmo é baseada na interação dos íons alcalinos de cetilpiridínio sobre as moléculas ácidas de bactérias inibindo assim o seu metabolismo normal. Mesmo que seja considerado um antisséptico de primeira geração (baixa substantividade) e de poder muito baixo, adicionado em quantidades entre 0,002 a 0,05% p/p à formulação, reforça sinergicamente a ação antisséptica, potencializa o efeito bactericida sobre os microrganismos presentes na área do dorso lingual e impede a formação de revestimento da língua para obter os melhores resultados in vivo.

[27] 8. Excipientes, os quais consistem em agentes de sabor e corante autorizados, adoçantes, água desmineralizada, entre outros, com base na sua forma de apresentação (gel, pasta, enxágue bucal entre outros), numa quantidade suficiente para completar 100% da composição.

[28] Dependendo do formato de apresentação, isto é, diferentes formas de matrizes de libertação ativas, o método de formulação é relativamente simples, que consiste basicamente em preparar uma solução homogênea contendo os componentes ativos nas proporções definidas. Em seguida, a preparação da solução homogênea de cada componente não ativo, tais como agentes corantes, de sabor e excipientes para imediatamente misturar as duas soluções anteriores e adicionar a quantidade suficiente de água até a homogeneidade. Finalmente, a mistura preparada com o veículo de liberação ativa deve ser adicionada de acordo com o formato de apresentação.

[29] Para neutralizar a possível redução da atividade antibacteriana, eliminando relevantes compostos não catiônicos antiplaca, tais como clorofenol, tal composto será substituído por um sal de zinco, composto catiónico que tem características altamente eficazes contra bactérias orais e contra formação da placa bacteriana nos dentes e que poderia aumentar a efitividade. É amplamente conhecido que a combinação de compostos catiônicos, como o zinco e outros metais, com compostos antibacterianos não catiônicos tais como o eugenol, produz um efeito muito desejável contra a formação de placa evitando assim gengivite ou cárie dentária.

[30] Em ensaios de efetividade in vitro com um enxágue bucal preparado com os compostos descritos na presente invenção contra S. mutans, uma alta eficácia contra o desenvolvimento de colônias de bactérias pôde ser observada.

[31] O ensaio consistiu em duas séries de placas de ágar Muller Hinton, com linhagens de S. mutans ATCC 35668, que foram cultivadas em microaereofilia por 48 horas. Na primeira série de placas contendo o enxágue bucal com a formulação estudada, nenhum desenvolvimento de bactérias foi observado. As placas de ágar MH de controle, sem enxágue bucal mostraram um grande desenvolvimento de S. mutans ATCC 35668.

Exemplos

[32] Exemplos de preparações de composições antissépticas são descritos a seguir. Exemplo 1: Enxágue Bucal

[33] Estes ingredientes são misturados em água desmineralizada sob agitação contínua até chegar a uma solução completamente homogênea.

[34] Os ingredientes são misturados até à homogeneidade, para formar uma pasta de dentes branca e é introduzida em tubos de alumínio ou de plástico. Exemplo 3: pasta de dente do tipo gel

[35] Estes ingredientes formam pasta de dentes tipo gel transparente que é introduzida em tubos de alumínio ou de plástico.

Claims (12)

1. Composição antisséptica para higiene oral e para o tratamento de doenças orais de origem microbiana caracterizada pelo fato de compreender entre 0,05 e 0,2% p/p de peróxido de hidrogênio ou seu equivalente em peróxido de carbamida, 0,01% p/p de eugenol, entre 0,001 e 0,007% p/p de cânfora, entre 0,001% e 0,5% p/p de sulfato de zinco, 1 % p/p de fluoreto de sódio, 2% a 7% p/p de xilitol, 0,002% p/p de cloreto de cetilpiridinio e excipiente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender preferivelmente entre 0,005 e 0,2% p/p de sulfato de zinco.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender preferivelmente entre 0,009 e 0,1% p/p de sulfato de zinco.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender 0,005% de cânfora, 0,01% de sulfato de zinco e 5% de xilitol.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de um enxágue bucal, gel, e uma pasta de dentes.

6. Método de formulação de uma composição antisséptica conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de consistir de: a) preparar uma solução homogênea contendo componentes ativos em razões definidas; b) preparar uma solução homogênea de cada componente não ativo, tal como sabor, agentes de cor e excipientes; c) misturar ambas as soluções prévias e adicionar uma quantidade suficiente de água até a homogeneidade; d) adicionar a mistura preparada ao veículo de liberação ativa de acordo com a apresentação do formato.

7. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um produto para desodorizar, comprimir e suavizar inflamação na área oral, evitando a formação e neoformação de tártaro.

8. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para preparar um produto para tratar doenças orais tais como doenças periodontais, cáries, halitoses, mucosites, micoses, úlceras aftosas orais, herpes e candidíases.

9. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para preparar um produto para irrigar e curar lesões odontológicas tais como bolsa periodontal, fístulas, abscesso, alveolites, necroses e gangrena de polpa.

10. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para preparar um produto para prevenir ou evitar doenças orais durante tratamentos ortodônticos, cirurgias orais, e em pacientes usuários de próteses fixas ou removíveis.

11. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para preparar um produto para aliviar, reduzir, curar ou prevenir doenças orais em pacientes submetidos à radioterapia ou quimioterapia, pacientes hospitalizados e pacientes terminais.

12. Uso da composição antisséptica, conforme definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para preparar um produto para aliviar, reduzir, curar ou prevenir doenças orais em pacientes que sofrem de desordens nutricionais, endócrinas, hematológicas, cardiovasculares e psicossomáticas além de pacientes fisicamente ou mentalmente enfraquecidos ou pacientes com alterações genéticas ou hereditárias.