BR112016005528B1

BR112016005528B1 - Composição antisséptica compreendendo antisséptico catiônico multivalente

Info

Publication number: BR112016005528B1
Application number: BR112016005528-4A
Authority: BR
Inventors: Ranjani V. Parthasarathy; Matthew T. Scholz; Joshua X. Xiong; Catherine D. Heapy
Original assignee: 3M Innovative Properties Company
Priority date: 2013-09-13
Filing date: 2014-09-11
Publication date: 2023-03-28
Also published as: BR112016005528A2; US11684069B2; US20160213001A1; EP3043786A2; EP3043786A4; CN105530926B; MX361642B; CN105530926A; MX2016003238A; WO2015038689A2; WO2015038689A3

Abstract

COMPOSIÇÕES DE ANTISSÉPTICOS CATIÔNICOS. Trata-se de uma composição antisséptica que compreende um antisséptico catiônico multivalente presente em uma quantidade de 0,05 a 0,5 por cento com base na composição pronta para uso; um composto aniônico que é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 0,1 grama em 100 gramas de água a 23°C, sendo que o composto aniônico está presente a uma concentração que resultaria na precipitação do antisséptico catiônico multivalente na composição sem um tensoativo solubilizante presente; sendo que a composição, com o antisséptico, o tensoativo e o composto aniônico combinados entre si, é livre de precipitado.

Description

Referência remissiva aos pedidos de depósito correlatos

[001]Este pedido reivindica a prioridade sobre o Pedido Provisório de Patente US n° 61/877.401, depositado em 13 de setembro de 2013, cuja revelação está aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

Antecedentes

[002]Antissépticos catiônicos são conhecidos por serem antimicrobianos muito eficazes com base nos fatores incluindo 1) seu alto nível de atividade antibacteriana, 2) sua habilidade para ligar-se ao tecido de mamífero, como pele, tecido mucoso, tecido bucal e tecido de ferimento e 3) sua atividade antimicrobiana prolongada no tecido. Tais antissépticos fornecem extermínio rápido e persistente de ambas as bactérias gram- positivas e gram-negativas.

[003]No entanto, sabe-se também que os antissépticos catiônicos multivalentes, como gluconato de clorexidina (CHG), formam precipitados com certos compostos carregados negativamente. Isto causa uma redução ou até mesmo uma perda total da atividade antimicrobiana. Como resultado, apesar de seus benefícios significativos, certos excipientes têm sido evitados ou usados em níveis muito reduzidos junto com antissépticos catiônicos multivalentes para impedir o comprometimento da atividade do antisséptico. Em um exemplo, sacarina sódica é um adoçante de uso muito comum em colutórios bucais e tem sido usada rotineiramente para mascarar o gosto amargo ou ruim de muitas formulações. Entretanto, observou-se que os antissépticos catiônicos multivalentes, como CHG, precipitam-se de forma bastante fácil na presença da sacarina sódica em certas concentrações e pHs, tornando o antisséptico ineficaz. Vide, por exemplo, a Publicação Internacional n° WO 2010/129795A1.

[004]Assim, existe uma necessidade contínua por composições, métodos e produtos melhorados livres dessas deficiências.

Sumário da invenção

[005]Descobriu-se agora que certos tensoativos podem retardar, impedir ou reverter significativamente a precipitação dos antissépticos catiônicos multivalentes na presença de um composto aniônico precipitante e impedir a inativação do antisséptico que, de outro modo, teria sido causada pela precipitação. Os requerentes constataram que a precipitação que resulta da presença de um composto aniônico precipitante é particularmente destrutiva para a atividade antimicrobiana do antisséptico catiônico multivalente quando o antisséptico é usado em concentrações baixas, por exemplo, de 0,05 a 0,5% em peso com base no peso total de uma composição pronta para uso. Como resultado, os compostos aniônicos incluindo, por exemplo, adoçantes aniônicos, corantes aniônicos, espessantes celulósicos aniônicos, fosfatos e bicarbonatos aniônicos e combinações dos mesmos podem ser agora usados com antissépticos catiônicos multivalentes sem precipitar o antisséptico, ao mesmo tempo em que fornecem um benefício associado à presença do composto aniônico.

[006]Portanto, é fornecida agora uma composição antisséptica que compreende: um antisséptico catiônico multivalente presente em uma quantidade de 0,05 a 0,5 por cento com base na composição pronta para uso; um composto aniônico que é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 0,1 gramas em 100 gramas de água a 23°C, sendo que o composto aniônico está presente em uma concentração que resultaria na precipitação do antisséptico catiônico multivalente na composição sem um tensoativo solubilizante presente; e um tensoativo solubilizante selecionado do grupo que consiste em tensoativos zwiteriônicos, tensoativos de óxido de amina, tensoativos não iônicos formadores de micelas e combinações dos mesmos; sendo que o tensoativo solubilizante está presente em quantidade suficiente para impedir a precipitação; e sendo que a composição, com o antisséptico, tensoativo e composto aniônico combinados entre si é livre de precipitado de acordo com o Método de Teste A; e sem o tensoativo, a composição contém um precipitado de acordo com o Método de Teste A.

[007]Para determinadas modalidades, a composição antisséptica é de preferência uma composição aquosa em que água está presente na maior quantidade. Em algumas dessas modalidades, um álcool inferior que compreende de 1 a 4 átomos de carbono pode estar presente em uma quantidade menor que 20% em peso, de preferência menor que 15%. Em algumas dessas modalidades, nenhum álcool inferior está presente.

[008]Para determinadas modalidades, o composto aniônico é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 1 grama em 100 gramas de água a 23°C, e, com mais preferência, pelo menos 5 gramas em 100 gramas de água a 23°C.

[009]A composição antisséptica, com o antisséptico, o tensoativo e o composto aniônico combinados entre si, é livre de precipitado de acordo com o Método de Teste A, descrito abaixo. Sem o tensoativo, a composição antisséptica conteria um precipitado que pode ser convenientemente determinado de acordo com o Método de Teste A, descrito abaixo.

[010]As presentes composições antissépticas são úteis para aplicação ao tecido, como tecido bucal, tecido mucoso, tecido de ferimento, e pele para destruir os micro-organismos ou inibir o crescimento e proliferação dos micro-organismos. Por exemplo, as composições podem ser colutórios, cremes, hidratantes, cremes dentais, soluções de desbridamento, preparações perioperatórias e similares. Além disso, as presentes composições antissépticas podem ser usadas (incluindo mistura) com outras composições que contêm um excipiente aniônico. Tais outras composições podem ser, por exemplo, colutórios, cremes, hidratantes, cremes dentais, géis, loções, antissépticos de tecido, soluções de desbridamento e similares.

[011]Em outra modalidade, é fornecido um kit para tratamento bucal que compreende a composição antisséptica e um dispositivo de aplicação. Para algumas dessas modalidades, o kit para tratamento bucal é para tratar um paciente sob ventilação mecânica para xerostomia e impedir pneumonia associada à ventilação mecânica.

[012]Em outra modalidade, é fornecido um método de descolonizar o tecido mucoso que compreende colocar o tecido mucoso em contato com a composição antisséptica. Para algumas dessas modalidades, o tecido é tecido bucal.

[013]Em outra modalidade, é fornecido um método de descontaminar o tecido de ferimento colocando-se o tecido de ferimento em contato com a composição antisséptica. Para algumas dessas modalidades, o tecido de ferimento é um ferimento cirúrgico agudo e a composição é usada para irrigar o ferimento cirúrgico. Em outras modalidades, o tecido de ferimento é um ferimento crônico e a composição é usada para irrigar o ferimento, desbridar o ferimento, ou ambos.

[014]Em outra modalidade, é fornecido um método de pré-tratar um dispositivo médico mediante exposição do dispositivo à composição antisséptica.

[015]Em outra modalidade, é fornecido um método de preparar uma composição antisséptica de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas, sendo que o método compreende: fornecer uma composição que compreende uma solução do antisséptico catiônico multivalente; fornecer uma composição que compreende o composto aniônico a uma concentração suficiente para precipitar o antisséptico catiônico multivalente quando a composição de composto aniônico e a composição de antisséptico catiônico multivalente forem combinadas na ausência do tensoativo solubilizante; sendo que a composição de antisséptico catiônico multivalente, a composição de composto aniônico, ou ambas, compreendem ainda o tensoativo solubilizante; combinar a composição de antisséptico catiônico multivalente com a composição de composto aniônico para formar a composição antisséptica sem precipitar o antisséptico catiônico multivalente.

[016]Em uma outra modalidade, é fornecido um método de preparar uma composição antisséptica de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas, sendo que o método compreende: fornecer uma composição que compreende uma solução do antisséptico catiônico multivalente; fornecer uma composição que compreende o composto aniônico a uma concentração suficiente para precipitar o antisséptico catiônico multivalente quando a composição de composto aniônico e a composição de antisséptico catiônico multivalente forem combinadas na ausência do tensoativo solubilizante; combinar a composição de antisséptico catiônico multivalente com a composição de composto aniônico para formar uma mistura que compreende pelo menos uma porção do antisséptico catiônico multivalente como precipitado; combinar o tensoativo solubilizante com a mistura para formar a composição antisséptica livre do precipitado.

[017]O sumário supracitado da presente invenção não se destina a descrever cada uma das modalidades apresentadas ou todas as implementações da presente invenção. A descrição a seguir exemplifica, mais particularmente, as modalidades ilustrativas. Em diversos locais, ao longo de todo o pedido, orientação é fornecida através de listas de exemplos, exemplos os quais podem ser usados em várias combinações. Em cada exemplo, a referida lista serve apenas como um grupo representativo e não deve ser interpretada como uma lista exclusiva.

Definições

[018]Os termos a seguir são usados na presente invenção de acordo com as seguintes definições.

[019]O termo “tecido bucal” refere-se a tecido mucoso oral, dentes, quer naturais ou protéticos, dentro da cavidade oral, língua e lábios. O tecido mucoso oral inclui, por exemplo, gengiva, mucosa bucal, o assoalho da boca, o palato duro, o palato mole, a língua dorsal, a língua lateral, a língua ventral, uma superfície orofaríngea e combinações dos mesmos.

[020]“Tecido mucoso” refere-se às superfícies da cavidade oral (por exemplo, boca), tecido vaginal, tecido do seio maxilar e outros tecidos similares.

[021]“Descolonizar” e “descolonização” referem-se a uma redução no número de micro-organismos (por exemplo, bactérias) presentes dentro ou sobre o tecido que não necessariamente causam sintomas clínicos imediatos. Normalmente, menos micro-organismos estão presentes no “tecido colonizado” do que no “tecido infetado”. Quando o tecido está completamente descolonizado, os micro-organismos foram “erradicados”.

[022]Deve-se entender que (exceto onde especificado em contrário) as concentrações dos componentes relacionados neste pedido são para composições “prontas para o uso” ou “conforme usadas”. Em algumas outras modalidades, as composições podem estar em uma forma concentrada que seria diluída pelo usuário com um veículo apropriado.

[023]“Precipitado” significa uma fase separada, por exemplo, um sólido ou um gel que se separam da solução de antisséptico catiônico multivalente, incluindo uma turbidez que representa as partículas suspensas sólidas ou em gel.

[024]“Estável” significa fisicamente estável ou quimicamente estável, sendo que ambos são definidos com mais detalhes abaixo. As composições preferidas são tanto química como fisicamente estáveis.

[025]“Micro-organismo” ou “micróbio” refere-se a bactérias, leveduras, bolores, fungos, protozoários e micoplasma, bem como a vírus (inclusive vírus de RNA e DNA dotados de envelope lipídico).

[026]“Tratar” ou “tratamento” significam melhorar a condição de um indivíduo com relação a uma enfermidade, tipicamente em termos de sintomas clínicos da condição.

[027]“Indivíduo” e “paciente” incluem seres humanos, ovelhas, cavalos, gado bovino, porcos, cães, gatos, ratos, camundongos ou outros mamíferos.

[028]O termo “compreende”, e as variações do mesmo, não têm um significado limitador quando esses termos aparecerem nas descrições e reivindicações.

[029]Conforme usado na presente invenção, “um”, “uma”, “o”, “a”, “pelo menos um”, “pelo menos uma”, “um ou mais” e “uma ou mais” são usados de maneira intercambiável. O termo “e/ou” significa um ou todos os elementos relacionados (por exemplo, prevenir e/ou tratar uma enfermidade significa prevenir, tratar, ou tanto tratar como prevenir outras enfermidades).

[030]Conforme também usadas na presente invenção, as menções de faixas numéricas com extremos incluem todos os números contidos nessa faixa (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

Breve descrição dos desenhos

[031]A Figura 1 é um diagrama de fases do compósito de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo solubilizante, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[032]A Figura 2 é um diagrama de fases do compósito de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo zwiteriônico e de óxido de amina, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[033]A Figura 3 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de óxido de amina, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[034]A Figura 4 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2- C4)alquil betaína, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[035]A Figura 5 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2- C4)alquil-hidróxi sultaína, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[036]A Figura 6 é um diagrama de fases do compósito de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo não iônico formador de micelas, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[037]A Figura 7 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[038]A Figura 8 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[039]A Figura 9 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[040]A Figura 10 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno), mostrando as regiões sem e com precipitado.

[041]A Figura 11 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de % poliglicosídeo de (C8- C22)alquil, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[042]A Figura 12 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de sal de di-hirogenofosfato e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[043]A Figura 13 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de sal de hidrogenofosfato e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[044]A Figura 14 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de sal de bicarbonato a um pH de cerca de 7 e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[045]A Figura 15 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de sal de bicarbonato a um pH de cerca de 9,1 e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[046]A Figura 16 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de corante aniônico e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[047]A Figura 17 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente, % de espessante celulósico aniônico (em pH acima de 7) e % de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[048]A Figura 18 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente representado por poli(hexametileno biguanida) (PHMB), % de adoçante aniônico e % de tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, mostrando as regiões sem e com precipitado.

[049]A Figura 19 é um diagrama de fases de % de antisséptico catiônico multivalente representado por octenidina, % de adoçante aniônico e % de tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, mostrando as regiões sem e com precipitado.

Descrição detalhada das modalidades ilustrativas

[050]Como indicado acima, descobriu-se que certos tensoativos podem impedir a precipitação dos antissépticos catiônicos multivalentes na presença de um composto aniônico precipitante. A inativação do antisséptico que, de outro modo, teria sido causada pela precipitação é desse modo impedida. Isto é um avanço significativo na preparação e uso das composições de antisséptico catiônico multivalente, uma vez que muitos compostos aniônicos incluindo, por exemplo, adoçantes aniônicos, corantes aniônicos, espessantes celulósicos aniônicos, fosfatos e bicarbonatos aniônicos e combinações dos mesmos podem ser usados agora ou estão presentes com antissépticos catiônicos multivalentes sem precipitar o antisséptico, ao mesmo tempo em que fornecem um benefício associado à presença do composto aniônico. Tais benefícios incluem, por exemplo, mascarar o gosto do antisséptico catiônico multivalente, ver mais claramente onde a composição foi aplicada, engrossar a composição para melhor aderência e impedir a desativação do antisséptico causada através do contato inevitável com os compostos aniônicos presentes no tecido.

[051]Uma área à qual estas constatações podem ser aplicadas é a de tratamento oral. Em um exemplo, a saliva na boca é tamponada por bicarbonato e fosfato. Quando um colutório bucal contendo antisséptico catiônico multivalente é aplicado, os sais de bicarbonato e de fosfato do antisséptico catiônico multivalente podem se formar, tornando o antisséptico biologicamente inativo. Porém, o antisséptico em combinação com um ou mais tensoativos de acordo com a presente invenção pode superar este efeito e manter a atividade biológica do antisséptico catiônico multivalente. Surpreendentemente, constatou-se que alguns dos tensoativos que preservam a atividade antimicrobiana dos antissépticos catiônicos foram previamente usados para neutralizar a atividade dos antissépticos catiônicos em combinação com outros tensoativos como lecitina. Vide, por exemplo, Handbook of Disinfectants and Antiseptics editado por Joseph M. Ascenzi, 1996 Marcel Dekker, Tabela 1 páginas 46-47.

[052]Em outro exemplo, os pacientes sob ventilação mecânica, bem como um segmento significativo da população, sofrem de xerostomia (boca seca). Sem o fluxo salival normal, que não só mecanicamente remove as bactérias mas também contêm enzimas, anticorpos e outros componentes importantes para o sistema imune, a xerostomia favorece a proliferação bacteriana. No caso de pacientes sob ventilação mecânica, a xerostomia tem sido tratada através de aplicação periódica de um hidratante de boca. Proliferação bacteriana tem sido tratada com um colutório bucal contendo gluconato de clorexidina para ajudar a reduzir ou impedir a placa dentária, gengivite, doença periodontal, bem como proliferação de microorganismos oportunistas, e para ajudar a reduzir a incidência de pneumonia associada à ventilação mecânica.

[053]A presente invenção fornece composições que podem ser usadas para descolonizar o tecido de mamífero, como tecido mucoso e tecido bucal. É fornecido também um kit para tratamento bucal incluindo composições para descolonizar o tecido e artigos, como dispositivos de aplicação que podem ser usados para tratar o tecido. Constatou-se anteriormente que hidratantes de tecido bucal usados em kits disponíveis comercialmente com um colutório oral de CHG reduzem de forma significativa a atividade antibacteriana do colutório oral de CHG, e que componentes desses kits quimicamente inativavam o CHG. No caso de pacientes sob ventilação mecânica, qualquer regime de tratamento precisa visar tanto a redução de microorganismos (remoção de placa e redução de organismos oportunistas na cavidade oral) como a xerostomia sem que os produtos usados para estes propósitos interajam entre si de modo a reduzir a efetividade de qualquer um dos produtos.

[054]As presentes composições podem ser usadas para hidratar os tecidos mucoso e bucal na presença de um antisséptico catiônico multivalente sem desativar o antisséptico. Em um exemplo, é fornecida uma composição que inclui um componente hidratante, um antisséptico catiônico multivalente, um tensoativo conforme descrito acima e um composto aniônico que precipita o antisséptico na ausência do tensoativo como descrito acima. Essa composição pode descolonizar e hidratar o tecido. Em outro exemplo, é fornecida uma composição de duas partes, sendo que uma parte é uma composição hidratante e a segunda parte é uma composição de antisséptico catiônico multivalente. Um tensoativo conforme descrito acima é incluído na composição antisséptica, na composição hidratante ou em ambas. Um composto aniônico que precipita o antisséptico na ausência do tensoativo solubilizante é incluído na parte da composição hidratante. Nesse caso, a parte do antisséptico catiônico multivalente pode ser aplicada apenas moderadamente (por exemplo, uma ou duas vezes em um período de 24 horas) e a parte da composição hidratante pode ser aplicada separadamente quantas vezes forem necessárias (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais vezes em um período de 24 horas). Em outro exemplo, as duas partes podem ser misturadas entre si e depois imediatamente aplicadas. Em todo caso, a presença do tensoativo impede ou significativamente retarda a precipitação do antisséptico catiônico multivalente com o composto aniônico incluído.

[055]Outra área à qual estas constatações podem ser aplicadas é a de cuidado perioperatório. Em um exemplo, uma preparação perioperatória que compreende a presente composição é aplicada à cavidade nasal, à cavidade oral, à pele e/ou ao sítio cirúrgico. Os tecidos acometidos são, desse modo, descolonizados, o que elimina ou reduz a incidência de infecções durante o cuidado perioperatório e subsequente ao mesmo. Como resultado, os benefícios de se impedir a precipitação do antisséptico catiônico multivalente na presença de certos compostos aniônicos, como discutido acima, podem ser constatados nessas aplicações também. Aqui novamente, a composição pode ser fornecida como uma composição de uma parte, de duas partes ou de múltiplas partes. Em um exemplo, a composição inclui uma primeira parte que contém o composto aniônico precipitante e uma segunda parte que contém o antisséptico catiônico multivalente, sendo que o tensoativo solubilizante está presente em qualquer uma ou ambas as partes. Antes de aplicar a composição a um indivíduo, as partes são combinadas.

[056]Em uma modalidade alternativa, a composição pode ser formada in situ. Por exemplo, uma composição que compreende o antisséptico catiônico multivalente e o tensoativo solubilizante pode ser fornecida, e quando a composição é aplicada ao tecido com um composto aniônico sobre o mesmo, a composição final é formada sem precipitar o antisséptico catiônico multivalente. Nesses casos, o composto aniônico poderia incluir, por exemplo, ânions de fosfato, ânions de bicarbonato, ou ambos, como poderia ser o caso para a saliva no tecido mucoso.

[057]Visto que a ordem na qual os componentes da presente invenção são combinados podem alterar de acordo com os vários modos nos quais a composição pode ser fornecida e preparada, o método de teste para determinar se um precipitado se formou ou não pode ser executado com mais de uma ordem de adição. Por exemplo, o Método de Teste A, descrito abaixo, combina o tensoativo com o composto aniônico e depois adiciona o antisséptico catiônico. O mesmo teste poderia ser feito combinando-se o tensoativo com o antisséptico catiônico e depois adicionando-se o composto aniônico. Desse modo, o Método de Teste A pode abranger ambas as ordens de adição. Além disso, os requerentes observaram que em alguns casos em que um precipitado se forma quando o antisséptico catiônico e o composto aniônico são combinados, a adição do tensoativo reverte a formação do precipitado, fornecendo uma solução clara.

[058]Antissépticos catiônicos multivalentes, como CHG, podem persistir no tecido de mamífero, incluindo o tecido mucoso como na cavidade oral, durante várias horas, por exemplo, por até 5 horas, 10 horas, 12 horas ou até por mais tempo. Esta persistência ajuda a manter as contagens bacterianas patogênicas baixas no tecido, impedindo a infecção bacteriana e, no caso da cavidade oral, ajudando na prevenção contra placa e gengivite, que é vital para o cuidado de pacientes sob ventilação mecânica em hospitais. Para determinadas modalidades, esse benefício pode ser preferencialmente sustentado usando as composições, os kits e os métodos aqui descritos, apesar da presença de um composto aniônico precipitante diferente.

[059]Nas modalidades aqui descritas, se um precipitado é formado ou não pode ser determinado com o uso dos Métodos de Teste A, conforme descritos abaixo. As composições aqui apresentadas contêm o antisséptico catiônico multivalente, o composto aniônico e o tensoativo solubilizante em quantidades relativas entre si de modo que, quando combinados naquelas quantidades, nenhum precipitado visualmente observável seja formado. Em determinadas modalidades, nenhum precipitado é observado dentro de 15 minutos, 30 minutos ou uma ou mais horas em temperatura ambiente (23°C). Em determinadas modalidades, nenhum precipitado é observado dentro de pelo menos duas semanas, de preferência, dentro de pelo menos um mês, com mais preferência, dentro de pelo menos 4 meses, com máxima preferência dentro de pelo menos 6 ou 10 meses em temperatura ambiente (23°C).

[060]O precipitado inclui antisséptico catiônico multivalente. Quando esse precipitado se forma, a quantidade de antisséptico catiônico multivalente que permanece solúvel e, portanto, ativo, pode ter sido reduzida. O grau para o qual a quantidade é reduzida pode ser determinado através do exame da quantidade de antisséptico catiônico multivalente na solução na qual ele reside com o uso de técnicas analíticas padrões, como cromatografia líquida, absorbância de luz e/ou outros métodos conhecidos.

[061]Um exame bacteriano pode ser usado para determinar quando a presente composição fornece atividade antimicrobiana suficiente. Um exame de fácil execução envolve expor uma cepa de micro-organismo viável conhecida ou facilmente disponível selecionada, como Enterococcus spp., Aspergillus spp., Escherichia spp.(por exemplo, E. coli), Staphylococcus spp. (por exemplo, Staphylococcus aureus), Streptococcus spp.(por exemplo, Streptococcus pneumonia), Pseudomonas spp.(por exemplo, Pseudomonas aeruginosa), Enterobacter spp. ou Salmonella spp., ou outro micro-organismo como Haemophilus influenza ou Acinetobacter baumannii, para uma composição de teste a um nível predeterminado de carga bacteriana em um meio de cultura a uma temperatura apropriada. Isso pode ser convenientemente executado com o uso do Método de Teste B descrito na Seção de Exemplos. Resumidamente, no Método de Teste B, aproximadamente 106 UFCs são inoculadas em uma composição de teste. Após incubação durante um período de tempo específico, a mistura é neutralizada e enumerada por colocação em placas de diluição.

[062]Para determinadas modalidades, as presentes composições de antisséptico catiônico multivalente fornecem uma redução de log10 no número de células bacterianas viáveis de pelo menos 1 quando 106 UFC de Staphylococcus aureus forem combinados com a composição de acordo com o Método de Teste B. De preferência, a redução logarítmica ocorre dentro de 10 minutos, com mais preferência dentro de 5 minutos. Preferencialmente, uma redução de log10 no número de células bacterianas viáveis de pelo menos 1 ou 2 é fornecida. A redução bacteriana é, em geral, registrada como redução de log10 determinada pela diferença entre o log10 da contagem inicial de inóculos e o log10 da contagem de inóculos após exposição à composição antisséptica.

[063]As presentes composições podem fornecer eficácia antimicrobiana residual mantendo-se uma redução de log10 média de pelo menos 1 log, com mais preferência, de pelo menos 1,5 log, e com ainda mais preferência, pelo menos 2 log, durante pelo menos 1 hora, com mais preferência, pelo menos 2 horas e com ainda mais preferência, pelo menos 4 horas após a aplicação ao tecido bucal.

[064]Antissépticos catiônicos multivalentes, como clorexidina, matam ambos os micróbios gram-positivos e gram-negativos. Além disso, eles são ativos contra vírus e fungos dotados de envelope lipídico. Acredita-se que pelo menos um mecanismo de ação seja o rompimento da membrana. Exemplos de micro-organismos relevantes contra os quais os antissépticos são ativos incluem Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. e Esherichia spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Acinetobacter spp. e Candida spp. Organismos particularmente virulentos incluem Staphylococcus aureus (incluindo as cepas resistentes como Staphylococcus Aureus Resistente à Meticilina (SARM), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus Resistente à Vancomicina (ERV), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium chlamydosporum, Candida albicans, Candida glabrata e Candida krusei. Para algumas modalidades, os micro-organismos relevantes para a cavidade bucal e para o tecido bucal, por exemplo, de um indivíduo sob ventilação mecânica, incluem Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza e Acinetobacter baumannii e Enterobacter spp.

[065]Antissépticos catiônicos multivalentes incluem compostos que contêm dois ou mais átomos de nitrogênio que têm uma carga positiva. Átomos de nitrogênio que não sejam átomos de nitrogênio quaternário podem ser carregados positivamente através de protonação. Para algumas modalidades, incluindo qualquer uma das modalidades acima, o antisséptico catiônico multivalente é selecionado do grupo que consiste em biguanidas, bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, poliguanidinas, compostos poliméricos de amônio quaternário, aminas terciárias, secundárias ou primárias poliprotonadas, poliméricas e oligoméricas, tensoativos que compreendem pelo menos 2 átomos de nitrogênio catiônicos e pelo menos um e, de preferência, pelo menos dois grupos C8-C16 alquil ou alquileno ou C10-C22 alquenila ou alquenileno, como octenidina e hexetidina, e combinações dos mesmos. Biguanidas incluem a seguinte estrutura de 2-carbamimidoilguanidina da fórmula (I): R1R2N-C(=NH)-NH-C(=NH)-NR3R4 (I) sendo que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é um grupo alquil, arila ou arilalquil, e quaisquer grupos R1, R2, R3 ou R4 restantes são hidrogênio.

[066]Bisbiguanidas incluem a seguinte estrutura de bis(2- carbamimidoilguanidina) da fórmula (II): R1R2N-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-X-HN-C(=NH)-NH-C(=NH)-N R3R4 (II) sendo que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é um grupo alquil, arila ou arilalquil, quaisquer grupos R1, R2, R3 ou R4 restantes são hidrogênio e X é um grupo de conexão divalente, por exemplo, um grupo C3-10 alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente interrompido com -O-, -S- ou arileno (por exemplo, fenileno, naftileno), de preferência, C4-8 alquileno de cadeia linear, de preferência, hexileno de cadeia linear.

[067]Pelo menos um de R1 e R2 e pelo menos um dentre R3 e R4 é, de preferência, hidrogênio. Grupos alquil incluem, por exemplo, grupos C1-18 alquil, de preferência, grupos C1-8 alquil. Grupos arila incluem grupos C6-10 arila, de preferência grupos fenila. Grupos arilalquil incluem qualquer combinação destes grupos alquil e arila, por exemplo, benzila e 2-feniletila. Quaisquer destes grupos podem ser substituídos por um ou mais dentre halo, nitro, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C4-9 cicloalquil ou uma combinação destes grupos.

[068]Polibiguanidas incluem a seguinte estrutura polimérica da fórmula (III), sendo que X é conforme descrito acima; Z é um grupo terminal como um grupo amino ou sal do mesmo, um grupo diciandiamido ou um grupo cianoguanidino; e n é pelo menos 3 e não mais do que cerca de 50, de preferência, pelo menos 4 e não mais do que cerca de 40, com mais preferência, pelo menos 5 e não mais do que 20: Z-[X-HN-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-]nX-Z (III)

[069]Poliguanidinas incluem estruturas poliméricas na quais a estrutura de núcleo da guanidina, -N-C(=N-)-N-, é incluída nas unidades de repetição do polímero.

[070]Aminas terciárias protonadas poliméricas incluem estruturas poliméricas nas quais os grupos amino terciários são incluídos ou ligados às unidades de repetição do polímero. Alternativamente ou além dos grupos amino terciários protonados, os grupos amino secundários protonados e/ou amino primários protonados podem ser incluídos nestas estruturas poliméricas.

[071]Octenidina e hexetidina são representadas pelas estruturas químicas a seguir, respectivamente:

[072]Exemplos de biguanidas da fórmula (I) incluem, mas não se limitam a, Metformina (R1 e R2 = metila), Buformina (R1 = n-butila), Fenformina (R1 = 2- feniletila) e similares. Exemplos de bisbiguanidas da fórmula (II) incluem, mas não se limitam a, clorexidina (X é -(CH2)6- e R1 e R3 são 4-clorofenila) e alexidina (1,1'- hexametileno-bis[5-(2-etil-hexil)biguanida]) e seus vários sais como os sais de digluconato, diacetato, dimetossulfato e de dilactato, bem como combinações dos mesmos. Exemplos de polibiguanidas incluem, mas não se limitam a, PHMB (poli(hexametilenobiguanida)) e sais do mesmo. Em uma forma preferida, PHMB está disponível comercialmente como Cosmocil CQ da Arch Chemicals Inc., Smyrna GA. Exemplos de poliguanidinas incluem aquelas descritas na Publicação do Pedido de Patente U. S. n°. 2011/0269936.

[073]Compostos poliméricos de amônio quaternário incluem polímeros que têm grupos de amina quaternária com pelo menos uma cadeia de alquil ou de aralquil de pelo menos 6 átomos de carbono e, de preferência, pelo menos 8 átomos de carbono. Os polímeros podem ser lineares, ramificados, hiperramificados ou dendrímeros. Exemplos de polímeros de amina quaternária polimérica antimicrobianos incluem, mas não se limitam a, dendrímeros funcionalizados de amônio quaternário, como os descritos na patente U. S. n°. 6.440.405; polímeros que são o produto de polimerização de monômeros de (met)acrilato de amônio quaternário funcional como os descritos na patente U. S. n° 5.408.022; poliéteres, policarbonatos e poliuretanos preparados a partir de dióis de amônio quaternário funcionais, como os descritos na patente U. S. n° 5.084.096; e similares.

[074]Qualquer sal solúvel do antisséptico catiônico multivalente, incluindo os sais descritos acima, pode ser usado. Por exemplo, quando os sais de cloridrato forem solúveis, tais sais são adequados.

[075]“Solúvel” ou “solúveis”, como aqui usados com respeito ao antisséptico catiônico multivalente e/ou aos sais do mesmo, referem-se à solubilidade em uma composição, por exemplo, um fluido aquoso, acima da concentração inibitória mínima (CIM) do micro-organismo de tratamento. Se o limite de solubilidade é menor que a CIM, o tratamento pode ser ineficiente. Preferencialmente, a solubilidade excede a concentração bactericida mínima (CBM).

[076]Para determinadas modalidades, incluindo qualquer uma das modalidades acima, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é selecionado do grupo que consiste em bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, tensoativos que compreendem pelo menos 2 átomos de nitrogênio catiônicos e pelo menos dois grupos (C8-C16) alquil ou alquileno ou grupos (C10-C22) alquenila ou alquenileno, como octenidina e hexetidina, e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é uma bisbiguanida, um biguanida polimérica, octenidina ou uma combinação dos mesmos.

[077]Para determinadas modalidades, incluindo qualquer uma das modalidades acima, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é uma bisbiguanida ou uma polibiguanida. Para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é clorexidina ou PHMB. Para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é PHMB. Alternativamente, para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é clorexidina. O antisséptico catiônico multivalente pode estar presente como a base livre, mas está presente, de preferência, como um sal solúvel. Por exemplo, clorexidina pode estar presente como a base livre, mas está presente, de preferência, como um dissal de acetato, gluconato, lactato, metossulfato (CH3OSO3-), ou combinações dos mesmos. Esses sais todos têm limites de solubilidade em água acima de 1 g/100 ml. Por exemplo, o limite de solubilidade do sal de digluconato é pelo menos 20 g/100 ml e o do diacetato é 1,9 g/100 ml. Para algumas dessas modalidades, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é digluconato de clorexidina (CHG). Em uma alternativa, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é o cloridrato de PHMB.

[078]As presentes composições compreendem uma solução do antisséptico catiônico multivalente. Para determinadas modalidades, a solução é uma solução aquosa ou uma solução de água/álcool do antisséptico. Em outras modalidades, a composição é uma emulsão como uma emulsão de água-em-óleo ou óleo-em-água, sendo que o antisséptico catiônico multivalente é dissolvido e em solução. Para determinadas modalidades, de preferência, as composições compreendem um solvente aquoso, como água, ou água e um álcool inferior. Álcoois inferiores incluem metanol, etanol, propanóis e butanóis, de preferência, etanol.

[079]Para atividade ideal do antisséptico catiônico multivalente, por exemplo, maximização de efetividade antimicrobiana, o pH das presentes composições está, de preferência, na faixa ligeiramente ácida a aproximadamente neutra, por exemplo, um pH de 3 a 8 ou 4 a 8. Preferencialmente, o pH é pelo menos 4,5, pelo menos 5 ou pelo menos 6 e não maior que 7,5, de preferência, não maior que 7. Com mais preferência, o pH é de 4,5 a 7, e, com máxima preferência, de 6 a 7.

[080]Os antissépticos catiônicos multivalentes são dissolvidos em um veículo aquoso, por exemplo, água ou água e um álcool inferior (de preferência, etanol, 2- propanol ou n-propanol), veículo não aquoso, ou uma combinação dos mesmos e protegidos da luz. A proteção contra luz e o uso de um veículo não aquoso podem ajudar a reduzir a degradação dos compostos antissépticos suscetíveis com o passar do tempo. Por exemplo, muitos compostos de amina podem oxidar com exposição à luz. Quando usado em composições que compreendem menos que cerca de 20% em peso de água, esses antissépticos são, de preferência, formulados com um veículo hidrofílico que solubiliza o antisséptico. Exemplos de solventes adequados para muitos antissépticos catiônicos multivalentes, incluindo gluconato de clorexidina, incluem glicóis (compostos que têm pelo menos dois grupos hidroxila por molécula) como PEGs que têm um peso molecular abaixo de 2000 e, de preferência, menor que 1000 e, com máxima preferência, menor que cerca de 800 daltons; glicerina e poligliceróis, propilenoglicol, dipropilenoglicol, tripropilenoglicol, polipropilenoglicol, copolímeros aleatórios ou em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, trimetilolpropano, pentraeritritol, sorbitol, panetotenol, glucuronolactonas, ácido glucônico e similares, bem como outros solventes polares como N-metil pirrolidona, carbonato de propileno, butirolactona e outros.

[081]Deve-se tomar cuidado ao se formular a clorexidina, bem como os outros compostos de antisséptico catiônico multivalente, para evitar inativação por meio de sequestro dos mesmos nas micelas que podem ser formadas pela incorporação de quantidades excessivas de tensoativos e/ou de emulsificantes (por exemplo, certos tensoativos não iônicos em combinação com lecitina). Alguns exemplos de formulações que podem ser usadas incluem pomadas hidrofílicas; soluções aquosas espessadas com espessantes poliméricos que contêm tensoativos que não inativam o CHG; e pomadas que compreendem uma quantidade grande de um componente hidrofóbico e, de preferência, compreendendo, ainda, um componente hidrofílico.

[082]Os antissépticos catiônicos multivalentes, como clorexidina, são muito básicos e capazes de formar ligações iônicas múltiplas com materiais aniônicos. Por esse motivo, é particularmente surpreendente que a precipitação do antisséptico nas presentes composições de antisséptico catiônico multivalente seja impedida, embora um ou mais materiais aniônicos precipitantes estejam presentes. O impedimento da precipitação é especialmente vantajoso quando concentrações relativamente baixas do antisséptico catiônico multivalente são usadas, por exemplo, 0,05 a 0,5% em peso. Em níveis tão baixos, qualquer precipitação do antisséptico pode causar uma redução significativa na eficácia antimicrobiana, enquanto que em níveis mais altos, até mesmo quando alguma precipitação ocorrer, pode restar antisséptico suficiente para manter a eficácia. Observa-se que antissépticos catiônicos são conhecidos por se ligarem a outra matéria orgânica em áreas de tratamento, como no tecido, de modo que, tipicamente, os níveis precisem ser consideravelmente mais altos que a concentração bactericida mínima (CBM) normalmente encontrada sem matéria orgânica. Preferencialmente, a concentração antisséptica na presença do composto aniônico e do tensoativo é de pelo menos 10 vezes a CBM do organismo de interesse. Com mais preferência, a mesma é 50 vezes e até mesmo 100 vezes o CBM. Em determinadas modalidades preferidas, o antisséptico estará presente em mais de 500 vezes a CBM.

[083]Para determinadas modalidades, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é incluído em uma composição a uma concentração suficiente de modo que, quando aplicada ao tecido de mamífero durante um tempo adequado, com uma frequência adequada e em uma dose adequada, o antisséptico possa fornecer pelo menos uma redução logarítmica de 1 ou 2, descolonização ou erradicação de pelo menos uma espécie de micro-organismo do tecido. Para determinadas modalidades, as presentes composições, de preferência, contêm pelo menos 0,05 ou 0,1% em peso de antisséptico catiônico multivalente. Preferencialmente, para determinadas modalidades, não mais que 0,5, 0,4, 0,3 ou 0,25% em peso de antisséptico catiônico multivalente está presente.

[084]Os antissépticos catiônicos multivalentes podem ser usados sozinhos, em combinação ou com outros antissépticos para matar efetivamente os microorganismos no tecido. Antissépticos adicionais para o uso com o antisséptico catiônico multivalente incluem peróxidos, óleos naturais antimicrobianos e combinações compatíveis dos mesmos, conforme apresentados na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0051384 A1; éteres difenílicos, fenóis, fenóis halogenados, bisfenóis, resorcinóis e seus derivados, anilidas, e combinações dos mesmos, apresentados na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0052452 A1. Além disso, os antissépticos lipídicos antimicrobianos podem ser adicionalmente usados. Tais lipídios antimicrobianos incluem ésteres de (C7-C14)ácido graxo saturado de um álcool poli-hídrico, ésteres de (C8-C22)ácido graxo insaturado de um álcool poli- hídrico, éteres (C7-C14)graxos saturados de um álcool poli-hídrico, éteres (C8- C22)graxos insaturados de um álcool poli-hídrico e derivados alcoxilados dos mesmos, ou combinações dos mesmos, sendo que o derivado alcoxilado tem menos que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poli-hídrico; com a condição que, para os álcoois poli-hídrico diferentes de sacarose, os ésteres compreendam monoésteres e os éteres compreendam monoéteres, e para sacarose, os ésteres compreendam monoésteres, diésteres ou combinações dos mesmos, e os éteres compreendam monoéteres, diéteres ou combinações dos mesmos. Antissépticos úteis desta classe são ainda descritos na Publicação do Pedido de Patente US n° 2005/0058673.

[085]Outros lipídios antimicrobianos úteis incluem um éster de (C8- C12)álcool graxo de um (C2-C8)ácido hidroxicarboxílico (também frequentemente denominado como um éster de (C2-C8)ácido hidroxicarboxílico de um (C8- C12)álcool graxo), um éster de (C8-C22)álcool graxo mono ou poli-insaturado de um (C2-C8) ácido hidroxicarboxílico (também frequentemente referido como um éster de (C2-C8)ácido hidroxicarboxílico de um (C8-C22)álcool graxo mono ou poli- insaturado), ou derivados alcoxilados dos mesmos. Os derivados alcoxilados têm menos que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poli-hídrico ou hidroxiácido. Uma porção de ácido hidroxicarboxílico pode incluir grupos alifáticos e/ou aromáticos. Por exemplo, ésteres de álcool graxo de ácido salicílico são possíveis.

[086]Conforme usado aqui, o termo “graxo” refere-se às cadeias de hidrocarboneto de alquil e de alquileno de número par ou ímpar de átomos de carbono de C6-C18. Conforme usado aqui, um “álcool graxo” é um álcool monofuncional de alquil ou de alquileno que tem um número par ou ímpar de átomos de carbono e um “ácido graxo” é um ácido carboxílico monofuncional de alquil ou de alquileno que tem um número par ou ímpar de átomos de carbono.

[087]Composições de antisséptico catiônico multivalente podem ter um gosto amargo persistente. Adoçantes aniônicos, como sacarina sódica, dos quais se constatou anteriormente a capacidade para precipitar os ativos catiônicos multivalentes, como gluconato de clorexidina, octenidina e PHMB, podem ser usados agora em níveis significativamente mais altos que os anteriormente conhecidos com um antisséptico catiônico multivalente para mascarar esse gosto indesejável. Níveis de compostos aniônicos tão altos quanto 0,1, 0,2, 0,5, 1, ou até mesmo 2% em peso, com base no peso total da composição pronta para uso, podem ser usados agora.

[088]Compostos aniônicos precipitantes que podem ser usados nas presentes composições incluem qualquer composto aniônico que precipita o antisséptico catiônico multivalente na ausência, mas não na presença, de uma quantidade eficaz do tensoativo (solubilizante) de impedimento ou de reversão de precipitação. Se um determinado composto aniônico forma ou não um precipitado com o antisséptico catiônico multivalente pode ser facilmente determinado com o uso do Método de Teste A descrito abaixo. O composto aniônico precisa ter uma solubilidade suficiente na composição para permanecer dissolvido e não formar um precipitado simplesmente por si só que sai da solução (isto é, o composto aniônico deve ser solúvel na composição com o antisséptico catiônico removido). Em determinadas modalidades, de preferência, o composto aniônico é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 0,1 grama, com mais preferência pelo menos 0,2, 0,5 ou 1 grama e, com máxima preferência, pelo menos 2 ou 5 gramas em 100 gramas de água a 23°C. A hidrofobicidade do ânion pode também determinar a habilidade do ânion para precipitar os antissépticos catiônicos. Por exemplo, um composto aniônico mais hidrofóbico pode precipitar o antisséptico catiônico mais facilmente. Similarmente, a carga também pode afetar a habilidade para precipitar os antissépticos catiônicos. Ânions polianiônicos parecem resultar em precipitação, o que é mais difícil de impedir ou retardar.

[089]O composto aniônico pode ter um, dois ou muitos grupos aniônicos, e cada grupo aniônico pode ter uma ou duas cargas negativas. Por exemplo, os grupos carboxilato e sulfonato têm uma carga negativa simples no pH apropriado, enquanto um grupo fosfato pode ter uma ou duas cargas negativas dependendo do grau de substituição e do pH. O composto aniônico pode ser um composto polimérico que contém uma carga negativa em alguns ou em todos os grupos pendentes. Alguns compostos aniônicos poliméricos podem formar, de modo muito fácil, um precipitado, até mesmo em baixos níveis e com quantidades pequenas do antisséptico catiônico multivalente.

[090]Compostos aniônicos precipitantes representativos incluem, mas não se limitam a, adoçantes aniônicos, corantes aniônicos, polímeros aniônicos que têm um peso equivalente de ácido maior que 400 gramas/equivalente, sais de fosfato, sais de bicarbonato e combinações dos mesmos. Exemplos de adoçantes aniônicos incluem sais de sacarina (orto sulfobenzamida), acessulfame (6-metil- 1,2,3-oxatiazina-4(3H)-ona-2,2-dióxido), aspartame (dipeptídeo do ácido aspártico e metil éster da fenilalanina) e ciclamato (N-ciclo-hexilsulfamato), como seus sais de sódio ou de potássio.

[091]Corantes aniônicos incluem aqueles que têm um ou mais grupos aniônicos -S(O)3-, -C(O)2- ou =C-O- (em que = representa três ligações de C-C separadas) ou combinações dos mesmos. Exemplos de corantes aniônicos incluem corantes aniônicos FD & C como vermelho allura, amarelo ácido 24 (amarelo Martius), eosina Y (vermelho ácido 87), vermelho ácido 66 (escarlate Biebrich) e fucsina ácida (violeta ácido 19). Para determinadas modalidades, o corante aniônico é um sal. Para determinadas modalidades, o corante aniônico tem até dois grupos aniônicos.

[092]Polímeros aniônicos preferidos são espessantes celulósicos aniônicos. Espessantes celulósicos aniônicos incluem, por exemplo, sais de carboximetilcelulose, goma xantana, pectina, carragenina e ácido algínico. Espessantes aniônicos adicionais incluem polímeros de acrilato ou de metacrilato aniônicos que têm um peso de equivalente de ácido suficientemente alto, por exemplo, muito mais alto do que o peso de equivalente de ácido de CARBOPOL 954, que acredita-se ser menor que 100 g/equivalente.

[093]Exemplos de sais de fosfato incluem sais de di-hidrogenofosfato, sais de hidrogenofosfato, sais de fosfato de alquil e de dialquil (que podem atuar como tensoativos) e similares. Os sais de bicarbonato bem como quaisquer dos sais acima podem ser formados com um cátion de sódio ou de potássio.

[094]Conforme usado aqui, um tensoativo é uma molécula que tem pelo menos uma região hidrofílica e pelo menos uma região hidrofóbica e é capaz de formar micelas em água deionizada. Os tensoativos solubilizantes, de preferência, têm um peso molecular inferior a 5.000 daltons e, de preferência, inferior a 3.000, 2.000, e até mesmo inferior a 1.000 daltons.

[095]O pH das composições pode ser relevante para a estabilidade da formulação. Por exemplo, certos antissépticos serão catiônicos (carregados positivamente) quando protonados, como sais de clorexidina. Desse modo, o pH é de preferência menor que 10 e, com mais preferência, menor que 9 e, com máxima preferência, menor que 8. Certos tensoativos como tensoativos zwiteriônicos e de óxido de amina podem ser submetidos à protonação. Desse modo, o pH é, de preferência, maior que 2 e, com mais preferência, maior que 3 e, com máxima preferência, maior que 4. Além disso, os componentes aniônicos também podem ser protonados. Para manter estes componentes em sua forma aniônica (ao invés da forma não iônica protonada), o pH deve ser maior que a pKa do composto aniônico. Por exemplo, sacarina sódica tem uma pKa de cerca de 2, mas os ácidos carboxílicos orgânicos, como aqueles na carboximetilcelulose, têm valores de pKa de cerca de 3 a 5. Desse modo, em geral, o pH deve ser maior que 2, de preferência, maior que 3, com mais preferência, maior que 4 e, com máxima preferência, maior que 5.

[096]Tensoativos adequados para o uso como o tensoativo solubilizante ou de impedimento de precipitação são selecionados do grupo que consiste em tensoativos zwiteriônicos (diferentes de lecitina), tensoativos de óxido de amina, tensoativos não iônicos formadores de micelas e combinações dos mesmos.

[097]Exemplos de tensoativos zwiteriônicos incluem aqueles que contêm grupos de amina quaternária, como o seguinte:

Anfotéricos de carboxilato de amônio -

[098]Essa classe de tensoativos pode ser representada por meio da seguinte fórmula: R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO- sendo que: a = 0 ou 1; R17 é um grupo (C7-C21)alquil (grupo linear, ramificado ou cíclico saturado), um grupo (C6-C22)arila, ou um grupo (C6- C22)aralquil ou alcarila (grupo alquil linear, ramificado ou cíclico saturado), sendo que R17 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amido ou amino; R19 é H, um grupo (C1- C8)alquil (grupo linear, ramificado ou cíclico saturado), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila ou amino, um grupo (C6-C9)arila ou um grupo (C6-C9)aralquil ou alcarila; e R18 e R20 são, cada um, independentemente um grupo (C1-C10)alquileno que pode ser o mesmo ou diferente e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila ou amino.

[099]Com mais preferência, na fórmula acima, R17 é um grupo (C10- C18)alquil, R19 é um grupo (C1-C2)alquil ou grupo benzila e, com mais preferência, um grupo metila. Quando R19 é H, entende-se que o tensoativo em valores de pH mais altos possa existir como uma amina terciária com um contraíon catiônico como Na, K, Li ou uma amina orgânica.

[0100]Exemplos de tais tensoativos anfotéricos incluem, mas não se limitam a: determinadas betaínas, como cocobetaína e cocamido propil betaina (comercialmente disponíveis sob a designação comercial MACKAM CB-35 e MACKAM L, junto à McIntyre Group Ltd., University Park, IL, EUA), monoacetatos como lauroanfoacetato de sódio, diacetatos como lauroanfoacetato dissódico, amino- e alquilmino propionatos como ácido lauraminopropiônico (comercialmente disponíveis sob as designações comerciais MACKAM 1L, MACKAM 2L e MACKAM 151L, respectivamente, junto à McIntyre Group Ltd.).

Anfotéricos de sulfonato de amônio -

[0101]Essa classe de tensoativos anfotéricos é frequentemente denominada como “sultaínas” ou “sulfobetaínas” e pode ser representada pela seguinte fórmula: R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3- sendo que R17-R20 e “a” estão definidos acima. Exemplos incluem cocamidopropil hidroxisultaina (disponível comercialmente sob o nome MACKAM 50- SB, junto à McIntyre Group Ltd.). Em pH baixo, os sulfoanfotéricos podem ser preferidos aos anfotéricos de carboxilato, uma vez que o grupo sulfonato permanecerá ionizado em valores de pH muito inferiores.

[0102]Para determinadas modalidades, de preferência, o tensoativo zwiteriônico é selecionado do grupo que consiste em (C8-C22) alquil e alquenil betaínas, (C8-C22)aralquil betaínas, (C8-C22)alcaril betaínas, (C8-C22) alquil e alquenil sultaínas, (C8-C22)aralquil sultaínas, (C8-C22)alcaril sultaínas e combinações dos mesmos, cada um dos quais é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos contendo N, O ou S. Para algumas dessas modalidades, o tensoativo zwiteriônico é selecionado do grupo que consiste em (C8-C22)alquil betaínas e (C8-C22)alquil sultaínas, e uma combinação dos mesmos, cada um dos quais é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos contendo N, O ou S. Preferencialmente, para determinadas modalidades, os grupos contendo N, O ou S são grupos amido, éster ou hidroxila. Para determinadas modalidades, o tensoativo zwiteriônico é uma (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, uma (C8- C22)alquilmido(C2-C4)alquil-hidróxi sultaína ou uma combinação dos mesmos. Para determinadas modalidades, o tensoativo zwiteriônico é uma (C8- C22)alquilmidopropil betaína, uma (C8-C22)alquilmidopropil-hidróxi sultaína ou uma combinação dos mesmos.

[0103]Para determinadas modalidades, o tensoativo é um óxido de amina. Exemplos de tensoativos de óxido de amina, incluindo óxidos de alquil e de alquilmidoalquildialquilmina, podem ser representados pela seguinte fórmula: (R14)3-N→O sendo que R14 é um grupo (C1-C30)alquil (de preferência um grupo (C1- C14)alquil), um (C6-C18)aralquil, um (C6-C18)alcarila ou uma combinação dos mesmos, sendo que qualquer um desses grupos pode ser opcionalmente substituído na cadeia, ou sobre a mesma, por grupos contendo N, O ou S como amido, éster, hidroxila e similares. Cada R14 pode ser o mesmo ou diferente, contanto que pelo menos um grupo R14 inclua pelo menos oito carbonos. Opcionalmente, os grupos R14 podem ser unidos para formar um anel heterocíclico com o nitrogênio para formar tensoativos como óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina e similares. Para determinadas modalidades, o tensoativo de óxido de amina é selecionado do grupo que consiste em óxidos de (C8-C22)alquildi(C1-C4)alquilmina, óxidos de (C8- C22)aralquildi(C1-C4)alquilmina, óxidos de (C8-C22)alcarildi(C1-C4)alquilmina, óxidos de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquilenildi(C1-C4)alquilmina, óxidos de (C8- C22)aralquilmido(C2-C4)alquilenildi(C1-C4)alquilmina, óxidos de (C8- C22)alcarilamido(C2-C4)alquilenildi(C1-C4)alquilmina e combinações dos mesmos. Preferencialmente, dois grupos R14 são (C1-4)alquil, por exemplo, metila. De preferência, um grupo R14 é um grupo (C12-C16)alquil ou (C12-C16)alquilmidopropila. Para algumas dessas modalidades, o óxido de amina é um óxido de (C12- C16)alquilmidopropil(C1-C4)dialquil amina, por exemplo, um óxido de (C12- C16)alquilmidopropildimetilamina. Exemplos de tensoativos de óxido de amina incluem aqueles disponíveis comercialmente sob as designações comerciais AMMONYX LO, LMDO, e CO, os quais são óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina e óxido de cetildimetilamina, todos da Stepan Company of Northfield, IL.

[0104]Para determinadas modalidades, o tensoativo solubilizante é selecionado do grupo que consiste em um óxido de (C8-C22)alquilmidopropilbetaína, um de (C12- C16)alquilmidopropildimetilamina e uma combinação dos mesmos.

[0105]Para determinadas modalidades, o tensoativo solubilizante é um tensoativo não iônico formador de micelas. Exemplos de tais tensoativos incluem, mas não se limitam a, glicosídeos e poliglicosídeos de (C8-C22) alquil, alcarila e aralquil (por exemplo, mono e oligo alquil glicopiranosídeo disponível sob o nome comercial Glucopon 225DK da BASF Corp., Florham Park, NJ); ésteres de ácidos graxos como ésteres de ácidos graxos de poliglicerol e de poli(oxietileno) (por exemplo, miristato de poliglicerol-10 disponível sob o nome comercial Decaglyn da Barnet Products Corporation, Englewood Cliffs, NJ, e ésteres de poli(oxietileno) sorbitano (por exemplo, monolaurato de poli(oxietileno) (20) sorbitano disponível sob o nome comercial Tween 20 da Croda Inc., Edison, NJ e di-isoestearato de poli(oxietileno) (40) sorbitano disponível sob o nome comercial Canarcel da Quimica Delta, Teoloyucan, MX); éteres de (C8-C22) alquil, alcarila e arilalquil de poli(oxietileno) (por exemplo, poli(oxietileno), éter de octadecila disponível sob o nome comercial Brij 78 da Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, octil fenóxi polietoxietanol disponível sob o nome comercial TRITON X-100 e nonil fenóxi poli(etileno-óxi) etanol disponível sob o nome comercial NONIDET P-40, ambos junto à Sigma-Aldrich, St. Louis, MO).

[0106]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas pode ser selecionado do grupo que consiste em glicosídeo de (C8-C22)alquil, glicosídeos de (C8-C22)alcarila, (C8-C22)glicosídeos de aralquil, ésteres de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano, (C8-C22) alquil e ésteres de alquenila de poli(oxietileno), ésteres de (C8-C22)alcarila de poli(oxietileno), ésteres de (C8-C22)aralquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22) alquil e alquenila de poli(oxietileno), éteres de alcarila (C8-C22) de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)aralquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alquil de poliglicerol, ésteres de (C8-C22) ácido graxo de poliglicerol e combinações dos mesmos. Conforme usado aqui, “graxo” refere-se a número par ou ímpar de átomos de carbono, cadeia ramificada ou linear.

[0107]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas é um glicosídeo de (C8-C22)alquil.

[0108]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas é um éster de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano.

[0109]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas é um diéster de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano.

[0110]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas é um éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol.

[0111]Para determinadas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas é um éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno).

[0112]Quaisquer dos tensoativos da presente invenção que compreendem um grupo alquil, alcarila ou arilalquil que tem de oito a vinte e dois átomos de carbono (C8-C22) de preferência compreendem o grupo alquil, alcarila ou arilalquil que têm de doze a dezoito átomos de carbono (C12-C18). Ésteres de ácidos graxos são, de preferência, ésteres de (C12-C18) ácidos graxos. Poli(oxietileno), PEG e polietileno glicol são usados de modo intercambiável para indicar unidades de repetição de - CH2CH2-O-. Quando presentes na molécula de tensoativo (por exemplo, em um monoéster de sorbitano PEG 20), de preferência, pelo menos 5, com mais preferência, pelo menos 10 e, com máxima preferência, pelo menos 20 unidades de repetição estão presentes. Preferencialmente, não mais que 70, 60, 50 ou 40 unidades de repetição estão presentes. Além disso, as unidades de óxido de propileno podem estar presentes também em quantidades em geral inferiores a cerca de 50, de preferência, inferiores a 30 e, com máxima preferência, inferiores a 15 unidades.

[0113]Muitos tensoativos comercialmente disponíveis são, de fato, constituídos por uma mistura de tensoativos. Os comprimentos de cadeia do hidrófobo podem variar, bem como o comprimento dos grupos de cabeça hidrofílicos como polialcoxilatos e poliglicosídeos. Por exemplo, alguns tensoativos com base em álcool derivado de óleo de coco, conforme comercialmente fornecido pelo fabricante, são, de fato, uma mistura de álcoois alquílicos que consistem primariamente em frações de C12 e de C14, mas contêm níveis detectáveis de frações de C8-18. Por este motivo, os comprimentos de cadeia especificados aqui se referem ao comprimento de cadeia médio numérico. Quando as concentrações dos tensoativos são especificadas, entende-se que estas representam a quantidade coletiva dos tensoativos do tipo especificado.

[0114]Embora certos tensoativos, quando usados em concentrações excessivamente altas, possam reduzir a atividade dos antissépticos catiônicos multivalentes como CHG, os requerentes constataram um equilíbrio entre a atividade de perda do antisséptico causada por excesso de tensoativos e a atividade de perda do antisséptico causada por precipitação com o composto aniônico. Como resultado, a eficácia antisséptica é alcançada na presença da combinação do tensoativo e do composto aniônico.

[0115]O tensoativo solubilizante está presente nas composições em uma quantidade suficiente para impedir a precipitação do antisséptico catiônico multivalente pelo composto aniônico, sendo que o composto aniônico está presente em uma quantidade que precipitaria o antisséptico ausente no tensoativo solubilizante. Para determinadas modalidades, por exemplo, quando a composição é aquosa sem outros solventes, de preferência, o tensoativo solubilizante está presente em uma quantidade inferior a 2%, com mais preferência, inferior a 1% e, com máxima preferência, inferior a 0,5%, com base no peso total da composição pronta para uso. Quando outros solventes, como álcoois inferiores ou outros componentes hidrofílicos, estão presentes, estas quantidades podem ser mais altas.

[0116]As quantidades destes três componentes (isto é, a quantidade do tensoativo solubilizante, a quantidade do composto aniônico e a quantidade do antisséptico catiônico multivalente) podem ser expressas, por conveniência, como a porcentagem em peso (% em peso) de cada um destes componentes em relação um ao outro, com base no peso combinado de todos os três destes componentes. Por exemplo, quando a composição contém 2% de tensoativo solubilizante, 0,2% de composto aniônico e 0,24% de antisséptico catiônico multivalente (com base no peso total da composição pronta para uso), a quantidade dos três componentes em relação entre si é 82%, 8,2% e 9,8%, respectivamente. Isto é calculado dividindose a quantidade de cada componente pela soma das quantidades dos três componentes. Por exemplo, 2% + 0,2% + 0,24% = 2,44% e 2/2,44(100) = 82%, 0,2/2,44(100) = 8,2% e 0,24/2,44(100) = 9,8%.

[0117]As quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser diagramaticamente representadas para formar um diagrama de fases que mostra onde a precipitação ocorre e onde a precipitação não ocorre. Desse modo, as quantidades relativas dos três componentes que fornecem uma composição sem precipitação podem ser determinadas de modo fácil. Em uma modalidade, levando em conta todos os compostos aniônicos, tensoativos, e antissépticos catiônicos multivalentes representativos testados, esta condição é atendida com menos de 20% de composto aniônico, mais de 80% de tensoativo solubilizante e não mais que 11, 10,5 ou 10% de antisséptico catiônico multivalente. Para determinadas modalidades, as quantidades dos três componentes em relação entre si não são maiores que 18,5% ou 10% de composto aniônico, maiores que 80%, 81% ou 82% de tensoativo solubilizante e menores que 11, 10,5 ou 10% de antisséptico catiônico multivalente. Para algumas dessas modalidades, quando o composto aniônico for um adoçante aniônico, as quantidades dos três componentes em relação entre si são menores que 35% de adoçante aniônico, maiores que 63,9% de tensoativo solubilizante e não são maiores que 27% de antisséptico catiônico multivalente.

[0118]Com referência às Figuras 1 a 19, cada uma destas figuras é um diagrama de fases de três componentes, sendo que as quantidades dos três componentes (composto aniônico, tensoativo solubilizante e antisséptico catiônico multivalente) a 0 a 100% com relação à soma de todos os três são diagramaticamente representadas. As áreas nos diagramas em que os três componentes estão em níveis relativos entre si que fornecem soluções claras sem precipitado são mostradas sombreadas com círculos abertos. Os círculos abertos representam as composições específicas encontradas nos Exemplos. Os vértices destas áreas, quer sejam um canto interno ou externo ou inflexão, são os pontos marcados com uma letra junto com o número da figura (por exemplo, A1, B1, C1 na Figura 1 A) em algumas circunstâncias, o vértice é uma das composições testadas específicas.

[0119]Com referência à Figura 1, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo solubilizante e de antisséptico catiônico multivalente. Isso leva em conta todos dentre o adoçante aniônico, tensoativos e antissépticos catiônicos multivalentes representativos representados pelo CHG testado. Este é essencialmente um compósito das Figuras 5, 7, 9, e 11, formando a área que representa as composições livres de precipitado. Na Figura 1, a área definida pelos círculos abertos em negrito representa composições sem precipitado, esteja o tensoativo solubilizante presente ou não. Ou seja, mesmo se o tensoativo solubilizante fosse removido, não haveria precipitado algum. Portanto, os círculos abertos em negrito identificam uma razão entre o composto aniônico e o antisséptico catiônico acima da qual a precipitação ocorrerá. Aqui e nas Figuras 2 a 11 e 18, quando o composto aniônico for um adoçante aniônico, e nas Figuras 12 a 13, quando o composto aniônico for um sal de fosfato, esta razão é aproximadamente 0,21. Nas Figuras 14 e 15, quando o composto aniônico for um sal de bicarbonato, esta razão é aproximadamente 4,2. Nas Figuras 16 e 17, quando o composto aniônico for um espessante aniônico ou corante aniônico, qualquer quantidade dos compostos aniônicos gera um precipitado, sendo que a razão é qualquer número acima de 0. Na Figura 19, quando o antisséptico catiônico multivalente for octenidina, qualquer quantidade do composto aniônico, como um adoçante aniônico, gera um precipitado, sendo que a razão é também qualquer número acima de 0. A área sombreada incluindo os círculos abertos representa composições sem precipitado por causa da presença do tensoativo solubilizante. A área incluindo os círculos sólidos representa as composições com um precipitado.

[0120]Nas Figuras 1 a 19, todos os pontos A1 a A19 representam 1,2% de antisséptico catiônico multivalente, 1,2% de composto aniônico e 97,6% de tensoativo solubilizante, com base nas quantidades totais destes três componentes. Estes constituem as quantidades mínimas de antisséptico catiônico multivalente e de composto aniônico e a quantidade máxima de tensoativo solubilizante contemplada, com relação às quantidades totais destes três componentes. Em coerência com as constatações presentes, nenhum precipitado é previsto nos pontos A1 a A19, uma vez que nenhum precipitado foi encontrado em níveis de tensoativo solubilizante mais baixos e em níveis de composto aniônico mais altos.

[0121]Nas Figuras 1 a 15 e 18, os pontos B1 a B15 e B18 são estabelecidos pela interseção de uma linha reta que atravessa os círculos abertos em negrito e uma linha reta que parte do respectivo ponto “C”, mantendo o teor de tensoativo solubilizante constante e reduzindo a quantidade de composto aniônico. Na Figura 17, o ponto B17 é estabelecido por uma linha reta que parte do círculo aberto nos níveis de tensoativo mais altos e de compostos aniônicos mais baixos para 1,2% de composto aniônico, mantendo constante a % de antisséptico catiônico multivalente.

[0122]Nas Figuras 1 e 6, os pontos K1 e L6 são estabelecidos por uma linha reta que parte da composição livre de precipitado de longo prazo que tem o teor mais baixo de tensoativo solubilizante, mantendo constante a quantidade de tensoativo solubilizante, até a linha de limite A1-I1 na Figura 1 e a linha de limite A6-I6 na Figura 6. Isto se confirma pelas composições livres de precipitado de longo prazo encontradas conforme mostrado, por exemplo, nas Figuras 3, 4, 5 e 11.

[0123]Nas Figuras 6 e 11, os pontos J6 e L11 (sob o círculo aberto em negrito) são estabelecidos por uma linha reta que parte do círculo aberto no teor de tensoativo mais alto e no teor de composto aniônico mais baixo, dos quais constatou-se estabilidade de prazo mais longo de até 1,2% de composto aniônico, mantendo constante o teor de antisséptico catiônico multivalente.

[0124]Nas Figuras 16, 17, e 19, os pontos D16, D17 e D19 são estabelecidos por uma linha reta que parte do círculo aberto que representa a composição com o teor mais baixo de antisséptico catiônico multivalente até 1,20% de antisséptico catiônico multivalente, mantendo constante o teor de tensoativo solubilizante. Na Figura 12, o ponto J12 é estabelecido por uma linha reta que parte do círculo aberto I12 marcado até o círculo aberto mais próximo com um teor mais baixo de antisséptico catiônico multivalente de até 1,2% de antisséptico catiônico multivalente, mantendo constante o teor de tensoativo solubilizante. Isto se confirma pela estreita proximidade destes pontos a um círculo aberto (ponto de dados).

[0125]Nas Figuras 4, 7, 8, 10, 14, 15 e 18, os pontos H4, J7, K8, H10, E14, H14, E15, G15 e F18 são estabelecidos cruzando-se as linhas de limite retas G4- H4, I7-J7, J8-K8, G10-H10, D14-E14, G14-H14, D15-E15, D15-G15 e E18-F18, respectivamente, com a linha que representa 1,20% de antisséptico catiônico multivalente.

[0126]Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo solubilizante e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A1, B1, C1, D1, E1, F1, G1, H1 e I1 e ao longo das linhas de limite de B1-C1, C1-D1, D1-E1, E1-F1, F1-G1, G1-H1, H1-I1 e I1-A1 na Figura 1. A linha de limite de A1-B1 é incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A1 = 1,2/97,6/1,2; B1 = 11,2/35,0/53,8; C1 = 17,5/35,0/47,5; D1 = 11,9/59,5/28,6; E1 = 29,8/59,5/10,7; F1 = 41,4/48,6/10,0; G1 = 43,1/48,6/8,3; H1 = 48,8/43,0/8,2; e I1 = 50,3/43,0/6,7.

[0127]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo solubilizante e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A1, J1 e K1 e ao longo das linhas de limite de A1-J1, J1-K1 e K1-A1 na Figura 1. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A1 = 1,2/97,6/1,2; J1 = 10,9/76,1/13,0; e K1 = 20,5/76,1/3,4. Para algumas dessas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o tensoativo solubilizante é selecionado do grupo que consiste em (C8-C22) alquil, alcarila e glicosídeos de aralquil e poliglicosídeos (por exemplo, mono e oligo glicopiranosídeo de alquil disponível sob o nome comercial Glucopon 225DK da BASF Corp., Florham Park, NJ), tensoativos de óxido de amina descritos acima e tensoativos zwiteriônicos descritos acima. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0128]Com base no diagrama de fases da Figura 1, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como a seguir para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 35% de tensoativo solubilizante, não mais que 18% de composto aniônico (A), não mais que 54% de antisséptico catiônico multivalente (ACM); e pelo menos 59,5% de tensoativo solubilizante, menos que 30% de A e menos que 30% de ACM; e pelo menos 48,6% de tensoativo solubilizante, não mais que 43,1% de A, menos que 11% de ACM; pelo menos 43% de tensoativo solubilizante, não mais que 50,3% de A, não mais que 8,3% de ACM, porém mais que 1,6% de ACM acima de 10% de A, mais que 3,2% de ACM acima de 20% de A, e mais que 4,1% de ACM acima de 30% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 76% de tensoativo solubilizante, não mais que 20,5% de A e não mais que 13% de ACM, porém mais que 1,6% de ACM acima de 10% de A e não mais que 6% de A em menos que 6,7 ACM.

[0129]Com referência à Figura 2, um diagrama de fases é apresentado mostrando as áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo zwiteriônico ou de óxido de amina e antisséptico catiônico multivalente. Isso leva em conta todo o adoçante aniônico, os tensoativos zwiteriônico e de óxido de amina e o antisséptico catiônico multivalente representativos representados pelo CHG testado. Esse é essencialmente um compósito das Figuras 4 e 5, formando a área que representa as composições livres de precipitado. Na Figura 2, as áreas definidas pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos são conforme descritas na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, os tensoativos zwiteriônico e de óxido de amina e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A2, B2, C2, D2, E2 e F2 e ao longo das linhas de limite B2-C2, C2D2, D2-E2, E2-F2 e F2-A2 na Figura 2. A linha de limite A2-B2 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A2 = 1,2/97,6/1,2; B2 = 16,4/1,9/81,2; C2 = 28,9/1,9/69,2; D2 = 13,0/55,8/31,2; E2 = 31,3/53,7/15,0; e F2 = 74,9/16,1/9,0.

[0130]Para determinadas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, tensoativo zwiteriônico ou de óxido de amina e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A2, G2 e H2 e ao longo das linhas de limite de A2-G2, G2-H2 e H2-A2 na Figura 2. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A2 = 1,2/97,6/1,2; G2 = 15,4/66,2/18,5; e H2 = 47,6/41,0/11,4.

[0131]Para algumas dessas modalidades, os tensoativos zwiteriônicos são selecionados do grupo que consiste em (C8-C22) alquil e alquenil betaínas, (C8- C22)aralquil betaínas, (C8-C22)alcaril betaínas, (C8-C22) alquil e alquenil sultaínas, (C8-C22)aralquil sultaínas, (C8-C22)alcaril sultaínas, cada um destes é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos contendo N, O ou S como grupos amido, éster ou hidroxila e similares, e combinações dos mesmos. Os requerentes constataram que os tensoativos zwiteriônicos preferidos têm um único grupo hidrofóbico (grupo alquil, alquenila, alcarila ou aralquil de cadeia longa). Por exemplo, a lecitina que predominantemente tem dois grupos hidrofóbicos não funciona tão bem. A razão para este processo não está clara. Para algumas dessas modalidades, os tensoativos zwiteriônicos são selecionados do grupo que consiste em (C8-C22)alquil betaínas e (C8-C22)alquil sultaínas, cada um destes é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos amido, éster ou hidroxila contendo N, O ou S.

[0132]Para determinadas modalidades, os tensoativos de óxido de amina são representados pela fórmula (R14)3-N^O, sendo que R14 é um grupo (C1- C14)alquil, (C2-C14)alquenila, (C6-C18)aralquil ou (C6-C18)alcarila ou uma combinação dos mesmos, em que cada um destes é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos contendo N, O ou S como grupos amido, éster ou hidroxila e similares, e combinações dos mesmos, e sendo que cada R14 pode ser igual ou diferente, e pelo menos um grupo R14 inclui pelo menos oito carbonos. Para algumas dessas modalidades, os tensoativos de óxido de amina são selecionados do grupo que consiste em óxidos de (C12-C16)alquil(C1-C4)dialquilmina, óxidos de (C12-C16)alquilmido(C2- C4)alquileno(C1-4)dialquilmina e combinações dos mesmos.

[0133]Com base no diagrama de fases da Figura 2, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo zwiteriônico ou de óxido de amina, conforme descritos acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como a seguir para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 1,9% de tensoativo zwiteriônico ou de óxido de amina (Z/AS), menos que 29% de composto aniônico (A), não mais que 81,2% de antisséptico catiônico multivalente (ACM); e pelo menos 40% de Z/AS, não mais que 18% de A, menos que 50% de ACM; e pelo menos 53% de Z/AS, não mais que 31,3% de A, menos que 30% de ACM; e pelo menos 35% de Z/AS, menos que 50% de A, menos que 15% de ACM; e mais que 22% de Z/AS, menos que 68% de A, e não mais que 11% de ACM, mas pelo menos 4,5% de ACM em mais que 50% de A; e mais que 16% de Z/AS, menos que 75% de A e menos que 10% de ACM, mas pelo menos 5% de ACM em mais que 68% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são, de preferência: mais que 40% de Z/AS, menos que 48% de A e menos que 19% de ACM, mas por fim 6% de ACM em mais que 30% de A.

[0134]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0135]Para algumas dessas modalidades, o tensoativo solubilizante é o tensoativo zwiteriônico em qualquer uma das modalidades acima. Alternativamente, para algumas dessas modalidades, o tensoativo solubilizante é o tensoativo de óxido de amina em qualquer uma das modalidades acima.

[0136]Com referência à Figura 3, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, tensoativo de óxido de amina, e antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 3, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Pare determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de óxido de amina e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A3, B3, C3, D3, E3 e F3, e ao longo das linhas de limite de B3-C3, C3-D3, D3-E3, E3-F3 e F3-A3, na Figura 3. A linha de limite de A3-B3 é incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A3 = 1,2/97,6/1,2; B3 = 17,1/0,7/82,2; C3 = 31,4/0,7/67,9; D3 = 30,1/14,1/55,8; E3 = 32,9/20,1/47,0; e F3 = 76,0/16,0/8,0.

[0137]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo de óxido de amina e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A3, G3, H3, I3 e J3 e ao longo das linhas de limite A3-G3, G3-H3, H3-I3, I3-J3 e J3-A3, na Figura 3. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A3 = 1,2/97,6/1,2; G3 = 26,0/42,9/31,2; H3 = 46,7/30,8/22,5; I3 = 69,0/22,8/8,2; e J3 = 52,7/34,7/12,6.

[0138]Para algumas dessas modalidades, o tensoativo de óxido de amina é selecionado do grupo que consiste em óxidos de (C12-C16)alquil(C1-C4)dialquilmina, óxidos de (C12-C16)alquilmido(C2-C4)alquileno(C1-4)dialquilmina e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, o tensoativo de óxido de amina é um óxido de (C12-C16)alquilmidopropil(C1-C4)dialquilmina, por exemplo, um óxido de (C12-C16)alquilmidopropildimetilamina. Para algumas dessas modalidades, o tensoativo de óxido de amina é selecionado do grupo que consiste em óxido de laurilamidopropildimetilamina, óxido de laurildimetilamina, óxido de cetildimetilamina e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0139]Com base no diagrama de fases da Figura 3, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um óxido de amina conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 0,7% de tensoativo de óxido de amina (AOS), não mais que 31,4% de composto aniônico (A), não mais que 82,2% de antisséptico catiônico multivalente (ACM); e pelo menos 19% de AOS, menos que 50% de A e menos que 50% de ACM; e pelo menos 16% de AOS, não mais que 76% de A e menos que 30% de ACM, porém mais que 4,5% de ACM em mais que 70% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 22,8% de AOS, menos que 70% de A e não mais que 31,2% de ACM, porém mais que 6,7% de ACM em mais que 40% de A e menos que 20% de ACM em menos que 15% de A.

[0140]Com referência à Figura 4, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 4, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A4, B4, C4, D4, E4, F4, G4 e H4 e ao longo das linhas de limite B4-C4, C4-D4, D4-E4, E4-F4, F4-G4, G4-H4 e H4-A4 na Figura 4. A linha de limite A4-B4 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A4 = 1,2/97,6/1,2; B4 = 16,9/1,9/81,2; C4 = 28,9/1,9/69,2; D4 = 31,8/16,9/51,3; E4 = 56,2/16,8/27,0; F4 = 72,0/10,8/17,2; G4 = 73,0/16,7/10,3; e H4 = 68,3/30,5/1,2.

[0141]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2- C4)alquil betaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A4, I4, J4 e K4 e ao longo das linhas de limite A4-I4, I4-J4, J4-K4 e K4-A4 na Figura 4. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A4 = 1,2/97,6/1,2; I4 = 27,0/40,5/32,5; J4 = 48,0/28,9/23,1; e K4 = 70,4/21,1/8,5.

[0142]Para algumas dessas modalidades, a (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína compreende uma (C12-C18)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, de preferência, uma (C12-C18)alquilmidopropil betaína. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0143]Com base no diagrama de fases da Figura 4, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de um (C12-C18)alquilmido(C2- C4)alquil betaína conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 1,9% de tensoativo de betaína (TB), menos que 30% de A, não mais que 81,2% de ACM; e pelo menos 10% de TB, menos que 32% de A, menos que 60% de ACM; e pelo menos 17% de TB, menos que 60% de A, menos que 50% de ACM; e pelo menos 10% de TB, não mais que 73% de A, menos que 25% de ACM, mas mais que 4,6% de ACM em mais que 70,1% de TB. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 20% de TB, não mais que 70,4% de A, menos que 33% de ACM, mas pelo menos 5% de ACM em mais que 40% de A e menos que 20% de ACM em menos que 17% de A.

[0144]Com referência à Figura 5, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado, com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquilhidróxi sultaína e antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 5, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil-hidróxi sultaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A5, B5, C5, D5, E5 e F5 e ao longo das linhas de limite B5-C5, C5-D5, D5-E5, E5-F5 e F5-A5 na Figura 5. A linha de limite A5-B5 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A5 = 1,2/97,60/1,2; B5 = 17,1/0,9/82,0; C5 = 29,1/10,9/70,0; D5 = 13,0/55,8/31,2; E5 = 31,3/53,7/15,0; e F5 = 74,9/16,1/9,0.

[0145]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2- C4)alquil-hidróxi sultaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A5, G5 e H5 e ao longo das linhas de limite A5-G5, G5-H5 e H5-A5 na Figura 5. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A5 = 1,2/97,6/1,2; G5 = 15,4/66,1/18,5; e H5 = 47,6/41,0/11,4.

[0146]Para algumas dessas modalidades, a (C8-C22)alquilmido(C2- C4)alquil-hidróxi sultaína compreende uma (C12-C18)alquilmido(C2-C4)alquil-hidróxi sultaína, de preferência, uma (C12-C18)alquilmidopropil-hidróxi sultaína. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0147]Com base no diagrama de fases da Figura 5, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil-hidróxi sultaína conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 0,9% de tensoativo de sultaína (SS), menos que 30% de A, não mais que 82% de ACM; e pelo menos 40% de SS, não mais que 18% de A, menos que 50% de ACM; e pelo menos 53% de SS, não mais que 31,3% de A, menos que 30% de ACM; e pelo menos 35% de SS, menos que 50% de A, menos que 15% de ACM; e mais que 22% de SS, menos que 68% de A, e não mais que 11% de ACM, mas pelo menos 4,5% de ACM em mais que 50% de A; e mais que 16% de SS, menos que 75% de A e menos que 10% de ACM, mas pelo menos 5% de ACM em mais que 68% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 40% de SS, menos que 48% de A e menos que 19% de ACM, mas por fim 6% de ACM em mais que 30% de A.

[0148]Com referência à Figura 6, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo não iônico formador de micelas e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Este leva em conta todo o adoçante aniônico representativo, os tensoativos não iônicos formadores de micelas e o antisséptico catiônico multivalente representado por CHG testado. Este é essencialmente baseado em um compósito das Figuras 7, 9 e 11, formando a área que representa as composições livres de precipitado. O ponto de limite F6 na Figura 6 é estabelecido impondo-se as linhas de limite G11-H11 da Figura 11 sobre as linhas de contorno E7-F7 na Figura 7. Na Figura 6, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, os tensoativos não iônicos formadores de micelas e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A6, B6, C6, D6, E6, F6, G6, H6 e I6 e ao longo das linhas de limite B6-C6, C6-D6, D6-E6, E6-F6, F6-G6, G6-H6, H6-I6 e I6-A6 na Figura 6. A linha de limite A6-B6 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A6 = 1,2/97,6/1,2; B6 = 11,2/35,0/53,8; C6 = 17,5/35,0/47,5; D6 = 11,9/59,5/28,6; E6 = 29,8/59,5/10,7; F6 = 41,4/48,6/10,0; G6 = 43,1/48,6/8,3; H6 = 48,8/43,0/8,2; e I6 = 50,3/43,0/6,7.

[0149]Para determinadas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo não iônico formador de micelas e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A6, J6, K6 e L6 e ao longo das linhas de limite J6-K6, K6-L6 e L6-A6 na Figura 6. A linha de limite A6-J6 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A6 = 1,2/97,6/1,2; J6 = 2,7/84,3/13,0; K6 = 10,9/76,1/13,0; L6 = 20,5/76,1/3,4.

[0150]Para algumas dessas modalidades, o tensoativo não iônico formador de micelas pode ser selecionado do grupo que consiste em glicosídeos de (C8- C22)alquil, glicosídeos de (C8-C22)alcarila, (C8-C22)glicosídeos de aralquil, ésteres de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano, ésteres de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno), (C8-C22)alcaril ésteres de poli(oxietileno), ésteres de (C8- C22)aralquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alcarila de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)aralquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alquil de poliglicerol, ésteres de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, os tensoativos não iônicos formadores de micelas são selecionados do grupo que consiste em glicosídeos de (C8-C22)alquil, ésteres de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano, ésteres de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno), éteres de (C8-C22)alquil de poliglicerol, ésteres de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o tensoativo não iônico formador de micelas é um glicosídeo de (C8-C22)alquil, por exemplo, um mono e oligo glicopiranosídeo de (C8-C22)alquil. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0151]Com base no diagrama de fases da Figura 6, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é tensoativo não iônico formador de micelas conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 35% de tensoativo não iônico formador de micelas (TNFM), não mais que 18% de A, não mais que 54% de ACM; e pelo menos 59,5% de TNFM, menos que 30% de A, e menos que 30% de ACM; e pelo menos 48,6% de TNFM, não mais que 43,1% de A, menos que 11% de ACM; pelo menos 43% de TNFM, não mais que 50,3% de A, não mais que 8,3% de ACM, porém mais que 1,6% de ACM acima de 10% de A, mais que 3,2% de ACM acima de 20% de A e mais que 4,1% de ACM acima de 30% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 76% de TNFM, menos que 20,5% de A e não mais que 13% de ACM, porém mais que 1,6% de ACM acima de 10% de A.

[0152]Com referência à Figura 7, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 7, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A7, B7, C7, D7, E7, F7, G7, H7, I7 e J7 e ao longo das linhas de limite B7-C7, C7-D7, D7-E7, E7-F7, F7-G7, G7-H7, H7-I7, I7-J7 e J7-A7 na Figura 7. A linha de limite A7-B7 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A7 = 1,2/97,6/1,2; B7 = 11,2/35,0/53,8; C7 = 17,5/35,0/47,5; D7 = 11,9/59,5/28,6; E7 = 29,8/59,5/10,7; F7 = 50,0/40,0/10,0; G7 = 52,6/40,0/7,4; H7 = 61,7/30,9/7,4; I7 = 15,5/82,0/2,6 e J7 = 9,2/89,6/1,2.

[0153]Com base no diagrama de fases da Figura 7, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 35% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 18% de A, não mais que 54% de ACM; e mais que 59% de TAGPS, menos que 30% de A, menos que 30% de ACM, porém mais que 3,2% de ACM em mais que 20% de A; e pelo menos 40% de TAGPS, menos que 53% de A, menos que 11% de ACM, porém mais que 4,1% de ACM em mais que 30% de A; e mais que 30% de TAGPS, menos que 65% de A e menos que 8% de ACM, porém mais que 4,1% de ACM.

[0154]Para algumas dessas modalidades, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano compreende ésteres de (C12-C18) ácidos graxos. Preferencialmente, para determinadas modalidades, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano inclui pelo menos 10 e não mais que 40 ou 30, com mais preferência, pelo menos 15 e não mais que 25 unidades de repetição de -CH2CH2-O- (oxietileno). Para algumas dessas modalidades, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano é um monoéster, por exemplo, polissorbato 20 ou TWEEN 20.

[0155]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0156]Com referência à Figura 8, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado, com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo de diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 8, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A8, B8, C8, D8, E8, F8, G8, H8, I8, J8 e K8 e ao longo das linhas de limite B8-C8, C8-D8, D8-E8, E8-F8, F8-G8, G8-H8, H8-I8, I8-J8, J8-K8 e K8-A8 na Figura 8. A linha de limite A8-B8 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A8 = 1,2/97,6/1,2; B8 = 16,6/4,0/79,4; C8 = 30,4/4,0/65,6; D8 = 16,9/44,6/38,5; E8 = 44,6/44,6/10,7; F8 = 57,5/34,3/8,3; G8 = 65,7/25,6/8,8; H8 = 61,7/30,9/7,4; I8 = 47,2/47,2/5,7; J8 = 15,5/82,0/2,6; e K8 = 9,2/89,6/1,2.

[0157]Com base no diagrama de fases da Figura 8, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 4% de tensoativo de diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 31% de A, menos que 80% de ACM; e pelo menos 45% de TAGPS, menos que 45% de A, menos que 39% de ACM, porém mais que 4,1% de ACM em mais que 20% de A; e mais que 35% de TAGPS, menos que 58% de A, menos que 11% de ACM, porém mais que 4,1% de ACM; e mais que 25% de TAGPS, menos que 66% de A e menos que 9% de ACM, porém mais que 4,1% de ACM.

[0158]Para algumas dessas modalidades, o diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano compreende ésteres de (C12-C18) ácidos graxos. Preferencialmente, para determinadas modalidades, o diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano inclui pelo menos 30 e não mais que 50, com mais preferência, pelo menos 35 e não mais que 45 unidades de repetição de -CH2CH2-O-. Para algumas dessas modalidades, o diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano é um diéster de um (C16-C18)ácido graxo, por exemplo, di-isoestearato de poli(oxietileno) 40 sorbitano, como CANARCEL.

[0159]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0160]Com referência à Figura 9, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado, com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, tensoativo de éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol e antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 9, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A9, B9, C9, D9, E9, F9, G9 e H9 e ao longo das linhas de limite B9-C9, C9-D9, D9-E9, E9-F9, F9-G9, G9-H9 e H9-A9 na Figura 9. A linha de limite A9-B9 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico/% de tensoativo solubilizante/% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A9 = 1,2/97,6/1,2; B9 = 16,6/4,0/79,4; C9 = 29,3/4,0/66,7; D9 = 21,3/53,2/25,5; E9 = 29,0/52,5/18,5; F9 = 40,3/40,3/19,4; G9 = 52,5/40,1/7,4; e H9 = 47,2/47,2/5,7.

[0161]Com base no diagrama de fases da Figura 9, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 4% de tensoativo de éster de (C8- C22)ácido graxo de poliglicerol (TAGPG), menos que 30% de A, menos que 80% de ACM; e pelo menos 40% de TAGPG, menos que 29% de A e menos que 50% de ACM, porém mais que 1,6% de ACM; e pelo menos 40% de TAGPG, menos que 53% de A, menos que 18,5% de ACM, porém mais que 3,3% de ACM.

[0162]Para algumas dessas modalidades, o éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol compreende (C12-C18)ácidos graxos. Preferencialmente, para determinadas modalidades, o éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol inclui pelo menos 5 ou 7 e não mais que 20 ou 15 unidades de repetição de - CH2CH(OH)CH2-O-. Para algumas dessas modalidades, o éster de (C8-C22)ácido graxo de poliglicerol é um éster de (C12-C16)ácido graxo, por exemplo, miristato de poliglicerol 10, como DECAGLYN 1M.

[0163]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0164]Com referência à Figura 10, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo de éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 10, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A10, B10, C10, D10, E10, F10, G10 e H10 e ao longo das linhas de limite B10-C10, C10-D10, D10-E10, E10-F10, F10-G10, G10-H10 e H10-A10 na Figura 10. A linha de limite A10-B10 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A10 = 1,2/97,6/1,2; B10 = 16,2/6,0/77,8; C10 = 28,7/6,0/65,3; D10 = 26,1/53,9/20,0; E10 = 33,3/46,7/20,0; F10 = 51,9/28,7/19,4; G10 = 63,3/28,7/8,0; e H10 = 45,0/53,8/1,2.

[0165]Com base no diagrama de fases da Figura 10, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 6% de tensoativo de éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) (TAEP), menos que 29% de A, menos que 78% de ACM; e pelo menos 28% de TAEP, não mais que 63,3% de A, não mais que 20% de ACM.

[0166]Para algumas dessas modalidades, o éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) compreende ésteres de (C12-C18)alquil. Preferencialmente, para determinadas modalidades, o éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) inclui pelo menos 10 e não mais que 40, com mais preferência, pelo menos 15 e não mais que 30 ou 25 unidades de repetição de -CH2CH2-O-. Para algumas dessas modalidades, o éter de (C8-C22)alquil de poli(oxietileno) é um éter de (C16-C18)alquil, por exemplo, estearil éter de poli(oxietileno) 20, como BRIJ 78.

[0167]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0168]Com referência à Figura 11, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado, com base nas quantidades relativas de adoçante aniônico, de tensoativo de poliglicosídeo de (C8-C22)alquil e de antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 11, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de poliglicosídeo de (C8-C22)alquil e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A11, B11, C11, D11, E11, F11, G11, H11, I11, J11 e K11 e ao longo das linhas de limite B11-C11, C11-D11, D11-E11, E11-F11, F11- G11, G11-H11, H11-I11, I11-J11, J11-K11 e K11-A11 na Figura 11. A linha de limite A11-B11 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A11 = 1,2/97,6/1,2; B11 = 17,0/1,4/81,6; C11 = 30,1/1,4/68,5; D11 = 19,4/49,6/31,0; E11 = 13,3/60,9/25,8; F11 = 22,7/58,2/19,1; G11 = 34,7/48,6/16,7; H11 = 43,1/48,6/8,3; I11 = 48,8/43,0/8,2; J11 = 50,3/43,0/6,7; e K11 = 21,5/76,1/2,4.

[0169]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o adoçante aniônico, o tensoativo de poliglicosídeo de (C8- C22)alquil e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A11, L11, M11 e K11 e ao longo das linhas de limite L11-M11, M11-K11 e K11-A11 da Figura 11. A linha de limite A11-L11 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A11 = 1,2/97,6/1,2; L11 = 2,7/84,3/13,0; M11 = 10,9/76,1/13,0; K11 = 21,5/76,1/2,4.

[0170]Com base no diagrama de fases da Figura 11, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de poliglicosídeo de (C8-C22)alquil conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 1,4% de tensoativo de % poliglicosídeo de (C8-C22)alquil (TAPG), não mais que 30,1% de A, não mais que 81,6% de ACM; e pelo menos 40% de TAPG, não mais que 20% de A, menos que 40% de ACM; e pelo menos 55% de TAPG, não mais que 16% de A, e menos que 30% de ACM; e pelo menos 59% de TAPG, menos que 40% de A e menos que 25% de ACM; e pelo menos 48% de TAPG, não mais que 43,1% de A e menos que 18% de ACM; e pelo menos 43% de TAPG, não mais que 50,3% de A, não mais que 8,3% de ACM; mas pelo menos 3% de ACM acima 30% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 76% de TAPG, menos que 21,5% de A e não mais que 13% de ACM.

[0171]Para algumas dessas modalidades, o poliglicosídeo de (C8-C22)alquil compreende éteres de (C8-C12)álcool graxo. Preferencialmente, para determinadas modalidades o poliglicosídeo de (C8-C22)alquil inclui mono e oligoglicosídeos, por exemplo, mono e oligoglicopiranosídeos. Para algumas dessas modalidades, o poliglicosídeo de (C8-C22)alquil é um éter de (C8-C10)álcool graxo, por exemplo, um éter de (C8-C10) álcool graxo de mono e oligoglicopiranosídeos, como GLUCOPON 225DK.

[0172]Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica.

[0173]Com referência à Figura 12, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um sal de di-hidrogenofosfato, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Na Figura 12, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o sal de di-hidrogenofosfato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A12, B12, C12, D12, E12, F12, G12, H12, I12 e J12 e ao longo das linhas de limite B12-C12, C12-D12, D12-E12, E12-F12, F12-G12, G12-H12, H12-I12, I12-J12 e J12- A12 na Figura 12. A linha de limite A12-B12 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A12 = 1,2/97,6/1,2; B12 = 16,9/2,0/81,1; C12 = 42,24/2,00/55,76; D12 = 35,2/20,4/44,4; E12 = 40,5/16,7/42,9; F12 = 60,5/16,7/22,8; G12 = 36,3/44,4/19,4; H12 = 39,8/48,6/11,6; I12 = 24,0/70,0/6,0; e J12 = 28,8/70,0/1,2.

[0174]Para determinadas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o ânion de di-hidrogenofosfato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A12, K12, I12 e J12 e ao longo das linhas de limite A12-K12, K12-I12, I12-J12 e J12-A12 na Figura 12. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A12 = 1,2/97,6/1,2; K12 = 7,5/74,6/17,9; I12 = 24,0/70,0/6,0; e J12 = 28,8/70,0/1,2.

[0175]Com base no diagrama de fases da Figura 12, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 2% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 43% de A, não mais que 81% de ACM; e pelo menos 8% de TAGPS, menos que 40% de A, menos que 52% de ACM; e pelo menos 17% de TAGPS, menos que 36% de A, menos que 48% de ACM; pelo menos 17% de TAGPS, menos que 61% de A e menos que 43% de ACM; sendo que a ACM é maior que 7,4% acima de 30% de A, pelo menos 10% em mais que 35% de A e pelo menos 20% acima de 40% de A. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 70% de TAGPS, menos que 30% de A e menos que 18% de ACM.

[0176]Para algumas dessas modalidades o di-hidrogenofosfato é di- hidrogenofosfato de sódio.

[0177]Com referência à Figura 13, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um sal de hidrogenofosfato, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e antisséptico catiônico multivalente. Na Figura 13, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o sal de hidrogenofosfato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A13, B13, C13, D13, E13, F13, G13 e H13 e ao longo das linhas de limite B13-C13, C13-D13, D13-E13, E13- F13, F13-G13, G13-H13 e H13-A13 na Figura 13. A linha de limite A13-B13 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A13 = 1,2/97,6/1,2; B13 = 16,9/2,0/81,1; C13 = 29,9/2,0/68,1; D13 = 33,3/22,2/44,4; E13 = 42,9/28,6/28,6; F13 = 54,6/31,6/13,8; G13 = 18,3/723,0/8,8; e H13 = 14,0/80,0/6,0.

[0178]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o sal de hidrogenofosfato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A13, I13, G13, H13 e ao longo das linhas de limite A13-I13, I13-G13, G13-H13 e H13-A13 na Figura 13. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A13 = 1,2/97,6/1,2; I13 = 7,5/74,6/17,9; G13 = 18,3/73,0/8,8; e H13 = 14,0/80,0/6,0.

[0179]Com base no diagrama de fases da Figura 13, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 2% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), não mais que 30% de A, não mais que 81% de ACM; e pelo menos 18% de TAGPS, não mais que 33% de A, não mais que 50% de ACM; e pelo menos 22% de TAGPS, não mais que 43% de A, menos que 45% de ACM; mais de 28% de TAGPS, menos que 55% de A e menos que 29%, mas pelo menos 12% de ACM; e mais que 60% de TAGPS, menos que 30% de A e menos que 33% de ACM, porém mais que 8% de ACM; e mais que 70% de TAGPS, menos que 20% de A e menos que 24% de ACM, mas pelo menos 2% de ACM. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 72% de TAGPS, menos que 20% de A e menos que 18% de ACM, mas pelo menos 2% de ACM.

[0180]Para algumas dessas modalidades, o hidrogenofosfato é hidrogenofosfato dissódico.

[0181]Com referência à Figura 14, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um sal de bicarbonato, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e antisséptico catiônico multivalente representado por CHG, sendo que o pH da composição é 6 a 8, de preferência 6,5 a 8, ou cerca de 7. Na Figura 14, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o sal de bicarbonato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A14, B14, C14, D14, e E14 e ao longo das linhas de limite B14-C14, C14-D14, D14-E14, e E15-A14 na Figura 14. A linha de limite A14-B14 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A14 = 1,2/97,6/1,2; B14 = 77,8/4,3/17,9; C14 = 85,5/4,3/10,3; D14 = 61,7/30,9/7,4; E14 = 52,9/45,9/1,2.

[0182]Para determinadas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o sal de bicarbonato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A14, F14, G14 e H14 e ao longo das linhas de limite A14-F14, F14-G14, G14-H14 e H14-A14. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A14 = 1,2/97,6/1,2; F14 = 76,4/6,0/17,6; G14 = 80,0/6,0/14,0; H14 = 30,8/68,0/1,2.

[0183]Com base no diagrama de fases da Figura 14, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 4% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 86% de A, menos que 19%, mas não menos que 10% de ACM; e pelo menos 10% de TAGPS, menos que 80% de A, menos que 17% de ACM, mas pelo menos 7% de ACM; e pelo menos 40% de TAGPS, menos que 59% de A, menos que 13% de ACM. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 6% de TAGPS, não mais que 80% de A e menos que 18% de ACM, mas pelo menos 11% de ACM; e pelo menos 20% de TAGPS, menos que 70% de A e menos que 15% de ACM, mas pelo menos 8% de ACM; e pelo menos 40% de TAGPS, menos que 55% de A e menos que 12% de ACM, porém mais que 5% de ACM em menos que 60% de TAGPS e mais que 3% de ACM em menos que 70% de TAGPS.

[0184]Com referência à Figura 15, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas do sal de bicarbonato, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente representado por CHG, sendo que o pH da composição é cerca de 9,1. Visto que CHG é instável em pH mais alto, um pH de não mais que 9,1 é preferencial, não mais que 9 tem mais preferência e não mais que 8 tem a máxima preferência. Um pH de pelo menos 6 ou 6,5 é preferencial. Para determinadas modalidades para estabilidade química a longo prazo, um pH de 6 a 7 é preferencial. Na Figura 15, a área definida pelos círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos é conforme descrita na Figura 1. Para determinadas modalidades, o sal de bicarbonato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A15, B15, C15, D15, e E15 e ao longo das linhas de limite B15-C15, C15-D15, D15-E15, e E15-A15 na Figura 15. A linha de limite A15-B15 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A15 = 1,2/97,6/1,2; B15 = 79,5/2,2/18,3; C15 = 87,3/2,2/10,5; D15 = 47,2/47,2/5,7; E15 = 43,7/55,1/1,2.

[0185]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo neste pH, o sal de bicarbonato, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A15, F15, D15 e G15 e ao longo das linhas de limite F15-D15, D15-G15, G15-A15 na Figura 15. A linha de limite A15-F15 está incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A15 = 1,2/97,6/1,2; F15 = 42,8/47,2/10,0; D15 = 47,2/47,2/5,7; G15 = 12,7/86,1/1,2.

[0186]Com base no diagrama de fases da Figura 15, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 2% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), não mais que 87,3% de A, menos que 19%, mas pelo menos 10% de ACM; e pelo menos 10% de TAGPS, menos que 81% de A e menos que 17% de ACM, mas pelo menos 7% de ACM; e pelo menos 30% de TAGPS, menos que 65% de A e menos que 14% de ACM, mas pelo menos 5% de ACM, e pelo menos 47% de TAGPS, menos que 47% de A, não mais que 10% de ACM. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 47% de TAGPS, menos que 47% de A e não mais que 10% de ACM, mas pelo menos 5,5%, sendo que a ACM é maior que 2,1%, porém menor que 6% em menos que 80% de TAGPS; e pelo menos 3%, porém menor que 8% em menos que 70% de TAGPS.

[0187]Para algumas dessas modalidades em que o composto aniônico é um sal de bicarbonato, o sal é um bicarbonato de metal alcalino ou um bicarbonato de metal alcalino terroso. Em algumas modalidades, o sal é bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.

[0188]Com referência à Figura 16, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de uma corante aniônico, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Os círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos são conforme descritos na Figura 1. Para determinadas modalidades, o corante aniônico, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A16, B16, C16 e D16 e ao longo das linhas de limite A16-B16, B16-C16, C16-D16 e D16-A16 na Figura 16. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A16 = 1,2/97,6/1,2; B16 = 2,2/87,3/10,5; C16 = 44,8/49,5/5,7; e D16 = 49,3/49,5/1,20.

[0189]Para determinadas modalidades, de preferência para estabilidade de prazo mais longo, o corante aniônico, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A16, B16, E16 e D16 e ao longo das linhas de limite A16-B16, B16-E16, E16-D16 e D16- A16 na Figura 16. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A16 = 1,2/97,6/1,2; B16 = 2,2/87,3/10,5; E16 = 47,1/49,9/3,0; e D16 = 49,3/49,5/1,20.

[0190]Com base no diagrama de fases da Figura 16, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 49% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 50% de A, menos que 6% de ACM; e pelo menos 63% de TAGPS, menos que 30% de A, menos que 7% de ACM; e pelo menos 70% de TAGPS, não mais que 20% de A, não mais que 10% de ACM. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: pelo menos 49% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 50% de A, menos que 3% de ACM; e pelo menos 60% de TAGPS, menos que 35% de A, menos que 7% de ACM; e pelo menos 70% de TAGPS, não mais que 20% de A, não mais que 8,5% de ACM; e pelo menos 80% de TAGPS, não mais que 10% de A e não mais que 10% de ACM.

[0191]Para algumas dessas modalidades, o corante aniônico é um corante vermelho que compreende pelo menos um grupo sulfonato, em determinadas modalidades, de preferência, não mais que dois grupos sulfonato. Para algumas dessas modalidades, o corante vermelho é Vermelho Allura AC (também conhecido como Vermelho FD&C 40).

[0192]Com referência à Figura 17, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um espessante celulósico aniônico, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente representado por CHG. Os círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos são conforme descritos na Figura 1. Para determinadas modalidades, o espessante celulósico aniônico, o tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A17, B17, C17 e D17 e ao longo das linhas de limite A17-B17, B17-C17, C17-D17 e D17-A17 na Figura 17. O ponto de B17 é estabelecido passando-se uma linha reta do ponto C17 para a quantidade mínima de composto aniônico (1,2%), mantendo o teor de antisséptico catiônico multivalente constante. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A17 = 1,2/97,6/1,2; B17 = 1,2/89,0/9,8; C17 = 9,9/80,3/9,8; D17 = 18,5/80,3/1,2.

[0193]Para determinadas modalidades, de preferência, para estabilidade de prazo mais longo, o espessante celulósico aniônico, tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A17, E17, e F17 e ao longo das linhas de limite A17-E17, E17-F17 e F17-A17 na Figura 17. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A17 = 1,2/97,6/1,2; E17 = 8,2/82,0/9,8; e F17 = 10,0/82,0/8,0.

[0194]Com base no diagrama de fases da Figura 17, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 80% de tensoativo de éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano (TAGPS), menos que 20% de A, menos que 10% de ACM. Para algumas dessas modalidades, para estabilidade de prazo mais longo, as quantidades dos três componentes são de preferência: mais que 81% de TAGPS, não mais que 10% de A e menos que 10% de ACM; sendo que a 83% ou mais de TAGPS a ACM é menor que 9,8%, mas pelo menos 8%, em mais que 85% de TAGPS, a ACM não é maior que 8,5% e não é menor que 7%, e em mais que 90% de TAGPS, a ACM não é mais que 7%, mas é pelo menos 5%.

[0195]Para algumas dessas modalidades, o espessante celulósico aniônico é carboximetilcelulose sódica. Para determinadas modalidades, o pH da composição é maior que 7, mas não mais que 9, de preferência não mais que 8.

[0196]Para algumas dessas modalidades em que o composto aniônico é um fosfato, bicarbonato, corante ou sal de espessante celulósico, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano compreende ésteres de (C12-C18) ácidos graxos. Preferencialmente, para determinadas modalidades, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano inclui pelo menos 10 e não mais que 40, com mais preferência, pelo menos 15 e não mais que 30 ou 25 unidades de repetição de -CH2CH2-O-. Para algumas dessas modalidades, o éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano é um monoéster, por exemplo, polissorbato 20 ou TWEEN 20.

[0197]Com referência à Figura 18, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um adoçante aniônico, tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e antisséptico catiônico multivalente representado por PHMB. Os círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos são conforme descritos na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8- C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A18, B18, C18, D18, E18, e F18 e ao longo das linhas de limite B18-C18, C18-D18, D18-E18, E18-F18, e F18-A18 na Figura 18. A linha de limite de A18-B18 é incluída na área definida pelos círculos abertos em negrito. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A18 = 1,2/97,6/1,2; B18 = 16,6/4,2/79,2; C18 = 28,2/4,2/67,6; D18 = 31,0/15,0/54,0; E18 = 54,4/32,6/13,0; e F18 = 49,7/49,1/1,2.

[0198]Com base no diagrama de fases da Figura 18, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de uma (C12-C18)alquilmido(C2- C4)alquil betaína conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 4,2% de tensoativo de betaína (TB), menos que 40% de A, não mais que 79,2% de ACM; e mais que 20% de TB, não mais que 54,4% de A e menos que 40% de ACM.

[0199]Para algumas dessas modalidades, a (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína compreende uma (C12-C18)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, de preferência, uma (C12-C18)alquilmidopropil betaína. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica. Para algumas dessas modalidades, de preferência a poli(hexametileno) biguanida é um sal de cloridrato.

[0200]Com referência à Figura 19, um diagrama de fases é apresentado mostrando áreas sem e com precipitado com base nas quantidades relativas de um adoçante aniônico, tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e antisséptico catiônico multivalente representado por octenidina (dicloridrato). Os círculos abertos em negrito, os círculos abertos e os círculos sólidos são conforme descritos na Figura 1. Para determinadas modalidades, o adoçante aniônico, o tensoativo de (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes nas composições instantâneas em quantidades dentro do limite definido pelos pontos A19, B19, C19 e D19 e ao longo das linhas de limite A19-B19, B19-C19, C19-D19 e D19-A19 na Figura 19. As quantidades dos três componentes (% de composto aniônico /% de tensoativo solubilizante /% de antisséptico catiônico multivalente) em relação entre si em cada um destes pontos são como a seguir: A19 = 1,2/97,6/1,2; B19 = 5,6/67,4/27,0; C19 = 10,7/63,8/25,5; e D19 = 34,9/63,9/1,2.

[0201]Com base no diagrama de fases da Figura 19, em modalidades em que o tensoativo solubilizante é um tensoativo de um (C12-C18)alquilmido(C2-C4)alquil betaína conforme descrito acima, as quantidades dos três componentes em relação entre si podem ser expressas como se segue para as presentes composições sem precipitado: pelo menos 63,8% de tensoativo de betaína (TB), não mais que 34,9% de A, não mais que 27,0% de ACM.

[0202]Para algumas dessas modalidades, a (C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína compreende uma (C12-C18)alquilmido(C2-C4)alquil betaína, de preferência, uma (C12-C18)alquilmidopropil betaína. Para algumas dessas modalidades, o adoçante aniônico é sacarina sódica. Para determinadas modalidades, de preferência, a octenidina é um sal de dicloridrato.

[0203]Para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é uma biguanida multifuncional como um sal de clorexidina ou PHMB. Para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é PHMB, por exemplo, o sal de cloridrato de PHMB. Quando o antisséptico catiônico multivalente for PHMB, para determinada modalidade, a quantidade de composto aniônico, por exemplo, um adoçante aniônico, é menor que 55%, com base no peso total do composto aniônico, do tensoativo solubilizante e do PHMB.

[0204]Alternativamente, para algumas dessas modalidades, o antisséptico catiônico multivalente é um dissal de acetato de clorexidina, gluconato, lactato, metossulfato (CH3OSO3-), ou combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, de preferência, o antisséptico catiônico multivalente é digluconato de clorexidina (CHG).

[0205]Composições usadas no nos presentes método e kit podem ser aplicadas com um dispositivo de aplicação como uma garrafa de apertar, uma garrafa aspersora, chumaços, panos, esponjas, espumas, escova de cerda e produtos não tecidos e de papel (por exemplo, toalhas de papel e panos de limpeza), um dispositivo de aplicação de componente duplo ou de componentes múltiplos, como dois ou mais tubos associados a um misturador estático ou outros, permitindo liberar duas ou mais soluções simultaneamente, ou uma combinação dos mesmos. A composição pode ser aplicada a um cateter ou um dispositivo de intubação que pode, então, efetivamente ser um dispositivo de aplicação. O dispositivo de aplicação pode ser usado para liberar uma porção significativa da composição antisséptica ao tecido, como tecido mucoso ou bucal. “Porção significativa” significa que composição suficiente é aplicada e deixada no tecido quando aplicada em uma dose, a uma frequência e em uma quantidade suficiente para reduzir ou eliminar os micro-organismos no ou sobre o tecido.

[0206]As presentes composições podem ser fornecidas como uma composição de uma parte, duas partes, ou composição de múltiplas partes. Como uma composição de uma parte, a composição é livre de precipitado que é o resultado da interação do componente aniônico com o antisséptico catiônico multivalente por pelo menos duas semanas, pelo menos três meses e, de preferência, por pelo menos seis meses.

[0207]Como uma composição de duas partes ou múltiplas partes, as partes separadas mantêm a estabilidade física e química. Quando as partes só são combinadas antes da aplicação, nenhuma precipitação resultante da interação do componente aniônico com o antisséptico catiônico multivalente ocorre dentro dos primeiros 15 minutos e, de preferência, dentro da primeira hora ou mais. Preferencialmente, nenhuma precipitação visível ocorre durante 2 horas, com mais preferência, por 4 horas e, o com máxima preferência, por 8 horas ou mais. Desse modo, as partes combinadas podem ser aplicadas, e o antisséptico catiônico multivalente pode fixar-se ao tecido e fornecer eficácia antimicrobiana antes que a precipitação, se houver, com o composto aniônico possa ocorrer. A estabilidade adicionada permite também ao clínico preparar a composição antes do procedimento e/ou usar a composição combinada várias vezes ao longo de procedimentos mais longos, como procedimentos cirúrgicos ou procedimentos periódicos, como enxágues bucais periódicos, por exemplo, com pacientes sob ventilação mecânica em uma unidade de tratamento intensivo.

[0208]As presentes composições apresentam boa estabilidade química. Isso pode ser uma preocupação em relação aos compostos que podem hidrolisar-se ou podem sofrer degradação por calor e/ou por luz como clorexidina. As composições de máxima preferência retêm uma média de pelo menos 97% de componente antisséptico após o envelhecimento durante 4 semanas a 40°C em um recipiente vedado além de um período de equilíbrio inicial de 5 dias a 25°C. Entende-se que a porcentagem de retenção significa a porcentagem em peso de componente antisséptico retido. Isso é determinado comparando-se a quantidade que permanece em uma amostra envelhecida (isto é, envelhecida além do período de equilíbrio inicial de 5 dias) em um recipiente vedado que não causa degradação, ao teor medido real em uma amostra preparada de modo idêntico (de preferência da mesma batelada) e deixada repousar a 25°C durante cinco dias. O nível de componente antisséptico pode ser determinado com o uso de métodos conhecidos, como cromatografia gasosa ou cromatografia líquida de alto desempenho com uso de padrões e controles apropriados.

[0209]As presentes composições de preferência apresentam boa estabilidade física. Conforme definido aqui, as composições “fisicamente estáveis” são aquelas que não alteram de forma significativa, devido à precipitação substancial, cristalização, separação de fase e similares, sua condição original de prontas para uso até serem usadas. A quantidade de tempo dependerá se a composição é fornecida como uma composição pronta para uso de uma parte ou como uma composição de partes múltiplas, sendo que as suas partes só são combinadas antes da aplicação. As composições são, de preferência, fisicamente estáveis por pelo menos duas semanas, com mais preferência, por pelo menos 3 meses ou 6 meses. As composições particularmente preferenciais são, por completo, fisicamente estáveis se uma amostra de 10 mililitros (10 ml) da composição, quando colocada em um tubo plástico de centrífuga graduado em forma cônica de 15 ml (Corning) e centrifugada em cerca de 2275 x g (por exemplo 3.000 revoluções por minuto (rpm) durante 10 minutos com uso de um instrumento Labofuge B, modelo 2650 fabricado por Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, Alemanha Ocidental) ou centrífuga similar a uma força centrífuga de 2275 x g, não tiver nenhuma separação de fase visível no fundo ou topo do tubo. A separação de fase inferior a 0,5 ml é também considerada estável, contanto que não haja nenhum outro sinal de separação física na amostra.

[0210]Em outra alternativa, as partes da composição de duas partes ou de partes múltiplas não são combinadas entre si antes da aplicação. Neste caso, cada parte é separadamente aplicada ao tecido, permitindo que uma parte seja aplicada um número menor de vezes e a segunda ou outras partes sejam aplicadas um número maior de vezes. Em um exemplo, uma primeira parte compreende o antisséptico catiônico multivalente e uma segunda parte compreende o composto aniônico, com o tensoativo incluído na primeira parte, na segunda parte ou em ambas. A segunda parte pode ser uma composição de hidratante. A primeira parte é aplicada e, depois, a segunda parte é aplicada. Neste caso, nenhuma precipitação resultante da interação do componente aniônico com o antisséptico catiônico multivalente ocorre no tecido dentro dos primeiros 15 minutos e de preferência dentro da primeira hora ou mais. Desse modo, as partes combinadas podem ser aplicadas, e o antisséptico catiônico multivalente pode fixar-se ao tecido e pode fornecer eficácia antimicrobiana antes que a precipitação, se houver, no tecido com o composto aniônico possa ocorrer.

[0211]Nos métodos presentes, o antisséptico catiônico multivalente é aplicado como uma composição que compreende uma solução do antisséptico catiônico multivalente. Para determinadas modalidades, a solução é uma solução aquosa ou uma solução de água/álcool do antisséptico. Composições alternativas em que o antisséptico catiônico multivalente é dissolvido ou misturado com um material hidrofílico não aquoso são também contempladas.

[0212]As composições que devem agir como um hidratante podem ser usadas ou fornecidas em várias formas incluindo, por exemplo, pomadas hidrofóbicas, emulsões de óleo em água, emulsões água em óleo, géis aquosos espessados e géis hidrofílicos.

[0213]As composições hidrofóbicas incluem uma base ou veículo hidrofóbico (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis, óleos insolúveis em água espessados ou gelificados e similares) e podem incluir uma quantidade secundária de uma fase solúvel em água que incluiria o antisséptico catiônico multivalente, se presente. Sais, tensoativos, emulsificantes, umectantes e/ou outros componentes aceitáveis podem ser incluídos também. Precisa-se tomar cuidado para que se assegure que a composição não degrade ou negativamente afete qualquer dispositivo médico ao qual a composição é aplicada, como um tubo endotraqueal usado para ventilação, ou outros dispositivos médicos que possam entrar em contato ou estar em proximidade com o tecido mucoso. Certos componentes hidrofóbicos podem degradar o PVC plasticizado que é comumente usado como material do tubo endotraqueal. Preferencialmente, as composições não afetam negativamente o látex da borracha natural ou as luvas de nitrila.

[0214]As composições de emulsão de óleo em água incluem uma fase distinta de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa contínua compreendendo água e, opcionalmente, um ou mais veículos hidrofílicos polares, em que qualquer uma ou ambas as fases incluem o antisséptico catiônico multivalente, se presente. Sais, tensoativos, emulsificantes, umectantes e/ou outros componentes aceitáveis podem ser incluídos também. Estas emulsões podem compreender polímeros solúveis em água ou dilatáveis em água aceitáveis, bem como um ou mais emulsificantes que ajudam a estabilizar a emulsão.

[0215]As composições de emulsão de água em óleo incluem uma fase contínua de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um ou mais veículos hidrofílicos polares, bem como sais aceitáveis ou outros componentes, em que o antisséptico catiônico multivalente, se presente, está em qualquer uma ou ambas as fases. Sais, tensoativos, emulsificantes, umectantes e/ou outros componentes aceitáveis podem ser incluídos também. Estas emulsões podem compreender polímeros solúveis em óleo ou dilatáveis em óleo e um ou mais emulsificantes, bem como sais inorgânicos, como sulfato de magnésio, que ajudam a estabilizar a emulsão.

[0216]Composições de gel aquosas espessadas incluem uma fase aquosa que incluiria o antisséptico catiônico multivalente, se presente, que foi espessado para alcançar uma viscosidade suficientemente alta, conforme descrito acima, por exemplo, uma viscosidade de pelo menos 10 cps e, de preferência, pelo menos 20 cps. Viscosidades de pelo menos 50 cps, pelo menos 100 cps, pelo menos 250 cps ou pelo menos 500 cps podem ser preferenciais também. A viscosidade pode ser determinada com o uso de métodos convencionais. Estas composições são espessadas através de polímeros naturais, naturais modificados ou sintéticos adequados. Os géis aquosos espessados podem ser também espessados com o uso de emulsificantes adequados como álcoois alquílicos e tensoativos de cadeia de alquil polietoxilada que efetivamente engrossam a composição. Exemplos incluem os sistemas de Polawax, Behenyl TMS, Crodaphos CES, Cosmowax e de Crothix disponíveis junto a Croda Inc.

[0217]Composições em gel hidrófilas incluem uma fase contínua composta por pelo menos um componente hidrofílico solúvel em água diferente de água. Estas formulações podem conter água até 90% em peso. As concentrações mais altas podem ser adequadas em algumas composições. Os componentes hidrofílicos adequados são descritos abaixo. Para determinadas modalidades, os componentes hidrofílicos adequados incluem um ou mais glicóis (como glicerina, propilenoglicol, builenoglicóis etc.), polietilenoglicóis (PEG), copolímeros aleatórios ou em bloco de óxido de etileno, óxido de propileno e/ou óxidos de butileno, tensoativos polialcoxilados que têm uma ou mais metades hidrofóbicas por molécula, copolióis de silicone, bem como combinações dos mesmos. O versado na técnica reconhecerá que o nível de etoxilação precisa ser suficiente para tornar o componente hidrofílico solúvel em água ou dispersável em água a 23°C.

[0218]As presentes composições podem incluir pelo menos um componente adicional selecionado do grupo que consiste em intensificadores, tensoativos, compostos hidrofílicos, compostos hidrofóbicos e combinações dos mesmos.

[0219]Os intensificadores aumentam a efetividade antimicrobiana do antisséptico, embora sozinhos não possam fornecer nenhuma atividade antimicrobiana apreciável. A acentuação da atividade pode ser especialmente útil contra bactérias gram-negativas, como E. coli e Psuedomonas sp. O intensificador selecionado de preferência afeta o envelope celular das bactérias, por exemplo, permitindo que o antisséptico entre com maior facilidade no citoplasma celular e/ou facilitando o rompimento do envelope celular. O componente intensificador pode incluir um ácido alfa ou beta hidroxil carboxílico, um ácido (C1-C4)alquil carboxílico, um ácido (C6-C12)aril ou (C6-C12)aralquil carboxílico, um quelante, um composto fenólico (como certos antioxidantes e parabenos), um álcool (C1-C10)monoidroxi, um éter de glicol (isto é, éter glicólicos) e combinações dos mesmos. Intensificadores úteis são descritos, ainda, na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0051385.

[0220]Além dos tensoativos incluídos nas presentes composições, os quais impedem a precipitação do antisséptico catiônico multivalente na presença de um composto aniônico precipitante, um ou mais tensoativos adicionais podem ser usados para emulsionar a composição e ajudar a composição a molhar a superfície e/ou auxiliar o contato com os micro-organismos. Conforme aqui usado, o termo “tensoativo” significa um anfifilo capaz de reduzir a tensão superficial da água e/ou a tensão interfacial entre a água e um líquido imiscível. O tensoativo adicional pode ser catiônico ou não iônico (por exemplo, poloxâmeros). Combinações de tensoativos podem ser usadas, se desejado. Tais tensoativos são descritos na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0051385.

[0221]As presentes composições podem incluir um componente hidrofílico ou solúvel em água para ajudar a solubilizar e/ou fisicamente estabilizar o antisséptico e/ou componente de intensificador na composição e/ou intensificar a eficácia antimicrobiana e/ou a velocidade da eficácia antimicrobiana. A incorporação de uma quantidade suficiente de um componente hidrofílico em um unguento hidrofóbico pode fornecer atividade antimicrobiana significativamente melhor tanto em termos de velocidade do extermínio e extensão do extermínio. Embora não haja a intenção de ater-se à teoria, acredita-se que a incorporação do componente hidrofílico permita que mais antisséptico esteja disponível na superfície ou difunda-se mais rapidamente à superfície da pomada durante o uso. Certas composições podem ser soluções, emulsões (um líquido/gel/pasta dispersos em outro líquido/gel/pasta) ou dispersões (sólido em líquido/pasta/gel). Em geral, para atividade antimicrobiana melhorada, a razão entre o componente hidrofílico total e o componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) deve ser pelo menos 5:95 p/p, de preferência, pelo menos 10:90 p/p, com mais preferência, pelo menos 15:85 p/p e, o com máxima preferência, pelo menos 20:80 p/p. Níveis tão altos quanto 30:70, 40:60, 50:50 p/p de componente hidrofílico total para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) ou mais altos podem ser apropriados para certas composições.

[0222]Um material hidrofílico é tipicamente um composto que tem uma solubilidade em água de pelo menos 7% em peso, de preferência, de pelo menos 10% em peso, com mais preferência, de pelo menos 20% em peso, com ainda mais preferência, de pelo menos 25% em peso e, com ainda mais preferência, de pelo menos 40% em peso, a 23°C. Com máxima preferência, um componente hidrofílico é infinitamente miscível com água a 23°C.

[0223]Componentes hidrofílicos exemplares incluem, mas não se limitam a, água, álcoois poli-hídricos, éteres de alquil inferiores (isto é, tendo um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para satisfazer o limite de solubilidade acima), N-metilpirrolidona, ésteres alquil (isto é, tendo um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para satisfazer o limite de solubilidade acima) e os álcoois monoidroxi inferiores discutidos acima como intensificadores, bem como combinações dos mesmos. Dessa forma, um álcool monoidróxi inferior pode funcionar tanto como um composto hidrofílico quanto como um intensificador. De preferência, os componentes hidrofílicos incluem álcoois poli- hídricos, éteres de alquil inferiores e ésteres de cadeia curta. Com mais preferência, os componentes hidrofílicos incluem álcoois poli-hídricos. Tais componentes hidrofílicos são descritos, ainda, na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0051385.

[0224]As presentes composições podem incluir, também, um ou mais materiais hidrofóbicos. Um material hidrofóbico é tipicamente um composto orgânico que, a 23°C, é um líquido, gelatinoso, semissólido ou sólido e tem uma solubilidade em água inferior a 5% em peso, de preferência, menor que 1% em peso, com mais preferência, menor que 0,5% em peso e, com ainda mais preferência, menor que 0,1% em peso. Estes materiais incluem compostos tipicamente considerados emolientes na técnica de cosméticos.

[0225]Exemplos de componentes hidrofóbicos úteis na presente composição incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em óleos vegetais, mono, di e tri- ésteres de (C6-C22)alquil de glicerina e propilenoglicol, petrolato USP e ésteres de alquil de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou de (C6-C12)arila de álcoois ou ácidos de alquil ou alquenila de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dos álcoois; ésteres de alquil de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou de (C6- C12)arila de (C4-C12)diácidos ou (C4-C12)dióis opcionalmente substituídos nas posições disponíveis por -OH (como di-isopropiladipato, di-isopropilsebacato); ésteres de (C1-C9)alquil ou (C6-C12)arila de glicerol, pentaeritritol, etilenoglicol, propilenoglicol (como tricaprilato/caprato de glicerila); e misturas dos mesmos. Para determinadas modalidades, de preferência, o componente hidrofóbico é selecionado de um ou mais óleos vegetais, mono, di e tri-ésteres de (C6-C22)alquil de glicerina e diésteres de propilenoglicol e combinações dos mesmos. Tais componentes hidrofóbicos são descritos, ainda, na Publicação do Pedido de Patente US n° 2006/0051385.

[0226]As presentes composições podem, adicionalmente, fazer uso de componentes adjuntos convencionalmente encontrados nas composições farmacêuticas em sua maneira estabelecida na técnica e em seus níveis estabelecidos na técnica. Desse modo, por exemplo, as composições podem conter materiais ativos farmaceuticamente compatíveis adicionais para a terapia de combinação (como antimicrobianos adicionais, agentes antiparasíticos, antipruríticos, adstringentes, anestesias locais, esteroides, agentes anti- inflamatórios não esteroidais ou outros agentes anti-inflamatórios), antiplaca, antigengivite, antibiofilme, ou podem conter materiais úteis na formulação física de várias formas de dosagem da presente invenção, como excipientes, flavorizantes, vitaminas, corantes, perfumes, fragrâncias, lubrificantes, agentes espessantes, estabilizantes, intensificadores de penetração em tecido, conservantes ou antioxidantes.

[0227]Com alguns tecidos, as secreções de saliva e/ou de muco, bem como outros medicamentos ou composições que podem ser administradas estão presentes. Neste documento, as presentes composições são, de preferência, aderentes para resistirem à remoção por lavagem ou desalojadas do tecido durante um período de tempo. De preferência, pelo menos uma porção da presente composição permanece no sítio de aplicação por pelo menos 1 hora, por pelo menos 2 horas ou, com mais preferência, por pelo menos 4 horas. A aderência pode ser avaliada com uso de métodos conhecidos, por exemplo, conforme descrito nas páginas 75 a 76 da Publicação Internacional n° WO 2010/129795A1. Viscosidades relativamente altas têm preferência para reduzir a migração, bem como fornecer aderência (resistência à remoção por fluidos). De preferência, a composição tem uma viscosidade de pelo menos 20 centipoise (cps), de preferência, pelo menos 50 cps, de preferência, pelo menos 100 cps, com mais preferência, pelo menos 500 cps. Para determinadas modalidades, a composição tem uma viscosidade de pelo menos 1.000 cps, com mais preferência, pelo menos 10.000 cps. Outras composições preferidas têm viscosidades de pelo menos 20.000 cps, com mais preferência, acima de 50.000 cps. Para determinadas modalidades, a viscosidade pode ser pelo menos 100.000 cps ou, até mesmo, pelo menos 1.000.000. Estas viscosidades podem ser convenientemente medidas com o uso de métodos conhecidos, por exemplo, conforme descrito na página 68 da Publicação Internacional n° WO 2010/129795A1. As composições satisfazem a estes valores de viscosidade entre 22 e 25°C e, em determinadas modalidades, mesmo após o aquecimento para 32°C, 35°C ou até 37°C, de modo que quando em contato com o tecido de mamífero, as composições permaneçam aderentes. Para algumas dessas modalidades, de preferência, a composição inclui um componente hidrofóbico (por exemplo, conforme descrito abaixo) e/ou um composto de poli-hidróxi e pode ser espalhada uniformemente ao longo do tecido. De preferência, a composição molha o tecido para facilmente revestir o tecido sem desumidificação. Este processo pode ajudar a alcançar aderência. Hidratação pode ser alcançada ajustando os componentes de veículo e/ou adição de tensoativo(s).

[0228]Conforme observado acima, certos espessantes aniônicos observados, como espessantes celulósicos aniônicos, podem ser usados nas presentes composições para fornecer a viscosidade desejada. Acentuações adicionais da aderência das composições podem ser obtidas com polímeros policatiônicos. Estes não só são compatíveis com o antisséptico catiônico multivalente e melhoram a retenção aumentando viscosidade, como podem também aumentar a retenção ou a aderência através de ligação iônica ao tecido bucal.

[0229]A retenção pode ser também aumentada com o uso dos componentes hidrofóbicos insolúveis em água. Por exemplo, emulsões com teor alto de óleo em água ou emulsões com teor alto de água em óleo podem resistir à remoção do tecido mucoso devido à natureza insolúvel em água do óleo. Óleos adequados incluem qualquer um dos emolientes e emulsificantes hidrofóbicos revelados na patente U. S. n° 6.562.360. Emolientes e emulsificantes que são aprovados para o uso como aditivos alimentícios são, em particular, preferidos na cavidade oral. Por exemplo, C8 a C18 mono, di e tri-ésteres de glicerina e propileno glicol podem ser usados bem como uma variedade de óleos comestíveis como óleos vegetais.

[0230]Em algumas modalidades, um kit para tratamento bucal pode ser fornecido. O kit para tratamento bucal inclui pelo menos uma dose da composição de antisséptico catiônico multivalente. Uma dose é uma quantidade suficiente para que a aplicação cubra ao menos uma porção do tecido bucal de um indivíduo, de preferência, todo o tecido mucoso oral de um indivíduo. Para determinadas modalidades, uma dose é 1 a 15 ml da composição antisséptica. Para determinadas modalidades, de preferência, o kit inclui pelo menos 15 ou 30 ml da composição de antisséptico catiônico multivalente. Para algumas dessas modalidades, o kit inclui pelo menos dois recipientes de dose unitária de 15 ml da composição de antisséptico catiônico multivalente. Embora as quantidades sejam expressas em unidades de ml, compreende-se que estas quantidades incluem seus equivalentes de massa. Por exemplo, 1 ml da composição de antisséptico multivalente é equivalente a uma quantidade de 0,9 a 1,1 gramas, dependendo da densidade de formulação particular. No caso de a composição estar sob a forma de uma espuma, a quantidade em gramas pode ser menor que essa.

[0231]Indivíduos que podem se beneficiar das presentes composições e kits que incluem um componente hidratante ou composição hidratante incluem qualquer um que tenha uma condição de tecido seco ou tecido bucal seco. Incluídos entre esses estão os pacientes sob ventilação mecânica e os em uma Unidade de Tratamento Intensivo, como as de um hospital, que podem receber tratamento significativamente melhorado com as presentes composições.

[0232]Para determinadas modalidades, o kit para tratamento bucal inclui uma composição hidratante fornecida em uma quantidade suficiente para cobrir ao menos uma porção do tecido bucal de um indivíduo, de preferência, todo o tecido mucoso oral de um indivíduo, com mais preferência, também incluindo os lábios. Para algumas dessas modalidades, a composição hidratante é fornecida em uma quantidade suficiente para pelo menos uma aplicação ao tecido bucal do indivíduo de 1 a 10 gramas por aplicação. Preferencialmente, a composição hidratante é fornecida em uma quantidade suficiente para pelo menos 4 aplicações ao tecido bucal do indivíduo de 1 a 10 gramas por aplicação, por exemplo, pelo menos 4 embalagens de dose unitária de 1 a 10 gramas por embalagem.

[0233]Flexibilidade significativamente melhorada é fornecida pelo kit para tratamento bucal para aplicar a composição de hidratante sempre que um indivíduo estiver em necessidade de uma aplicação adicional. Por exemplo, alguns pacientes têm bocas significativamente mais secas que outros e podem se beneficiar de aplicações mais frequentes do hidratante ou composição hidratante aderente. Para determinadas modalidades, de preferência, a composição hidratante é fornecida em um recipiente único, por exemplo, em uma quantidade suficiente para pelo menos 4 aplicações separadas para todos dentre o tecido mucoso oral e lábios de um indivíduo.

[0234]Indivíduos que não podem limpar seu tecido bucal, como pacientes sob ventilação mecânica, têm necessidade de limpeza periódica do tecido bucal. Isso pode ser realizado com o uso de uma composição e desbridamento, como uma composição de peróxido de hidrogênio. Desbridamento oral refere-se à remoção de placa e cálculo dos dentes, mas pode ajudar também na quebra do muco grosso na cavidade oral que é, de modo diferente, difícil de remover. Para determinadas modalidades, o kit para tratamento bucal compreende, ainda, uma composição de desbridamento que, em uma modalidade, compreende peróxido de hidrogênio. Preferencialmente, o peróxido de hidrogênio é estabilizado, por exemplo, com um componente de estabilização que mantém a composição de desbridamento em um pH de 2,5 a 4, de preferência 2,8 a 3,8. Um componente de tampão pode ser usado, como ácidos alquílicos carboxílicos monovalentes e ácidos alquílicos fosfóricos, sendo que o grupo alquil opcionalmente compreende uma cadeia de carbono substituída ou interrompida por um ou mais átomos de N, O ou S; derivados polialcoxilados como álcoois alquílicos polietoxilados e/ou propoxilados terminados com fosfato ou com carboxilato; ácidos alfa-hidróxi como ácido láctico, ácido glucônico, ácido cítrico (quando usados em um pH onde apenas um grupo ácido é ionizado); aminoácidos; ácido fosfórico; e ácido bórico. Tais componentes de tampão são selecionados e usados em concentrações com o tensoativo presente, de modo que um precipitado não seja formado quando o componente de tampão é combinado ou colocado em contato com o antisséptico catiônico multivalente. Ácidos preferidos têm apenas substancialmente um só grupo ácido pelo menos parcialmente ionizado em pH 3,5. Por exemplo, ácido fosfórico é útil uma vez que tem valores de pKa de 2,15, 7,2 e 12,35. Desse modo, em pH 3,5, há predominantemente um só grupo ionizado. Preferencialmente, o tampão tem uma pKa menor que 3,5, e, se compreender uma segunda funcionalidade ácida, a segunda pKa é maior que 4,5, conforme determinado por titulação potenciométrica padrão.

[0235]A composição de desbridamento pode incluir, ainda, um adoçante, como um adoçante aniônico (por exemplo, sacarina sódica) e/ou outros adoçantes incluindo, por exemplo, sucralose, aspartame, açúcares e álcoois do açúcar incluindo, mas não limitados a, xilose, sacarose, maltose, mannose, glicose, xilitol, sorbitol, mannitol, eritritol, maltitol, lactitol e uma combinação dos mesmos.

[0236]A composição de desbridamento é fornecida em uma quantidade suficiente para pelo menos uma aplicação ao tecido bucal do indivíduo. A composição de desbridamento pode ser fornecida em pelo menos 4 recipientes de dose unitária, sendo que cada um contém uma quantidade suficiente para uma aplicação única ao tecido bucal do indivíduo, ou em um só recipiente em uma quantidade suficiente para pelo menos 4 aplicações ao tecido bucal do indivíduo.

[0237]O kit para tratamento bucal pode compreender, ainda, uma composição de cuidado oral adicional selecionada do grupo que consiste em um colutório bucal, um creme dental, uma composição de tratamento labial, uma composição de tratamento bucal e combinações das mesmas. Uma composição de tratamento bucal pode incluir um analgésico, pasta curativa de ferimento, composição de cuidado dos dentes ou outra composição oral.

[0238]O kit aqui apresentado para o tratamento bucal compreende a composição antisséptica e um dispositivo de aplicação. O dispositivo de aplicação pode ser uma ou uma pluralidade de ferramentas de aplicação para aplicar pelo menos uma composição ao tecido (por exemplo, tecido bucal) de um indivíduo. Exemplos incluem chumaços, chumaços de sucção, escovas de dente, escovas de dente de sucção e combinações dos mesmos. O kit pode incluir, ainda, um protocolo escrito para tratar o tecido bucal de um indivíduo. Pelo menos uma porção das ferramentas de aplicação pode ser embalada, de modo que o uso de pelo menos uma porção das ferramentas de aplicação esteja em conformidade com pelo menos uma porção de um protocolo para tratar o tecido bucal de um indivíduo. Por exemplo, a remoção de uma ferramenta de uma seção particular do kit indica que uma aplicação de uma composição particular foi realizada dentro de um prazo particular. Pelo menos uma porção das ferramentas de aplicação pode ser embalada com uma indicação de pelo menos um prazo para aplicar pelo menos uma composição compreendendo o kit. A indicação pode ser um código de cor, um símbolo, uma imagem ou um número impresso.

[0239]Para determinadas modalidades, o kit para tratamento bucal compreende uma pluralidade de embalagens, sendo que cada embalagem contém pelo menos um componente de kit selecionado do grupo que consiste em uma ferramenta de aplicação, um aspirador yankaeur para sucção, um cateter para sucção, um conector Y, um cabo para adaptador a vácuo, uma composição de antisséptico catiônico multivalente, uma composição hidratante, uma composição de desbridamento, outros produtos de tratamento bucal e combinações dos mesmos. Para algumas dessas modalidades, a embalagem é uma bolsa, uma caixa, uma bandeja ou uma combinação dos mesmos.

[0240]Como indicado acima, é apresentado um método de descolonizar tecido mucoso que compreende colocar em contato o tecido mucoso com a composição antisséptica. Isto pode ser realizado com o uso das composições e dispositivos de liberação fornecidos no kit e/ou utilizando quaisquer das modalidades descritas aqui. Para algumas dessas modalidades, o tecido é tecido bucal.

[0241]De modo similar, é apresentado um método de descontaminar o tecido ferido colocando-se o tecido ferido em contato com a composição antisséptica. Isso pode ser também realizado com o uso das composições e dispositivos de liberação fornecidos no kit e/ou utilizando quaisquer das modalidades descritas aqui. Para algumas dessas modalidades, o tecido de ferimento é um ferimento cirúrgico agudo ou um ferimento crônico, e a composição é usada para irrigar o ferimento cirúrgico ou crônico ou usada para desbridar o ferimento crônico. Um ferimento cirúrgico agudo inclui uma incisão.

[0242]As presentes composições antissépticas podem também ser adequadas para exterminar micro-organismos em dispositivos médicos, incluindo qualquer dispositivo usado para tratar ou que entra em contato com o tecido animal. Isso é considerado um pré-tratamento, uma vez que é realizado antes de o tecido entrar em contato com a composição antisséptica utilizando o dispositivo. Portanto, é fornecido também um método de pré-tratar um dispositivo médico colocando-se o dispositivo em contato com a composição antisséptica.

[0243]Conforme indicado acima, no presente documento são apresentados métodos de preparar as presentes composições antissépticas. Tais métodos permitem impedir ou, de modo significativo, retardar (atrasar) a precipitação do antisséptico catiônico multivalente na presença de um composto aniônico precipitante por meio da presença do tensoativo solubilizante ao combinar o composto antisséptico e aniônico. Estes métodos podem também permitir reverter a precipitação mediante a adição do tensoativo solubilizante à mistura de antisséptico e composto aniônico que já contêm o antisséptico precipitado.

[0244]Os objetivos e as vantagens da presente invenção são ilustrados, adicionalmente, pelos exemplos a seguir, porém, os materiais e as quantidades particulares relatados nesses exemplos, bem como outras condições e detalhes, não devem ser interpretados como limitando indevidamente esta invenção. Exemplos Componentes do exemplo

Método de teste A - Teste de precipitação

[0245]As soluções de teste do exemplo foram observadas quanto à formação de um precipitado nas formações preparadas quando o antisséptico catiônico multivalente (por exemplo, CHG) foi misturado com um composto aniônico (opcionalmente) na presença dos tensoativos selecionados.

Etapa 1. Solução de composto aniônico

[0246]Uma quantidade de 2,5 gramas de sacarina sódica (ou outro composto aniônico) foi adicionada a 97,5 gramas de água. Para as soluções de bicarbonato de sódio, o pH era 9,1 ou foi ajustado com 1 M de HCl para pH 7. A solução de fosfato dissódico foi ajustada em pH para 7, e a solução de di- hidrogenofosfato de sódio foi ajustada em pH para pH de até 6,5 com 1 M de NaOH.

Etapa 2. Solução de tensoativo

[0247]Uma quantidade de 10 gramas de material de tensoativo foi adicionada a 40 gramas de água. O material de tensoativo foi usado “como está” conforme recebido do fornecedor. Para alguns tensoativos, a porcentagem em peso de material ativo é menor que 100% de material conforme recebido. Portanto, no caso de MACKAM L (30% em peso de princípio ativo), MACKAM 50-SB (43% em peso de princípio ativo), AMMONYX LMDO (33% em peso de princípio ativo) e GLUCOPON 225DK (70% em peso de princípio ativo), a porcentagem de princípio ativo foi levada em conta para calcular a porcentagem em peso final do tensoativo ativo registrada nas tabelas dos Exemplos abaixo. A solução de tensoativo preparada foi deixada para girar por uma hora a 60 rpm para assegurar a dissolução do tensoativo.

[0248]ETAPA 3. A uma quantidade da Solução de Composto Aniônico de 2,5% foram adicionadas uma quantidade calculada de água e uma quantidade calculada da solução de tensoativo da ETAPA 2. Esta foi agitada para assegurar mistura apropriada. O peso total da solução, neste momento, era 9,88 gramas. As quantidades apropriadas das soluções adicionadas foram calculadas para alcançar as concentrações alvo descritas nos Exemplos abaixo.

[0249]ETAPA 4. Uma quantidade de 0,12 gramas de uma solução aquosa de CHG a 20% ou outro antisséptico catiônico multivalente foi adicionada à solução da ETAPA 3, para trazer o peso total para 10 gramas e trazer o composto aniônico, tensoativo e CHG para suas respectivas concentrações alvo. Esta solução foi agitada para assegurar a mistura e, depois, inicialmente observada, e em 15 minutos (ou outros períodos de tempo conforme observado). A observação confirmada de um precipitado designada “sim”, incluiu observar visualmente um precipitado sólido ou turbidez na solução geral. Se nenhum precipitado foi observado, o resultado foi “não”.

[0250]ETAPA 5. (OPCIONAL) Para alguns Exemplos nas Tabelas A-P, as observações de precipitado nas soluções do Exemplo foram também conduzidas para estabilidade “a longo prazo”, após pelo menos duas semanas nas quais as soluções foram deixadas em repouso em temperatura ambiente e condições ambientes.

[0251]NOTA: A ordem de adição foi: ânion, tensoativo, antisséptico catiônico. Adicionalmente, como observado nos Exemplos abaixo, as concentrações finais de antisséptico catiônico, de tensoativo e de composto aniônico foram alteradas para alcançar várias concentrações alvo finais. Exceto onde especificado em contrário, a água compreendeu a porcentagem restante de cada formulação de amostra. Todas as porcentagens estão em peso, exceto onde especificado em contrário.

Método de teste B - Teste de eficácia antimicrobiana

[0252]Uma suspensão noturna de 108 ufc/ml de Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, ATCC® 33592™) foi preparada em caldo triptcaseína de soja BD (TSB), disponível junto à BD Diagnostic Systems of Sparks, MD, EUA; e diluída 1:10 em PBW (água tamponada de fosfato). Este se tornou o inóculo de trabalho. Em triplicata, uma quantidade de 3 ml de cada Exemplo de teste foi colocada em tubos de 15 ml. Um controle de recuperação foi também preparado com uso de 3 ml de PBW no lugar do Exemplo de teste. Uma quantidade de 120 μL de inóculo de trabalho foi adicionado a cada um dos tubos de 15 ml contendo os Exemplos e, de modo semelhante, ao controle. Os Exemplos inoculados foram submetidos a vórtice e deixados em repouso em temperatura ambiente por 5 minutos. Após 5 minutos, 1 ml de cada Exemplo inoculado foi colocado em 20 ml de Tampão Neutralizante Difco (TM) da BD, disponível junto à BD Diagnostic Systems.

[0253]Diluições seriais de 1:10 foram preparadas a partir da solução pura através de 1:10.000 mediante pipetação serial de 1 ml de amostra em 9 ml do tampão de fosfato de Butterfield. Cada diluição (incluindo a solução pura) foi colocada em placas em duplicata mediante pipetação de 1 ml de amostra sobre PLACAS PARA CONTAGEM DE AERÓBIOS 3M PETRIFILM, 3M Company. Todas as placas foram incubadas a 35-37°C por 24 horas. As placas foram contadas com um LEITOR DE PLACA PETRIFILM (Disponível junto à 3M Company de St. Paul, MN) e confirmadas manualmente. As Unidades de Formação de Colônias (UFC) foram contadas, as placas duplicadas ponderadas e multiplicadas pelo fator de diluição para UFC/mL, e multiplicadas pelo volume de teste total após a neutralização para a UFC/amostra de teste. O número de colônias registrado foi relatado como Recuperação Log(10). Em alguns casos, a redução Log(10) também foi calculada e registrada. A redução logarítmica é calculada subtraindo-se a Recuperação Log(10) do controle de entrada Log(10).

Exemplo 1

[0254]As seguintes amostras do Exemplo 1 foram preparadas e testadas conforme descrito acima no MÉTODO DE TESTE A - TESTE DE PRECIPITAÇÃO e no NÉTODO DE TESTE B - TESTE DA EFICÁCIA ANTIMICROBIANA. Para cada amostra, um “placebo” foi também preparado de maneira similar com uso da mesma solução de estoque de sacarina sódica e tensoativo das ETAPAS 1-2, exceto a água, que foi substituída por solução de CHG. Nenhum precipitado foi observado nos placebos. Foi observado que as soluções preparadas com concentrações finais de 0,2% de sacarina sódica e 0,12% de CHG, mas sem tensoativo, resultam em precipitação. O Exemplo 1 foi conduzido para demonstrar que a adição do tensoativo apropriado impedirá a precipitação. Antes da adição de CHG na ETAPA 4 das amostras do Exemplo 1, todas as soluções estavam claras e livres de precipitado. A precipitação (PPT) das amostras foi observada inicialmente, o que ocorreu imediatamente após o CHG ter sido adicionado e, então, novamente mais tarde, 30 minutos após o CHG ter sido adicionado. Tabela 1 - Exemplo 1

Exemplos 2A-2C

[0255]As seguintes amostras do Exemplo 2 foram preparadas e testadas conforme descrito acima no MÉTODO DE TESTE A - TESTE DE PRECIPITAÇÃO para avaliar uma faixa de concentrações de tensoativo CANARCEL e de precipitado que causam ânion, sacarina sódica na presença de CHG a 0,06%, 0,12% e 0,24%. Exemplos comparativos designados com o prefixo: C1, C2, C3 etc. são aqueles nos quais a precipitação NÃO ocorre porque não há sacarina sódica suficiente para causar a precipitação com o CHG, ou são exemplos comparativos em que a precipitação ocorre porque não há tensoativo suficiente (CANARCEL) para neutralizar o efeito precipitante da sacarina sódica. Tabela 2A - Exemplo 2A

Tabela 2B - Exemplo 2B

Tabela 2C - Exemplo 2C

Exemplo 2D

[0256]As seguintes amostras do Exemplo 2D foram preparadas nas concentrações descritas na Tabela 2D e testadas conforme descrito acima no TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA. Os exemplos comparativos foram designados: EX. 2D-C1, EX. 2D-C2, EX. 2D-C3 etc. Tabela 2D - Exemplo 2D

Exemplo 3

[0257]As seguintes amostras do Exemplo 3 foram preparadas e testadas conforme descrito acima no TESTE DE PRECIPITAÇÃO e no TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA para estudo do efeito de AMMONYX e da sacarina sódica na precipitação de CHG e na atividade biológica. O organismo de teste usado foi Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) em vez de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (ATCC® 33592™). Os exemplos comparativos foram designados: EX. 3-C1, EX. 3-C2, EX. 3-C3, etc. Tabela 3 - Exemplo 3

*(0,066% em peso de princípio ativo em 0,2% em peso de AMMONYX))

Exemplo comparativo 4

[0258]As seguintes amostras do Exemplo Comparativo 4 foram preparadas e testadas conforme descrito acima no TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA para estudo do efeito de CANARCEL e TWEEN 20 na atividade antimicrobiana de CHG, na ausência do ânion precipitante. O organismo de teste usado foi Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) em vez de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (ATCC® 33592™), e o tempo de incubação foi de 48 horas. Esses resultados mostram que, em certas concentrações, alguns tensoativos podem ter um efeito negativo na atividade antimicrobiana de CHG e que certas concentrações ideais de tensoativos podem existir. A uma concentração de tensoativo para CHG abaixo de 2/0,12 ou 17:1 para TWEEN 20 e abaixo de 1/0,12 ou 8,3:1 para CANARCEL, pelo menos uma redução de 2 log foi alcançada. Tabela 4 - Exemplo comparativo 4

Exemplos comparativos 5A e 5B

[0259]Similar ao Exemplo Comparativo 4, as seguintes amostras dos Exemplos Comparativos 5A e 5B foram preparadas e testadas em dias diferentes conforme descrito acima no TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA para estudo do efeito de vários tensoativos na atividade antimicrobiana de CHG, na ausência de um ânion precipitante. O organismo de teste usado foi Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) em vez de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (ATCC® 33592™), e o tempo de incubação foi de 48 horas. Estes resultados mostram que, em certas concentrações, alguns tensoativos podem ter um efeito negativo na atividade antimicrobiana de CHG e que certas concentrações ótimas de tensoativos podem existir. Tabela 5A - Exemplo comparativo 5A

[0260]A uma concentração de tensoativo para CHG abaixo de 4,2:1 para TWEEN 20 e abaixo de 3:1 para CANARCEL, pelo menos uma redução de 2 log foi alcançada para estes tensoativos polietoxilados não iônicos. O tensoativo de betaína zwiteriônica MACKAM L não reduziu a atividade de CHG nem sequer a uma razão de tensoativo para CHG de 4,2:1. Tabela 5B - Exemplo comparativo 5B

[0261]A uma concentração de tensoativo para CHG abaixo de 4,2:1 para TRITON X-100, pelo menos uma redução de 2 log foi alcançada para estes tensoativos polietoxilados não iônicos. O tensoativo de óxido de amina AMMONYX LMDO não reduziu a atividade de CHG nem sequer a uma razão de tensoativo para CHG de 4,2:1. A uma razão de 4,2:1 de tensoativo para CHG, a lecitina inativou completamente o CHG e, em razões inferiores, foi retida alguma atividade.

Método de teste C - Método de teste da reversão de precipitação

[0262]As soluções de teste exemplificativas foram observadas quanto à formação de um precipitado, quando CHG foi misturado com um composto aniônico e depois novamente após a adição dos tensoativos selecionados destinados a “reverter” a formação do precipitado.

[0263]ETAPA 1. Uma quantidade de 20 gramas de 0,48% de CHG foi adicionada a 20 gramas de 0,8% de solução de sacarina sódica para formar uma mistura de 40 gramas precipitada com uma concentração de 0,24% de CHG e uma concentração de 0,4% de sacarina sódica. A formação de precipitado foi observada e registrada como “sim” ou “não”.

[0264]ETAPA 2. A uma alíquota de 10 gramas da mistura precipitada da ETAPA 1 foram adicionados 10 gramas de uma solução de tensoativo a 4,0% para formar uma mistura com concentrações finais de 0,12% de CHG, 0,2% de sacarina sódica e 2,0% de tensoativo. A presença de precipitado foi observada e registrada como um “sim” ou “não”.

[0265]Uma amostra de CONTROLE foi preparada diluindo-se 10 gramas de uma solução de CHG a 0,48% com 30 gramas de água para formar uma solução de CHG a 0,12%).

Exemplo 6

[0266]As seguintes amostras do Exemplo 6 foram preparadas e testadas de acordo com MÉTODO DE TESTE C - MÉTODO DE TESTE DA REVERSÃO DE PRECIPITAÇÃO e de acordo com o TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA para estudo do efeito de vários tensoativos na inversão da precipitação de CHG na presença de um composto aniônico. O organismo de teste usado foi Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) em vez de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM, ATCC® 33592™) e o tempo de incubação foi de 48 horas. Os exemplos comparativos foram designados: EX. 6-C1, EX. 6-C2, EX. 6C3, etc. Tabela 6A - Diluições do exemplo 6

Tabela 6B - Exemplo 6 - Reversão da precipitação

Exemplo 7

[0267]As seguintes amostras do Exemplo 7 foram preparadas e testadas de acordo com MÉTODO DE TESTE C - MÉTODO DE TESTE DA REVERSÃO DE PRECIPITAÇÃO e de acordo com o TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA para estudo do efeito de vários tensoativos na inversão da precipitação de CHG na presença de um composto aniônico. O organismo de teste usado foi Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) em vez de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM, ATCC® 33592™) e o tempo de incubação foi de 48 horas. Os exemplos comparativos foram designados: EX. 7-C1, EX. 7-C2, EX. 7C3 etc. Tabela 7A - Diluições do exemplo 7

Tabela 7B - Exemplo 7 - Reversão da precipitação

Exemplo 8

[0268]As seguintes amostras do Exemplo 8 foram preparadas e testadas de acordo com o MÉTODO DE TESTE A - TESTE DE PRECIPITAÇÃO para estudo do efeito de vários tensoativos na precipitação de CHG na presença de vários compostos polianiônicos (espessantes), como CARBOPOL 954, NaCMC, LUBRAGEL NP e ácido hialurônico. Os resultados do Exemplo 8 mostram que precipitação nem sempre pode ser impedida com a adição de um tensoativo para todos os compostos aniônicos (particularmente alguns espessantes aniônicos) que se precipitam com CHG.

Exemplo comparativo 8A

[0269]As misturas foram preparadas de acordo com o Método de Teste A com as concentrações finais seguintes. Para todas as amostras a concentração de CHG final foi de 0,12% em peso. A concentração de CARBOPOL 954 estava em quatro níveis: 0,05%, 0,1%, 0,25% e 0,5%; e um dos tensoativos seguintes: Cada um dentre MACKAM L, TWEEN 20 e CANARCEL foi adicionado para fornecer uma das concentrações finais seguintes de tensoativos para cada amostra. As concentrações em % em peso final de TWEEN20, MACKAM L e CANARCEL foram 0%, 0,05%, 0,1% ou 0,5%. As concentrações em % em peso de princípio ativo ao se fazer uso de MACKAM L foram 0%, 0,015%, 0,03% ou 0,15%, respectivamente. Em todos os níveis de CARBOPOL 954 e em todas as concentrações de todos os três tensoativos (MACKAM L, TWEEN 20 e CANARCEL), a precipitação foi observada inicialmente após a adição de CHG e após repouso de 1 hora.

Exemplo comparativo 8B

[0270]Exemplo Comparativo 8B foi preparado e testado da mesma maneira que o Exemplo Comparativo 8A, com a exceção de que ácido hialurônico foi usado em vez de CARBOPOL 954 e apenas um nível de concentração de ácido hialurônico foi avaliado: 0,125% de concentração final. Em todas as concentrações de todos os três tensoativos (MACKAM L, TWEEN 20 e CANARCEL) descritos acima no Exemplo Comparativo 8A, na presença de ácido hialurônico, precipitação foi observada inicialmente após a adição de CHG e após repouso de 1 hora.

Exemplo comparativo 8C

[0271]Exemplo Comparativo 8C foi preparado e testado da mesma maneira que o Exemplo Comparativo 8A, com a exceção de que LUBRAJEL NP foi usado em vez de CARBOPOL 954. A todos os níveis de LUBRAJEL (0%, 0,05%, 0,1% e 0,5%) e em todas as concentrações de todos os três tensoativos (MACKAM L, TWEEN 20 e CANARCEL), precipitação foi observada inicialmente após a adição de CHG e após repouso de 1 hora.

Exemplo 8D e exemplo comparativo 8D-C

[0272]O Exemplo 8D e o Exemplo Comparativo 8D-C foram preparados e testados da mesma maneira que o Exemplo Comparativo 8A, com a exceção de que carboximetil celulose de sódio (NaCMC) foi usada em vez de CARBOPOL 954. Os exemplos comparativos foram designados: EX. 8D-C1, EX. 8D-C2, EX. 8D-C3 etc. Não houve nenhuma precipitação observada após a combinação de NaCMC com cada um dos tensoativos. Os resultados da precipitação estão relatados na Tabela 8. Em muitos casos, o uso o nível mais alto de tensoativo impediu a formação de precipitado com NaCMC e CHG. Entretanto, os outros espessantes: CARBOPOL 954, LUBRAGEL NP e ácido hialurônico (Exemplos Comparativos 8A-8C) todos formaram precipitados apesar da adição dos tensoativos avaliados. Tabela 8 - Exemplo 8D

*MACKAM L contém apenas 30% em peso de princípio ativo

Exemplo comparativo 9

[0273]Colutório bucal a 0,12% de gluconato de clorexidina PERIDEX (disponível junto à 3M Company St. Paul, MN, EUA) é um produto de colutório bucal contendo tensoativo de CHG, sacarina sódica e CANARCEL. Entretanto, o nível de sacarina é baixo o bastante que até mesmo sem o tensoativo não haveria nenhum precipitado formado, como mostrado pelo experimento seguinte. Uma quantidade de 0,22 gramas de uma solução aquosa a 0,01% preparada de FD&C Blue 1 (disponível junto à Warner-Jenkinson Company INC, Sul Plainfield NJ, agora uma parte de Sensient Tecnologias Corporation, Milwaukee, WI) foi adicionada a cada um dos dois frascos de 25 ml (Frasco #1 e Frasco #2). Em ambos os frascos, foi adicionado 0,40 grama de uma solução de sacarina sódica a 0,5%. Após cada adição, os frascos foram girados brevemente para auxiliar a mistura. Ao Frasco #1, 0,34 grama de uma solução a 4% de CANARCEL TW62 (tensoativo) foi adicionada. Nenhum CANARCEL foi adicionado ao Frasco #2. A cada frasco, 1,60 grama de glicerol (disponível junto à MP Biomedicals, Solon, OH) foi adicionado, seguido por 2,00 gramas de etanol de prova 200 (disponível junto à Colombo Chemical Indústrias, Colombo, WI). Ao Frasco #1, foram adicionados 15,20 gramas de água purificada e a solução foi agitada para misturar bem. Ao Frasco #2, foram adicionados 15,54 gramas de água purificada e a solução foi agitada para misturar. A cada frasco foi adicionado 0,24 grama de uma solução de CHG a 10% e as soluções foram vigorosamente agitadas para misturar e deixadas em repouso. Frasco #1 do Exemplo 9 foi equivalente ao do colutório bucal de PERIDEX, com a exceção de que não continha um condimento que está presente em PERIDEX a uma concentração final de 0,036% da solução. Frasco #2 do Exemplo 9 foi equivalente ao do Frasco #1 do Exemplo 9, com a exceção de que não continha o tensoativo CANARCEL. Ambos os frascos foram verificados diretamente para precipitado após o CHG ter sido adicionado, 25 minutos depois e quatro dias depois. Ambas as soluções permaneceram livres de precipitado demonstrando que o tensoativo na formulação de PERIDEX disponível comercialmente não impede o precipitado de CHG e sacarina uma vez que não há nenhum precipitado até mesmo quando o tensoativo é removido da formulação.

Exemplo comparativo 10

[0274]Conforme descrito no Exemplo 4 da Publicação de Patente publicada US n° 2008/0108674, um excipiente catiônico (tensoativo) pode estabilizar uma mistura de um corante aniônico e CHG.

Exemplo comparativo 10A

[0275]Em jarro de 100 ml (Jarro #1), 0,13 grama de corante FD&C amarelo No. 6 foi misturado com 0,858 grama de 30% em peso de ativo MACKAM L e 6 ml de um álcool isopropílico a 50% v/v (disponível junto à EMD Millipore, Billerica MA) em água destilada. Em um jarro de 100 ml separado (Jarro #2), 1,0 grama de PVP (peso molecular médio 8.000, disponível junto à ISP Technologies, Wayne, NJ) foi dissolvido em 30 gramas de água destilada. Após o PVP ter sido completamente dissolvido, os conteúdos do Jarro #2 foram adicionados ao Jarro #1. Em seguida, 5,662 gramas de PEG (peso molecular médio de 300, disponível junto à Company Sigma-Aldrich, Milwaukee WI) foram adicionados e a solução foi misturada. A estes, 10,6 g de solução de CHG a 20% p/v foram adicionados. Por fim, água destilada foi adicionada para trazer o peso total da solução para 100 gramas. Observou-se que quando o CHG foi adicionado, a solução ficou muito turva e não clareou sob repouso mas afundou-se até ao fundo dentro de 24 horas.

Exemplo comparativo 10B

[0276]Exemplo Comparativo 10B foi preparado na mesma maneira que o Exemplo Comparativo 10A, com a exceção de que 0,3 grama do tensoativo TWEEN 20 dissolvido em 6 ml de água destilada foi usado para substituir o MACKAM L dissolvido em 6 ml de um álcool isopropílico a 50% v/v e água destilada. Sob adição do CHG, a solução ficou turva e o precipitado afundou-se até o fundo do jarro dentro de 24 horas.

Exemplos comparativos 10C-10E

[0277]Exemplos Comparativos 10C-10E foram preparados da mesma maneira que o Exemplo Comparativo 10A, com as exceções descritas na Tabela 9, para comparar os tensoativos catiônico e não iônico (ou zwiteriônico). No Exemplo Comparativo 10C, uma quantidade de 0,3 gramas de CPC foi usada como o tensoativo. Exemplo Comparativo 10D, nenhum tensoativo foi adicionado. Exemplo Comparativo 10E, uma quantidade de 0,3 gramas de CPC foi dissolvida em 6 ml de água destilada, em vez de IPA/água. Tabela 9 - Exemplo comparativo 10

Exemplos A-Q

[0278]As seguintes amostras dos Exemplos A-Q foram preparadas e testadas conforme descrito acima no MÉTODO DE TESTE A - TESTE DE PRECIPITAÇÃO. A presença de um precipitado foi avaliada para estabilidade de curto prazo, em 15 minutos, e para a estabilidade a longo prazo, após pelo menos 2 semanas. A quantidade total de soma do antisséptico catiônico multivalente (ACM) + tensoativo solubilizante + composto aniônico está relatada nas colunas marcadas “(CHG ou OCT ou PHMB+Tens.+ Ânion) como % do Total”. A porção restante de cada solução é água. A quantidade relativa dos três componentes: o ACM, o tensoativo e o ânion estão também registrados em porcentagem em peso um em relação ao outro. A concentração final alvo real de ACM na solução sempre foi 0,24%.

[0279]Os dados colhidos para os EXEMPLOS A-P foram graficamente representados usando TRI-PLOT (Graham e Midgley 2000; direito autorais concedidos em 2003 a David Graham e Nicholas Midgley). TRI-PLOT é uma planilha eletrônica em EXCEL da CIMROSOFT para a preparação de diagramas triangulares (ternários) para dados trivariados. Os diagramas triangulares convencionais foram usados para representar os dados trivariados, sendo que as três variáveis: (1) antisséptico catiônico multivalente, (2) composto aniônico, (3) um tensoativo solubilizante; juntos representaram as proporções de um todo (100%) Tabela A - exemplo A - CHG/ sacarina sódica /AMMONYX LMDO (óxido de amina) - figura 3

[0280]A área sombreada mais clara (linhas diagonais) da Figura 3 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente descrita dentro dos limites definidos pelos vértices: A3, B3, C3, D3, E3 e F3. A área sombreada mais escura (linhas diagonais cruzadas) da Figura 3 representa as composições que não têm precipitado no prazo longo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pe os vértices: A3, G3, H 3, I3 e J3.

Tabela B - exemplo B - CHG/ sacarina sódica /BRIJ 78 (poli(oxietileno)éter de (C8-C22)alquil)-figura 10

[0281]A área sombreada mais clara da Figura 10 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A10, B10, C10, D10, E10, F10, G10 e H10.

Tabela C - exemplo C - CHG/ sacarina sódica /CANARCEL (diéster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 8

[0282]A área sombreada mais clara da Figura 8 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos imites definidos pelos vértices: A8, B8, C8, D8 , E8, F8, G8, H8, I8, J8 e K8.

Tabela D - exemplo D - CHG/ sacarina sódica / Decaglyn 1M (éster de (C8- C22)ácido graxo de poliglicerol) - figura 9

[0283]A área sombreada mais clara da Figura 9 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos imites definidos pelos vértices: A9, B9, C9, D9, E9, F9, G9 e H9.

Tabela E - exemplo E - CHG/ sacarina sódica / GLUCOPON 225DK (poliglicosídeo de (C8-C22)alquil) - figura 11

[0284]A área sombreada mais clara da Figura 11 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A11, B11, C11, D11, E11, F11, G11, H11, I11, J11 e K11. A área sombreada mais escura da Figura 11 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A11, L11, M11 e K11.

Tabela F - exemplo F - CHG/ sacarina sódica /MACKAM 50-SB ((C8- C22)alquilmido(C2-C4)alquil-hidróxi sultaína) - figura 5

[0285]A área sombreada mais clara da Figura 5 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A5, B5, C5, D5, E5 e F5. A área sombreada mais escura da Figura 5 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A5, G5 e H 5.

Tabela G - exemplo G - CHG/ sacarina sódica /MACKAM L ((C8- C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína) - figura 4

[0286]A área sombreada mais clara da Figura 4 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A4, B4, C4, D4, E4, F4, G4 e H4. A área sombreada mais escura da Figura 4 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A4, I4, J4 e K4.

Tabela H - exemplo H - CHG/ sacarina sódica /TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 7

[0287]A área sombreada mais clara da Figura 7 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos imites definidos pelos vértices: A7, B7, C7, D7, E7, F7, G7, H7, I7 e J7.

Tabela I - exemplo I - CHG/Sal de sódio de éter de carboximetilcelulose (CMC)/TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 17

[0288]A área sombreada mais clara da Figura 17 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A17, B17, C17 e D17. A área sombreada mais escura da Figura 17 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A17, E17 e F17.

Tabela J - exemplo J - CHG / Fosfato Dissódico / TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 13

[0289]A área sombreada mais clara da Figura 13 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A13, B13, C13, D13, E13, F13, G13 e H13. A área sombreada mais escura da Figura 13 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A13, I13, G13 e H13.

Tabela K - exemplo K - CHG / di-hidrogenofosfato de sódio / TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 12

[0290]A área sombreada mais clara da Figura 12 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A12, B12, C12, D12, E12, F12, G12, H12, I12 e J12. A área sombreada mais escura da Figura 12 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definid os pelos vértices: A12, K12, I12 e J12.

Tabela L - exemplo L - CHG/Bicabornato de Sódio (pH 7) / TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - Figura 14

[0291]A área sombreada mais clara da Figura 14 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A14, B14, C14, D14 e E14. A área sombreada mais escura da Figura 14 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A14, F14, G14 e H14.

Tabela M - exemplo M - CHG / Bicarbonato de sódio (pH 9,1) / TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 15

[0292]A área sombreada mais clara da Figura 15 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A15, B15, C15, D15 e E15. A área sombreada mais escura da Figura 15 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A15, F15, D15 e G15.

Tabela N - exemplo N - CHG/FD&C VERMELHO 40/TWEEN 20 (éster de ácido graxo de poli(oxietileno)sorbitano) - figura 16

[0293]A área sombreada mais clara da Figura 16 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A16, B16, C16 e D16. A área sombreada mais escura da Figura 16 representa as composições que não têm precipitado a Longo Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A16, B16, E16 e D16.

Tabela O - exemplo O - HCl de Octenidina (OCT)/ sacarina sódica /MACKAM L ((C8-C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína) - figura 19

[0294]A área sombreada mais clara da Figura 19 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A19, B19, C19 e D19. As mesmas composições que não tiveram precipitado a Curto Prazo também não tiveram precipi tado a Longo Prazo.

Tabela P - exemplo P - PHMB/ sacarina sódica /MACKAM L ((C8- C22)alquilmido(C2-C4)alquil betaína) - figura 18

[0295]A área sombreada mais clara da Figura 18 representa as composições que não têm precipitado a Curto Prazo, graficamente representadas dentro dos limites definidos pelos vértices: A18, B18, C18, D18, E18 e F18. As mesmas composições que não tiveram precipitado a Curto Prazo também não tiveram precipitado a Longo Prazo.

Tabela Q - exemplo Q - CHG/Amarelo 6/TWEEN 20

[0296]O Exemplo Q foi preparado e testado da mesma maneira que os Exemplos . A-P

[0297]As revelações completas das patentes, documentos de patente e publicações citados na presente revelação estão aqui incorporados, em sua totalidade, a título de referência como se cada um estivesse individualmente incorporado. Diversas modificações e alterações no contexto desta invenção irão se tornar evidentes para os versados na técnica, sem que se desvie do caráter e escopo desta invenção. Deve-se compreender que não se pretende que esta invenção seja indevidamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustrativos aqui apresentados, e que tais exemplos e modalidades são apresentados a título de exemplo apenas, em conjunto com o escopo da invenção, que é destinado a ser limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas conforme a seguir.

Claims

1. Composição antisséptica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um antisséptico catiônico multivalente presente em uma quantidade de 0,05 a 0,5 por cento com base na composição pronta para uso, o antisséptico catiônico multivalente é selecionado dentre o grupo que consiste em biguanidas, bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, poliguanidinas, compostos poliméricos de amônio quaternário, aminas terciárias, secundárias ou primárias poliprotonadas poliméricas e oligoméricas, tensoativos compreendendo pelo menos 2 átomos de nitrogênio catiônico e pelo menos um dentre os grupos C8C16 alquil ou alquileno ou C10-C22 alquenila ou alquenileno, e combinações dos mesmos; um composto aniônico que é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 0,1 grama em 100 gramas de água a 23 °C, em que o composto aniônico está presente em uma concentração que resultaria na precipitação do antisséptico catiônico multivalente na composição sem um tensoativo solubilizante presente, o composto aniônico é selecionado dentre o grupo que consiste em um adoçante aniônico, um corante aniônico, um espessante celulósico aniônico, um sal de fosfato, um sal de bicarbonato e combinações dos mesmos; e um tensoativo solubilizante selecionado dentre o grupo que consiste em tensoativos zwiteriônicos, tensoativos de óxido de amina, tensoativos não iônicos formadores de micelas e combinações dos mesmos, o tensoativo zwiteriônico é selecionado dentre o grupo que consiste em (C8C22) alquil e alquenil betaínas, (C8-C22) aralquil betaínas, (C8-C22)alcaril betaínas, (C8-C22) alquil e alquenil sultaínas, (C8-C22) aralquil sultaínas, (C8-C22) alcaril sultaínas, cada uma dessas é não substituída ou substituída ou interrompida em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos hidroxila, éster ou amido contendo N, O- ou S- e combinações dos mesmos; em que o tensoativo solubilizante está presente em quantidade suficiente para impedir a precipitação; e em que a composição, com o antisséptico, tensoativo e composto aniônico combinados entre si, é livre de precipitado de acordo com o Método de Teste A; e sem o tensoativo, a composição contém um precipitado de acordo com o Método de Teste A; e em que o tensoativo solubilizante, o composto aniônico, e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes em quantidades maiores que 80% em peso, menores que 20% em peso, e não mais que 10% em peso, respectivamente, com base no peso total de tensoativo solubilizante, o composto aniônico e o antisséptico catiônico multivalente.

2. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo solubilizante, o composto aniônico e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes em quantidades dentro do limite definido por A1, B1, C1, D1, E1, F1, G1, H1 e I1, e ao longo das linhas de limite de B1-C1, C1-D1, D1-E1, E1-F1, F1-G1, G1-H1, H1-I1 e I1-A1 na Figura 1 dos desenhos; em que as quantidades estão em % em peso com base no peso total do tensoativo solubilizante, do composto aniônico e do antisséptico catiônico multivalente na composição.

3. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo solubilizante, o composto aniônico e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes em quantidades dentro do limite definido por A1, J1 e K1 e ao longo das linhas de limite de A1-J1, J1-K1 e K1-A1 da Figura 1 dos desenhos.

4. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo solubilizante é um tensoativo zwiteriônico, um tensoativo de óxido de amina ou uma combinação dos mesmos.

5. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo de óxido de amina é selecionado dentre os compostos da fórmula (R14)3-N^O, em que R14 é um grupo (C1-C14) alquil, um (C6-C18) aralquil, um grupo (C6-C18) alcaril ou uma combinação dos mesmos, cada um desses é não substituído ou substituído ou interrompido em um ou mais átomos de carbono por um ou mais grupos hidroxila, éster ou amido contendo N, O ou S e combinações dos mesmos, e em que cada R14 pode ser igual ou diferente, e pelo menos um grupo R14 inclui ao menos oito carbonos.

6. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo solubilizante, o composto aniônico e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes em quantidades de pelo menos 1,9%, menores que 29%, não mais que 81,2%; e pelo menos 40%, não mais que 18%, menores que 50%; e pelo menos 53%, não mais que 31,3%, menores que 30%; e pelo menos 35%, menores que 50%, menores que 15%; e maiores que 22%, menores que 68% e não mais que 11%, respectivamente, mas pelo menos 4,5% de antisséptico catiônico multivalente em mais que 50% de composto aniônico; e maiores que 16%, menores que 75% e menores que 10%, respectivamente, mas pelo menos 5% de antisséptico catiônico multivalente em mais que 68% de composto aniônico, com base no peso total do tensoativo solubilizante, do composto aniônico e do antisséptico catiônico multivalente.

7. Composição antisséptica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo solubilizante, o composto aniônico e o antisséptico catiônico multivalente estão presentes em quantidades maiores que 40%, menores que 48% e menores que 19%, respectivamente, mas pelo menos 6% de antisséptico catiônico multivalente em mais que 30% do composto aniônico.