BR102019027239A2

BR102019027239A2 - Processo para preparação de uma formulação odontológica, formulação odontológica e seus usos

Info

Publication number: BR102019027239A2
Application number: BR102019027239-2A
Authority: BR
Inventors: Aline Leite De Farias; Fernanda Lourenção Brighenti; Andréia Bagliotti Meneguin; Hernane Da Silva Barud
Original assignee: Universidade Estadual Paulista Julio De Mesquita Filho
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2021-06-29

Abstract

processo para preparação de uma formulação odontológica, formulação odontológica e seus usos. a presente invenção refere-se à aplicação de filmes, esponjas (comprimidos liofilizados), gomas e micropartículas obtidas a partir de polímeros naturais (alginato e goma gelana) contendo substâncias naturais com ação antimicrobiana (morina e carvacrol) e propriedades mucoadesivas para aplicação na prevenção de doenças de origem microbiana. adicionalmente, esses sistemas poderão ser aderidos ao dente ou aos tecidos moles bucais (gengiva, língua, palato, mucosa jugal). a presente invenção tem como finalidade prevenir a formação de biofilme dentário patogênico na presença de um alto desafio cariogênico. ainda, poderá ser utilizada tanto para a prevenção da cárie dentária quanto da doença periodontal, sendo indicado principalmente para pacientes de alto risco refratários ao controle mecânico do biofilme dentário.

Description

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA, FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA E SEUS USOS

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção insere-se no campo da Odontologia e Medicina, preferencialmente na odontologia e envolve a aplicação de filmes, esponjas (comprimidos liofilizados), gomas e micropartículas obtidas a partir polímeros naturais (alginato e goma gelana) contendo substâncias naturais com ação antimicrobiana (morina e carvacrol) e com propriedades mucoadesivas para aplicação na prevenção de doenças de origem microbiana.

[002] A invenção tem, entre outras finalidades, prevenir a formação de biofilme, especialmente biofilme dentário patogênico na presença de um alto desafio cariogênico. Dentro deste contexto, poderá ser utilizada tanto para a prevenção da cárie dentária quanto da doença periodontal, sendo indicado principalmente para pacientes de alto risco refratários ao controle mecânico do biofilme dentário.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Na odontologia, cárie dentária e doença periodontal estão entre as doenças crônicas mais comuns da humanidade. Um dos principais determinantes biológicos em comum entre essas doenças é a presença do biofilme dentário. Pacientes suscetíveis ao desenvolvimento dessas doenças necessitam de uma abordagem suplementar para o controle de biofilme através do uso de substâncias antimicrobianas.

[004] A clorexidina é a substância mais comumente utilizada para controle do biofilme dentário. Entretanto, o uso prolongado dessa substância não é recomendado devido à ocorrência de efeitos adversos, como alterações do paladar, pigmentação dos dentes e língua e aumento na taxa de formação de cálculos dentários. Entre os efeitos menos comuns, encontram-se a ocorrência de reação alérgica ou de alterações na glândula parótida. Além disso, tem sido sugerido que a clorexidina pode induzir a resistência microbiana em microorganismos que já apresentam multi-resistência a fármacos conhecidos. Mais importante ainda é sua ação limitada contra biofilmes maduros.

[005] Adicionalmente, a maioria das substâncias bioativas apresentam baixa solubilidade aquosa e para que um fármaco exerça seu efeito terapêutico, é necessário que pelo menos uma fração deste esteja solúvel no meio biológico. Para alcançar uma fração mínima solúvel, essas substâncias são frequentemente administradas em concentrações muito mais elevadas do que a concentração terapêutica efetiva, ocasionando uma série de efeitos adversos e elevação do custo final do produto. Um outro problema é o uso de solventes orgânicos que possuem efeitos tóxicos e prejudiciais à saúde e ao meio ambiente.

[006] Produtos naturais para o controle de microorganismos da cavidade oral têm apresentado resultados promissores, porém a utilização dessas substâncias na sua forma isolada apresenta uma série de limitações, principalmente relacionadas à sua baixa solubilidade aquosa. Esta propriedade dificulta as etapas de dissolução nos fluidos bucais, levando à uma reduzida disponibilidade oral para exercer os efeitos desejados. A associação de substâncias naturais à sistemas de liberação controlada de fármacos (SLCF) tem sido utilizada como estratégia para o aumento da sua atividade. Uma vantagem adicional desses sistemas é a sua utilização para melhorar a solubilidade de substâncias predominantemente lipofílicas, visto que esta é uma propriedade físico-química presente em diversos fitoquímicos.

[007] Os estudos encontrados até o presente momento, os quais estão relacionados ao potencial antimicrobiano da morina e do carvacrol utilizaram diferentes solventes orgânicos para a solubilização destas substâncias. Muitos dos solventes utilizados apresentam elevada citotoxicidade. Adicionalmente, foi encontrada uma considerável dificuldade com relação à reprodutibilidade dos estudos disponíveis, o que impulsionou a busca por alternativas para resolução dos problemas enfrentados e ao uso de solventes orgânicos. O desenvolvimento de sistemas de liberação controlada baseado em polímeros naturais hidrofíicos foi considerado para este propósito devido às propriedades favoráveis que possui, como a melhora da solubilidade de substâncias hidrofóbicas, biocompatibilidade, biodegradação e mucoadesividade.

[008] Produtos de origem natural, muitas vezes são sazonais, contudo, as substâncias aqui propostas são frequentemente utilizadas na indústria alimentícia e podem ser adquiridas em empresas especializadas, o que minimiza o problema da sazonalidade de produtos naturais.

[009] O controle das taxas de liberação associado à mucoadesividade aumenta o tempo de permanência da formulação no local alvo e mantém uma concentração efetiva local, com a possibilidade de aumentar a eficiência terapêutica e reduzir a dose e a frequência de administração de fármacos. Dentre os polímeros naturais utilizados, merecem destaque o alginato e a goma gelana, pois além de apresentarem importantes propriedades mucoadesivas, são atóxicos, biodegradáveis, utilizados em larga escala pela indústria alimentícia e possuem baixo custo. O desenvolvimento de sistemas de liberação controlada aqui propostos também traz uma alternativa ao uso de solventes orgânicos, pois visa a redução da poluição ambiental e está aliado à redução de efeitos para seres humanos, o que está de encontro com o conceito de "Química verde".

[010] Os biopolímeros naturais são obtidos a partir de fontes renováveis, o que representa uma disponibilidade de aquisição em larga escala para futura comercialização de formulações biomédicas, preferencialmente odontológicas para uso oral. A liberação de pequenas concentrações também promove a segurança dos princípios ativos e minimiza os efeitos tóxicos e sistêmicos.

[011] O desenvolvimento de um sistema de liberação controlada de fármacos que melhore a solubilidade do composto permite a utilização de doses menores de princípio ativo, com maior atividade, proporcionando também menores efeitos colaterais e custo. Há também melhora das propriedades organolépticas com a incorporação de essências para mascarar o sabor e odor indesejável das substâncias puras.

ESTADO DA TÉCNICA

[012] Alguns documentos do estado da técnica descrevem composições em que se compreendem sistemas de liberação para aplicação das substâncias propostas, como por exemplo, o uso de Carvacrol.

[013] O pedido de patente US 6096328 A descreve o desenvolvimento de um sistema de liberação na forma de tira flexível contendo substâncias antimicrobianas, dentre elas o carvacrol, para administração em bolsas periodontais rasas. O documento descreve uma tira como uma barreira protetora para a substância, prevenindo a lixiviação ou a erosão da substância pela ação dos lábios, língua e saliva. Contudo, difere da presente invenção, uma vez que o sistema é utilizado para melhorar a solubilidade da substância e não tem como objetivo prevenir a erosão do sistema. Apesar de haver menção a polímeros naturais, eles não são exemplificados e a goma gelana e o alginato não são citados. É mencionado, ainda, que a substância para uso oral é quem confere as propriedades adesivas do sistema. Na presente invenção, a adesividade é conferida pelos polímeros naturais e não pela substância em si.

[014] A patente US20040253278A1, requerida por James Maxwell, refere-se ao desenvolvimento de produtos para utilização oral contendo carvacrol, com propriedades bactericidas e refrescantes do hálito. Foram propostas as apresentações de dentifrícios, goma de mascar, enxaguatórios bucais, filmes comestíveis e sprays bucais. O carvacrol utilizado foi o FCC, o que difere da presente invenção requerida. Para a obtenção das formulações, apenas o alginato de sódio se assemelha a esta invenção, porém é diferente da apresentação aqui proposta.

[015] A patente AU2010201754B2, requerida por Kimberlee Panaligan, propôs o desenvolvimento de um dentifrício, enxaguatório bucal ou filme contendo carvacrol e outras substâncias, com propriedades antimicrobianas e composto por ingredientes como sais de fosfato e polímero policarboxalato, pirofosfato tetrasódico, tripolifosfato de sódio, copolímero de anidrido maleico e eter metilvinílico. Tal documento difere da presente invenção nos seguintes aspectos: 1) Propõe o uso do extrato de orégano, que pode conter carvacrol e outras substâncias (é citado que o extrato pode conter mais de 30 substâncias), enquanto que na presente invenção foi utilizado uma substância pura, adquirida; 2)A formulação proposta não é um sistema de liberação controlada de fármacos; 3)O filme não é obtido com polímeros naturais; 4) Propõe-se o uso de agentes anti-cálculo, o que não é incluído na presente invenção; 5) A formulação não possui propriedades mucoadesivas; 6) As formulações desenvolvidas não melhoram a solubilidade do carvacrol e, para essa finalidade, são utilizados solventes orgânicos ou inorgânicos. Na presente invenção, o próprio sistema de liberação controlada atua para aumentar a solubilidade do composto, o que dispensa o uso de solventes e também vai de encontro com o conceito de "Química verde", no qual o processo de obtenção do produto não irá é prejudicial ao homem ou ao meio ambiente.

[016] A patente JPH10114636A desenvolveu uma espuma do tipo não aerosol para utilização na cavidade oral, contendo carvacrol e um surfactante não especificado. Tal documento propõe uma formulação para substituir em pó ou líquidos, superando desvantagens de dificuldade de dispersão na boca ou dificuldades de levar a formulação até a cavidade bucal. A formulação proposta também evita o uso de poluentes para a criação de espuma, melhora do produto e diminui sua toxicidade. Portanto, o escopo dessa invenção está mais relacionado ao desenvolvimento de um sistema que produza uma espuma não aerossol do que ao desenvolvimento de um sistema de liberação de fármaco mucoadesivo. Alginato de sódio é utilizado apenas como espessante e não para a elaboração do sistema de liberação.

[017] Obaidat et al., (2011), desenvolveram dispositivos adesivos contendo carvacrol e cloridrato de tetraciclina para tratamento de infecções bucais. Os autores utilizaram etilcelulose e carbopol 934 como polímeros. Tal documento difere da presente formulação pelos seguintes motivos: 1) A atividade antimicrobiana foi atingida pela combinação do carvacrol com a tetraciclina; 2) A formulação é destinada para o tratamento de infecções orais causadas por Candida albicans, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bacillus cereus, e Bacillus bronchispti e não para o tratamento ou prevenção da cárie ou doença periodontal; 3) Os polímeros utilizados para o preparo do dispositivo foram etilcelulose e carbopol, polímeros esses que diferem dos polímeros da presente invenção.

[018] A patente US 20070053849 A1 descreve uma formulação tópica contendo um agente anti-inflamatório e um antimicrobiano, entre eles o carvacrol associado a um transportador oral (não especificado) para tratamento da doença periodontal. A composição difere da presente invenção, que propõe, além do carvacrol, um polímero natural e a morina apresentando ações antimicrobianas e mucoadesivas. Já no que se refere à patenteJP 4615603 B2, esta apresenta uma formulação contendo morina e um umectante para o tratamento e prevenção de condições inflamatórias da cavidade bucal. A formulação, apesar de apresentar a morina, difere do restante da composição da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[019] A presente invenção tem por objetivo propor um processo para preparação de formulações para liberação controlada compreendendo polímeros naturais, como o alginato e a goma gelana, e agentes antimicrobianos, como a morina e o carvacrol, com o intuito de prevenir a formação de biofilme patogênico, preferencialmente o biofilme dentário, na presença de um alto desafio cariogênico. Tais formulações podem ser aplicadas tanto na área de medicina quanto na odontologia. Desta forma, pode ser utilizado tanto para a prevenção da cárie dentária quanto da doença periodontal. O diferencial obtido com essa tecnologia é a melhora na solubilidade de substâncias hidrofóbicas, liberação controlada destas substâncias, e a mucoadesividade. Ainda, a presente invenção possui uma excelente relação custo/benefício das substâncias propostas, uma vez que os valores de custo e de concentração inibitória mínima (CIM) relatados na literatura são baixos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[020] Para obter total e completa visualização do objeto desta invenção é apresentada a figura, a qual se faz referência, conforme se segue:

[021] A Figura 1 apresenta um fluxograma mostrando as etapas envolvidas no processo de produção de micropartículas;

[022] A Figura 2 apresenta um fluxograma mostrando as etapas envolvidas no processo de produção dos filmes bucais;

[023] A Figura 3 apresenta um fluxograma mostrando as etapas envolvidas no processo de produção dos comprimidos liofilizados;

[024] A Figura 4 apresenta imagens de microscopia eletrônica de varredura das características morfológicas dos sistemas contendo morina, onde (a-c) representam as superfícies das MPs, (d-f) representam as superfícies do comprimido e (g) representa a superfície do filme. (e-f) representam ainda as secções transversais do comprimido.;

[025] A Figura 5 apresenta gráficos do perfil de liberação in vitro da morina a partir dos sistemas de liberação desenvolvidos, onde em (A) mostra os Perfis de liberação da morina a partir dos sistemas comprimido, filme e micropartícula realizados em dissolutor com o aparato adaptado mini cestos, em saliva artificial (pH 7,4) na temperatura de 37 °C ao longo de 20 horas, e em (B) Zoom das 4 primeiras horas de liberação de morina. "MP": micropartícula;

[026] A Figura 6 apresenta gráfico mostrando a capacidade mucoadesiva dos sistemas de liberação desenvolvidos contendo morina;

[027] A Figura 7 apresenta um gráfico mostrando o log redução de S. mutans (1+UFC/mL) durante 48 horas em contato com sistemas de liberação controlada contendo morina;

[028] A Figura 8 apresenta gráficos mostrando a viabilidade de Actinomyces naeslundii, S. mutans e inóculo polimicrobiano na presença dos sistemas de liberação controlada contendo morina;

[029] A Figura 9 apresenta gráficos mostrando a acidogenicidade de biofilmes monoespécie e polimicrobianos na presença dos sistemas de liberação controlada contendo morina;

[030] A Figura 10 apresenta gráficos mostrando a concentração de polissacarídeos extracelulares insolúveis e peso seco dos biofilmes monoespécie e polimicrobiano, A) A. naeslundii, B) S. mutans, C) Polimicrobiano; e

[031] A Figura 11 apresenta gráficos a viabilidade de queratinócitos orais normais em contato com sistemas de liberação controlada contendo morina em diferentes concentrações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[032] A presente invenção refere-se a um processo para preparação de formulações na escala micrométrica, nanométrica ou milimétrica, que podem ser aplicadas na área da medicina ou biomedicina, preferencialmente na odontologia para liberação controlada de fármacos compreendendo polímeros naturais, por exemplo, alginato, goma gelana, e agentes antimicrobianos, por exemplo, morina e carvacrol, para a prevenção e tratamento de doenças de origem microbiana. O referido processo compreende as seguintes etapas:
(a) Preparo das micropartículas

(a.1) Preparo de uma solução reticulante contendo Mg2+, Fe2+, Al3+ ou Ca2+, preferencialmente o Ca2+. A concentração desta solução pode variar de 1 a 5%, mas preferencialmente a 2% (m/v). A solução de cloreto de cálcio (CaCl2) foi preparada a 2%, a partir da dissolução do reticulante em pó em água destilada, em temperatura ambiente entre 25 a 30 °C, preferencialmente 25 °C;
(a.2) Preparo da dispersão de alginato de sódio (concentração de 1 a 2% m/v, preferencial 2%) em água destilada, sob agitação magnética constante (velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm);
(a.3) Após homogeneização completa do alginato de sódio em água destilada, foram adicionados 50 mg de morina ou carvacrol à dispersão, sob agitação magnética sob agitação magnética constante (velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm);
(a.4) Com a solução reticulante, sob agitação magnética constante, foi realizado o gotejamento da dispersão (alginato de sódio + morina ou carvacrol) com auxílio de seringa e agulha de irrigação sem bisel 23G 1" (0,6 x 25 mm) a uma altura de 1 a 30 cm, preferencialmente 20;
(a.5) Filtração e secagem das micropartículas em papel absorvente, à temperatura ambiente de 25 à 30 °C por no mínimo 24 horas.

(b) Preparo dos filmes bucais

(b.1) A massa 80 mg de morina ou carvacrol foi precisamente pesada e homogeneizada com um agente plastificante na concentração de 10 a 20% em relação à massa de goma gelana, seguida pela adição de água destilada;
(b.2) Aquecimento da dispersão entre 50 e 80 °C;
(b.3) Adição da goma gelana na concentração de 1 a 2% (m/v, preferencialmente a 2%, lentamente sob agitação magnética (velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm) e temperatura (entre 50 e 80 °C) constantes para evitar a formação de grumos. Agitação mantida até homogeneização completa (aproximadamente de 10 a 20 minutos, preferencialmente 15);
(b.4) Adição da dispersão (goma gelana + morina ou carvacrol) em moldes de poliestireno do tamanho desejado;
(b.5) Secagem dos filmes maiores pela técnica de evaporação do solvente (solvent casting) à temperatura ambiente de 25 a 30 °C, por no mínimo 24 horas;
(b.6) Recorte de filmes menores com o diâmetro equivalente à dose desejada.

(c) Preparo dos comprimidos liofilizados

(c.1) A massa 20 mg de morina ou carvacrol foi precisamente pesada e adicionada em água destilada;
(c.2) Aquecimento da solução entre 50 e 80 °C;
(c.3) Adição da goma gelana na concentração de 1 a 2% (m/v), preferencialmente a 1,5%, lentamente sob agitação magnética (velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm) e temperatura (entre 50 e 80 °C) constantes para evitar a formação de grumos. Agitação mantida até homogeneização completa (aproximadamente de 10 a 20 minutos, preferencialmente 15);
(c.4) Alíquotas da dispersão (goma gelana + morina ou carvacrol) foram transferidas para placas de 24 poços (15 mm de diâmetro) contendo 300 pL em cada poço;
(c.5) Congelamento dos comprimidos em temperatura entre -30°C a - 85°C por no mínimo 48 horas;
(c.6) Liofilização dos comprimidos à temperatura mínima de -56°C e vácuo parcial de 38 mmHg.

[033] Foram realizados ensaios laboratoriais para avaliar as características morfológicas (microscopia eletrônica de varredura) e performance (perfil de liberação in vitro dos fármacos e mucoadesão). A determinação do perfil de liberação foi realizada utilizando um dissolutor com o aparato de mini cesto, em saliva artificial e o ensaio de mucoadesão foi realizado com o auxílio de um texturômetro, utilizando discos de mucina (ver resultados figuras 4, 5 e 6) . A microscopia eletrônica de varredura demonstrou que as micropartículas eram esféricas, rugosas e compactas. O filme e o comprimido apresentaram superfície lisa e contínua. Em secção transversal do comprimido observou-se a presença de inúmeros poros. Já os perfis de liberação demonstraram que as micropartículas controlaram melhor a liberação, seguida do filme e comprimido, e o principal mecanismo envolvido foi a difusão. No ensaio de mucoadesão, o filme e o comprimido foram mais mucoadesivos em comparação às micropartículas.

[034] Avaliação da atividade antimicrobiana, antibiofilme dos sistemas: foram realizados ensaios microbiológicos para avaliar o potencial antimicrobiano e antibiofilme dos sistemas de liberação contendo os fármacos. Inicialmente, para avaliar a capacidade antimicrobiana foi realizado um ensaio de morte com Streptococcus mutans em contato com os sistemas de liberação durante 48 horas (Figura 7) . A partir desse teste, os sistemas que apresentaram melhores desempenhos foram selecionados para as avaliações antibiofilme. Este ensaio foi realizado com cepas de referência de reconhecida cariogenicidade e saliva humana como inóculo microbiano, para verificar a capacidade dos princípios ativos em interferir na dinâmica de maturação dos biofilmes. Os biofilmes cresceram em um regime de exposição intermitente ao carboidrato e ao final de 48 horas de crescimento foram avaliados quanto à sua acidogenicidade, composição microbiana, concentração de polissacarídeos extracelulares insolúveis e peso seco dos biofilmes (Figuras 8, 9 e 10) . O filme e o comprimido afetaram significativamante a viabilidade de S. mutans em suspensão e foram selecionados para os testes em biofilmes. A morina liberada a partir dos sistemas avaliados com relação a atividade antibiofilme (filme e comprimido) controlou a acidogenicidade dos biofilmes, reduziu a viabilidade microbiana, a concentração de polissacarídeos insolúveis e formação de biofilme em si, quando comparada ao grupo controle sem a substância. Este resultado demonstra a capacidade da morina em sistemas de liberação controlada em controlar fatores de virulência de biofilmes cariogênicos.

[035] Citotoxidade dos sistemas de liberação contendo os fármacos: Foi realizado um teste de citotoxicidade em cultura de queratinócitos orais normais a partir de extratos provenientes dos sistemas e a viabilidade celular foi avaliada pelo método Alamar Blue (Figura 11). A substância foi citotóxica apenas na maior concentração do extrato.

[036] Outras substâncias antimicrobianas puras, extratos naturais ou óleos essenciais podem ser associadas na formulação que incluem, mas não se limitam a timol, óleo essencial de Lippia sidoides ou Cymbopongon citratus, clorexidina.

[037] Embora a invenção tenha sido amplamente descrita, é óbvio para aqueles versados na técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas visando aprimoramento do projeto sem que as referidas alterações não estejam cobertas pelo escopo da invenção.

Claims

Processo para preparação de uma formulação odontológica, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:
- (a) Preparo das micropartículas;
- (b) Preparo dos filmes bucais; e
- (c) Preparo dos comprimidos liofilizados.
Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da etapa (a) compreender ainda as seguintes subetapas:
- (a.1) Preparo de uma solução reticulante;
- (a.2) Preparo da dispersão de alginato de sódio;
- (a. 3) Adição de 50, 80 ou 20 mg de morina ou carvacrol à dispersão;
- (a.4) Gotejamento da dispersão; e
- (a.5) Filtração e secagem das micropartículas em papel absorvente, à temperatura ambiente de 25 à 30 °C por no mínimo 24 horas.
Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de a solução reticulante conter Mg2+, Fe2+, Al3+ou Ca2+, preferencialmente o Ca2+, e apresentar uma concentração de 1 a 5%, preferencialmente a 2% (m/v).
Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de a dispersão de alginato de sódio de 1 a 2% m/v, preferencialmente 2% em água destilada ser preparada sob agitação magnética constante a uma velocidade de 360 a 720 rpm, preferencialmente 560 rpm.
Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da etapa (b) compreender ainda as seguintes subetapas:
- (b.1) Pesagem e homogeneização da massa de morina ou carvacrol com um agente plastificante, seguida de adição de água destilada;
- (b.2) Aquecimento da dispersão entre 50 e 80 °C;
- (b.3) Adição da goma gelana na concentração de 1 a 2%, preferencialmente a 2%, lentamente sob agitação magnética com velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm e temperatura entre 50 e 80 °C constantes;
- (b.4) Adição da dispersão em moldes de poliestireno;
- (b.5) Secagem dos filmes maiores pela técnica de evaporação do solvente à temperatura ambiente de 25 a 30 °C, por no mínimo 24 horas;
- (b.6) Recorte de filmes menores com o diâmetro equivalente à dose desejada.
Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da etapa (c) compreender ainda as seguintes subetapas:
- (c.1) Pesagem e adição da massa de morina ou carvacrol em de água destilada;
- (c.2) Aquecimento da solução entre 50 e 80 °C;
- (c.3) Adição da goma gelana na concentração de 1 a 2% (m/v), preferencialmente a 1,5%, lentamente sob agitação magnética com velocidade de 360 a 720 rpm, preferencial 560 rpm e temperatura entre 50 e 80 °C constantes;
- (c.4) Transferência de alíquotas da dispersão para placas de 24 poços contendo 300 pL em cada poço;
- (c.5) Congelamento dos comprimidos em temperatura entre -30°C a - 85°C por no mínimo 48 horas; e
- (c.6) Liofilização dos comprimidos à temperatura mínima de -56°C e vácuo parcial de 38 mmHg.
Formulação odontológica preparada conforme o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de as micropartículas eram esféricas, rugosas e compactas.
Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de o filme e o comprimido apresentaram superfície lisa e contínua.
Uso da formulação odontológica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 7 e 8, caracterizado pelo fato de ser para aplicação na prevenção de doenças de origem microbiana, principalmente cárie dentária e doença periodontal.
Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser ainda para prevenir a formação de biofilme, especialmente biofilme dentário patogênico na presença de um alto desafio cariogênico.
Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser ainda para a prevenção da cárie dentária da doença periodontal, principalmente para pacientes de alto risco refratários ao controle mecânico do biofilme dentário.