ES2885449T3 - Composición antiséptica oral para el tratamiento de mucositis oral - Google Patents

Composición antiséptica oral para el tratamiento de mucositis oral Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica antiséptica útil para el tratamiento de lesiones dolorosas de la mucosa oral, lesiones ulcerativas e inflamatorias de distintos orígenes y el tratamiento y/o la prevención de mucositis oral y estomatitis.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición antiséptica oral para el tratamiento de mucositis oral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, usos de dichas composiciones y procedimientos de las mismas, para el tratamiento de lesiones dolorosas de la mucosa oral, lesiones ulcerosas tales como úlceras aftosas y similares, lesiones inflamatorias de diferente origen y, particularmente, para el tratamiento y/o prevención de la mucositis oral en regímenes de terapia anticancerosa. En particular, la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica oral para el tratamiento y/o la prevención de la mucositis oral y la estomatitis en régimen de terapia anticancerosa. Además, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de mucositis oral y estomatitis asociadas a las terapias contra el cáncer.
Antecedentes de la invención
La estomatitis aftosa es un trastorno de la cavidad bucal que implica la formación de una o varias úlceras, que pueden persistir durante varias semanas dejando cicatrices tras su curación. Dichas úlceras pueden reaparecer algunos años después, volver continuamente con nuevas lesiones, incluso cuando las lesiones anteriores no han sanado. Este último caso se denomina estomatitis aftosa recurrente, y pueden producirse casos extremos cuando la infección se vuelve crónica. La estomatitis aftosa afecta a ambos sexos y, recientemente, se ha llamado la atención sobre el tratamiento y la prevención de esta patología tanto en pacientes sanos como en aquellos con enfermedades sistémicas como el cáncer o la diabetes, ya que al recibir sus respectivas terapias de tratamiento, se ha observado que en alrededor del 95% de ellos se manifiesta una estomatitis con algún grado de severidad, lo que perjudica significativamente la calidad de vida.
Por otro lado, la mucositis oral es una enfermedad inflamatoria que debilita la mucosa oral, manifestándose generalmente como eritema y lesiones ulcerosas dolorosas en la boca y, en los casos de mucositis orofaríngea, afectando también a la garganta y al esófago. Se trata de una complicación común en las terapias anticancerosas que comprenden radioterapia y/o quimioterapia, y que puede ocurrir hasta en el 60% de los pacientes medios que reciben dichos tratamientos.
Clínicamente, la mucositis progresa a través de las siguientes etapas:
1. Cambios atróficos asociados a un eritema doloroso de la mucosa, que responden a los anestésicos locales.
2. Puede producirse una ulceración dolorosa con la formación de una pseudomembrana y, en los casos de tratamiento mielosupresor, una sepsis generalizada que requiere terapia antimicrobiana. Generalmente, la intensidad del dolor es tal que se hace necesaria la aplicación de analgesia parenteral con narcóticos. 3. Curación espontánea, que suele producirse entre 2 y 3 semanas después de finalizar el tratamiento anticanceroso.
Su incidencia varía en función del tipo de tumor diagnosticado y del tratamiento del mismo, de la edad del paciente y de la salud bucodental. Los pacientes jóvenes presentan una mayor incidencia, lo que puede deberse a una regeneración epitelial más rápida y, por tanto, a la susceptibilidad a los fármacos citotóxicos.
En el caso de los tratamientos quimioterapéuticos, la incidencia está relacionada con la elección de dicho agente. Se ha observado que los agentes carmustina (BICNU), clorambucil (Leukeran), cisplatino (Platinol), citarabina, doxorrubicina (Adriamycin), fluorouracilo (5-FU), metotrexato (Mexate) y plicamicina (Mithracin), tienen un potencial citotóxico directo, por lo que presentan una mayor incidencia de mucositis oral. El uso creciente de protocolos de tratamiento agresivos también se asocia con una mayor incidencia de mucositis oral.
En los pacientes tratados con radioterapia, tal como los diagnosticados con cáncer de cerebro y cuello, se suele administrar una dosis diaria de radiación de unos 200 cGy, durante 5-7 semanas consecutivas. Los estudios realizados muestran que casi todos los pacientes desarrollarán algún grado de mucositis oral.
Dos estudios recientes mostraron que en al menos el 94% al 96% de los pacientes del grupo de control se desarrolló algún grado de mucositis oral (escala de evaluación de la OMS). A continuación, en el 66% de los pacientes de ambos estudios, se desarrolló una mucositis oral grave equivalente a los grados 3 y 4 según la escala de la OMS. En la actualidad, no existe un protocolo de tratamiento universalmente aceptado para la prevención y/o el tratamiento de la mucositis oral en pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia, por lo que los cuidados paliativos para esta afección son un procedimiento estándar y pueden incluir:
• Enjuagues suaves, por ejemplo, soluciones salinas al 0,9%, soluciones de bicarbonato sódico o soluciones salinas al 0,9% en combinación con bicarbonato sódico;
• Anestésicos tópicos, por ejemplo, composiciones viscosas, pomadas y aerosoles que comprenden lidocaína, aerosoles o geles que comprenden benzocaína, cloruro de diciclonina al 0,5 o al 1%, o soluciones de difenhidramina;
• Agentes de recubrimiento de la mucosa, por ejemplo, suspensiones de hidróxido de aluminio, suspensiones de subsalicilato de bismuto, productos que comprenden agentes formadores de película, cianoacrilato
• Analgésicos tal como enjuagues tópicos de cloruro de benzinamida o fármacos opiáceos administrados por vía oral o intravenosa (por ejemplo, en bolo o en infusión continua), por vía transdérmica mediante parches o por vía transmucosa;
• Factores de crecimiento, tal como el factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF), también llamado palifermina.
La mucositis oral, especialmente cuando es grave (grado 3-4 según la escala de la OMS), tiene un impacto negativo importante en el desempeño diario y general de la boca del paciente, incluyendo problemas de comunicación y alimentación. En la mayoría de los pacientes que reciben radioterapia por el cáncer de cerebro y cuello, la mucositis oral provoca la incapacidad de alimentarse por esta vía, debido al dolor de la mucosa y, por tanto, se indica al paciente que se alimente a través de sondas de gastrostomía o por vía intravenosa. Así, también se ha demostrado que los pacientes con mucositis oral son significativamente más propensos a tener un dolor intenso que puede atribuirse al tratamiento y que se asocia a la pérdida de peso.
Por otro lado, esta afección puede comprometer la capacidad del paciente para soportar la terapia antineoplásica, requiriendo la limitación de la dosis de radio y/o quimioterapia, lo que puede influir en una terapia inadecuada para el tratamiento del cáncer.
Por todo ello, es deseable proporcionar nuevas composiciones estables útiles para el tratamiento y la prevención de la mucositis, y en particular de la mucositis oral causada por agentes para el tratamiento del cáncer. Asimismo, se requiere proporcionar nuevos usos y procedimientos para el tratamiento y la prevención de la mucositis oral asociada al tratamiento del cáncer.
Técnica anterior
En el estado de la técnica se han evaluado varios compuestos para la profilaxis y el tratamiento de la mucositis oral. Las terapias actuales incluyen la crioterapia para reducir el dolor y la inflamación, los analgésicos para controlar el dolor y los antibióticos para controlar las enfermedades causadas por bacterias oportunistas. Los analgésicos, como los enjuagues bucales a base de lidocaína, son eficaces contra el dolor durante períodos cortos, pero a medida que pasa el tiempo, las molestias vuelven a aparecer.
Los productos para el cuidado paliativo de la mucositis oral conocidos en el mercado son: Gelclair®, Mugard® y Caphosol®; el uso de otras composiciones a base de palifermina (factor de crecimiento de los queratinocitos humanos, KGF); citoquinas y otros modificadores de la respuesta inflamatoria como IL-1, IL-11, TGF-beta-3; suplementos con aminoácidos, vitaminas y terapia con láser.
El documento US 6.509.028 divulga composiciones que comprenden un mucoadhesivo, un anestésico local y un opioide (como la morfina o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma). Se divulga que estas composiciones son útiles en la administración tópica, por ejemplo, como un spray líquido para la membrana mucosa de la boca o para la cavidad nasal para inducir la anestesia de la mucosa, por ejemplo, en casos de mucositis oral. La patente chilena 44471 describe una formulación en forma de enjuague bucal y otras formas útiles para tratar las enfermedades periodontales y la halitosis. No contiene etanol y reivindica el tratamiento de las enfermedades periodontales, además de prevenir la formación de placa, reducir la formación de caries e inhibir la formación de sarro.
El documento EP 2 2510 916 A1 divulga composiciones farmacéuticas para uso oral en el tratamiento de enfermedades orales, incluyendo la mucositis. En particular, se divulga un enjuague bucal que comprende 0,2% de peróxido de hidrógeno, 0,1% de eugenol y 0,05% de alcanfor.
El documento JP 2006 206465 A divulga composiciones orales sólidas para el tratamiento de la estomatitis que comprenden agentes antisépticos, tal como cloruro de cetilpiridinio.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar composiciones y particularmente nuevos usos de dichas composiciones en el tratamiento de la mucositis oral y los síntomas relacionados, que sean eficaces, estables y sin efectos secundarios indeseables o intolerancia.
Sumario de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Así, la invención se refiere a:
1. Una composición farmacéutica oral que comprende:
a) al menos un agente antiséptico seleccionado del grupo formado por:
i. peróxido de hidrógeno, peróxido de carbamida, en una cantidad del 0,001% al 1% p/p de la composición;
ii. cloruro de cetilpiridinio, en una cantidad del 0,005% al 5% p/p, iii. o una mezcla de los mismos;
b) aceite esencial seleccionado de eugenol, en una cantidad del 0,005% al 0,04% p/p;
c) agente antiséptico fenólico seleccionado de paraclorofenol, en una cantidad de 0,001% a 0,01% p/p;
d) un agente con propiedades antiinflamatorias seleccionado del alcanfor, en una cantidad del 0,006 al 0,05% p/p;
e) un agente aromatizante seleccionado del grupo que consiste en mentol, acetato de metilo, lactato de metilo, aceite de eucalipto, eucaliptol y oxanona, o una mezcla de los mismos, en una cantidad del 0,01 al 5% p/p;
f) un extracto vegetal seleccionado de manzanilla, en una cantidad del 0,05% al 0,5% p/p;
g) un agente edulcorante seleccionado de sacarina, dextrosa, xilitol, sacarosa, sucralosa, stevia, en una cantidad de 0,01% a 15% p/p; y
h) excipientes aceptables para uso farmacéutico seleccionados de glicerina, sorbitol, glicoles y sus mezclas, donde cuando el excipiente es la glicerina, está presente en una cantidad del 0,05% al 0,5% p/p;
para su uso en el tratamiento y/o prevención de mucositis oral o estomatitis asociada a las terapias anticancerígenas, en el que la composición se presenta en forma de fluido y en el que la aplicación de la composición se realiza al menos tres veces al día.
2. La composición de uso según la reivindicación 1, en la que la forma fluida es un enjuague bucal.
3. La composición de uso según la reivindicación 1, en la que la mucositis oral está causada por un tratamiento antineoplásico, en el que la terapia antineoplásica se selecciona entre quimioterapia y/o radioterapia.
4. La composición de uso según la reivindicación 3, en la que la quimioterapia emplea un agente quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en melfalán, metotrexato, cisplatino, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, carmustina, citarabina y gemcitabina.
5. La composición de uso según las reivindicaciones 1 a 4, en la que la aplicación de la composición se realiza al menos 5 veces al día.
Otros aspectos de la divulgación
Se ha observado que una solución óptima para el éxito de la terapia de la mucositis es el uso de una combinación de estrategias de tratamiento centradas en la reducción de la inflamación, el control de las bacterias y la disminución del dolor.
La presente divulgación combina el uso de estos tres efectos terapéuticos, a saber, el antimicrobiano, el antiinflamatorio y el efecto analgésico en una sola forma farmacéutica.
El uso de esta composición farmacéutica ha demostrado, inicialmente en forma de enjuague bucal, ser útil para el tratamiento y la prevención de lesiones orales inflamatorias, ulcerosas y dolorosas de la mucosa oral y especialmente de la mucositis oral causada por agentes quimioterapéuticos y/o radioterapéuticos. Dicha composición comprende una serie de componentes que confieren un efecto mejorado sobre las composiciones actualmente conocidas en la técnica anterior permitiendo una prevención y mejora efectiva de la afección en un paciente que sufre de mucositis oral sin efectos secundarios no deseados.
Preferentemente, la composición de la divulgación comprende uno o más de los siguientes componentes, en combinación con excipientes o adyuvantes aceptables para uso farmacéutico: al menos un antiséptico y/o antibacteriano; al menos un componente analgésico; al menos un antiinflamatorio, y opcionalmente al menos un extracto vegetal, al menos un edulcorante, y un agente aromatizante.
En particular, la divulgación se refiere al uso de la composición como se define en el presente documento en el tratamiento y/o prevención de la mucositis oral, estomatitis y/o lesiones aftosas particularmente asociadas con las terapias contra el cáncer, así como a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la mucositis oral, estomatitis y/o lesiones aftosas que comprende la aplicación a un paciente de una composición como se describe anteriormente.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere al uso de una composición que comprende los componentes activos mencionados, junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
La composición puede estar en cualquier forma física conveniente, pero preferentemente está en forma de un fluido al momento de la administración, como un enjuague bucal.
Aunque el enjuague bucal según la invención comprende una serie de componentes conocidos en la técnica, no se ha divulgado en la técnica anterior el uso de una composición que combine los componentes descritos en el presente documento, con las cantidades que se reivindicarán más adelante, y en una única composición, que haya demostrado ser eficaz para prevenir, tratar y curar los síntomas asociados a la mucositis oral causada por los tratamientos antineoplásicos, como se demuestra en los ejemplos adjuntos.
Preferentemente, la composición comprende uno o más de los siguientes componentes, en combinación con excipientes o adyuvantes aceptables para uso farmacéutico: al menos un agente antiséptico y/o un agente antibacteriano; al menos un aceite esencial; al menos un agente antiséptico fenólico, al menos un agente antiinflamatorio y, opcionalmente, al menos un extracto vegetal, al menos un edulcorante y un agente aromatizante. Los componentes de la composición y las proporciones de los mismos se detallan a continuación:
La composición comprende al menos una sustancia antimicrobiana o antiséptica, en la que dicha sustancia antimicrobiana o antiséptica es una sustancia no tóxica para uso oral.
Como se utiliza en el presente documento, el término "una sustancia oral no tóxica y antiséptica" se refiere a un agente antiséptico que es seguro (que no produce efectos secundarios no deseados) en la dosis recomendada cuando se administra según las instrucciones. Por ejemplo, cuando se utiliza en un enjuague bucal, un agente antiséptico no tóxico debe ser no tóxico cuando se enjuaga la boca con dicho enjuague, e incluso si se ha ingerido parte del agente.
Existe una serie de sustancias con propiedades antimicrobianas o antisépticas, que son capaces de destruir o impedir el crecimiento de un patógeno. Ejemplos de tales sustancias o agentes antimicrobianos o antisépticos son los derivados del alcohol, tal como etanol, isopropanol, derivados de parabenos, tal como metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, derivados del peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de carbamida, así como otros agentes antimicrobianos o antisépticos, tal como clorhexidina, gluconato de clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, triclosán, hipoclorito de sodio y otros similares.
El agente antimicrobiano o antiséptico se selecciona de etanol, que se incorpora en las composiciones de la invención en cantidades que varían de 0,001 al 0,08% p/p, y preferentemente en una cantidad del 0,02% p/p; el isopropanol, que se añade en cantidades que varían de 0,.001% a 0,5% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,1% p/p; metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno y propilparabeno, que se añaden por separado, en cantidades que varían de 0,001% a 0,1% p/p y preferentemente en una cantidad de 0,06% p/p; peróxido de hidrógeno y/o su equivalente en peróxido de carbamida, que se añade en una cantidad del 0,001% al 1% p/p, preferentemente en una cantidad entre el 0,01 y el 0,1% y más preferentemente el 0,05% p/p; clorhexidina, que se añade en una cantidad del 0.La clorhexidina, que se añade en una cantidad de 0,1 a 0,3% p/p, preferentemente en una cantidad de 0,11% p/p; el cloruro de cetilpiridinio, que se añade en una cantidad de 0,005% a 5% p/p, preferentemente en una cantidad de 0,02 a 2,5% p/p, y el triclosán, que se añade en una cantidad de 0,05% a 1% p/p, o sus mezclas.
Otros ejemplos de sustancias antisépticas incluyen un compuesto metálico, un compuesto de amonio cuaternario, yodo o un compuesto fenólico. Algunos ejemplos de compuestos metálicos que pueden utilizarse son el nitrato de plata y la sulfadiazina de plata. Entre los ejemplos de compuestos de amonio cuaternario que pueden utilizarse se encuentran cloruro de dietilbenzilamonio, cloruro de didodecilo dimetilamonio y cloruro de benzalconio. Algunos ejemplos de compuestos fenólicos que pueden utilizarse son el fenol, para-clorometaxilenol, paraclorofenol, cresol y hexilresorcinol.
Los compuestos nitrato de plata y sulfadiazina de plata se añaden cada uno por separado, en una cantidad de alrededor del 0,5 al 2% p/p, preferentemente en una cantidad de 1% p/p. Los compuestos cloruro de dietil amonio, cloruro de dimetil amonio y cloruro de benzalconio se añaden cada uno por separado en una cantidad de 0,1% al 2% p/p, preferentemente en una cantidad de 1% p/p. Los compuestos fenólicos, para-clorometaxilenol, paraclorofenol, cresol y hexilresorcinol se añaden cada uno por separado en una cantidad de 0,001% a 0,1% p/p, preferentemente en una cantidad del 0,003% al 0,08% p/p, y más preferentemente, en una cantidad de 0,004% p/p.
La composición también puede comprender otros agentes que pueden proporcionar beneficios al paciente, tal como antibióticos, sales de zinc y/o derivados del flúor. Además, la composición comprende al menos un aceite esencial seleccionado de timol (también denominado eucaliptol), mentol, eugenol y salicilato de metilo, que además de comprender propiedades antimicrobianas, proporcionan analgesia y sensación de frescor al paciente.
El timol, o bien el eucaliptol, se añade en las composiciones en cantidades que varían de 0,001 a 0,08% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,02% p/p. El salicilato de metilo se añade en cantidades que varían de 0,001% a 0,5% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,1% p/p. El mentol se añade en cantidades que varían de 0,001% a 0,1% p/p y, preferentemente, en una cantidad de 0,06% p/p. El eugenol se añade en una cantidad de 0,005% a 0,04% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,008% a 0,03% p/p, y más preferentemente en una cantidad de 0,01% p/p.
La composición de la invención comprende además al menos un agente antiinflamatorio natural, tal como alcanfor. Dicho agente se añade en cantidades que varían de 0,006 a 0,05% p/p, preferentemente en cantidades de 0,009 a 0,02% p/p y más preferentemente en una cantidad de 0,012% p/p.
La composición comprende opcionalmente al menos un extracto vegetal que se combina con otros ingredientes activos para proporcionar un efecto sinérgico en la reducción o inhibición del crecimiento bacteriano en la superficie de la mucosa oral, así como para reducir la inflamación de la mucosa causada por las terapias contra el cáncer. Según una realización preferente de la invención, el extracto vegetal se selecciona del extracto de manzanilla, una especie vegetal con acción antiespasmódica, emoliente, antiinflamatoria, astringente y antiséptica, y un estimulador de la cicatrización de heridas que promueve la granulación y la epitelización. El extracto vegetal, se añade en las composiciones de la invención en cantidades que varían de 0,05 a 0,5% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,1% p/p.
La composición comprende además agentes aromatizantes que pueden seleccionarse de cualquier compuesto o mezcla de los mismos que permita realzar el sabor de la composición. Los agentes aromatizantes adecuados según la invención son ingredientes que proporcionan fragancia y/o otro efecto sensorial en la boca, como una sensación refrescante o cálida. Dichos ingredientes incluyen, entre otros, mentol, acetato de metilo, lactato de metilo, alcanfor, el aceite de eucalipto, eucaliptol, oxanona, esencia de naranja, esencia de cereza, anís y papaya, entre otros. Uno o más agentes aromatizantes están presentes en la composición de la invención en una cantidad de 0,01 a 5% p/p. La composición comprende además vehículos o excipientes aceptables para uso farmacéutico. El uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico contienen preferentemente un agente humectante para mejorar la sensación del producto en boca y evitar la deshidratación, así como para solubilizar ciertos ingredientes activos y proporcionar a la composición cuerpo y textura. Entre los ejemplos de agentes hidratantes según la invención se encuentran la glicerina, el sorbitol y los glicoles como el propilenglicol y el polietilenglicol y sus mezclas. La glicerina se añade en las composiciones de la invención en cantidades que varían de 0,05 a 0,5% p/p, y preferentemente en una cantidad de 0,1% p/p.
La composición de la invención comprende además agentes edulcorantes. Estos agentes edulcorantes para el uso en composiciones orales incluyen, por ejemplo, sacarina, dextrosa, xilitol, sacarosa, sucralosa, stevia y similares, y se añaden en cantidades de entre 0,01 y 15% p/p.
La composición también es útil en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones aftosas.
La composición también es útil en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la mucositis oral.
El pH de las composiciones orales de la invención está dentro del intervalo de 6,0 a 7,2, preferentemente de 6,5 a 7,2. Los expertos en la técnica pueden ajustar el pH de la composición a los intervalos preferentes añadiendo una cantidad suficiente de una solución de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tampón de fosfato o tampones u otro agente según corresponda, mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones de la invención pueden prepararse mezclando cada uno de los ingredientes y añadiéndolos en una cantidad adecuada de agua.
El experto en la técnica entenderá que el total de todos los ingredientes (componentes) utilizados en la composición de la invención suman el 100% en peso de la composición total. Además, a menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes aquí descritos son porcentajes en peso de la composición total.
La divulgación proporciona además el uso de la composición en el tratamiento y/o prevención de la mucositis oral o estomatitis.
La invención proporciona el uso de la composición en el tratamiento y/o la prevención de la mucositis oral o estomatitis particularmente asociada a las terapias anticancerosas que comprenden radioterapia y/o quimioterapia.
En particular, la invención se refiere al uso de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención de la mucositis oral o estomatitis, particularmente asociada a las terapias contra el cáncer que comprenden radioterapia y/o quimioterapia.
En particular, la divulgación proporciona el uso de la composición descrita en el presente documento para el tratamiento de la estomatitis.
Asimismo, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de la mucositis oral o estomatitis particularmente asociada a las terapias anticancerígenas que comprende las etapas de:
a. Proporcionar una composición farmacéutica oral que comprenda:
i. al menos un agente antiséptico seleccionado de un derivado de alcohol seleccionado de etanol, isopropanol, un derivado del parabeno seleccionado de metilparabeno y etilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, un derivado del peróxido seleccionado de peróxido de hidrógeno, peróxido de carbamida, y también seleccionado de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, triclosán y hipoclorito de sodio;
ii. un aceite esencial seleccionado de timol, mentol, eugenol y salicilato de metilo
iii. un agente antiséptico fenólico seleccionado de fenol, el para-cloro-meta-xilenol, el paraclorofenol, el cresol y el hexilresorcinol;
iv. un agente con propiedades antiinflamatorias seleccionado de alcanfor;
v. un agente aromatizante seleccionado de mentol, acetato de metilo, lactato de metilo, alcanfor, aceite de eucalipto, eucaliptol y oxanona; y
vi. excipientes aceptables para uso farmacéutico.
b. Aplicar el medicamento en la cavidad oral.
Un procedimiento según la invención comprende la aplicación de la composición al menos tres veces al día, preferentemente al menos 5 veces al día, durante al menos 2 o 3 días, preferentemente al menos 4 veces a la semana.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación de la invención en ninguna circunstancia. El experto en la materia entenderá que es posible aplicar una serie de variaciones a la invención que están dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: Preparación de una solución acuosa para enjuague bucal.
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La composición se prepara como sigue:
1. Se añaden 800 ml de agua desmineralizada en un vaso de precipitados.
2. Posteriormente, se añaden los componentes sucralosa, alcanfor, peróxido de hidrógeno, paraclorofenol, glicerina, eugenol, extracto de manzanilla, xilitol, colorante azul y aroma de menta en las cantidades descritas anteriormente.
3. A continuación, se añade agua desmineralizada hasta un volumen total de 950 ml.
4. A continuación, se ajusta el pH a 7,00 utilizando HCl 0,1 N o NaOH 0,1 N, o un tampón adecuado tal como benzoato/ácido benzoico y se complejiza hasta un peso de 1000 g con agua desmineralizada.
Ejemplo 2: Uso de la composición para el tratamiento de la mucositis oral en pacientes sometidos a quimioterapia Durante el segundo ciclo de quimioterapia, una mujer de 40 años, diagnosticada con linfoma no Hodgkin, estaba recibiendo un tratamiento oncológico consistente en altas dosis de metotrexato y melfalán. Durante la evaluación clínica, se diagnostica un estado de mucositis oral de grado 2 según la escala de la OMS (Tabla 1). Se indica el uso del enjuague oral de la composición del Ejemplo 1 (III), 10 ml, 5 veces al día, durante 2 minutos.
El paciente es controlado al tercer día, mostrando la remisión completa de las lesiones y la ausencia de características inflamatorias o de dolor, reclasificando su mucositis inicial al grado 0 según la escala de la OMS (Tabla 1).
Esta terapia se mantiene durante todo el ciclo, no mostrando nuevas lesiones orales.
En un siguiente ciclo de quimioterapia, se administró adriamicina, vincristina y ciclofosfamida, siguiendo con el enjuague bucal del ciclo anterior, no mostrando lesiones orales hasta el final de la terapia.
Tabla 1: Escala de la OMS para la evaluación de la mucositis oral
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 3: Uso de la composición para el tratamiento de la mucositis oral en pacientes bajo tratamiento con quimioradioterapia concomitante.
Paciente masculino, diagnosticado de cáncer de amígdalas, al que se le prescribe un tratamiento combinado de radioterapia y quimioterapia (cisplatino).
Al cuarto día de tratamiento, el paciente desarrolla una mucositis oral de grado 2 según la escala de la OMS (Tabla 1). El tratamiento se indicó con la composición del Ejemplo 1 (III), 10 ml durante 2 minutos, 5 veces al día. Se examina su estado bucal al cuarto día, mostrando remisión completa de la inflamación y ausencia de dolor, reclasificándose la mucositis con valor 0 en la escala de la OMS (Tabla 1).
Ejemplo 4: Uso de la composición para el tratamiento de la mucositis oral en pacientes con radioterapia.
Paciente masculino, diagnosticado de cáncer nasofaríngeo. Se inicia el tratamiento de radioterapia, 5000 cGy por ciclo.
Tras una semana de radioterapia, el paciente presenta úlceras dolorosas y lesiones orales que le impiden alimentarse. Se diagnostica una mucositis oral de grado 3 según la escala de la OMS (Tabla 1) y se indica un tratamiento de apoyo con el colutorio del Ejemplo 1 (III), 10 ml, 5 veces al día, durante 2 minutos, mostrando la remisión de las lesiones y el dolor después de cinco días, siendo su estado bucal reclasificado como mucositis oral de grado cero de la OMS (Tabla 1).
Ejemplo 5:
Uso de la composición para el tratamiento de estomatitis aftosa recurrente.
Paciente masculino, 40 años. En el examen oral se observan 4 lesiones ulcerosas dolorosas e incapacitantes, 2 en la región sublingual y otras 2 en la mucosa vestibular de la mejilla, de unos 3 a 4 mm de tamaño y cuyo diagnóstico es de estomatitis aftosa recurrente porque la paciente refiere sufrir estas lesiones varias veces al año.
Se inicia la terapia de descamación total y la profilaxis, y se indica el uso diario de la composición del Ejemplo 1 (III), 10 ml cada 2 horas durante 3 días.
El primer día, el paciente informó de un alivio inmediato del dolor y al cuarto día sólo presenta rastros de las lesiones ulcerosas iniciales. El paciente se recuperó completamente al séptimo día.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral que comprende:
a) al menos un agente antiséptico seleccionado del grupo formado por:
i. peróxido de hidrógeno, peróxido de carbamida, en una cantidad de 0,001% a 1% p/p de la composición;
ii. cloruro de cetilpiridinio, en una cantidad de 0,005% a 5% p/p,
iii. o una mezcla de los mismos;
b) aceite esencial seleccionado de eugenol, en una cantidad de 0,005% a 0,04% p/p;
c) agente antiséptico fenólico seleccionado de paraclorofenol, en una cantidad de 0,001% a 0,01% p/p; d) un agente con propiedades antiinflamatorias seleccionado de alcanfor, en una cantidad de 0,006 a 0,05% p/p;
e) un agente aromatizante seleccionado del grupo formado por mentol, acetato de metilo, lactato de metilo, aceite de eucalipto, eucaliptol y oxanona, o una mezcla de los mismos, en una cantidad de 0,01 a 5% p/p; f) un extracto vegetal seleccionado de manzanilla, en una cantidad de 0,05% a 0,5% p/p;
g) un agente edulcorante seleccionado de sacarina, dextrosa, xilitol, sacarosa, sucralosa, stevia, en una cantidad de 0,01% a 15% p/p; y
h) excipientes aceptables para uso farmacéutico seleccionados de glicerina, sorbitol, glicoles y sus mezclas, donde cuando el excipiente es glicerina, está presente en una cantidad de 0,05% a 0,5% p/p;
para su uso en el tratamiento y/o prevención de mucositis oral o estomatitis asociada a las terapias anticancerígenas, en el que la composición se presenta en forma de fluido y en el que la aplicación de la composición se realiza al menos tres veces al día.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la forma fluida es un enjuague bucal.
3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la mucositis oral es causada por un tratamiento antineoplásico, en la que la terapia antineoplásica se selecciona de quimioterapia y/o radioterapia.
4. La composición para su uso según la reivindicación 3, en la que la quimioterapia emplea un agente quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en melfalán, metotrexato, cisplatino, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, carmustina, citarabina y gemcitabina.
5. La composición para su uso según las reivindicaciones 1 a 4, en la que la aplicación de la composición se realiza al menos 5 veces al día.
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