ES2956040T3 - Olanexidina como agente antiinflamatorio - Google Patents
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Abstract
La presente invención aborda el problema de proporcionar una composición que sea utilizable como un nuevo agente antiinflamatorio. La inflamación tal como estomatitis, mucositis oral, gingivitis y neumonía se puede mejorar y/o prevenir usando una composición que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma. Preferiblemente, la composición según la presente invención comprende además un poloxámero que es un copolímero en bloque que comprende una cadena de polioxipropileno (POP) intercalada entre dos cadenas de polioxietileno (POE). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Olanexidina como agente antiinflamatorio
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente antiinflamatorio que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma como un ingrediente activo.
Antecedentes de la invención
La olanexidina es un compuesto, llamado 1-(3,4-diclorobencil)-5-octilbiguanida bajo el nombre químico, que tiene una alta actividad bactericida. El gluconato de olanexidina, que es un gluconato del mismo, tiene un amplio espectro bactericida. Su efecto bactericida aparece en poco tiempo y, además, la actividad persiste durante mucho tiempo. Además, una solución acuosa de gluconato de olanexidina es altamente estable, se puede conservar durante un largo período, además es poco irritante o tóxica para la piel y también es excelente en seguridad. Además, la solución acuosa de gluconato de olanexidina está libre de problemas de color, olor y sabor y, como tal, se produce fácilmente como una formulación de fármaco (documento de patente 1). Por lo tanto, el gluconato de olanexidina se utiliza principalmente en la antisepsia de la piel en un sitio de operación (campo de operación).
Sin embargo, hasta ahora no se ha sabido que la olanexidina o una sal de la misma exhiba acción antiinflamatoria. Además, puesto que el gluconato de olanexidina tiene irritabilidad para la mucosa, el gluconato de olanexidina es difícil de aplicar a la mucosa, tal como la mucosa oral.
Documento del estado de la técnica
Documento tipo patente
Documento tipo patente 1: Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Núm. 2005-289959
Breve descripción de la invención
Objeto que se va a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición que se puede utilizar como un nuevo agente antiinflamatorio.
Medios para resolver el objeto
Los presentes inventores han realizado estudios diligentes para lograr el objeto y, por consiguiente, han encontrado que, inesperadamente, la olanexidina o una sal de la misma exhibe acción antiinflamatoria. Los presentes inventores han descubierto además que el gluconato de olanexidina es aplicable a la mucosa, tal como la mucosa oral, por el uso de una composición que comprende el gluconato de olanexidina y un poloxámero, que es un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno
(POE) que flanquea el POP, lo que conduce a la compleción de la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona una composición para uso en la mejora y/o prevención de una inflamación, que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, en donde la inflamación se selecciona de gingivitis, neumonía y una inflamación desarrollada en la mucosa oral independientemente del tratamiento de un cáncer. La olanexidina o la sal farmacológicamente aceptable de la misma puede ser gluconato de olanexidina. La composición para uso de acuerdo con la invención puede comprender además un poloxámero que es un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno (POE) que flanquean el POP. El poloxámero se puede seleccionar de polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123), polioxietileno (54) polioxipropileno (39) glicol (Pluronic P-85), y polioxietileno (196) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic F-127).
El poloxámero puede ser polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123).
La concentración del gluconato de olanexidina puede ser de 0,05 a 0,5% (P/V).
La concentración del poloxámero puede ser de 0,1 a 5,0% (P/V).
La composición para uso de acuerdo con la invención puede estar en una forma de un líquido o un enjuague bucal. Otros ejemplos descritos en la presente incluyen un método para mejorar o prevenir (tratar) una inflamación por la
administración de la composición para la mejora y/o prevención de una inflamación como se describe en la presente a un paciente en necesidad de mejora o prevención (tratamiento) de una inflamación, un método para mejorar o prevenir (tratar) la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer por la administración de la composición para la mejora y/o prevención de la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer como se describe en la presente a un paciente en necesidad de mejora o prevención (tratamiento) de la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer, una composición que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma para uso en la mejora o prevención (tratamiento) de una inflamación, una composición que comprende 0,01 a 1,5% (P/V) de gluconato de olanexidina, y un poloxámero que es un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno (POE) que flanquean el POP para uso en la mejora o prevención (tratamiento) de la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer, uso de olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de este para preparar la composición para la mejora y/o prevención de una inflamación como se describe en la presente, y el uso de 0,01 a 1,5% (P/V) de gluconato de olanexidina, y un poloxámero que es un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno (POE) que flanquean el POP para preparar la composición para la mejora y/o prevención de la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer como se describe en la presente.
Efecto de la invención
En la presente se describe una composición novedosa para la mejora y/o prevención de una inflamación. La composición descrita en la presente es aplicable a un amplio intervalo de inflamaciones tal como estomatitis, mucositis oral, gingivitis, y neumonía. Además, la composición para la mejora y/o prevención de una inflamación (agente antiinflamatorio) descrita en la presente puede mejorar y/o prevenir la mucositis oral en un paciente que está recibiendo quimioterapia, radioterapia, o quimioterapia concomitante y radioterapia de un cáncer y, por lo tanto, puede prevenir la reducción en la QOL, tal como la inhibición de una función de comunicación, trastorno de sueño, dolor, o disfagia (ingestas dietéticas disminuidas), en un paciente, o perturbación de la conformidad de dosis de quimioterapia y/o radioterapia.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un diagrama que muestra los resultados de la medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral por cultivo aeróbico en el ejemplo 1, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico. [Figura 2] La figura 2 es un diagrama que muestra los resultados de la medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral por cultivo en un medio selectivo de estreptococos en el ejemplo 1, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico.
[Figura 3] La figura 3 es un diagrama que muestra los resultados de la medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral por cultivo anaeróbico en el ejemplo 1, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico. [Figura 4] La figura 4 es un diagrama que muestra los resultados de la medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral usando un contador bacteriano en el ejemplo 1, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico.
[Figura 5] La figura 5 es un diagrama que muestra los resultados de una prueba de comparación entre soluciones antisépticas (OPB) de Olanedine (R) y otros agentes en el ejemplo 2, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico.
[Figura 6] La figura 6 es un diagrama que muestra los resultados del estudio de la influencia de una concentración de olanexidina en la eficacia bactericida en el ejemplo 3, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico.
[Figura 7] La figura 7 es un diagrama que muestra el cambio en el peso corporal de cada grupo en el ejemplo 4, [Figura 8] La figura 8 es una tabla que muestra los resultados de observación macroscópica en el ejemplo 4, Los valores numéricos en la tabla representan grados de estomatitis, y las áreas sombreadas representan grupos que presentan un síntoma tipo leucoplasia (queratosis incrementada, espesamiento, etc.).
[Figura 9] La figura 9 es una fotografía del abazón de cada grupo en el último día en el ejemplo 4,
[Figura 10] La figura 10 es una tabla que muestra los resultados del examen histopatológico en el ejemplo 4, [Figura 11] La figura 11 es una tabla que muestra los resultados de observación macroscópica en el ejemplo 5, Los valores numéricos en la tabla representan grados de estomatitis, y las áreas sombreadas representan grupos que presentan un síntoma tipo leucoplasia (queratosis incrementada, espesamiento, etc.).
[Figura 12] La figura 12 es una tabla que muestra los resultados del examen histopatológico en el ejemplo 5, [Figura 13] La figura 13 es un diagrama que muestra la cantidad de bacterias sobrevivientes en la cavidad oral de hámster en el ejemplo 6, El número de bacterias en la ordenada se indicó por un valor logarítmico.
[Figura 14] La figura 14 es un diagrama que muestra un grado de estomatitis en el ejemplo 6, El grado de estomatitis se muestra en la ordenada.
[Figura 15] La figura 15 es un diagrama que muestra un grado de estomatitis en el ejemplo 7, El grado de estomatitis se muestra en la ordenada.
[Figura 16] La figura 16 es un diagrama que muestra un grado de estomatitis en el ejemplo 8, El grado de estomatitis se muestra en la ordenada.
[Figura 17] La figura 17 es un diagrama que muestra los resultados de examen patológico en el ejemplo 9.
[Figura 18] La figura 18 es una micrografía de un espécimen teñido con HE en el ejemplo 9.
[Figura 19] La figura 19 es un diagrama que muestra los resultados de examen hematológico y el examen bioquímico en el ejemplo 10.
[Figura 20] La figura 20 es un diagrama que muestra la tasa de inhibición de la expresión de SEAP por una solución antiséptica (OPB) de Olanedine (R) en el ejemplo 11.
[Figura 21] La figura 21 es un diagrama que muestra la inhibición de la producción de NO por una solución antiséptica (OPB) de Olanedine (R) en el ejemplo 12.
Modo de llevar a cabo la invención
La composición para uso de acuerdo con la presente invención es una composición para uso en la mejora y/o prevención de una inflamación, que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma. Una sal farmacológicamente conocida en la técnica se puede utilizar como la sal farmacológicamente aceptable de olanexidina. Ejemplos de estos pueden incluir clorhidrato, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato, gluceptato, y tartrato. Se prefiere el gluconato de olanexidina desde el punto de vista de la solubilidad en agua.
En la composición para uso de acuerdo con la presente invención, la olanexidina se puede contener en una concentración que puede exhibir acción antiinflamatoria. Los ejemplos de estos pueden incluir 0,001 a 20% (P/V), preferentemente 0,005 a 15% (P/V), más preferentemente 0,01 a 10% (P/V), más preferentemente 0,1 a 5% (P/V), en términos de gluconato de olanexidina. En el caso de aplicar la composición para uso de acuerdo con la presente invención a la mucosa, tal como la mucosa oral, la concentración de olanexidina es preferentemente de 0,01 a 1,5% (P/V), más preferentemente de 0,05 a 0,5% (P/V), más preferentemente de 0,1 a 0,3% (P/V), en términos de gluconato de olanexidina. En el caso de aplicar la composición para uso de acuerdo con la presente invención a la mucosa oral, no es deseable que la eficacia bactericida sobre las bacterias orales no se pueda obtener suficientemente si la concentración de gluconato de olanexidina es menor que 0,01% (P/V), y la irritación a la mucosa oral es demasiado fuerte si la concentración de gluconato de olanexidina excede 1,5% (P/V).
La composición para uso de acuerdo con la presente invención puede comprender además uno o más poloxámeros para reducir la irritación en un sitio de aplicación. En este contexto, el poloxámero no se limita particularmente siempre que el poloxámero sea un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno (POE) que flanquean el POP, y reduce la irritación en un sitio de aplicación. Se prefieren uno o más poloxámeros seleccionados de polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123), polioxietileno (54) polioxipropileno (39) glicol (Pluronic P-85), y polioxietileno (196) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic F-127). Entre otros, los ejemplos de los mismos pueden incluir polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123), polioxietileno (3) polioxipropileno (17) glicol (Pluronic L-31), polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol (Pluronic L-44), polioxietileno (120) polioxipropileno (40) glicol (Pluronic F-87), y polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol (Pluronic F-68).
Entre los poloxámeros descritos anteriormente, se prefieren uno o más poloxámeros seleccionados de polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123), polioxietileno (54) polioxipropileno (39) glicol (Pluronic P-85), y polioxietileno (196) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic F-127). Entre ellos, se prefiere más polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123).
Los ejemplos de la concentración del poloxámero pueden incluir, pero no se limitan en particular a, 0,1 a 5,0% (P/V), preferentemente 0,1 a 4,0% (P/V), más preferentemente 0,1 a 3,0% (P/V), más preferentemente 0,1 a 2,0% (P/V), más preferentemente 0,1 a 1,5% (P/V). La relación de concentración entre gluconato de olanexidina y el poloxámero es preferentemente de 1:2 a 1:20, más preferentemente de 1:5 a 1:10. En el caso de aplicar la composición para uso de acuerdo con la presente invención a la mucosa oral, la irritación de la mucosa oral por gluconato de olanexidina es fuerte en un intervalo de concentración alta igual o mayor que una concentración de gluconato de olanexidina de 0,3% (P/V). Por lo tanto, se prefiere más una cantidad más grande del poloxámero para suprimir la irritación (queratosis incrementada) por el gluconato de olanexidina.
En la presente especificación, la "inflamación" significa una reacción biológica que provoca un signo tal como un brote, una sensación de calor, hinchazón, o dolor debido a un factor interno tal como una enfermedad autoinmunitaria, o un factor externo tal como una infección bacteriana o viral, trauma, irritación física (calor, frío, radiación, electricidad, etc.), o una sustancia química. La inflamación de acuerdo con la presente invención no se limita en particular siempre que la composición para uso de acuerdo con la presente invención se pueda aplicar a la inflamación. Los ejemplos de los mismos pueden incluir preferentemente una inflamación que implica un receptor tipo Toll, más preferentemente una inflamación debida a infección bacteriana. Los ejemplos del sitio de inflamación pueden incluir el cerebro, el ojo, la tráquea, un vaso vascular, el pulmón, el hígado, el corazón, el páncreas, el estómago, el intestino, el mesenterio, el riñón, la piel, la mucosa nasal, la mucosa oral, la encía y la articulación. Los ejemplos específicos de la inflamación pueden incluir encefalitis, bronquitis, angiitis, neumonía, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, enteritis, gastritis, peritonitis, nefritis, estomatitis, mucositis oral, gingivitis, artritis, una inflamación provocada por lesión por reperfusión después de isquemia, una inflamación provocada por rechazo inmunitario después de trasplante, una inflamación provocada por quemadura o insuficiencia orgánica múltiple, inflamación desarrollada después de la operación, y una inflamación provocada por arteriosclerosis. Entre ellos, los ejemplos preferidos de los mismos pueden incluir estomatitis, mucositis oral, gingivitis, y neumonía. En la presente especificación, la mucositis oral se refiere a una inflamación desarrollada en la mucosa oral por tratamiento de un cáncer, y la estomatitis se refiere a una inflamación desarrollada en la mucosa oral independientemente del tratamiento de un cáncer. Alternativamente, la composición descrita en la presente puede ser una composición que tiene un propósito específico de mejorar y/o prevenir la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer. La presente
invención excluye una composición que tiene el propósito de mejorar y/o prevenir la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer.
La composición para uso de acuerdo con la presente invención se puede aplicar a la piel, la mucosa oral, o la mucosa de la encía, el tracto gastrointestinal, la tráquea, el pulmón, o similares en un sitio de inflamación. Los ejemplos del método de administración pueden incluir inyección (intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracutánea, intraperitoneal, etc.), administración oral, administración percutánea, inhalación, embrocación en la cavidad oral, embrocación en la encía, y enjuague bucal. Las preparaciones se pueden producir adecuadamente de acuerdo con estos métodos de administración. Una forma de dosificación seleccionable no se limita particularmente limitada, y la forma de dosificación se puede seleccionar ampliamente de, por ejemplo, una inyección (una solución, una suspensión, una emulsión, una formulación sólida para disolución en uso, etc.), una tableta, una cápsula, un gránulo, un polvo, un líquido, un enjuague bucal, una formulación de liposomas, un ungüento, un gel, un polvo para uso externo, un aerosol, y un polvo de inhalación. Además, los componentes usualmente utilizados en medicamentos, tal como un excipiente común, estabilizador, agente de unión, lubricante, emulsionante, ajustador de presión osmótica, ajustador de pH, colorante, y disgregante se pueden utilizar para preparar estas formulaciones de fármaco.
En el caso de aplicar la composición para uso de acuerdo con la presente invención a la cavidad oral, se puede usar cualquier forma de dosificación adecuada para aplicación a la cavidad oral. Los ejemplos preferidos de los mismos pueden incluir un líquido y un enjuague bucal. De manera alternativa, se puede utilizar una composición sólida que se disuelve o desintegra gradualmente en la boca, tal como grageas, caramelos, caramelos de goma, pastillas o gomas. Además, si es necesario, la composición para uso de acuerdo con la presente invención puede contener además diversos aditivos que se utilizan con el propósito de conferir sabor o colorante. Los ejemplos del aditivo con el propósito de conferir sabor pueden incluir una fragancia sintética, una fragancia natural, y un edulcorante tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, sucralosa, alitamo, neotamo, un extracto de raíz de regaliz (glicirricina), sacarina, sacarina sódica, un extracto de stevia, y un polvo de stevia. Los ejemplos del aditivo con el propósito de colorear pueden incluir caramelo, un agente colorante natural, y un agente colorante sintético. Además, la composición para uso de acuerdo con la presente invención puede contener un aditivo tal como un emulsionante (éster de ácido graso de glicerina, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de propilenglicol, éster de ácido graso de sacarosa, lecitina, etc.), un estabilizador, o un conservador. Estos agentes aditivos se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos.
En el caso de administrar la composición para uso de acuerdo con la presente invención como un líquido o un enjuague bucal, una dosis individual se puede determinar arbitrariamente dependiendo de un sitio donde se ha desarrollado una inflamación, o gravedad. Los ejemplos de estos pueden incluir de 1 a 100 mL, preferentemente de 2 a 50 mL, más preferentemente de 5 a 40 mL, más preferentemente de 10 a 30 mL.
El momento de administración de la composición para uso de acuerdo con la presente invención se puede determinar arbitrariamente dependiendo de un sitio donde se ha desarrollado una inflamación, gravedad, o el grado de mejora de una inflamación. Ejemplos de esto pueden incluir después de comer, después de despertarse, y antes de acostarse. De manera alternativa, la composición para uso de acuerdo con la presente invención se puede administrar en intervalos de 2 a 8 horas, preferentemente en intervalos de 4 a 6 horas. Además, la composición para uso de acuerdo con la presente invención puede prevenir una inflamación por administración a un paciente antes de la operación o un paciente después del cuidado oral.
El período de administración de la composición para uso de acuerdo con la presente invención se puede determinar arbitrariamente dependiendo del grado de mejora de una inflamación. Los ejemplos de estos pueden incluir de 1 semana a 3 meses, preferentemente de 1 semana a 2 meses, más preferentemente de 1 semana a 1 mes, más preferentemente de 1 a 2 semanas.
Como se describe en la presente, los ejemplos del tratamiento del cáncer pueden incluir quimioterapia, radioterapia, y quimiorradioterapia concurrente del cáncer. La quimioterapia del cáncer se refiere al tratamiento general del cáncer con un agente anti-cáncer. Los ejemplos del agente anti-cáncer descrito en la presente pueden incluir un antimetabolito basado en fluoruro de pirimidina tal como fluorouracilo (5-FU), tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico (S-1), y tegafur/uracilo (UFT), un antagonista de folato tal como metotrexato, un antibiótico antitumoral tal como daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, bleomicina, peplomicina, y actinomicina D, un alcaloide vegetal tal como paclitaxel, docetaxel, vincristina, y etopósido, y un fármaco que contiene platino tal como cisplatino, carboplatino, y nedaplatino, que provocan fácilmente mucositis oral. Los ejemplos particularmente preferidos de los mismos pueden incluir un antimetabolito basado en fluoruro de pirimidina tal como 5-FU. Estos agentes anti-cáncer se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más de los mismos.
Como se describe en la presente, la radioterapia es un tratamiento con el propósito de suprimir la proliferación de células de cáncer por la irradiación de una porción tumoral maligna con radiación. Los ejemplos de la radiación para uso en el tratamiento incluyen una radiografía y un haz de electrones. La quimiorradioterapia concurrente se refiere a un método de tratamiento que potencia el efecto de la radiación por el uso de radioterapia, que es una terapia local de cáncer, y un agente anti-cáncer en combinación. El sitio objetivo de la radioterapia no se limita en particular. Los ejemplos de la radioterapia pueden incluir radioterapia en la porción de cabeza y cuello, particularmente, en la cavidad oral o la porción faríngea.
En lo sucesivo, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los ejemplos.
Ejemplo 1
1, Prueba de eficacia bactericida en la cavidad oral con mono cynomolgus
En esta prueba, se comparó y estudió la eficacia bactericida sobre las bacterias en la cavidad oral de monos cynomolgus utilizando un contador bacteriano simplificado y una técnica de cultivo en combinación, y utilizando materiales de prueba (gluconato de olanexidina al 0,1% (p/v) y povidona-yodo al 0,47% como antisépticos bactericidas, y solución salina como un fármaco de control negativo).
1-1 Material de prueba
Se preparó una sustancia de prueba al diluir solución antiséptica de Olanedine (R) 1,5% (en lo sucesivo, denominada "OPB al 1,5%", etc.; una solución que contiene 1,508% (p/v) de gluconato de olanexidina, fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) 15 veces tal que la concentración de gluconato de olanexidina fue 0,1% (p/v) (o Pb al 0,1%). Se diluyó una sustancia de control de solución de enjuague bucal de isodina al 7% (en lo sucesivo, denominada "PVP-I al 7%", etc.; fabricada por Meiji Seika Pharma Co., Ltd.) 15 veces (PVP-I al 0,47%), y se usó solución salina (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) como estaba.
1-2 Animal de prueba
Se utilizaron monos Cynomolgus (machos, producidos en Camboya, fabricados por EveBioscience Co., Ltd.) que tenían de 2 años y 11 meses a 3 años y 11 meses de edad cuando se usaron.
Configuración de grupo 1-2-1
Se utilizó la cavidad oral de cada animal como un sitio de prueba. Se utilizaron nueve animales, y el número de sitios de prueba por grupo se estableció en 3 para embrocar OPB al 0,1%, PVP-I al 0,47% y solución salina. Las bacterias se recolectaron un total de 4 veces (antes de la embrocación de material de prueba, y 10 minutos, 6 horas y 24 horas después de la embrocación).
1-2-2 Número de animal y número de muestra
Los números de animales y los números de muestra se asignaron como se muestra en la tabla 1 a continuación. Se midieron los números de bacterias de referencia de los animales núm. 1 a 3, y los animales se sometieron a pruebas usando solución salina, OPB al 0,1% y PVP-I al 0,47% en orden descendente del número de bacterias. De manera similar, los animales núm. 4 a 6 se sometieron a pruebas con OPB al 0,1%, PVP-I al 0,47% y solución salina en orden descendente de la cantidad de bacterias, y los animales núm. 7 a 9 se sometieron a pruebas con PVP-I al 0,47%, solución salina y OPB al 0,1% en orden descendente de la cantidad de bacterias.
Tabla 1
1-3 Método de prueba
1-3-1 Anestesia
Los monos cynomolgus se anestesiaron sistémicamente por la inyección intramuscular de una solución mixta 2:1 de Ketalar (50 mg/mL en términos de ketamina, fabricado por Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd.) y Solución de Inyección de Seractal al 2% (2,0 g/100 mL en términos de xilazina, fabricado por Bayer Yakuhin, Ltd.) a 0,5 mL por kg de peso corporal.
1-3-2 Embrocación
[1] Se vertieron 100 mL de cada material de prueba en un recipiente (250 mL, fabricado por Corning Inc.) en el que se colocaron dos esponjas de cuidado bucal Mouth Pure (fabricadas por Kawamoto Corp.).
[2] El aire se evacuó de las esponjas y las esponjas se empaparon suficientemente en el material de prueba.
[3] El resultado se embrocó en la cavidad oral durante aproximadamente 2 minutos.
1-3-3 Recolección bacteriana 1
[1] Las bacterias se recolectaron de la cavidad oral de mono utilizando un guante esterilizado y un hisopo estéril (ambas paredes laterales de la cavidad oral se frotaron hacia adelante y hacia atrás dos veces).
[2] El hisopo se colocó en 5 mL de una solución de muestreo (10% (p/v) de polisorbato 80, 0,04% (p/v) de dihidrogenofosfato de potasio, 0,1% (p/v) de Triton X-100, 1,01% (p/v) de monohidrogenofosfato de sodio anhidro, 2% (p/v) de lecitina de soja, 5% (p/v) de polioxietileno (20) cetil éter, pH 7,8 a 7,9).
1-3-4 Colección bacteriana 2
[1] Se colocó un hisopo de suministros desechables para la medición (DU-AC02NP-H, fabricado por Panasonic Healthcare Co., Ltd.) en un instrumento de recolección de muestras de presión constante (DU-AE01NT-H, fabricado por Panasonic Healthcare Co., Ltd.).
[2] El hisopo se presionó con presión constante contra la lengua de mono, que entonces se frotó hacia adelante y hacia atrás tres veces a intervalos de aproximadamente 1 cm.
1-3-5 Medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral por técnica de cultivo de placa
La técnica de vertido en placa de agar y la técnica de frote de superficie de placa de agar se llevaron a cabo con referencia a los nuevos métodos de prueba microbiana GMP y los métodos estándar de análisis en la regulación de seguridad alimentaria.
[1] Cada solución de muestreo en la que se recuperaron las bacterias en 1-3-3 se agitó vigorosamente, y el resultante se utilizó como una suspensión bacteriana recuperada.
[2] 0,5 mL de la suspensión bacteriana recuperada se diluyó 10 veces, y la dilución se repitió adicionalmente por manipulación similar para hacer series de dilución de 10 veces (5 escalas).
[3] Se dispensó 1 ml de cada una de las suspensiones bacterianas recuperadas y las diluciones en serie a cada placa. Se adicionaron aproximadamente 15 mL de un medio de medición (TSA+) conservado a aproximadamente 47 °C para preparar placas de vertido. Además, se dispensaron 100 |jL de cada una de la suspensión bacteriana recuperada y las diluciones en serie a cada medio de agar de sangre o cada medio de agar de m S, y la superficie se frotó usando un esparcidor de bacterias.
[4] Después de la solidificación del medio de medición (TSA+), las placas de vertido se invirtieron, y se cultivaron hasta que se habilitó el conteo de colonias. Además, las placas frotadas en superficie se invirtieron, y se cultivaron bajo condiciones anaeróbicas hasta que se habilitó el conteo de colonias.
[5] Las colonias que proliferaron en las placas de vertido y las placas frotadas en superficie se contaron utilizando un contador de colonias (DC-3, AS ONE Corp.). Una placa de vertido en la que la cantidad de colonias era demasiada para distinguir las colonias se consideró como TNTC (demasiado numerosa para contar) sin conteo.
1-3-5 Medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral usando un contador bacteriano
[1] Se abrió un contador bacteriano (DU-AA01, fabricado por Panasonic Healthcare Co., Ltd.).
[2] Se instaló un chip de sensor de suministros prescindibles para la medición en el contador bacteriano.
[3] Se cargó una taza desechable de los suministros prescindibles para la medición en el contador bacteriano.
[4] Se cargó un hisopo en el que se recolectaron las bacterias en el centro de la taza desechable.
[5] Se cerró el contador bacteriano.
1-4 Resultados
1-5
1-4-1 Medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral por técnica de cultivo de placa
(1) Cultivo aeróbico
Los resultados se muestran en las Figura 1, El número de bacterias de referencia en la cavidad oral fue de 1,73 * 105 a 4,20 * 106. El número de bacterias en la cavidad oral después de la embrocación por solución salina fue casi constante. El número de bacterias viables fue de 6,48 * 105 UFC, 4,65 * 103 UFC y 2,35 * 104 UFC 10 minutos después de la embrocación de material de prueba, 1,66 * 106 UFC, 1,47 * 103 UFC y 4,93 * 105 UFC 6 horas después de la embrocación, y 4,67 * 105 UFC, 5,58 * 104 UFC y 1,22 * 106 UFC 24 horas después de la embrocación, para solución salina, OPB al 0,1% y PVP-I al 0,47%, respectivamente.
(2) Cultivo en medio selectivo de estreptococos
Los resultados se muestran en las Figura 2, El número de bacterias de referencia en la cavidad oral fue de 2,85 * 105 a 7,60 * 107. El número de bacterias en la cavidad oral después de la embrocación por solución salina fue casi constante. El número de bacterias viables fue de 1,26 * 106 UFC, 5,97 * 103 UFC y 7,33 * 104 UFC 10 minutos después de la embrocación de material de prueba, 5,51 * 106 UFC, 2,79 * 104 UFC y 2,20 * 106 UFC 6 horas después de la embrocación, y 1,71 * 106 UFC, 4,30 * 105 UFC y 7,81 * 106 UFC 24 horas después de la embrocación, para solución salina, OPB al 0,1% y PVP-I al 0,47%, respectivamente.
(3) Cultivo anaeróbico
Los resultados se muestran en las Figura 3, El número de bacterias de referencia en la cavidad oral fue de 2,45 * 105 a 1,65 * 107. El número de bacterias en la cavidad oral después de la embrocación por solución salina fue casi constante. El número de bacterias viables fue de 2,70 * 106 UFC, 1,33 * 104 UFC y 7,33 * 104 UFC 10 minutos después de la embrocación de material de prueba, 3,22 * 106 UFC, 1,38 * 104 UFC y 1,80 * 106 UFC 6 horas después de la embrocación, y 1,71 * 106 UFC, 3,04 * 105 UFC y 1,40 * 106 UFC 24 horas después de la embrocación, para solución salina, OPB al 0,1% y PVP-I al 0,47%, respectivamente.
1- 4-2 Medición de la cantidad de bacterias en la cavidad oral usando un contador bacteriano
Los resultados se muestran en las Figura 4, El número de bacterias de referencia en la cavidad oral fue de 1,29 * 106 a > 1,00 * 108. El número de bacterias viables fue de 2,84 * 106 UFC, < 3,49 * 105 UFC y 5,09 * 105 UFC 10 minutos después de la embrocación de material de prueba, 2,04 * 107 UFC, 5,58 * 105 UFC y 8,98 * 106 UFC 6 horas después de la embrocación, y 4,10 * 107 UFC, 3,14 * 107 UFC y 3,14 * 107 UFC 24 horas después de la embrocación, para solución salina, OPB al 0,1% y PVP-I al 0,47%, respectivamente.
Se obtuvieron resultados que tenían una tendencia similar tanto en la medición de la cantidad de bacterias por la técnica de cultivo de placa como en la medición de la cantidad de bacterias usando un contador bacteriano. Es decir, el grupo de OPB al 0,1% mantuvo la cantidad de bacterias en un valor bajo hasta 6 horas después de la embrocación, en tanto que el grupo de PVP-I al 0,47% simplemente exhibió un efecto hasta 10 minutos después de la embrocación. Sin embargo, el número de bacterias se recuperó 24 horas después de la embrocación en ambos grupos. No se observó persistencia en el grupo de PVP-I al 0,47% probablemente debido a que PVP-I es susceptible a la inactivación por materia orgánica en la cavidad oral. Se consideró que la OPB al 0,1% tenía un efecto antiséptico bactericida más persistente en la cavidad oral y era superior en la misma.
Ejemplo 2
2, Prueba bactericida en la cavidad oral usando el hámster - 1
Esta prueba tuvo como objetivo estudiar comparativamente la eficacia bactericida de un enjuague bucal (antiséptico bactericida) en la mucosa en la cavidad oral de hámsteres normales con otros agentes. Para estudiar la persistencia de la actividad bactericida, se establecieron puntos de tiempo desde después de hacer gárgaras con el material de prueba hasta 24 horas después (antes, inmediatamente después, 8 horas después y 24 horas después de hacer gárgaras), y se midió la cantidad de bacterias usando un contador bacteriano y la técnica de cultivo.
2- 1 Material de prueba
Las sustancias de prueba y las sustancias de control se utilizaron colectivamente como materiales de prueba.
2-1-1 Sustancia de prueba 1
Designación: OPB-1 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
2-1-2 Sustancia de prueba 2
Designación: OPB-2 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
Lipidure(R) ... 1,0 %p/v
2-1-3 Sustancia control 1
Designación/nombre abreviado: base/Base
Fórmula:
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
2-1-4 Sustancia control 2
Designación/nombre abreviado: Peridex(R)/CHG al 0,12%
Fórmula: gluconato de clorhexidina... 0,12 %p/v
2-1-5 Sustancia control 3
Designación/nombre abreviado: Solución de enjuague bucal de isodina 0,47%/PVP-I al 0,47%
Fórmula: Dilución de 15 veces de solución de enjuague bucal de isodina al 7% (PVP-I al 7%, fabricada por Meiji Seika Pharma Co., Ltd.)
2-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 6 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 4 animales por grupo.
2-3 Método de prueba
2-3-1 Anestesia
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
2-3-2 Administración de material de prueba
Cada hámster se fijó en la posición de supina bajo anestesia, y se inyectó 1 mL de cada material de prueba en un abazón. Treinta segundos después, se eliminó el material de prueba, y se extrajo un material de prueba redundante del abazón usando un hisopo estéril.
2-3-3 Recolección bacteriana
Las bacterias se recolectaron de ambos abazones bajo anestesia utilizando un hisopo estéril en un total de 4 puntos de tiempo (antes de la administración del material de prueba, 0 h, 8 h y 24 h). El hisopo después de la recolección se sumergió en 5 mL de un medio SCDLP, entonces se agitó y se usó como muestra para el conteo bacteriano.
2-3-4 Medición de la cantidad de bacterias sobrevivientes
La técnica de vertido en placa de agar se llevó a cabo con referencia a los nuevos métodos de prueba microbiana GMP 1) y los métodos estándar de análisis en la regulación de seguridad alimentaria 2).
[1] Se recolectaron 500 μL de la muestra para el conteo bacteriano, y se realizaron series de dilución de 10 veces de 101 veces a 106 veces utilizando 4,5 mL de una solución de diluyente.
[2] Se dispensó 1 ml de cada una de las muestras no diluidas para el recuento bacteriano y las suspensiones bacterianas diluidas a cada placa estéril.
[3] Se dispensaron rápidamente 15 mL de un medio de medición (TSA+) incubado en un baño de termostato ajustado a aproximadamente 47 °C a la placa.
[4] Después de la solidificación del medio de medición, las placas de vertido resultantes se invirtieron en una incubadora, y se cultivaron a 35 °C hasta que las colonias se pudieron contar (aproximadamente 2 días).
[5] Después del cultivo, las colonias que proliferaron en las placas de vertido se contaron visualmente. Una placa de vertido en la que la cantidad de colonias era demasiada para distinguir las colonias se consideró como TNTC (demasiado numerosa para contar) sin conteo.
[6] El número de colonias se multiplicó por la relación de dilución para calcular el número de bacterias sobrevivientes.
2-4 Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 5 y en la Tabla 2,
Tabla 2
El número de bacterias en la cavidad oral antes de la administración del material de prueba no difirió entre los grupos. La eficacia bactericida fue OPB-1 al 0,1% = OPB-2 al 0,1% > CHG al 0,12% > PVP-I al 0,47% > Base inmediatamente después de la administración del material de prueba, fue OPB-1 al 0,1% = OPB-2 al 0,1% = CHG al 0,12% > PVP-I al
0,47% = Base 8 horas después de la administración, y no difirió entre los grupos 24 horas después de la administración. A partir de estos resultados, la eficacia bactericida en la cavidad oral fue equivalente entre OPB al 0,1% y CHG al 0,12%, y PVP-I al 0,47% tuvo un efecto inmediato débil sin actividad persistente observada.
La razón por la que la actividad bactericida de PVP-I al 0,47% fue baja en esta prueba fue que la inactivación por proteínas y similares en la cavidad oral probablemente hizo una contribución significativa a la misma. CHG al 0,12%, como en OPB al 0,1%, se consideró como un antiséptico bactericida que tiene actividad persistente en la cavidad oral.
Ejemplo 3
3, Prueba bactericida en la cavidad oral usando el hámster - 2
Esta prueba tuvo como objetivo estudiar la influencia de una concentración de olanexidina en la eficacia bactericida de un enjuague bucal (antiséptico bactericida) en la mucosa en la cavidad oral de hámsteres normales.
3-1 Material de prueba
Las sustancias de prueba y una sustancia de control se utilizaron colectivamente como materiales de prueba.
3-1-1 Sustancia de prueba 1
Designación: OPB-1 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,07 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol ... 0,10 %p/v
3-1-2 Sustancia de prueba 2
Designación: OPB-2 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,07 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) ... 1,00 %p/v
3-1-3 Sustancia de prueba 3
Designación: 0,5% de OPB-3
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,50 %p/v
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) ... 0,36 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) ... 5,00 %p/v
3-1-4 Sustancia de prueba 4
Designación: 1% de OPB-2
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 1,00 %p/v
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,72 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol ... 10,00 %p/v
3-1-5 Sustancia control
Designación: base
Fórmula:
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,07 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol ... 0,10 %p/v
3-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 6 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 3 animales por grupo.
3-3 Método de prueba
3-3-1 Anestesia
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
3-3-2 Administración de material de prueba
Cada hámster se fijó en la posición de supina bajo anestesia, y se inyectó 1 mL de cada material de prueba en una bolsa de la mejilla. Un minuto después, se eliminó el material de prueba, y se extrajo un material de prueba redundante del abazón usando un hisopo estéril.
3-3-3 Recolección bacteriana
Las bacterias se recolectaron de ambos abazones bajo anestesia utilizando un hisopo estéril en un total de 5 puntos de tiempo (antes de la administración del material de prueba, 0 h, 1 h, 3 h y 6 h). El hisopo después de la recolección se sumergió en 5 mL de un medio SCDLP, entonces se agitó y se usó como muestra para el conteo bacteriano.
3-3-4 Medición de la cantidad de bacterias sobrevivientes
El número de bacterias supervivientes se midió de la misma manera que en 2-3-4,
3- 4 Resultados
Los resultados se muestran en las Figura 6, Como es evidente a partir de los resultados, la OPB al 0,1% puede reducir la cantidad de bacterias a un valor bajo de manera persistente (hasta 6 horas después). La actividad persistente fue mejor a una concentración de OPB de 0,5% p/v o mayor.
Ejemplo 4
4, Prueba de irritación de la mucosa oral con hámster - 1
En esta prueba, las formulaciones de fármacos de estudio con fórmulas base variables de gluconato de olanexidina al 0,1% se administraron repetidamente a los abazones de los hámsters durante 14 días, y se estudiaron comparativamente para el grado de irritación.
4- 1 Sustancia de prueba
4-1-1 Sustancia de prueba 1
Designación: OPB-1 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
4-1-2 Sustancia de prueba 2
Designación: OPB-2 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic L-31 ... 1,0 %p/v
4-1-3 Sustancia de prueba 3
Designación: OPB-3 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
4-1-4 Sustancia de prueba 4
Designación: OPB-4 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-85 ... 1,0 %p/v
4-1-5 Sustancia de prueba 5
Designación: OPB-5 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic F-127 ... 1,0 %p/v
4-1-6 Sustancia de prueba 6
Designación: OPB-6 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,14 %p/v
Pluronic F-68 ... 1,0 %p/v
4-1-7 Sustancia de prueba 7
Designación: OPB-7 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Trehalosa ... 5,0 %p/v
4-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 8 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 3 animales por grupo.
4-3 Método de prueba
4-3-1 Método de aplicación de sustancia de prueba
(1) Cantidad aplicada
Se aplicó 1 mL de cada sustancia de prueba al abazón derecho.
(2) Método de aplicación
[1] La anestesia se indujo por anestesia con gas [inducción de anestesia: 3,0 L/min de aire con 3% de isoflurano (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.)].
[2] Cada animal se fijó en la posición de supina bajo mantenimiento de la anestesia (la concentración se ajustó adecuadamente). El abazón del animal se tiró con un hisopo, y el abazón tirado se pellizcó ligeramente con una mano.
[3] Se removió la materia extraña, como el alimento, unida a la mucosa del abazón, utilizando solución salina y un hisopo para una buena higiene. Entonces, el abazón se volvió a colocar en su lugar.
[4] Se aplicó 1 mL de cada sustancia de prueba al abazón derecha usando una jeringa de 1 mL y una sonda para administración oral, y se insertó una sonda vacante para administración oral ajustada en una jeringa de 1 mL en el abazón izquierdo, y se decanuló.
[5] Treinta segundos después de la aplicación, el animal se invirtió a la posición prona a fin de impedir el reflujo de la sustancia de prueba en el tracto respiratorio, y la sustancia de prueba se eliminó. Toda la sustancia de prueba redundante en la cavidad oral se removió utilizando un hisopo.
[6] Se observó y registró el tono de color y similares de la mucosa de mejilla en el sitio de aplicación. Se usó un collar para hámsters en el cuello del animal, y entonces el animal se llevó de vuelta a una jaula.
[7] La manipulación descrita anteriormente se repitió dos veces al día (mañana y tarde) durante 14 días.
4-3-2 Examen y observación
(1) Observación del estado general
Se observó el estado general de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba y al finalizar la aplicación en el período de aplicación (día 1 a día 14). La observación también se realizó el día siguiente al final del período de aplicación (Día 15).
(2) Medición de peso corporal
Se midió el peso corporal de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba en el período
de aplicación (día 1 a día 14). La medición también se realizó el día siguiente al final del período de aplicación (Día 15). Sin embargo, el peso corporal no se midió en los días 13 y 14 debido al desglose de una escala de peso corporal. (3) Método de observación macroscópica en el sitio de aplicación
Se observó el estado de la mucosa del abazón y se puntuó en cuanto a los abazones de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba y al finalizar la aplicación en el período de aplicación (día 1 a día 14). La observación también se realizó el día (24 ± 2 horas) después del final del período de aplicación (Día 15). El sitio de observación se estableció en la mucosa de mejilla en un sitio en contacto con cada material de prueba. Con respecto a la técnica de evaluación de observación macroscópica, los grados de eritema y formación de escaras se calificaron numéricamente (grado de estomatitis) de acuerdo con los criterios de observación y la calificación numérica descrita en la tabla 3 a continuación (ISO 10993-10, anexo B.3 "tabla B.2 Sistema de calificación para reacciones orales y de pene"). También se registraron otras manifestaciones detectadas. Con base en los resultados de observación obtenidos, se adicionaron los respectivos grados numéricos para la mucosa de los animales de cada grupo para cada material de prueba, y la suma se dividió por el número de observaciones y el número de animales para determinar un valor promedio (redondeado a la unidad), que se utilizó como material de referencia para la evaluación integral.
[Tabla 3]
Tabla B.2 Sistema de clasificación para reacciones orales y de pene
(Eritema y formación de escaras) Gradación numérica Sin eritema 0 Eritema muy leve (apenas perceptible) 1 Eritema bien definido 2 Eritema moderado 3 Eritema grave (enrojecimiento de remolacha) a la formación de escaras que previene la
gradación del eritema 4
(4) Examen patológico
Cada animal se sacrificó por sangrado bajo anestesia con isoflurano después de completar la observación macroscópica el día siguiente al final del período de aplicación, y los abazones derecha e izquierda se recolectaron y se fijaron en una solución de formalina amortiguada neutral al 10%. Las muestras teñidas con h E se realizaron de acuerdo con una técnica de rutina, y se llevó a cabo un examen patológico. En cuanto a la técnica de evaluación de observación macroscópica, se registraron manifestaciones o grados con respecto a cada ítem de epitelio, infiltración leucocitaria, hiperemia y edema de acuerdo con los criterios descritos en ISO 10993-10, Anexo B.3 “Tabla B.3 Sistema de calificación para examen microscópico para reacción de tejido oral, de pene, rectal y vaginal”. También se registraron otras manifestaciones observadas.
(5) Evaluación integral
La influencia de cada material de prueba en la mucosa oral se evaluó exhaustivamente con base en el grado de reacción de cada material de prueba obtenido de los resultados de observación macroscópica y los resultados de observación patológica sobre la mucosa de mejilla, con referencia a las transiciones en el estado general y el peso corporal en el período de observación.
4-4 Resultados
4-4-1 Estado general
No se observó ninguna anomalía en ninguno de los animales.
4-4-2 Peso corporal
Los resultados se muestran en las Figura 7, El peso corporal del grupo de OPB-5 al 0,1% apenas cambió. Los valores promedio de los otros grupos se incrementaron gradualmente.
4-4-3 Observación macroscópica del sitio de aplicación
Los resultados se muestran en la figura 8, y el abazón de cada grupo en el último día se muestra en las fotos 1 a 8 de la figura 9. Apenas se observó irritación tal como eritema en todas las formulaciones de fármacos. Sin embargo, se observó un síntoma tipo leucoplasia (queratosis o espesamiento incrementada) en OPB-1, -2, -6, -7 y -8 al 0,1%. Por otro lado, no se observó anormalidad en OPB-3, -4 y -5 al 0,1%.
4- 4-4 Examen histopatológico
Los resultados se muestran en las Figura 10. Se calculó un índice de inflamación promedio de cada individuo y un índice de inflamación promedio de cada grupo por la gradación del epitelio (degeneración celular, metaplasia y erosión), infiltración leucocitaria, hiperemia y edema de acuerdo con los criterios de evaluación descritos en ISO 10993-10, Anexo B.3 “Tabla B.3 Sistema de gradación para examen microscópico para reacción de tejido oral, de pene, rectal y vaginal”. También se registraron manifestaciones distintas de los criterios de evaluación. Como resultado, no se observó ningún cambio en el valor promedio del grupo de OPB-3 al 0,1%. Se observó degeneración celular del epitelio e infiltración leucocitaria mínima a moderada en los otros grupos, incluyendo el grupo de OPB-1 al 0,1%, y se evaluó el índice de inflamación como que es el mínimo de 1 a 3, En estos grupos, se observaron edemas intercelulares muy leves e hiperqueratosis de muy leve a leve como manifestaciones distintas de los criterios de evaluación.
Estos resultados sugirieron que la base Pluronic P-123 utilizada para OPB-3 al 0,1% es particularmente útil como una base para una formulación de fármaco para la aplicación de gluconato de olanexidina a la mucosa oral. Los resultados también sugirieron que Pluronic P-85 y Pluronic F-127 utilizados para OPB-4 y - 5 al 0,1%, que se encontró que estaban libres de anomalías en la observación macroscópica, también eran utilizables como bases para una formulación de fármaco para la aplicación de gluconato de olanexidina a la mucosa oral.
Ejemplo 5
5, Prueba de irritación de la mucosa oral con hámster - 2
La prueba de irritación del ejemplo 4 sugirió que la base Pluronic P-123 es útil como una base para una formulación de fármaco para la aplicación de gluconato de olanexidina a la mucosa oral. Por consiguiente, en esta prueba, se adoptó Pluronic P-123 como una base para hacer una formulación de fármaco que no tiene irritación, y posteriormente, se estudiaron una concentración de OPB y una concentración de base. El sistema de prueba se llevó a cabo al realizar la administración repetida al abazón de hámster y al prolongar el período de 2 semanas a 4 semanas.
5- 1 Sustancia de prueba
5-1-1 Sustancia de prueba 1
Designación: OPB-1 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 0,50 %p/v
5-1-2 Sustancia de prueba 2
Designación: OPB-2 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
5-1-3 Sustancia de prueba 3
Designación: OPB-3 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 0,50 %p/v
Lipidure(R) ... 1,0 %p/v
5-1-4 Sustancia de prueba 4
Designación: OPB-4 al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
Lipidure(R) ... 1,0 %p/v
5-1-5 Sustancia de prueba 5
Designación: 0,3% de OPB-1
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,30 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,22 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,50 %p/v
5-1-6 Sustancia de prueba 6
Designación: 0,3% de OPB-2
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,30 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,22 %p/v
Pluronic P-123 ... 3,0 %p/v
5-1-7 Sustancia de prueba 7
Designación: 0,3% de OPB-3
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,30 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,22 %p/v
Pluronic P-85 ... 1,50 %p/v
5-1-8 Sustancia de prueba 8
Designación: 0,3% de OPB-4
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,30 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,22 %p/v
Pluronic P-85 ... 3,0 %p/v
5-1-9 Sustancia de prueba 9
Designación: 0,5% de OPB-1
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,50 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,36 %p/v
Pluronic P-123 ... 2,50 %p/v
5-1-10 Sustancia de prueba 10
Designación: 0,5% de OPB-2
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,50 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,36 %p/v
Pluronic P-123 ... 5,0 %p/v
5-1-11 Sustancia de prueba 11
Designación: 0,5% de OPB-3
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,50 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,36 %p/v
Pluronic P-123 ... 2,50 %p/v
Lipidure(R) ... 1,0 %p/v
5-1-12 Sustancia de prueba 12
Designación: 0,5% de OPB-4
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,50 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,36 %p/v
Pluronic P-123 ... 5,0 %p/v
Lipidure(R) ... 1,0 %p/v
5-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 8 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 3 animales por grupo.
5-3 Método de prueba
5-3-1 Método de aplicación de sustancia de prueba
(1) Cantidad aplicada
Se aplicó 1 mL de cada sustancia de prueba al abazón izquierdo.
(2) Método de aplicación
[1] La anestesia se indujo por anestesia con gas [inducción de anestesia: 3,0 L/min de aire con 3% de isoflurano (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.)].
[2] Cada animal se fijó en la posición de supina bajo mantenimiento de la anestesia (la concentración se ajustó adecuadamente). El abazón del animal se tiró con un hisopo, y el abazón tirado se pellizcó ligeramente con una mano.
[3] Se removió la materia extraña, como el alimento, unida a la mucosa del abazón, utilizando solución salina y un hisopo para una buena higiene. Entonces, el abazón se volvió a colocar en su lugar.
[4] Se aplicó 1 mL de cada sustancia de prueba al abazón izquierda usando una jeringa de 1 mL y una sonda para administración oral, y se insertó una sonda vacante para administración oral ajustada en una jeringa de 1 mL en el abazón derecho, y se decanuló.
[5] Treinta segundos después de la aplicación, el animal se invirtió a la posición prona a fin de impedir el reflujo de la sustancia de prueba en el tracto respiratorio, y la sustancia de prueba se eliminó. Toda la sustancia de prueba redundante en la cavidad oral se removió utilizando un hisopo.
[6] Se observó y registró el tono de color y similares de la mucosa de mejilla en el sitio de aplicación, y entonces se llevó al animal a una jaula.
[7] La manipulación descrita anteriormente se repitió dos veces al día (mañana y tarde) durante 28 días.
5-3-2 Examen y observación
(1) Observación del estado general
Se observó el estado general de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba y al finalizar la aplicación en el período de aplicación (día 1 a día 28). La observación también se realizó el día siguiente al final del período de aplicación (Día 29).
(2) Medición de peso corporal
Se midió el peso corporal de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba en el período de aplicación (día 1 a día 28). La medición también se realizó el día siguiente al final del período de aplicación (Día 29).
(3) Método de observación macroscópica en el sitio de aplicación
Se observó el estado de la mucosa del abazón y se puntuó con respecto a los abazones de todos los animales de cada grupo antes de la aplicación del material de prueba en el período de aplicación (día 1 a día 28). La observación también se realizó el día (24 ± 2 horas) después del final del período de aplicación (Día 29). El sitio de observación se estableció en la mucosa de mejilla en un sitio en contacto con cada material de prueba. Con respecto a la técnica de evaluación de observación macroscópica, los grados de eritema y formación de escaras se calificaron numéricamente (grado de estomatitis) de acuerdo con los criterios de observación y la calificación numérica descrita en la tabla 3 anterior (ISO 10993-10, anexo B.3 "tabla B.2 Sistema de calificación para reacciones orales y de pene"). También se registraron otras manifestaciones detectadas. Con base en los resultados de observación obtenidos, se adicionaron los respectivos grados numéricos para la mucosa de los animales de cada grupo para cada material de prueba, y la suma se dividió por el número de observaciones y el número de animales para determinar un valor promedio (redondeado a la unidad), que se utilizó como material de referencia para la evaluación integral.
(4) Examen patológico
Cada animal se sacrificó por sangrado bajo anestesia con isoflurano después de completar la observación macroscópica el día siguiente al final del período de aplicación, y los abazones derecha e izquierda se recolectaron y se fijaron en una solución de formalina amortiguada neutral al 10%. Las muestras teñidas con h E se realizaron de acuerdo con una técnica de rutina, y se llevó a cabo un examen patológico. En cuanto a la técnica de evaluación de observación macroscópica, se registraron manifestaciones o grados con respecto a cada ítem de epitelio, infiltración leucocitaria, hiperemia y edema de acuerdo con los criterios descritos en ISO 10993-10, Anexo B.3 “Tabla B.3 Sistema de calificación para examen microscópico para reacción de tejido oral, de pene, rectal y vaginal”. También se registraron otras manifestaciones observadas.
(5) Evaluación integral
La influencia de cada material de prueba en la mucosa oral se evaluó exhaustivamente con base en el grado de reacción de cada material de prueba obtenido de los resultados de observación macroscópica y los resultados de observación patológica sobre la mucosa de mejilla, con referencia a las transiciones en el estado general y el peso corporal en el período de observación.
5-4 Resultados
5-4-1 Estado general
No se observó ninguna anomalía en ninguno de los animales.
5-4-2 Peso corporal
El peso corporal se incrementó con el paso del tiempo en todos los grupos y apenas difirió entre los grupos.
5-4-3 Observación macroscópica del sitio de aplicación
Los resultados se muestran en las Figura 11. No se observó irritación como eritema en todas las formulaciones de fármacos (gradación numérica: 0). Sin embargo, se observó un síntoma tipo leucoplasia (queratosis o espesamiento incrementada) en OPB que tenía una concentración de 0,3% o superior. Por otro lado, no se observó anormalidad en OPB con una concentración de 0,1%.
5- 4-4 Examen histopatológico
Los resultados se muestran en las Figura 12. Se calculó un índice de inflamación promedio de cada individuo y un índice de inflamación promedio de cada grupo por la gradación del epitelio (degeneración celular, metaplasia y erosión), infiltración leucocitaria, hiperemia y edema de acuerdo con los criterios de evaluación descritos en ISO 10993-10, Anexo B.3 “Tabla B.3 Sistema de gradación para examen microscópico para reacción de tejido oral, de pene, rectal y vaginal”. También se registraron manifestaciones distintas de los criterios de evaluación. Como resultado, no se observó reacción inflamatoria en cada grupo de OPB al 0,1%. Se observó degeneración del epitelio e infiltración leucocitaria en cada grupo de OPB que tiene una concentración de 0,3% o superior, y todas las reacciones fueron mínimas con un índice de inflamación de 1 a 3, Se observó hiperqueratosis de muy leve a leve como manifestaciones distintas a los criterios de evaluación en algunos individuos del grupo de OPB al 0,1%, y se observó hiperqueratosis de muy leve a moderada y crecimiento muy leve de células espinosas en cada grupo de OPB que tenía una concentración de 0,3% o superior. Además, se observaron microabscesos intraepidérmicos en el grupo de control (abazón derecho: Lado operado por simulación) parecía ser una lesión que se presenta naturalmente.
Ejemplo 6
6, Prueba de eficacia en el modelo de estomatitis de hámster inducida por 5-FU - 1
En esta prueba, se probó la eficacia de una formulación de fármaco de OPB en modelos de estomatitis inducida por 5-FU. Específicamente, las mediciones de la cantidad de bacterias en la cavidad oral con el paso del tiempo y la evaluación de la estomatitis se realizaron al hacer gárgaras en la cavidad oral con OPB al 0,1% en modelos de estomatitis inducida por 5-FU.
6- 1 Material de prueba
Se utilizaron colectivamente una sustancia de prueba y una sustancia de control como materiales de prueba.
6-1-1 Sustancia de prueba
Designación: OPB al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,14 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol ... 0,10 %p/v
6-1-2 Sustancia control
Designación: base
Fórmula:
polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,07 %p/v
polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol ... 0,10 %p/v
6-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 6 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 5 animales por grupo.
6-3 Método de prueba
6-3-1 Anestesia
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
6-3-2 Elaboración de modelos de estomatitis
El 5-FU se administró por vía intraperitoneal a 60 mg/kg a los hámsters bajo anestesia. La administración se realizó un total de dos veces el día 0 y el día 2,
En el día 4, se extrajo el abazón de cada hámster bajo anestesia. Se removieron el alimento y la estera de animales de laboratorio acumulados en el abazón, y el abazón se acarició con una almohadilla de algodón saturada con solución salina. La capa superficial (capa córnea) del abazón se cepilló con un cepillo de alambre de precisión (^2,34 mm, fabricado por Sumflex. Co., Ltd.). El abazón cepillado de esta manera se devolvió a la cavidad oral.
6-3-3 Administración de material de prueba
Cada hámster se fijó en la posición de supina bajo anestesia, y se inyectó 1 mL de cada material de prueba en un abazón. Treinta segundos después, se eliminó el material de prueba, y se extrajo un material de prueba redundante del abazón usando un hisopo estéril. Esta administración por la manipulación de gárgaras se realizó dos veces al día. La administración no se llevó a cabo después de que el trastorno de estomatitis alcanzara el pico.
6-3-4 Recolección bacteriana
En los días 0, 4, 7, 10 y 17, se recolectaron bacterias de ambos abazones bajo anestesia usando un hisopo estéril en un total de 4 puntos de tiempo (antes de la primera administración de material de prueba, 0 horas y 6 horas más tarde). Sin embargo, en los días 10 y 17 sin aplicación del material de prueba, las bacterias se recolectaron sólo una vez. El hisopo después de la recolección se sumergió en 5 mL de un medio SCDLP, entonces se agitó y se usó como muestra para el conteo bacteriano.
6-3-5 Medición de la cantidad de bacterias sobrevivientes
La técnica de vertido en placa de agar se llevó a cabo con referencia a los nuevos métodos de prueba microbiana GMP 1) y los métodos estándar de análisis en la regulación de seguridad alimentaria 2).
[1] Se recolectaron 500 |jL de la muestra para el conteo bacteriano, y se realizaron series de dilución de 10 veces de 101 veces a 104 veces utilizando 4,5 mL de una solución de diluyente.
[2] Se dispensó 1 ml de cada una de las muestras no diluidas para el recuento bacteriano y las suspensiones bacterianas diluidas a cada placa estéril.
[3] Se dispensaron rápidamente 15 mL de un medio de medición (TSA+) incubado en un baño de termostato ajustado a aproximadamente 47 °C a la placa.
[4] Después de la solidificación del medio de medición, las placas de vertido resultantes se invirtieron en una incubadora, y se cultivaron a 35 °C hasta que las colonias se pudieron contar (aproximadamente 2 días).
[5] Después del cultivo, las colonias que proliferaron en las placas de vertido se contaron visualmente. Una placa de vertido en la que la cantidad de colonias era demasiada para distinguir las colonias se consideró como TNTC (demasiado numerosa para contar) sin conteo.
6-3-6 Cálculo de la cantidad de bacterias sobrevivientes
El número de colonias adoptadas con base en la sección 6-3-5 se dividió por la relación de dilución para determinar el número de bacterias sobrevivientes (UFC/mL). El número de colonias adoptadas se redondeó a un decimal y se mostró. El número de bacterias sobrevivientes (UFC/hisopo) se calculó de acuerdo con la siguiente expresión.
A: el número de colonias adoptadas
El número de bacterias sobrevivientes (UFC/hisopo) = A x relación de dilución x Cantidad del fluido de muestra (5 mL)
La reducción logarítmica se determinó adicionalmente de acuerdo con la expresión que se proporciona a continuación a partir del valor logarítmico de la cantidad de bacterias sobrevivientes. La reducción logarítmica se redondeó a dos decimales y se mostró. Cuando el número de bacterias sobrevivientes fue 1 o menos, el valor logarítmico se estableció en 0,
B: valor logarítmico del número de bacterias viables al punto de referencia
C: valor logarítmico del número de bacterias viables después de la embrocación de material de prueba
Reducción logarítmica = B- C
6-3-7 Análisis estadístico
Se determinaron una media y una desviación estándar en el número de bacterias viables (UFC/hisopo) de cada grupo y su valor logarítmico. El número de bacterias viables se redondeó a la unidad y se mostró en número entero. El valor logarítmico del número de bacterias viables se redondeó a dos decimales y se mostró. Cuando el número de bacterias viables fue 0, el valor logarítmico del número de bacterias viables se estableció en 0, No se realizó ningún ensayo debido a una prueba exploratoria.
6-3-8 Evaluación de estomatitis
Se evaluó un grado de estomatitis con base en la tabla 4 a continuación.
T l 4
6-4 Resultados
6-4-1 El número de bacterias
Los resultados se muestran en la Tabla 5 y en la Figura 13. La disminución en la cantidad de bacterias después de la administración se marcó en el grupo de OPB al 0,1% en los días 0, 4 y 10, en tanto que el valor de la disminución en la cantidad de bacterias fue muy pequeño en el día 7 cuando se marcó el incremento en la gravedad de estomatitis.
Tabla 5
6-4-2 Grado de estomatitis
Los resultados se muestran en las Figura 14, El grado de estomatitis fue marcadamente bajo en el grupo de OPB al 0,1%.
En esta prueba, el valor de la disminución en la cantidad de bacterias fue bajo en el día 7 en el grupo de OPB al 0,1% probablemente debido a la reducción en la actividad bactericida debido al método de recolección bacteriana o un exceso de una efusión. Esta prueba sugirió que el incremento de la gravedad de la estomatitis se mitiga por la administración de OPB al 0,1% y, por lo tanto, manteniendo la cavidad oral limpia.
Ejemplo 7
7, Prueba de eficacia en el modelo de estomatitis de hámster inducida por 5-FU - 2
En esta prueba, se estudiaron comparativamente los efectos mitigadores de estomatitis de gluconato de olanexidina al 0,1% y CHG al 0,1% en modelos de estomatitis de hámster inducida por 5-FU.
7-1 Material de prueba
Las sustancias de prueba y una sustancia de control se utilizaron colectivamente como materiales de prueba.
7-1-1 Sustancia de prueba 1
Designación: OPB al 0,1%
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
7-1-2 Sustancia de prueba 2
Designación: Peridex(R)/CHG al 0,1%
Fabricante: Productos dentales 3M ESPE
Fórmula: gluconato de clorhexidina... 0,12 %p/v
7-1-3 Sustancia control
Designación: base
Fórmula: polioxietileno (20) polioxipropileno (20) glicol ... 0,07 %p/v
7-2 Bacteria utilizada
En esta prueba, Staphylococcus aureus (ATCC No: 6538, fabricada por Microbiologies, Inc.), que es un habitante normal en la cavidad oral.
7-3 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 6 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 5 animales por grupo.
7-4 Método de prueba
7-4-1 Preparación de la suspensión bacteriana de prueba
[1] Se sacó un frasco almacenado que contenía gránulos bacterianos y se devolvió a temperatura ambiente.
[2] Se sacó un gránulo bacteriano del frasco y se transfirió a un tubo estéril.
[3] Se adicionaron 0,5 mL de solución salina a la misma.
[4] El gránulo bacteriano se aplastó con un hisopo estéril para preparar un fluido bacteriano suspendido.
[5] El fluido bacteriano suspendido se inoculó en un área redonda de aproximadamente 2 cm de diámetro en una placa de TSA usando un hisopo estéril y se extendió desde el área de inoculación usando un asa de platino.
[6] La placa de TSA rayada se invirtió, y se cultivó hasta que se formaron colonias.
[7] Se seleccionó una sola colonia de entre las colonias formadas, se recolectó con una aguja de platino y se apuñaló en un medio Casitone.
[8] El medio Casitone en el que se apuñaló el inoculante se cultivó hasta que se pudo confirmar la proliferación de bacterias.
[9] Después de la confirmación de la proliferación de bacterias, las bacterias se refrigeraron (valor establecido: 2 a 8°C).
[10] Una porción de las bacterias de prueba refrigeradas en el medio Casitone se recolectó con una aguja de platino, se transfirió a un tubo estéril de 14 mL que contenía 5 mL de un medio de MHB, y se cultivó estáticamente hasta que las bacterias proliferaron.
[11] Después del cultivo, se recolectaron 10 μL de la solución de cultivo con una punta estéril, se transfirieron nuevamente a un tubo estéril de 14 mL que contenía 5 mL de un medio de MHB y se cultivaron estáticamente hasta que las bacterias proliferaron.
[12] Después del cultivo, se recuperaron aproximadamente 5 mL de la solución de cultivo bacteriano de prueba subcultivada en el medio de MHB en un tubo cónico de 15 mL. Después de la adición de 8 mL de solución salina, la mezcla se agitó suavemente.
[13] El tubo se centrifugó a 3000 rpm a 23 °C durante 10 minutos (centrífuga enfriada 5800, rotor RS-720, fabricado por Kubota Corp.), y el sobrenadante se descartó.
[14] Las bacterias de prueba precipitadas se suspendieron por la adición de 1 mL de agua destilada (agua destilada de Otsuka, fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.).
[15] El fluido bacteriano suspendido se transfirió a un tubo estéril de 14 mL, y la turbidez se determinó usando McFarland Standard (producto Núm. 70900, fabricado por Sysmex-Biomerieux Co., Ltd. "). La concentración de la suspensión bacteriana se ajustó por la adición de solución salina a fin de alcanzar McFarland 5,
[16] El fluido bacteriano suspendido ajustado a McFarland 5 se utilizó como una suspensión bacteriana de prueba.
7-4-2 Anestesia
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
7-4-3 Elaboración de modelos de estomatitis
El 5-FU se administró por vía intraperitoneal a 60 mg/kg a los hámsters bajo anestesia. La administración se realizó un total de dos veces el día 0 y el día 2, En el día 4, se extrajo el abazón de cada hámster bajo anestesia. Se removieron el alimento y la estera de animales de laboratorio acumulados en el abazón, y el abazón se acarició con una almohadilla de algodón saturada con solución salina. La capa superficial (capa córnea) del abazón se cepilló con un cepillo de alambre de precisión (^2,34 mm, fabricado por Sumflex. Co., Ltd.). El abazón cepillado de esta manera se devolvió a la cavidad oral.
7-4-4 Administración de material de prueba
Cada material de prueba se embrocó dos veces al día en el abazón de hámster bajo anestesia usando un hisopo (durante 4 días a partir del día de agrupación). Sin embargo, en el cuarto día, la administración se realizó una vez (sólo en la mañana).
7-4-5 Embrocación de la suspensión bacteriana de prueba
La suspensión bacteriana de prueba preparada en 7-4-1 se embrocó una vez al día antes de la administración de material de prueba en la mañana al abazón de hámster bajo anestesia usando un asa de platino (durante 5 días a partir del día de agrupación).
7-4-6 Evaluación de estomatitis
Se evaluó un grado de estomatitis con base en la Tabla 4 anterior.
7-4-7 Análisis estadístico
Se determinaron una media y una desviación estándar en la calificación de cada grupo, y se creó una gráfica utilizando sólo la media. No se realizó ningún ensayo debido al análisis exploratorio.
7- 5 Resultados
Los resultados se muestran en las Figura 15. Se observó una tendencia a mitigar el incremento de la gravedad de la estomatitis en el grupo de OPB al 0,1% en comparación con los grupos de base y CHG al 0,1%. El grado fue casi el mismo sin diferencia entre el grupo de base y el grupo de CHG al 0,1%. A partir del efecto de mitigar el incremento de la gravedad de la estomatitis, se consideró que la OPB al 0,1% es superior en eficacia bactericida sobre las bacterias embrocadas o el habitante normal en la mucosa del abazón a CHG al 0,1%.
Ejemplo 8
8, Prueba de eficacia en modelo de hámster de estomatitis inducida por el uso de 5-FU e irradiación de radiación en combinación
En esta prueba, se aplicó una formulación de fármaco de OPB al 0,1% que contenía Pluronic P-123 como base por la técnica de gárgaras a modelos de estomatitis de hámster inducida por el uso de 5-FU e irradiación de radiación en combinación, y se estudió comparativamente para un efecto mitigador de estomatitis.
8- 1 Material de prueba
Se utilizaron colectivamente una sustancia de prueba y una sustancia de control como materiales de prueba.
8-1-1 Sustancia de prueba
Designación: OPB
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
8-1-2 Sustancia control
Designación/nombre abreviado: base/Base
Fórmula:
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
8-2 Animal utilizado
Masculino Slc: Los hámsteres sirios que tenían 6 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 8 animales por grupo.
8-3 Método de prueba
8-3-1 Anestesia
(1) En el momento de la irradiación de radiación
El somnopentilo(R) (fabricado por Kyoritsuseiyaku Corp.) se administró por vía intraperitoneal a 40 mg/kg.
(2) En el momento de la evaluación de la estomatitis y la administración de material de prueba
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (fabricado por Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
8-3-2 Elaboración de modelos de estomatitis
(1) Irradiación de radiación
En el día 0, se extrajo el abazón de cada hámster bajo anestesia usando un hisopo. Se removieron el alimento y la estera de animales de laboratorio acumulados en el abazón, y el abazón se acarició con una almohadilla de algodón saturada con solución salina. El cuerpo y la bolsa para las mejillas se fijaron sobre una placa acrílica moldeada. Una región distinta del abazón en un sitio de irradiación se cubrió con plomo, y el abazón se irradió con radiación (40 Gy) en condiciones de [distancia de placa de estante: 12,5 cm, voltaje de tubo: 160 kV, corriente de tubo: 6,2 mA]. Sin embargo, la irradiación se realizó para un abazón por individuo, y se asignaron a cada grupo cuatro animales con el abazón izquierdo irradiado y cuatro animales con el abazón derecho irradiado.
(2) Administración de 5-FU
Se administró 5-FU por vía intraperitoneal a 60 mg/kg a los hámsteres un total de tres veces los días 0, 5, y 10.
8-4-3 Administración de material de prueba
Cada hámster se fijó en la posición de supina bajo anestesia, y se inyectó 1 mL de cada material de prueba en un abazón. Treinta segundos después, se eliminó el material de prueba, y se extrajo un material de prueba redundante del abazón usando un hisopo estéril. Esta administración mediante la manipulación de gárgaras se realizó dos veces al día. La administración no se llevó a cabo después de que el trastorno de estomatitis alcanzara el pico.
8-4-4 Evaluación de estomatitis
Se evaluó un grado de estomatitis con base en la Tabla 4 anterior.
8-4-5 Análisis estadístico
Se determinaron una media y una desviación estándar en el grado de estomatitis de cada grupo, y se creó una gráfica. No se realizó ningún ensayo debido al análisis exploratorio.
8- 5 Resultados
Los resultados se muestran en las Figura 16. El valor máximo del grado de estomatitis fue de 4,9 para el grupo de base y 4,3 para el grupo de OPB, y además, el grado comenzó a subir antes en el grupo de base. Evidentemente, el grupo de OPB se curó antes, aunque todos los animales no se curaron por completo debido a que la úlcera en algunos individuos no se curó incluso el día 40 debido a la influencia de la gran resistencia de los modelos.
Ejemplo 9
9. Prueba de eficacia en modelo de gingivitis en ratas
En esta prueba, se estudió el efecto terapéutico del gluconato de olanexidina al 0,1% en la gingivitis en modelos de gingivitis de rata.
9- 1 Material de prueba
Se utilizaron colectivamente una sustancia de prueba y una sustancia de control como materiales de prueba.
9-1-1 Sustancia de prueba
Designación: OPB
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
9-1-2 Sustancia control
Designación/nombre abreviado: base/Base
Fórmula:
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
9-2 Bacteria utilizada
En esta prueba, Porphyromonas gingivalis (ATCC No: 33277, fabricada por Microbiologies, Inc.) se utilizó, que es una bacteria causante de gingivitis.
9-3 Animal utilizado
Masculino Jcl: Las ratas Wistar que tenían 5 semanas de edad después de la recepción se utilizaron para realizar una prueba en 5 animales por grupo.
9-4 Método de prueba
9-4-1 Preparación de la bacteria de prueba (toda la manipulación, excepto la conservación, se realizó en una cámara anaeróbica) 1
[1] Se sacó un frasco almacenado que contenía gránulos bacterianos y se colocó en una cámara anaeróbica.
[2] Se sacó un gránulo bacteriano del frasco y se transfirió a un tubo estéril.
[3] Se adicionaron 0,5 mL de un medio de TSB preparado a esto.
[4] El gránulo bacteriano se aplastó con un hisopo estéril para preparar un fluido bacteriano suspendido.
[5] Se inoculó el fluido bacteriano suspendido en un medio de agar de sangre de oveja para anaerobios de CDC.
[6] El cultivo se realizó durante 3 a 4 días en condiciones anaeróbicas (37 °C).
[7] Se seleccionó una colonia individual de entre las colonias formadas, y de manera similar se inoculó de nuevo en un medio de agar de sangre de oveja para anaerobios de CDC.
[8] Después de la confirmación de la proliferación de bacterias, se le adicionaron 3 mL de un medio de TSB preparado, y las bacterias se suspendieron usando un esparcidor para preparar una existencia de glicerol.
[9] La existencia se crioconservó.
[10] La existencia se inoculó en un medio de agar de sangre de oveja para los anaerobios de CDC y se cultivó bajo condiciones anaeróbicas.
[11] Después de la confirmación de la proliferación de bacterias, las bacterias se suspendieron en una cantidad apropiada de un medio de TSB preparado. Se sacó una porción de la suspensión, y la turbidez se ajustó a McFarland 5 usando el Estándar de McFarland. Se calculó la relación de dilución, y la concentración de la suspensión bacteriana se ajustó a 1 * 1010 UFC/mL de la suspensión restante.
[12] El resultante se utilizó como una suspensión bacteriana de prueba.
9-4-2 Anestesia
(1) En el momento de la inserción de hilo de coser de algodón y la autopsia
Se administró por vía intraperitoneal una solución acuosa de pentobarbital sódico a 40 mg/kg.
(2) Inoculación bacteriana y administración de material de prueba
Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 1,0 L/min de aire con isoflurano al 5% (Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
9-4-3 Inserción de hilo de coser de algodón
Después de la anestesia, cada animal se fijó en la posición dorsal a una mesa dedicada, y se insertó un hilo de coser de algodón entre los primeros y segundos molares superiores derechos con la mandíbula inferior levantada.
9-4-4 Inoculación bacteriana
Después de la anestesia, se inocularon 0,2 mL de la suspensión bacteriana de prueba en el sitio de inserción de hilo de coser de algodón. Esta manipulación se llevó a cabo cada 2 horas.
9-4-5 Administración de material de prueba
Después de la anestesia, se administró 1 mL de cada material de prueba para limpiar la cavidad oral. Esta manipulación se realizó dos veces al día.
9-4-6 Observación y examen
(1) Estado general
El estado general se observó una vez al día desde el día de inserción de hilo de coser de algodón hasta el día de autopsia. (2) Medición de peso corporal
El peso corporal se midió un total de dos veces desde el día de inserción de hilo de coser de algodón hasta el día de autopsia.
(3) Autopsia
Cada animal se sacrificó por extracción de sangre de la aorta abdominal cortada bajo anestesia, y se realizó la autopsia. (4) Examen histopatológico
La mandíbula superior extirpada se fijó en una solución de formalina amortiguada neutral al 10% v/v, se desengrasó, y se descalcificó, y entonces se prepararon muestras teñidas con HE. El cambio inflamatorio se examinó patológicamente con respecto a cada espécimen.
9-4-7 Análisis estadístico
Se calcularon una media y una desviación estándar en el peso corporal de cada grupo. No se realizó ningún ensayo. 9-5 Resultados
No se observó ninguna anormalidad en el estado general, y el peso corporal no difirió entre los grupos.
Los resultados del examen patológico se muestran en la figura 17. Las micrografías de los especímenes teñidos con HE se muestran en la figura 18.
En el grupo de administración de OPB, el epitelio escamoso estratificado de la encía se observó con infiltración de neutrófilos en 8 de cada 10 casos, edematización intercelular en 1 de cada 10 casos y úlcera en 1 de cada 10 casos, todos los cuales fueron muy leves. La lámina propia de la encía se observó con infiltración de neutrófilos en 8 de cada 10 casos y sangrado en 1 de cada 10 casos, todos ellos muy leves. Por otro lado, en el grupo de administración de base, se observó el epitelio escamoso estratificado de la encía con infiltración de neutrófilos que fue muy leve en 8 de cada 10 casos y fue leve en 2 de cada 10 casos. El epitelio escamoso estratificado de la encía se observó con edematización
intercelular en 2 de cada 10 casos, hiperqueratosis en 2 de cada 10 casos, acantosis en 2 de cada 10 casos y úlcera en 1 de cada 10 casos, todos los cuales fueron muy leves. La lámina propia de la encía se observó con infiltración de neutrófilos que fue muy leve en 6 de cada 10 casos y fue leve en 3 de cada 10 casos. La lámina propia de la encía se observó con sangrado y edematización, ambas muy leves en 1 de cada 10 casos.
9- 6 Análisis
Toda la infiltración de neutrófilos, edematización intercelular, hiperqueratosis y acantosis en el epitelio escamoso estratificado de la encía, e infiltración de neutrófilos y edematización en la lamina propria fueron cambios asociados a una inflamación, y se consideró que se presentaron debido a procedimientos. Todos estos cambios tendieron a ser bajos en términos tanto de frecuencia como de grado en el grupo de administración de OPB en comparación con el grupo de administración de base. Por lo tanto, se observó un efecto de mitigación de la inflamación provocado por la administración de OPB.
Ejemplo 10
10. Prueba de eficacia en modelo de neumonía en ratas
En esta prueba, se estudió el efecto terapéutico del gluconato de olanexidina al 0,1% en la neumonía en modelos de neumonía por aspiración en ratas.
10- 1 Material de prueba
Se utilizaron colectivamente una sustancia de prueba y una sustancia de control como materiales de prueba.
10-1-1 Sustancia de prueba
Designación: OPB
Fórmula:
gluconato de olanexidina... 0,10 %p/v
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
10-1-2 Sustancia control
Designación/nombre abreviado: base/Base
Fórmula:
Pluronic L-44 ... 0,07 %p/v
Pluronic P-123 ... 1,0 %p/v
10-2 Animal utilizado
Masculino Crl: Se utilizaron ratas CD (SD) que tenían 7 semanas de edad después de la recepción para realizar una prueba.
10-3 Configuración de grupo
El peso corporal se midió por la mañana en el día de administración intratraqueal, y los animales se asignaron por aleatorización estratificada a 4 grupos (grupos 1 a 4) que se muestran en la tabla 6 a continuación. Se asignaron seis animales excluidos de la asignación por aleatorización estratificada a 2 grupos (grupos 5 y 6) mostrados en la tabla 6 a continuación, y se utilizaron como individuos para la recolección de saliva.
[Tabla 6]
10-4 Método de prueba
10-4-1 Anestesia
(1) Limpieza de la cavidad oral y recolección de saliva
El somnopentilo se administró por vía intraperitoneal a 40 mg/kg.
(2) En el momento de la administración intratraqueal y la recolección de fluido de lavado broncoalveolar (BALF) Anestesia con gas [inducción de la anestesia: 3,0 L/min de aire con isoflurano al 3% (Mylan Seiyaku Ltd.), la concentración de anestesia continua se ajustó adecuadamente] se realizó.
10-4-2 Limpieza de la cavidad oral
Se impregnó un hisopo estéril con cada material de prueba, que entonces se embrocó en una cantidad suficiente a la cavidad oral bajo anestesia.
10-4-3 Recolección de saliva
Se administró clorhidrato de pilocarpina al 0,1% (5 mg/kg) por vía intraperitoneal bajo anestesia. Se recuperó la saliva secreta en exceso. La saliva recuperada se adicionó a un medio nutritivo que contenía un agente neutralizante, y se dejó en reposo. Entonces, se realizó la centrifugación (t.a., 3000 rpm, 10 min), y los sedimentos se suspendieron en la misma cantidad de solución salina para preparar una solución de administración intratraqueal.
10-4-4 Administración intratraqueal
Después de la recolección de saliva, se instaló un tubo para la administración en la tráquea bajo anestesia usando un faringoscopio, y se le administraron 0,1 mL de saliva o solución salina.
10-4-5 Recolección de BALF
Se realizó una incisión mediana bajo anestesia 6 o 24 horas después de la administración intratraqueal, y cada animal se sometió a eutanasia por extracción de sangre de la incisión en la aorta abdominal. Entonces, se expuso el pulmón y se insertó un catéter en el origen del bronquio. El lavado se realizó tres veces (la infusión y la recuperación se repitieron dos veces para cada vez) con 8 mL de una solución de PBS que contenía BSA al 0,1% y EDTA-2Na 0,05 mM (en lo sucesivo, conocido como PBS) a través de la línea, y se recolectó un fluido de lavado (BALF). El BALF se centrifugó (200 g, 4 °C, 10 min), y el sobrenadante se separó en otros tubos de conservación y se utilizó para la medición de concentración de LDH y la medición de citocinas (ELISA). Los sedimentos se suspendieron en 1 mL de PBS y se utilizaron para el examen hematológico.
10-4-6 Manipulación de animales para recolección de saliva
Después de la compleción de la administración intratraqueal, cada animal para la recolección de saliva fue sacrificado por sangrado bajo exceso de anestesia.
10-4-7 Medición de la concentración de citocinas (TNF-a e IL-6)
La medición se realizó de acuerdo con los protocolos incluidos en los kits.
10-4-8 Examen hematológico
El análisis hematológico se llevó a cabo en los sedimentos suspendidos utilizando un contador automático de células sanguíneas para múltiples artículos.
10-4-9 Examen bioquímico
Se midió una concentración de LDH en el sobrenadante de BALF recolectado utilizando un aparato de análisis automático 7180 (Hitachi High-Technologies Corp.).
10-4-10 Análisis estadístico
No se realizó ningún ensayo debido al análisis exploratorio.
10- 5 Resultados
Los resultados de examen hematológico y el examen bioquímico se muestran en la figura 19.
No hubo diferencia entre ambos grupos en el examen hematológico. El valor de 24 horas de IL-6 fue más bajo por 2,5 veces en el grupo de OPB. El valor de TNF-a fue menor en el grupo de OPB en ambos puntos de tiempo.
Estos resultados sugieren que la reacción inflamatoria en el pulmón debido a la aspiración de saliva es menor en el tratamiento de la cavidad oral con OPB.
Ejemplo 11
11. Estudio sobre la acción antiinflamatoria de la olanexidina utilizando la línea celular indicadora de TLR
Los ejemplos 6 a 10 indicaron que la olanexidina tiene acción antiinflamatoria sobre la estomatitis, gingivitis, y neumonía. Se ha revelado que las inflamaciones se asocian con la respuesta inmunitaria mediada por el receptor de tipo Toll 4 (TLR-4) y el receptor tipo Toll 2 (TLR-2), que son receptores que reconocen LPS o LTA (ChemMedChem. 2016 Ene 19; 11 (2): 154-65; Biotechnol Adv. 2012 Ene-Feb; 30 (1): 251-60; y J Dent Res. 2016 Jul; 95 (7): 725-33).
La olanexidina tiene la posibilidad de suprimir una inflamación por acción antagonista (tipo antagonista) sobre TLR-4 y TLR-2, Por consiguiente, en esta prueba, para dilucidar esto, la acción antagonista (tipo antagonista) de la olanexidina en TLR-4 y TLR-2 se confirmó por un ensayo de indicador utilizando células derivadas de humanos que expresan de manera estable TLR-4, TLR-2 y genes indicadores (SEAP).
11- 1 Sustancia de prueba
Designación: 1,5% de OPB
Fórmula: gluconato de olanexidina... 1,5 %p/v
11-2 Célula
Se utilizaron las células descritas en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7
11-3 Método de prueba
11-3-1 Estudio sobre la acción antagonista (tipo antagonista) de la olanexidina en TLR-4
- Célula utilizada: Células HEK293 que expresan TLR4
- Medio utilizado
Precultivo: DMEM FBS (concentración final: 10%) penicilina (concentración final: 100 unidades/mL) estreptomicina (concentración final: 100 μg/mL)
Administración de muestra y cultivo después de la administración: DMEM FBS (concentración final: 5%)
- Medición de actividad: Kit de ensayo de SEAP (fabricado por Novus Biologicals)
- Cuantificación de proteínas: Ensayo de proteínas BCA (fabricado por Funakoshi Co., Ltd.)
[1] Las células se ajustaron a 1,0 * 105 células/pocillo/100 μL con DMEM que contenía FBS al 10%, se sembraron en una placa de 96 pocillos (recubierta con colágeno) y se cultivaron durante 40 horas (37°C, CO2 al 5%). [2] La OPB al 1,5% se diluyó a las concentraciones mostradas en la tabla 8 a continuación usando FBS al 5%.
T l
El LPS se preparó a 20 ng/mL (concentración final: 10 ng/mL) usando FBS al 5%.[4] Después de la remoción del medio, se adicionaron medios a las células en el orden de 50 μL del medio de OPB y 50 μL del medio de LPS, seguido por cultivo durante 8 horas (37°C, 5% CO2).[5] Después del cultivo, se transfirieron 50 μL del sobrenadante a cada concavidad de otra placa de 96 pocillos, y se realizó el ensayo de SEAP.[6] Se adicionaron 50 μL de SDS al 0,1%-NaOH 0,1 N a cada concavidad de la placa de 96 pocillos de la cual se removió el sobrenadante restante, y se congeló durante la noche (-20°C). Después de la descongelación, se realizó el ensayo de proteína BCA.[7] El nivel de expresión del gen indicador de SEAP se calibró con la concentración de proteína para calcular una tasa de inhibición en cada concentración de OPB.
11-3-2 Estudio sobre la acción antagonista (tipo antagonista) de la olanexidina en TLR-2
- Célula utilizada: Células HEK293 que expresan TLR2
- Medio utilizado
Precultivo: DMEM FBS (concentración final: 10%) penicilina (concentración final: 100 unidades/mL) estreptomicina (concentración final: 100 μg/mL)
Administración de muestra y cultivo después de la administración: DMEM FBS (concentración final: 1%)
- Medición de actividad: Kit de ensayo de SEAP (fabricado por Novus Biologicals)
- Cuantificación de proteínas: Ensayo de proteínas BCA (fabricado por Funakoshi Co., Ltd.) 1
[1] Las células se ajustaron a 1,0 * 105 células/pocillo/100 μL con DMEM que contenía FBS al 10%, se sembraron en una placa de 96 pocillos (recubierta con colágeno), y se cultivaron durante 36 horas (37°C, CO2 al 5%).
[2] La OPB al 1,5% se diluyó a las concentraciones mostradas en la tabla 8 anterior utilizando FBS al 1%.
[3] El LTA se preparó a 2 |jg/mL (concentración final: 1 μg/mL) usando FBS al 1%.
[4] Después de la eliminación del medio, se adicionaron medios a las células en el orden de 50 |jL del medio de OPB y 50 j L del medio de LTA, seguido por cultivo durante 12 horas (37°C, CO2 al 5%).
[5] Después del cultivo, se transfirieron 50 j L del sobrenadante a cada pocillo de otra placa de 96 pocillos, y se realizó un ensayo de SEAP.
[6] Se adicionaron 50 j L de SDS al 0,1%-NaOH 0,1 N a cada concavidad de la placa de 96 pocillos de la cual se removió el sobrenadante restante, y se congeló durante la noche (-20°C). Después de la descongelación, se realizó el ensayo de proteína BCA.
[7] El nivel de expresión del gen indicador de SEAP se calibró con la concentración de proteína para calcular una tasa de inhibición en cada concentración de OPB.
11-4 Resultados
Los resultados se muestran en las Figura 20.
La tasa de inhibición de SEAP se mejoró con la elevación de la concentración de OPB (IC50: aproximadamente 10 μg/mL), lo que demuestra que OPB exhibe una acción antagonista (tipo antagonista) en TLR4 y TLR2. Estos resultados sugieren que OPB tiene acción antiinflamatoria al inhibir la respuesta inmunitaria mediada por TLR4 y TLR2.
Ejemplo 12
12. Estudio sobre la acción antiinflamatoria de la olanexidina utilizando la línea celular tipo macrófagos de ratón RAW264,7
Una línea celular tipo macrófagos de ratón RAW264,7, cuando se irrita con LPS o LTA, comienza la respuesta inmune mediante un receptor que la reconoce, para producir un mediador inflamatorio NO. Por consiguiente, se confirmó si la olanexidina tendría acción antiinflamatoria sobre una inflamación debido a la irritación con LPS por el uso de la producción de NO a partir de células RAW264,7 como un indicador.
12-1 Sustancia de prueba
Designación: 1,5% de OPB
Fórmula: gluconato de olanexidina... 1,5 %p/v
12-2 Célula
Se utilizaron las células descritas en la Tabla 9 a continuación.
Tabla 9
12-3 Método de prueba
12-3-1 Estudio sobre la acción antiinflamatoria de la olanexidina sobre la irritación por LPS
- Célula utilizada: RAW264,7
- Medio utilizado
Precultivo: DMEM FBS (concentración final: 10%) penicilina (concentración final: 100 unidades/mL) estreptomicina (concentración final: 100 μg/mL)
Administración de muestra y cultivo después de la administración: DMEM FBS (concentración final: 5%)
- Medición de actividad: Kit de ensayo colorimétrico de nitrato/nitrito (fabricado por Griess Reagents)
- Cuantificación de proteínas: no se midió debido a que las células eran difíciles de teñir y desestabilizaron los valores.
[1] Las células se ajustaron a 1,0 * 1012345 células/pocillo/100 μL con DMEM que contenía FBS al 10%, se sembraron en una placa de 96 pocillos (sin recubrimiento), y se cultivaron durante 24 horas (37°C, CO2 al 5%).
[2] La OPB al 1,5% se diluyó a las concentraciones mostradas en la tabla 8 anterior utilizando FBS al 5%.
[3] El LPS se preparó a 200 ng/mL (concentración final: 100 ng/mL) usando FBS al 5%.
[4] Después de la eliminación del medio, se adicionaron medios a las células en el orden de 50 |jL del medio de OPB y 50 j L del medio de LPS, seguido por cultivo durante 8 horas (37°C, CO2 al 5%).
[5] Después del cultivo, se transfirieron 50 j L del sobrenadante a cada pocillo de otra placa de 96 pocillos, y se realizó un ensayo colorimétrico de Nitrato/Nitrito.
12-3-2 Estudio sobre la acción antiinflamatoria de la olanexidina sobre la irritación por E. coli (bacteria productora de LPS)
- Célula utilizada: RAW264,7
- Medio utilizado
Precultivo: DMEM FBS (concentración final: 10%) penicilina (concentración final: 100 unidades/mL) estreptomicina (concentración final: 100 μg/mL)
Administración de muestra y cultivo después de la administración: DMEM FBS (concentración final: 1%)
- Medición de actividad: Kit de ensayo colorimétrico de nitrato/nitrito (fabricado por Griess Reagents)
- Cuantificación de proteínas: no se midió debido a que las células eran difíciles de teñir y desestabilizaron los valores.
[1] Las células se ajustaron a 1,0 * 105 células/pocillo/100 μL con DMEM que contenía FBS al 10%, se sembraron en una placa de 96 pocillos (sin recubrimiento), y se cultivaron durante 24 horas (37°C, CO2 al 5%).
[2] La OPB al 1,5% se preparó a las concentraciones mostradas en la tabla 8 anterior utilizando FBS al 1%.
[3] Después de la remoción del medio, se adicionaron 50 j L del medio de OPB a las células, que entonces se dejaron reposar a 37°C en CO2 al 5%.
[4] Se preparó E. coli cultivada durante la noche en MHB en McF 1 y se diluyó 300 veces con DMEM al 5%. Además, se le adicionó ampicilina a fin de alcanzar una concentración final de 50 |jg/mL.
[5] El medio de cultivo bacteriano preparado se adicionó adicionalmente a 50 jl/pocillo a la placa complementada con el
medio de OPB, y se cultivó durante 24 horas (37°C, CO2 al 5%) con la placa sellada herméticamente.
[6] Después del cultivo, se transfirieron 50 |jL del sobrenadante a cada pocillo de otra placa de 96 pocillos, y se realizó un ensayo colorimétrico de Nitrato/Nitrito.
12-4 Resultados
Los resultados se muestran en las Figura 21.
La producción de NO disminuyó con la elevación de la concentración de OPB, lo que demuestra que la OPB exhibe una acción inhibidora de producción de NO (IC50: aproximadamente 10 μg/mL). Estos resultados sugieren que la OPB tiene acción antiinflamatoria.
Aplicabilidad Industrial
La composición para la mejora y/o prevención de una inflamación como se describe en la presente es aplicable a un amplio intervalo de enfermedades inflamatorias. Además, el uso de la composición descrita en la presente como una composición para la mejora y/o prevención de la mucositis oral debido al tratamiento de un cáncer puede prevenir la reducción en la QOL, tal como la inhibición de una función de comunicación, trastorno de sueño, dolor, o disfagia (ingestas dietéticas disminuidas), en un paciente que está recibiendo quimioterapia y/o radioterapia, o perturbación de la conformidad de dosis de quimioterapia y/o radioterapia. Por lo tanto, la presente invención tiene una alta utilidad industrial.
Claims (8)
1. Una composición para uso en la mejora y/o prevención de una inflamación, que comprende olanexidina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, en donde la inflamación se selecciona de gingivitis, neumonía y una inflamación desarrollada en la mucosa oral independientemente del tratamiento de un cáncer.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la olanexidina o la sal farmacológicamente aceptable de la misma es gluconato de olanexidina.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además un poloxámero que es un copolímero de bloque que consta de una cadena de polioxipropileno (POP) y dos cadenas de polioxietileno (POE) que flanquean el POP.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el poloxámero se selecciona de polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123), polioxietileno (54) polioxipropileno (39) glicol (Pluronic P-85), y polioxietileno (196) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic F-127) .
5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el poloxámero es polioxietileno (42) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic P-123) .
6. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde una concentración del gluconato de olanexidina es de 0,05 a 0,5% (P/V).
7. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde una concentración del poloxámero es de 0,1 a 5,0% (P/V) .
8. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición está en una forma de un líquido o un enjuague bucal.
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