WO2004093859A1 - 希釈用殺菌消毒剤組成物 - Google Patents

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WO2004093859A1
WO2004093859A1 PCT/JP2004/005776 JP2004005776W WO2004093859A1 WO 2004093859 A1 WO2004093859 A1 WO 2004093859A1 JP 2004005776 W JP2004005776 W JP 2004005776W WO 2004093859 A1 WO2004093859 A1 WO 2004093859A1
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dilution
water
polyoxyethylene
disinfectant composition
dalconate
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PCT/JP2004/005776
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Koichi Saito
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Dainippon Sumitomo Pharma Co,. Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Disinfectant disinfectant composition for dilution
  • the present invention relates to a novel disinfectant. More specifically, the present invention relates to a germicidal disinfectant composition for dilution containing chlorhexidine dalconate,
  • the present invention relates to a novel disinfectant composition for dilution.
  • Chlorhexidine dalconate acts on a wide range of microorganisms and exhibits good bactericidal activity even at low concentrations. In addition, olehexidine dalconate has little irritation to the living body. Chlorhexidine dalconate is used as an aqueous or alcoholic solution for disinfection of fingers, skin, disinfection of surgical sites, disinfection of medical instruments, disinfection of wound sites on skin, disinfection of operating rooms, hospital rooms, etc. ing.
  • the first formulation is a liquid formulation used for disinfecting the skin, disinfecting the surgical site, disinfecting medical instruments, operating rooms and hospital rooms, and disinfecting wound skin.
  • the solution is used after adjusting the concentration of chlorhexidine dalconate at the time of use, depending on the target and degree of sterilization.
  • concentration of chlorhexidine dalconate is generally diluted with water or alcohol as needed.
  • concentration range after dilution is 0.01 to 0.5% by weight.
  • the second formulation is used for hand disinfection only and is used undiluted.
  • Such formulations contain high concentrations of surfactants and foaming agents to provide a cleaning effect.
  • the viscosity may be increased by adding a water-soluble polymer or the like to provide an adhesion effect.
  • preparations are required to maintain their sterilizing power and high stability as pharmaceuticals.
  • a preparation which is diluted and used at the time of use such as the first preparation, not only the stability of the preparation before dilution but also the stability after dilution is required.
  • Chlorhexidine has low solubility in water (0.08 w / v% at 20). Chlorhexidine becomes soluble in water by converting it to gluconate (50 wZ'v% or more at 20 ° C). Chlorhexidine has the property of forming a poorly water-soluble salt with certain anions. Therefore, chlorhexidine solution to Darukon acid chlorine, for example when diluted with ordinary tap water, various anion that is part of the tap water (S0 4 2 -, N0 3 -, CI- , etc.) salts of poorly water-soluble by It is known that precipitates form over time.
  • chlorhexidine dalconate solution contains various inorganic metal ions (Na + , Mg 2+ , Ca 2+ ), and dalconic acid forms salts with these ions, resulting in insoluble precipitates.
  • the chlorhexidine dalconate-containing disinfectant composition used after dilution is desirably diluted with distilled water according to the package insert of pharmaceuticals.
  • they are often used after dilution with tap water. For this reason, there is a demand for a disinfectant disinfectant composition for dilution containing chlorhexidine dalconate that does not precipitate insolubles even when diluted with tap water containing various ions.
  • JP-A No. 9-301858 discloses 0.001 to 0.00.
  • Aqueous solutions containing chlorohexidine gluconate have a specific structure, such as polycarboxylic acids or carboxylic acids.
  • a method is disclosed in which chlor'hexal dalconate hexidine is stably maintained in an aqueous solution even in the presence of chloride ions by adding a salt thereof.
  • aqueous chlorhexidine dalconate solution prepared for dilution its concentration is usually as high as about 5 w / v%, and thus, when these polycarboxylic acids or salts thereof are added, precipitation occurs in the preparation. Occurs.
  • tap water contains potassium ions, sodium ions, etc. in addition to calcium ions and magnesium ions corresponding to a total hardness of 300 ppm or less.
  • anions in an amount corresponding to these metal ions in addition to chloride ions, ionic sulfates and ionic nitrates which promote precipitation and precipitation of chlorhexidine dalconate are each contained at least several 10 ppm. Since these cause the formation of insolubles from chlorhexidine dalconate, the method of suppressing precipitation when the aqueous solution containing chlorhexidine dalconate is diluted with tap water is described in The method disclosed in Japanese Patent Publication No. 310858 is not sufficient.
  • a nonionic surfactant preferably nonylphenoxypoly (ethyleneoxy) ethanol
  • a nonionic surfactant preferably nonylphenoxypoly (ethyleneoxy) ethanol
  • a non-ionic surfactant particularly an anionic or amphoteric surfactant
  • a salt or a complex is formed with dalconic acid or chloro-hexidine as in the case of the above-mentioned inorganic ions.
  • Patent No. 2,916,556 describes that each of chlorhexidine dalconate, polyoxyethylene alkyl ether, fatty acid diethanolamide, alkyldimethylamine oxide, and macrogol in an aqueous solvent. A specific amount of skin disinfecting composition is shown.
  • compositions have a surfactant addition amount of 0.5 to 10 w / V% of dextrin dalconate for the purpose of sterilization and cleaning of fingers. It is set to be as high as 7 to 40 w / 'V%, and cannot be used for disinfecting surgical sites or wound skin, or for disinfecting medical instruments. Further, these preparations were not intended to suppress precipitation when diluted with water containing various ions like tap water.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 2000-27034 discloses that a quaternary ammonium salt-based disinfectant or a biguanide-based disinfectant has a freezing point of 3 with respect to a lower alcohol solution.
  • a germicidal disinfectant composition containing a specific amount of a C or higher polyalkylene glycol or a derivative of an alkylene glycol having a freezing point of 35 ° C. or higher is shown. This is
  • the disinfectant in general, in the case of a disinfectant used for disinfecting a surgical site or a wound site, or disinfecting a medical device, it is desirable that the disinfectant contain as little as possible components other than the active component for disinfection.
  • the surfactant in the case of a germicidal disinfectant containing chlorhexidine dalconate as a main component, the surfactant not only reduces the germicidal disinfecting power of chlorhexidine dalconate but also increases the irritation to the application site. Because it is easy to induce It is desirable to make it as low as possible.
  • chlorhexidine dalconate may be incorporated into micelles, and the bactericidal power may be reduced.
  • the addition amount is reduced, the stabilizing effect is reduced, and the effect of suppressing precipitation is also reduced.
  • chlorhexidine dalconate differs depending on the structure of the lipophilic group and hydrophilic group. It was not well known that precipitation could not be sufficiently suppressed in some cases.
  • the object of the present invention is to provide a convenient object of the present invention.
  • Chlorhexidine dalconate can be stably contained in a solution without generating insoluble precipitates even when diluted with water containing inorganic ion such as tap water at the time of use, resulting in excellent results. Sterilization power is maintained,
  • An object of the present invention is to provide a disinfectant composition for dilution.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, by simultaneously containing a specific nonionic surfactant and a specific organic acid in an aqueous chlorhexidine gluconate solution.
  • the present inventors have found that, even when diluted with water containing various types of inorganic ions such as tap water, it is possible to stably maintain culex nolexhexidine dalconate, and further studied the present invention.
  • the invention is:
  • water-soluble organic monocarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms is 0.001 to 0.5 and
  • a germicidal disinfectant composition for dilution characterized by containing:
  • the content of one or more selected from polyoxyethylene alkyl ethers and polyoxyethylene alkenyl ethers having 1 "13 of 10 to 15 and a freezing point of 35 C or less is 2 to 7 w / V. % Of the germicidal disinfectant composition for dilution according to [1] above, which is in the range of 1%.
  • the HLB is 10 to 15 and the freezing point is 35.
  • One or more selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl ethers and polyoxyethylene alkyl ethers having a carbon content of not more than C and a water-soluble organic monocarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms are simultaneously mixed. To prevent the precipitation of chlorhexidine dalconate under dilution with hard water.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is an aqueous solution containing chlorhexidine dalconate as an active ingredient.
  • Chlorhexidine dalconate is a compound represented by the following formula.
  • the chlorhexidine dalconate used in the present invention may be a pharmaceutically acceptable chlorhexidine didarconate salt. It is generally available as a solution of hexidine dalconate hexidine in the Japanese Pharmacopoeia (aqueous solution containing 19-21 w / V% as hexidine gluconate).
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention contains chlorhexidine dalconate in an amount of 1 to 10 w / v % so that it can be adjusted to any concentration according to the purpose by diluting with water.
  • the content is adjusted to preferably contain 2 to 7 v%, more preferably 4 to 6 wV%.
  • the second component contained in the disinfecting disinfectant or composition of the present invention has an HLB of 10 to 15 and a freezing point of 35.
  • Polyoxyethylene alkyl ether has the general formula
  • the polyoxyethylene alkyl ether has the general formula
  • a and b are ethylene oxide-added monole numbers, and m and n are integers each representing the number of carbon atoms in an alkyl chain or an alkenyl chain.
  • HLB means the balance between hydrophilicity and lipophilicity of surface active agent'1 ⁇ raw agent (see W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetics Chemistry, 1, 311 (1949)). Note that, in this specification, the HLB value is an expression when the surfactant contains only a polyoxyethylene chain as a hydrophilic group.
  • the HLB of the second component in the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention exceeds 15, the hydrophilicity becomes too high, and the effect of suppressing the precipitation of chlorhexidine dalconate as a surfactant tends to decrease. is there. Conversely, if it is less than 10, lipophilicity is high Therefore, the effect of suppressing precipitation of chlorhexidine dalconate, which is water-soluble, tends to be low.
  • the surfactant When the freezing point exceeds 35 ° C, the surfactant has high crystallinity even when the HLB is in the range of 10 to 15. As a result, the low-temperature stability of the finally prepared aqueous solution decreases.
  • HLB which is the second component in the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention, is 10 to 15 and has a freezing point of 35.
  • Polyoxyethylene alkyl ethers having C or less are obtained by adding ethylene oxide in various moles to a saturated aliphatic alcohol.
  • the polyoxyethylene alkenyl ether having a HLB of 10 to 15 and a freezing point of 35 ° C. or less which is the second component in the disinfectant composition for dilution of the present invention, is an unsaturated fatty acid. It is obtained by adding ethylene oxide in various moles to an aromatic alcohol.
  • one or more pharmaceutically acceptable polyoxyethylene alkyl ethers and polyoxyethylene alkenyl ethers having an HLB of 10 to 15 and a freezing point of 35 ° C. or lower are used. More than one species can be selected and used.
  • the second component in the disinfectant disinfectant composition for dilution of the present invention for example, those having 10 to 14 carbon atoms in the alkyl chain of polyoxyethylene alkyl ether, or polyoxyethylene alkenyl ether Is preferably selected from those having 14 to 18 carbon atoms in the alkenyl chain.
  • polyoxyethylene alkyl ethers include, for example, polyoxyethylene decyl ether, polyoxyethylene undecyl ether, polyoxyethylene dodecyl ether (polyoxyethylene lauryl ether and ), Polyoxyethylene tridecyl ether, and polyoxyethylene tetradecyl ether.
  • polyoxyethylene alkenyl ether examples include polyoxyethylene tetradecenyl ether, polyoxyethylene hexadecenyl ether, and polyoxyethylene octadecenyl ether (for example, polyoxyethylene oleyl ether and the like).
  • the alkyl and alkenyl chains may be straight or branched.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is not limited to medical devices. However, since it is also applied to the surface of a surgical site or a wound site on the skin, as the second component in the disinfectant disinfectant composition for dilution of the present invention, a linear alkyl (or alcohol) chain having an even number of carbon atoms is used. It is desirable to have one. These are relatively safe for living organisms.
  • the second component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention among the above-mentioned compounds having an even-numbered straight-chain alkyl (or alkenyl) group, they are easily available from the viewpoint of economy and the like. Those having a track record of use as pharmaceuticals are preferred. Specifically, polyoxyethylene lauryl ether or polyoxyethylene oleyl ether is mentioned as a preferable example.
  • the freezing point of polyoxyethylene alkyl ether or polyoxyethylene alkenyl ether is determined by the alkyl (alkenyl) chain length and the number of ethylene oxide-added monoliths. Therefore, the freezing point is 35 from the above polyoxyethylene alkyl ethers or polyoxyethylene alkyl ethers.
  • An ethylene oxide adduct having a C or less is selected.
  • the number of moles of ethylene oxide added to polyoxyethylene alkyl ether varies depending on the alkyl chain length, but when the alkyl chain length is 10 to 14, the number of moles of ethylene oxide added is 7 to It can be selected from 20 and preferably from 7 to 15 mol.
  • the number of moles of ethylene oxide added to polyoxyethylene alkenyl ether varies depending on the length of the alcohol chain, but when the length of the alkyl chain is 14 to 18, the number of moles of ethylene oxide added to the ethylene oxide is reduced. 7 to 20 moles.
  • the second component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention include polyoxyethylene lauryl ether having ethylene oxide addition mole number of 7 to 15 or ethylene oxide.
  • Polyoxyethylene oleyl ethers in which the number of moles of oxide added is 7 to 20 are exemplified. Of these, polyoxyethylene lauryl ether having an ethylene oxide addition mole number of 7 to 11 or polyoxyethylene oleyl having an ethylene oxide addition mole number of 7 to 15 is more preferable. Ethers.
  • the second component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is polyoxyethylene oleyl ether having an ethylene oxide size of 9 to 12 in number.
  • a polyoxyethylene oleyl ether having a relatively long chain alkyl group as the second component, not only the stability against the precipitation of chlorhexidine dalconate but also the skin It is possible to prepare a good disinfectant disinfectant composition for dilution with excellent safety.
  • the HLB of the surfactant can be adjusted to an arbitrary HLB by mixing a low HLB and a high HLB. It is known that can be.
  • the second component in the present invention is a polyoxyethylene alkyl ether and a polyoxyethylene alkenyl ether so that the final HLB is 10 to 15 and the freezing point is 35 ° C or lower. It is also possible to select two or more kinds from and mix them.
  • the content of the second component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is preferably in the range of 1 to 1 Ow / v% in the finally prepared germicidal disinfectant composition for dilution. It is preferably in the range of 2 to 7 w / V%, and more preferably in the range of 3 to 5 w / V%. Selected from the box.
  • the chlorhexyl dalconate disinfection power may be reduced during dilution.
  • it is less than 1 wZv it is not preferable because sufficient chlorhexidine dalconate precipitation-preventing action cannot be obtained upon dilution.
  • the third component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is a water-soluble organic monocarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms. By adding this together with the second component, the effect of suppressing the precipitation of chlorhexidine dalconate is remarkably improved.
  • the third component in the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention has a carbon number of 2
  • Pharmaceutically acceptable ones can be appropriately selected from water-soluble organic monocarboxylic acids having the following formulas: In this specification, the term “organic monocarboxylic acid” is used to include its dehydrated product unless otherwise specified.
  • the water-soluble organic monocarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms include acetic acid, propionic acid, lactic acid, dalconic acid, and darcono delta lactone.
  • Darcono delta rataton is known to readily convert to dalconic acid in water.
  • the third component of the present invention preferably includes one or more selected from acetic acid, dalconic acid, and dalconodelta lactone.
  • the third component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is dalconic acid or its dehydrated product, darcono delta lactone (sometimes described as darcono ⁇ -ratatone).
  • darcono delta lactone sometimes described as darcono ⁇ -ratatone
  • polycarboxylic acids such as citric acid and tartaric acid are carboxylic acids that are commonly used as ⁇ ⁇ regulators for pharmaceuticals, etc., but have a low effect of suppressing the precipitation of chlorhexidine dalconate, or conversely.
  • Addition to the germicidal disinfectant for dilution of the present invention is not preferred because it may promote precipitation.
  • many acids such as citric acid and tartaric acid
  • metal salts of polyvalent carboxylic acids eg, sodium, calcium, and magnesium salts
  • the content of the water-soluble organic monocarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, which is the third component, in the disinfectant composition for dilution of the present invention is in the range of 0.001 to 0.5 w / v%. And more preferably selected from the range of 0.01 to 0.2 wZvO / o, and still more preferably selected from the range of 0.02 to 0.1 w / v%.
  • the content of the third component is 0.001 wZv. If the ratio is lower than / 0 , the effect of chlorhexidine dalconate acid on the precipitation and precipitation tends to decrease. Conversely, if it exceeds 0.5 w / v ° / o, the pH of the final prepared disinfectant / disinfectant composition for dilution will be low, and it will promote the decomposition of hexadine dalconate and other components. However, it is not preferable because skin irritation may increase.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is an aqueous solution in which the first to third components are dissolved in water as the fourth component.
  • the fourth component in the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention may be appropriately selected and used from water generally used for pharmaceuticals, and specifically, other than ordinary water or purified water. And water for injection.
  • purified water is water that has been purified by ion exchange, ultrafiltration, distillation, or a combination thereof.
  • the long-term storage properties of the finally prepared sterilizing disinfectant composition for dilution may be reduced, and the effect of suppressing precipitation after dilution may be reduced. Therefore, it is preferable to use purified water or water for injection.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention may further contain a water-soluble alcohol having 1 to 3 carbon atoms as a fifth component in addition to the first to fourth components.
  • the fifth component in the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention may be a pharmaceutically acceptable one among water-soluble alcohols having 1 to 3 carbon atoms.
  • water-soluble alcohol having 1 to 3 carbon atoms examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and 2-propanol, and polyhydric alcohols such as propylene glycol-glycerin.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and 2-propanol
  • polyhydric alcohols such as propylene glycol-glycerin.
  • ethanol, propanol, 2-propanol, propylene glycol (1,2-propanediol), glycerol (1,2, 3-propanetriol) is preferable, and among them, ethanol or 2-propanol is more preferable, and among them, 2-propanol is particularly preferable.
  • the diluting disinfectant disinfectant composition of the present invention directly affects the precipitation-preventing effect of the second component and the third component on the precipitating and dispersing of cholenorhexidine dalconate.
  • a germicidal ingredient other than chlorhexidine dalconate or a stabilizing agent Mocrogol 400, D-mannitol, D-sorbitol, etc.
  • perfumes can also be added.
  • a stabilizer used for the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention for example, macrogol and the like can be mentioned. With a solidification point of 3 among macrogoals
  • the action of the second and third components may be reduced, or they may precipitate during storage. Therefore, when macrogol is contained, it is desirable to use those having a freezing point of 35 ° C. or less, as in the case of the second component. Further, the amount of addition is preferably in the range of 2 w / V% or less.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention can be prepared by a commonly used method for preparing an aqueous pharmaceutical solution.
  • the method of addition of each component and stirring conditions are not particularly limited, but the following method is desirable in order to sufficiently exhibit the effect of chlorhexidine dalconate precipitation, which is the object of the present invention.
  • the pH of the disinfecting disinfectant composition for dilution of the present invention is usually adjusted to be in the range of 4 to 7 in consideration of the stability of chlorhexidine dalconate and safety to living bodies. .
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention comprises a specific nonionic surfactant and a specific organic monocarboxylic acid at the same time, whereby chlorhexidine dalconate when diluted with hard water is used. Precipitation can be suppressed. Therefore, as a germicidal disinfectant composition intended for dilution use, water used for dilution is not limited, and can be widely used according to the purpose of use. In this case, it is preferable to use water having a total hardness of 30 Omg / L or less, preferably 20 Omg / L or less, and more preferably 10 Omg / L or less.
  • the total hardness means a combination of permanent hardness and temporary hardness, and is a numerical value obtained by converting the content of divalent metal ions (mgZL) contained in water into the amount of calcium carbonate.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention may be used after being diluted with water or ethanol to have various concentrations depending on the purpose of use.
  • the ethanol for dilution may be aqueous ethanol. Specifically, for example, it can be used for disinfection of fingers / skin, disinfection of the skin at the operation site (operating field), disinfection of medical instruments, or disinfection of the wound site of the skin or the operating room.
  • the chlorhexidine dalconate may be appropriately diluted and used so that the concentration thereof is in the range of 0.05 to 0.5 wZv%.
  • Example 1 According to the composition shown in Table 1, a bactericidal disinfectant composition for dilution containing 5 w V% of hexaldalidine dalconate was prepared.
  • polyoxetylene (9) lauryl ether Liauromacrogol, Japanese Pharmacopoeia
  • the pigment used was a chlorhexidine dalconate-containing germicidal disinfectant widely used to indicate that it was an external preparation.
  • the pH after preparation was 4.8.
  • the chlorhexidine dalconate solution (Japanese Pharmacopoeia) used for the preparation contains chlorhexidine dalconate 19.0 to 21. OwZv%.
  • liquid sterilizing disinfectant compositions for liquid dilution were prepared.
  • the amount of surfactant in the table was added as an aqueous solution containing 10 w / vo / o (however, only in the case of Example 12, an aqueous solution containing 20 w / v%).
  • the amount shown in the table was added as an aqueous solution containing 25 wZV% of the organic monocarboxylic acid acid salt macrogol.
  • the amount of the pigment (edible red No. 2) in the table was added as an aqueous solution containing 0.1 ww%.
  • Concentrated glycerin, ethanol and 2-propanol were added undiluted as indicated. Next, these were stirred and mixed, and finally, the solution was adjusted to a volume of 10 OmL with purified water to prepare the solution.
  • Tables 13 and 14 show the HLB and freezing point of the surfactant.
  • the number in the parentheses shown for each surfactant indicates the number of added moles of ethylene oxide or propylene oxide.
  • Table 15 shows the organic carboxylic acids and their salts used in the preparation.
  • Food additive grade was used for Darcono ⁇ -lactone. Ethanol, 2-propanol, concentrated glycerin, macrogol, and disodium edetate were used in accordance with the Japanese Pharmacopoeia.
  • the pigment used was a food additive grade.
  • reagents manufactured by Nacalai Tesque, Inc. were used. Further, purified water was used for preparation in all Examples and Comparative Examples.
  • the freezing point of Macrogol 154 used in the preparation was 46 ° C, and the freezing point of Macrogol 400 was 56. C. table 1
  • Example 1 Example 2 Example 3 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Chlorhexidyl dalconate
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Example 7 Comparative Example 3 Chlorhexidyl dalconate
  • Example 8 Example 9 Example 10 Example 11 Example 12 Example 12 Chlorhexidyl dalconate
  • Example 13 Example 14 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Chlorhexyl dalconate
  • Acetic acid 0.Olg 1--1-Curic acid 0-lg O.lg Tartaric acid 1-0.05g
  • Example 15 Example 16 Example 17 Comparative Example 12 Comparative Example 13 Chlorhexidyl dalconate
  • Example 18 Example 19 Example 20 Example 21 Example 22 Chlorhexidyl dalconate
  • Macrogol 400 4g 1 1 1 1 1 1 Mac. 1 / L 1540 1 4g 1--1 Macro Gonore 4000-1 2g 1 1 Glucono ⁇ - Ratato
  • Formulations prepared for each of Examples 1-22, Comparative Examples 1-5, and Comparative Examples 7-29 obtained as clear liquids among the prepared germicidal disinfectant compositions for dilution.
  • Comparative Examples 7 and 9 in which a polycarboxylic acid or a polycarboxylic acid salt was blended, and in Comparative Examples 25 and 26, in which polyethylene dalicol having a high freezing point was blended, solids were precipitated.
  • Comparative Example 29 in which tartaric acid, which is a polyvalent carboxylic acid, was added without adding a surfactant, precipitation of crystals was observed.
  • Table 18 to Table 21 show the results of using model normal water 1 whose total hardness was adjusted to about 285 mgZL, which is close to the upper limit of tap water standards in Japan (300 mg / L or less).
  • the model normal water 1 used contains the following ions.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention has high stability against precipitation of chlorhexidine dalconate when diluted with water having hardness such as ⁇ tap water. Proof that.
  • Precipitation score of the sterilizing disinfectant composition for dilution (1) (1 normal water model, 50-fold dilution) Precipitation score for each standing time after dilution
  • Sedimentation score of the disinfectant composition for dilution (2) (Model water 1 used, 50-fold dilution) Sedimentation score for each standing time after dilution
  • Precipitation precipitation score of the disinfectant disinfectant composition for dilution (5) (Model normal water 2 used, 50 times dilution) Precipitation precipitation score for each standing time after dilution
  • Precipitation score of the sterilizing disinfectant composition for dilution (7) (2 normal water models, 50-fold dilution) Precipitation score for each standing time after dilution
  • Example 1 Example 5, Example 7, and Comparative Examples 1 and 3 was sealed in a polyethylene light-shielding bottle, and sealed at 40 ° C and 50 ° C.
  • a pH stability test under storage was performed. The results are shown in Tables 26 and 27.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention can precipitate hexidine dalconate even when diluted with water having a total hardness of 90 to 290 mg / L. It can be seen that it has high stability against precipitation and has excellent stability as a preparation.
  • the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention can be used when diluted with water containing various ions. Even in this case, it shows high stability against the precipitation of chlorhexidine dalconate and excellent formulation stability. Further, the germicidal disinfectant composition for dilution of the present invention is advantageous in that it does not contain environmental hormone-like substances or their causative substances.

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Abstract

製剤安定性に優れ、しかも使用時に水道水等の無機イオン含有水を用いて希釈した場合でも不溶性の沈殿を生成させない結果優れた殺菌消毒力が保持される、希釈用殺菌消毒剤組成物を提供する。本発明は、グルコン酸クロルヘキシジンを主成分とする水性液剤であって：（１）グルコン酸クロルヘキシジンを１～１０ｗ／ｖ％；（２）ＨＬＢが１０～１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種以上を１～１０ｗ／ｖ％；（３）炭素数２～６を有する水溶性の有機モノカルボン酸を０．００１～０．５ｗ／ｖ％；および（４）水；を含有することを特徴とする希釈用殺菌消毒剤組成物に関する。

Description

明細書
希釈用殺菌消毒剤組成物
技術分野
本発明は新規な殺菌消毒剤に関する。 さらに詳しくは、 本発明はダルコン酸ク ロルへキシジンを含有する希釈用殺菌消毒剤組成物において、
( 1 ) 製剤安定性に優れ、
( 2 ) 使用時に水道水等の無機ィォンを含有する水で希釈しても不溶性の沈殿を 生成せず、 その結果優れた殺菌消毒力が保持される、
新規な希釈用殺菌消毒剤組成物に関する。
背景技術
ダルコン酸クロルへキシジンは広範囲の微生物に作用し、 低濃度でも良好な殺 菌消毒力を示す。 また、 ダルコン酸ク口ノレへキシジンは生体に対する刺激が少な い。 ダルコン酸クロルへキシジンは、 '水溶液またはアルコール溶液として、 手指 、 皮膚の消毒、 手術部位の消毒、 医療器具の消毒、 皮膚の創傷部位の消毒、 手術 室、 病室等の消毒等の用途に使用されている。
一般に、 ダルコン酸クロル'へキシジンを含有する殺菌消毒剤には、 その使用目 的により大きく分けて 2種類の製剤がある。
第 1の製剤は、 皮膚の消毒、 手術部位の消毒、 医療器具や手術室 ·病室の消毒 、 創傷皮膚の消毒等に使用される液剤である。
該液剤は、 殺菌消毒の対象や程度により、 ダルコン酸クロルへキシジンの濃度 を使用時に調整して使用される。 医療現場では一般に、 5 %ないし 2 0 %グルコ ン酸クロルへキシジン水溶液を水またはアルコールで適時希釈して使用されてい る。 希釈後の好適な濃度範囲は 0 . 0 1〜0 . 5重量％である。
第 2の製剤は、 手指の消毒のみに使用されるもので、 希釈せずにそのまま使用 される。 このような製剤では、 洗浄効果を付与するために高濃度の界面活性剤や 発泡剤が配合されている。 また、 付着効果をもたせるために水溶性高分子などを 加え、 粘性が高められていることもある。
また、 手指にすり込んで使用される速乾性の製剤もある。 この製剤では、 水で 洗い流す必要がない。 この製剤では水溶性高分子等の配合により粘性を上げ、 ァ ルコールを高濃度で含有させることで速乾性が付与されている。
これらの製剤は医薬品として、 殺菌消毒力の維持、 および高い安定性が求めら れている。 特に上記第 1の製剤のような使用時に希釈して便用される製剤の場合 、 希釈前の製剤安定性だけでなく、 希釈後の安定性も求められている。
クロルへキシジンは、 水に対しての溶解度が低い （20でで0. 08w/ v% ) 。 クロルへキシジンは、 グルコン酸塩とすることにより水に可溶となる （20 °Cで 50 wZ'v%以上） 。 また、 クロルへキシジンはある種の陰イオンとの間で 水難溶性の塩を形成するという性質を有している。 そのため、 ダルコン酸クロル へキシジン溶液は、 例えば一般の水道水を用いて希釈すると、 水道水中に含まれ る各種の陰イオン （S04 2—、 N03-、 C I—等） により水難溶性の塩を形成し 、 経時的に沈殿を生じることが知られている。 また、 ダルコン酸クロルへキシジ ン溶液は、 各種の無機金属イオン （Na+、 Mg2+、 Ca2+等） が存在すると、 ダルコン酸がこれらのイオンと塩を形成してしまい、 不溶性の沈殿を生じやすく なる （古橋正吉、 日本医事新報、 No. 2734 (1976) ) 。
沈殿析出における最大の問題は、 ダルコン酸クロルへキシジンが各種のイオン 等によって製剤中または希釈液中で不溶化してしまうと、 その殺菌消毒力が著し く低下することである。
したがって、 希釈して使用されるダルコン酸クロルへキシジン含有殺菌消毒剤 組成物は、 医薬品添付文書等により蒸留水を用いて希釈することが望ましいとさ れている。 しかし、 実際の現場では、 水道水で希釈して使用される場合も多い。 このため、 各種のイオンを含有する水道水で希釈した場合であっても不溶物の析 出しないダルコン酸クロルへキシジンを含有する希釈用殺菌消毒剤組成物が望ま れている。
ダルコン酸クロルへキシジンの陰イオンに対する安定化の方法としては、 以下 のものが知られている。
(1) 特開平 9— 301858号公報に、 0. 001〜0. 。 ノ のグル コン酸クロルへキシジンを含む水性液剤に特定の構造を有する多価カルボン酸ま たはその塩を添加することにより、 ダルコン酸クロル'へキシジンを塩素イオンの 存在下でも、 水性液剤中に安定に維持する方法が示されている。
これは、 組成上塩素ィオンを含有することが多い点眼剤や点鼻剤のような水性 液剤において、 塩素イオンが存在していても、 クェン酸等の多価カルボン酸又は その塩を存在させることにより、 ダルコン酸クロル'へキシジンの経時的な沈殿の 発生が起こらないことを開示している。 し力 し、 一般に 0 . 0 1 wZ v %以下の 低濃度ではクロル'へキシジンの塩酸塩等の溶解度 （ 2 0 °Cで 0 . 0 6 w/ V %) 力 ら、 沈殿は生じない。 希釈用に調製されるダルコン酸クロルへキシジン水性液 剤の場合は、 その濃度が通常 5 w/ v %程度と高いため、 これらの多価カルボン 酸類やその塩等を添加すると製剤中に沈殿が生じる。
また、 水道水には総硬度 3 0 0 p p m以下に相当するカルシウムイオン、 マグ ネシゥムイオンの他、 カリウムイオン、 ナトリウムイオンなどが含まれる。 また 、 これらの金属イオンに相当する量の陰イオンとして、 塩素イオンの他、 ダルコ ン酸クロルへキシジンの沈殿析出を促進する硫酸ィオンや硝酸ィオンがそれぞれ 数 1 0 p p m以上含まれている。 これらがダルコン酸クロルへキシジンからの不 溶物生成の原因となるため、 ダルコン酸クロルへキシジン含有水性液剤を、 水道 水を用いて希釈する場合の沈殿析出抑制の方法としては上記特開平 9— 3 0 1 8 5 8号公報の方法では十分とはいえない。
( 2 ) グルコン酸クロルへキシジン含有水性液剤において、 各種ィオンによるク ロルへキシジンの沈殿析出を抑制するための手段として、 非イオン性界面活性剤 、 好適にはノニルフエノキシポリ （エチレンォキシ） エタノールを添加する方法 が知られている。 し力 し、 ノユルフェノキシポリ （エチレンォキシ'） エタノール は、 環境ホルモン様物質の主な原因物質である。 今後使用が制限される可能性が あることから、 代替品の開発が望まれている。 非イオン性以外の界面活性剤、 特 にァニオン性や両性の界面活性剤を用いると、 上記の無機イオンと同様に、 ダル コン酸あるいはクロル -へキシジンと塩や錯体を形成してしまう。
ダルコン酸クロルへキシジンに非イオン性界面活性剤を添加した殺菌消毒剤は 、 これまでにも多くの提案がなされている。 例えば、 特公平 6— 3 1 4 1 7号公報には、 クロルへキシジン塩、 ノユルフェ ノキシポリ （エチレンォキシ） エタノール界面活性剤、 脂肪酸ポリエチレンダリ コールジエステルまたは脂肪酸アミド、 ラノリン界面活性剤のポリエチレンダリ コ一ルエーテル、 およぴ水からなる抗菌洗浄剤が示されている。
特許第 2 9 6 1 5 5 6号公報には、 水性溶媒中に、 ダルコン酸クロルへキシジ ン、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 脂肪酸ジエタノールアミ ド、 アルキ ルジメチルァミンォキサイド、 およびマクロゴールのそれぞれ特定量を含有する 、 皮膚消毒用組成物が示されている。
しかし、 これらの組成物は、 手指への殺菌と洗浄を目的とするために、 0 . 5 〜 1 0 w / V %のダルコン酸ク口ルへキシジンに対して、 界面活性剤の添加量が 7〜 4 0 w/ ' V %と高く設定されており、 手術部位や創傷皮膚の消毒、 または医 療器具の殺菌消毒に使用可能なものではない。 また、 これらの製剤は、 水道水の ように種々のイオンを含有する水で希釈した場合の沈殿析出を抑制するためのも のではなかった。
( 3 ) 特開 2 0 0 0— 2 7 3 0 0 4号公報には、 第四級アンモニゥム塩系殺菌消 毒剤又はビグアナィド系殺菌消毒剤の低級アルコール溶液に対して、 凝固点が 3
5。C以上のポリアルキレングリコール又は凝固点が 3 5 °C以上のアルキレンダリ コールの誘導体が特定量配合された、 殺菌消毒剤組成物が示されている。 これは
、 第四級アンモニゥム塩系殺菌消毒剤又はビグアナィド系殺菌消毒剤の低級アル コール^^液に特定の物質を添加することで、 皮膚刺激性を低減し、 皮膚表面の力 サツキやべタツキ感などの使用後の触感を改良しようとするものである。 水道水 のように種々のイオンを含有する水で希釈した場合の沈殿析出を抑制するための ものではない。
一般に、 手術部位や創傷部位の消毒、 あるいは医療器具の殺菌消毒に使用され る殺菌消毒剤の場合は、 殺菌消毒活性成分以外の成分はできるだけ含まないこと が望ましい。 特にダルコン酸クロルへキシジンを主成分とする殺菌消毒剤におい ては、 界面活性剤は、 ダルコン酸クロルへキシジンの殺菌消毒力を低下させる要 因となることに加え、 適用部位への刺激性を誘発しやすいため、 その添加量はで きるだけ低くすることが望ましい。
また、 非イオン性界面活性剤は、 その配合量が必要以上に多いと、 ダルコン酸 クロルへキシジンをミセル中に取り込んで、 その殺菌消毒力を低下してしまうこ とがある。 しかし、 逆に添加量を低減すると、 安定化作用が低下し、 沈殿析出抑 制効果も低くなる。
さらに、 沈殿析出抑制に好適とされる非イオン性界面活性剤の場合でも、 親油 基や親水基の構造によってダルコン酸クロルへキシジンの安定ィヒ効果に違いがあ り、 一定量添加しても沈殿析出を十分に抑制できない場合があることはあまり知 られていなかった。
したがって、 界面活性剤やアルコールの添加量が低く、 かつ水道水で希釈した 場合に、 クロルへキシジンの不溶性沈殿を生成させることなく、 グノレコン酸ク口 ルへキシジンの殺菌消毒力が損なわない、 希釈用の殺菌消毒剤,袓成物の開発が求 められている。
発明の開示
本発明の目的は、
( 1 ) 製剤安定性に優れ、
( 2 ) 使用時に水道水等の無機ィオン含有水を用いて希釈した場合でも不溶性の 沈殿を生成させることなく、 ダルコン酸クロルへキシジンを溶液中に安定に含有 させることができ、 その結果優れた殺菌消毒力が保持される、
希釈用殺菌消毒剤組成物を提供することにある。
そこで本発明者らは、 前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、 グル コン酸クロルへキシジン水溶液中に、 特定の非イオン性界面活性剤および特定の 有機酸を同時に含有させることによって、 製剤安定性に優れ、 水道水のように各 種の無機イオンを含有する水で希釈しても、 ダルコン酸ク口ノレへキシジンを安定 に維持できることを見出し、 更なる検討を行い、 本発明を完成するに至った。 本発明は：
[ 1 ]ダルコン酸クロル'へキシジンを主成分とする水性液剤であって：
( 1 ) ダルコン酸クロルへキシジンを 1〜 1 0 wz V %； (2) HLBが 10〜15で、 かつ凝固点が 35。C以下であるポリオキシェチレ ンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる 一種または二種以上を 1〜 ： 10 V % ；
(3) 炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸を 0. 001〜0. 5 および
(4) 水；
を含有することを特徴とする希釈用殺菌消毒剤組成物；
[2]炭素数 2〜6を有する水溶性の有機モノカルボン酸が、 酢酸、 グノレコン酸、 およびダルコノデルタラクトンから選ばれる一種または二種以上である、 上記 [ 1 ]に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
[ 3 ]さらに、 炭素数 1〜 3の水溶性アルコールを 10 w/ V %以下含有する上記 [1]または [2]に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
[4]ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖が炭素数 10〜 14のァ ルキル基であり、 およびポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖 が炭素数 14〜18のアルケニル基である上記 [1]〜[ 3]のいずれかに記載の希 釈用殺菌消毒剤組成物；
[5]ポリオキシエチレンアルキルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 7〜20モルの範囲であり、 およびポリオキシエチレンァ ケニルエーテ のェ チレンォキサイドの付加モル数が 7〜20モルの範囲である上記 [1]〜[4]のい ずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
[ 6 ]ダルコン酸ク口ルへキシジンの含有量が 4〜 6 w/ V %の範囲である上記 [ 1 ]に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
[7] 1"¾ 3が10〜15で、 かつ凝固点が 35。C以下であるポリオキシェチレ ンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる 一種または二種以上の含有量が 2〜 7 w/ V %の範囲である上記 [ 1 ]に記載の希 釈用殺菌消毒剤組成物；
[ 8 ]炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸の含有量が 0. 01〜 0 . 2 w/ V %の範囲である上記 [ 1 ]に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物； 04005776
[ 9 ]ポリオキシェチレンアルケニルエーテルが、 ポリ
一テルである上記 [1：！〜 [8]のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物； [10]上記 [1]に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物を総硬度 30 Omg/L以下の 水またはエタノールで希釈し、 ダルコン酸クロルへキシジン含量を 0. 05〜0 . 5 w/v%の範囲に調整した殺菌消毒剤；
[1 1]ダルコン酸クロルへキシジンを主成分とする水性液剤において、 HLBが 10〜15で、 かつ凝固点が 35。C以下である、 ポリオキシエチレンアルキルェ 一テルおょぴポリオキシェチレンアルケエルエーテルから選ばれる一種または二 種以上、 および炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸を同時に配合 させることにより、 硬水による希釈下でダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出 を抑える方法 .:等
に関する。
発明の詳細な説明
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 ダルコン酸クロルへキシジンを有効成分 とする水性液剤である。
ダルコン酸クロルへキシジンは下記式で表される化合物である。
Figure imgf000008_0001
本発明で使用されるダルコン酸クロルへキシジンは、 薬学的に許容されるクロ ルへキシジンの二ダルコン酸塩であればよい。 これは一般に日本薬局方ダルコン 酸ク口ル'へキシジン液 （グルコン酸ク口ル'へキシジンとして 19〜 21 w/ V % を含有する水溶液） として入手することができる。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 水で希釈することにより目的に応じて任 意の濃度に調整できるように、 ダルコン酸クロルへキシジンを 1〜10w/v% 、 好ましくは 2〜 7 v %、 より好ましくは 4〜 6 w V %含有するように調 整される。
本発明の希釈用殺菌消毒剤,袓成物に含有される第 2成分は、 H L Bが 10〜 1 5で、 かつ凝固点が 35。C以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよ ぴポリォキシエチレンアルケュルエーテルから選ばれる一種または二種以上であ る。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、 一般式
H^-OCH2CH2-)F0-CmH2m+1
、 ポリオキシエチレンァルケ-ルエーテルは、 一般式
Figure imgf000009_0001
のように表すことができる。
(ただし、 a、 bはエチレンオキサイド付加モノレ数、 m、 nはそれぞれアルキル 鎖、 アルケニル鎖の炭素数を表す整数を示す。 ）
HLBとは界面活' 1·生剤の親水一親油バランスを意味する （W. C. Gr i f f in , J. Soc. Co sme t i c Chemi s t s, 1, 311 (1949)参照） 。 なお、 本明細書において、 HLB値は、 界面活性剤が親水基としてポリオキシエチレン 鎖のみを含む場合の式として、
HLB=E/5
(ただし、 Eはォキシエチレン基の重量分率を示す。 ）
によって求められる （吉田時行ら、 新版界面活性剤ハンドプック、 p 234、 ェ 学図書 （1987) 参照） 。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分の HLBが 15を超えると 、 親水性が高くなりすぎて、 界面活性剤としてのダルコン酸クロルへキシジンの 沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。 逆に 10未満になると、 親油性が高く なるため、 水溶性であるダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出抑制作用が低く なる傾向にある。
また、 凝固点が 3 5 °Cを超えると、 H L Bが 1 0〜 1 5の範囲であっても、 界 面活性剤の結晶性が高くなる。 その結果、 最終的に調製された水性液剤の低温安 定性が低下する。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分である、 H L Bが 1 0〜 1 5で、 かつ凝固点が 3 5。C以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルは、 飽和の脂肪族アルコールにエチレンォキサイ ドを種々のモル数で付加したもので ある。 また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分である、 H L B が 1 0〜 1 5で、 かつ凝固点が 3 5 °C以下であるポリォキシエチレンアルケニル' エーテルは、 不飽和脂肪族アルコールにエチレンォキサイドを種々のモル で付 加したものである。 本発明における第 2成分としては、 H L Bが 1 0〜 1 5で、 かつ凝固点が 3 5 °C以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリ ォキシエチレンアルケニルエーテルから薬学的に許容される一種または二種以上 を選択して使用することができる。
このうち、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分としては、 例え ば、 ポリォキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素数が 1 0〜 1 4の もの、 またはポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖の炭素数が 1 4〜 1 8のものから選択するのが好ましい。 このようなポリオキシエチレンァ ルキルエーテルとしては、 具体的には、 例えば、 ポリオキシエチレンデシルエー テル、 ポリォキシエチレンゥンデシルエーテル、 ポリォキシエチレンドデシルェ 一テル （ポリオキシエチレンラウリルエーテルと記載されることもある） 、 ポリ ォキシエチレントリデシルエーテル、 ポリオキシエチレンテトラデシルエーテノレ が挙げられる。 ポリオキシエチレンアルケニルエーテルとしては、 例えば、 ポリ ォキシエチレンテトラデセニルエーテル、 ポリオキシエチレンへキサデセニルェ 一テル、 ポリオキシエチレンォクタデセニルエーテル （例えば、 ポリオキシェチ レンォレイルエーテル等） 等が挙げられる。 アルキル鎖、 アルケニル鎖は直鎖で も分枝鎖でもよい。 しかし、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 医療器具の他 、 皮膚上の手術部位表面や創傷部位へも適用されるため、 本発明の希釈用殺菌消 毒剤組成物における第 2成分としては、 炭素数が偶数の直鎖アルキル （またはァ ルケュル） 鎖を有するものが望ましい。 これらは生体に対する安全性が比較的高 レ、。
このとき、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素数が 1 4 を超えると、 凝固点が高くなるために、 ダルコン酸クロルへキシジンに対する安 定化作用が低くなる傾向にある。 ポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアル ケニル鎖の炭素数が 1 8を超える場合も同様である。 ポリオキシエチレンアルキ ルエーテルのアルキル鎖の炭素数が 1 0未満になると、 ダルコン酸クロルへキシ ジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。 ポリォキシエチレンアルケニル エーテルのァルケ-ノレ鎖の炭素数が 1 4未満である場合も同様である。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分としては、 上記の炭素数が 偶数の直鎖アルキル （またはアルケニル） 基を有するもののうちでも、 経済性等 の面から、 入手が容易でかつ医薬品としての使用実績を持つものが好ましい。 具 体的には、 ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 またはポリオキシエチレンォ レイルエーテルが好適なものとして挙げられる。
また、 一般にポリオキシエチレンアルキルエーテルやポリオキシエチレンアル ケニルエーテルの凝固点は、 アルキル （ァルケニル） 鎖長とエチレンォキサイ ド 付力卩モノレ数で決まる。 したがって、 上記のポリオキシエチレンアルキルエーテル またはポリオキシエチレンァルケ-ルエーテルの中から、 凝固点が 3 5。C以下と なるようなエチレンオキサイド付加物が選択される。
このうち、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルのエチレンォキサイ ドの付加 モル'数はアルキル鎖長によって異なるが、 アルキル鎖長が 1 0〜 1 4の場合は、 エチレンォキサイドの付加モル数が 7〜 2 0、 好ましくは 7〜 1 5モルであるも のから選択することができる。 また、 ポリオキシエチレンアルケニルエーテルの エチレンォキサイ ドの付加モル数はアルケュル鎖長によって異なるが、 ァルケ- ル鎖長が 1 4〜 1 8の場合は、 エチレンォキサイドの付カ卩モル数が 7〜 2 0モル であるものから選択することができる。 5776 このとき、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンァルケ エルエーテルのエチレンォキサイドの付加モル数が 2 0モルを超えると、 凝固点 が上昇するだけでなく、 親水性が高くなりすぎる結果、 ダルコン酸クロルへキシ ジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。 逆に 7モル未満になると、 水へ の溶解度が低くなる結果、 均一な水性液剤を調製できなくなる傾向にある。 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分の好適なものとしては、 具 体的には、 エチレンォキサイド付加モル数が 7〜1 5であるポリオキシエチレン ラウリルエーテル、 またはエチレンォキサイド付加モル数が 7〜 2 0であるポリ ォキシエチレンォレイルェ一テルが挙げられる。 その中でもより好適なものとし ては、 エチレンオキサイド付加モル数が 7〜1 1であるポリオキシエチレンラウ リルエーテル、 またはエチレンォキサイド付カ卩モル数が 7〜1 5であるポリオキ シエチレンォレイルエーテルが挙げられる。
このうち、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分として特に好適 なものとしては、 エチレンォキサイドィ寸 ¾モノレ数が 9〜 1 2であるポリオキシェ チレンォレイルエーテルが挙げられる。 本発明においては、 第 2成分として比較 的長鎖のアルキル基を有するポリォキシエチレンォレイルエーテルを選択するこ とにより、 ダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出に対する安定性のみならず、 皮膚への安全性に優れた良好な希釈用殺菌消毒剤組成物を調製することができる 界面活性剤の H L Bは、 低 H L Bのものと高 H L Bのものを混合することによ り任意の H L Bに調整することができることが知られている。 本発明における第 2成分も同様に、 最終的な H L Bが 1 0〜1 5で、 かつ凝固点が 3 5 °C以下とな るように、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアル ケニルエーテルの中から二種以上を選択し、 混合して使用することも可能である 。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 2成分の含有量は、 最終的に調製 される希釈用殺菌消毒剤組成物中、 好ましくは 1〜1 O w/ v %の範囲から、 よ り好ましくは 2〜 7 w/ V %の範囲から、 さらに好ましくは 3〜 5 wパ V %の範 囲から選択される。
このとき、 含有量が 1 O w/ v %を超えると、 希釈時にダルコン酸クロルへキ シジン殺菌消毒力を低下させる場合がある。 逆に 1 wZ v 未満になると、 希釈 時に充分なダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出抑制作用を得ることができな くなり、 好ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 3成分は、 炭素数 2〜 6を有する 水溶性の有機モノ力ルポン酸である。 これを上記第 2成分と合わせて添加するこ とにより、 ダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出抑制作用が著しく向上される 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 3成分としては、 炭素数 2〜 6を 有する水溶性の有機モノ力ルポン酸の中から、 薬学的に許容されるものを適宜選 択することができる。 本明細書において 「有機モノカルボン酸」 というときは特 に言及しない限り、 その脱水物を含む意味に用いる。 炭素数 2〜 6を有する水溶 · 性の有機モノカルボン酸としては、 具体的には、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 乳酸、 ダルコン酸、 またはダルコノデルタラク トンなどが挙げられ,る。 ダルコノ デルタラタ トンは水中で容易にダルコン酸に変化することが知られている。 この うち、 本発明の第 3成分として、 好ましくは、 酢酸、 ダルコン酸、 およびダルコ ノデルタラク トンから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 3成分として特に好適なものとし ては、 ダルコン酸またはその脱水物であるダルコノデルタラクトン （ダルコノー δ—ラタ トンと記載されることもある〉 が挙げられる。 これらの第 3成分を用い ることにより、 グルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出に対する安定性のみなら ず、 皮膚への安全性に優れた良好な希釈用殺菌消毒剤組成物を調製することがで さる。
ここで、 クェン酸や酒石酸等の多価カルボン酸は、 通常医薬品の ρ Η調整剤等 として汎用されているカルボン酸であるが、 ダルコン酸クロルへキシジンの沈殿 析出抑制作用が低いか、 逆に沈殿析出を促進させる恐れがあるため本発明の希釈 用殺菌消毒剤糸且成物への添加は好ましくない。 さらに、 クェン酸や酒石酸等の多 価カルボン酸の金属塩 （ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩など） の 添加も、 ダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出を促進する場合があるため、 好 ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 3成分である、 炭素数 2〜 6を有 する水溶性の有機モノカルボン酸の含有量は、 0. 001〜0. 5w/v%の範 囲から、 より好ましくは 0. 01〜0. 2 wZvO/oの範囲から、 さらに好ましく は 0. 02〜0. 1 w/v%の範囲から選択される。
第 3成分の含有量が 0. 001 wZv。/0より低いと、 ダルコン'酸クロルへキシ ジンの沈殿析出抑制作用が低下する傾向にある。 逆に 0. 5w/v°/oを超えると 、 最終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物の pHが低くなり、 ダルコン酸ク 口ルへキシジンやその他の成分の分解を促進したり、 皮膚刺激性が高まる可能性 があるため、 好ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 前記第 1〜第 3成分が第 4成分である水 に溶解した水性液剤である。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 4成分としては、 一般に医薬品用 途に用いられる水の中から、 適宜選択して使用すればよく、 具体的には、 常水や 精製水の他、 注射用水などが例示される。 ここでいう精製水とは、 イオン交換、 超ろ過、 蒸留、 またはそれらの組み合わせによって精製された水である。
その中でも、 常水は使用する際の硬度によって、 最終的に調製された希釈用殺 菌消毒剤組成物の長期保存性が低下したり、 希釈後の沈殿析出抑制作用が低くな る場合があるため、 精製水または注射用水を用いるのが好ましい。
また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 前記第 1〜第 4成分に加えて、 さ らに第 5成分として炭素数 1〜 3の水溶性アルコールを含有することができる。 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第 5成分は、 炭素数 1〜 3の水溶性 アルコールのうち、 薬学的に許容されるものであればよい。 これらは、 最終的に 調製される希釈用殺菌消毒剤組成物に対して、 1 OwZv%以下、 好ましくは 5 wZ' V %以下になるように含有させることにより、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組 成物の殺菌消毒力を低下させることなく、 希釈後の沈殿析出抑制作用をさらに向 上させることができる。
炭素数 1〜 3の水溶性アルコールとしては、 例えば、 メタノール、 エタノール 、 プロパノール、 2—プロパノールのようなアルコール類の他、 プロピレングリ コールゃグリセリンなどのような多価アルコール類が挙げられる。 このうち、 最 終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物の安全性の面から、 エタノール、 プロ パノール、 2—プロパノーノレ、 プロピレングリコール （1 , 2—プロパンジォー ノレ） 、 グリセロール （1 , 2 , 3—プロパントリオール） が好ましく、 さらにそ の中でもェタノールまたは 2一プロパノールがより好ましく、 その中でも特に 2 一プロパノールが好まし.い。
また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物には、 前記第 1〜第 5成分の他にも、 第 2成分および第 3成分によるダルコン酸ク口ノレへキシジンの沈殿析出抑制作用 に直接影響を与えない範囲で、 ダルコン酸クロルへキシジン以外の殺菌成分や安 定化剤 （マクロゴール 4 0 0、 D—マンニトール、 D—ソルビトール等） などの 他、 外用剤であることを示すための色素 （赤色 2号、 赤色 3号、 赤色 1 0 2号等 、 厚労令第 1 2 7号で指定されているタール色素類） や香料などを添加すること もできる。
なお、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物に用いる安定化剤としては、 例えば、 マクロゴール等が挙げられる。 し力 し、 マクロゴール類のうちでも、 凝固点が 3
5 °Cを超えるものは前記の第 2成分および第 3成分の作用を低下させたり、 保存 中に析出する場合がある。 したがって、 マクロゴールを含有させる場合は、 前記 第 2成分と同様に凝固点が 3 5 °C以下のものを使用することが望ましレ、。 また、 その添加量は 2 w/ V %以下の範囲にするのが好まし 、。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 一般的に用いられる医薬用水性液剤の調 製方法によつて調製することができる。 各成分の添加方法や攪拌条件等について は特に限定されないが、 本発明の目的である、 ダルコン酸クロルへキシジンの沈 殿析出抑制作用を十分に発揮させるためには、 下記の方法が望ましい。
( 1 ) あらかじめ 4 0〜 8 0 °Cの範囲で第 4成分である水中に第 2成分を溶解さ せる。 (2) 40〜 60 °Cの範囲で主成分である第 1成分 （即ち、 ダルコン酸クロルへ キシジン） を加えて十分に攪拌する。
(3) 次いで 20〜35°Cの範囲に冷却し、 第 3成分やその他の成分を加えてい <。
また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物の pHは、 ダルコン酸クロルへキシジ ンの安定性や生体への安全性を考慮して、 通常、 4〜7の範囲になるように調製 される。
このように、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 特定の非イオン界面活性剤 と特定の有機モノカルボン酸を同時に含有させることにより、 硬水で希釈した場 合のダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出を抑制することができる。 そのため 、 希釈使用を目的とした殺菌消毒剤組成物として、 希釈に用いる水が限定される ことなく、 使用の目的に応じて幅広く使用することができる。 また、 その際希釈 に用いる水としては、 総硬度 30 Omg ./'L以下、 好ましくは 20 Omg/L以 下、 さらに好ましくは 10 Omg/L以下の水を用いることが好ましい。
本明細書において、 総硬度とは永久硬度と一時硬度を合わせたものを意味し、 水中に含まれる二価金属イオンの含量 （mgZL) を炭酸カルシウムの量に換算 した数値である。
また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 使用の目的に応じて、 種々の濃度 になるように水またはエタノールで希釈して使用すればよい。 該希釈用のエタノ ールは含水エタノールであってもよい。 具体的には、 例えば、 手指 ·皮膚の消毒 、 手術部位 （手術野） の皮膚の消毒、 医療器具の消毒、 あるいは皮膚の創傷部位 や手術室 *病室等の消毒等に使用することができる。 その際、 ダルコン酸クロル へキシジンの濃度は 0. 05〜0. 5wZv%の範囲となるように適宜希釈して 使用すればよい。
実施例
次に、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物を、 実施例を挙げてさらに具体的に説 明するが、 本発明はこれらの実施例のみにより限定されるものではない。
[実施例 1] 表' 1に示す組成に従つて、 ダルコン酸ク口ルへキシジン 5 w V %を含有する 、 希釈用殺菌消毒剤組成物を調製した。
あらかじめ精製水を用いて 10 w.Z V %となるように調整したポリォキシェチ レン （9) ラウリルエーテル （日本薬局方ラウロマクロゴール） の水溶液 20m Lを 20 OmL容ガラス製ビーカ一に秤取った。 次に、 約 50°Cに加温した後、 そこにダルコン酸ク口ルへキシジン液 （日本薬局方) 25 m Lを攪拌しながら添 加した。 次いで、 その混合液を約 30°Cまで冷却した後、 あらかじめ調製してお いたダルコノ一 δ—ラタトンの 25 wZvO/o水溶液 0. 4mL、 および食用赤色 2号の 0. 1 w_ v°/o水溶液 5mLを加えて十分に攪拌した。 そして、 最終的に 精製水を用いて全量が 10 OmLとなるように調整した。
色素は、 外用剤であることを示すためにダルコン酸クロルへキシジン含有殺菌 消毒剤で汎用されているものを使用した。 調製後の pHは 4. 8であった。 なお、 調製に用いたダルコン酸クロルへキシジン液 （日本薬局方） は、 ダルコ ン酸クロルへキシジン 1 9. 0〜21. OwZv%を含有する。
[実施例 2〜 22、 比較例：！〜 38 ]
表 1〜12に示す組成に従い、 それぞれ,液体の希釈用殺菌消毒剤組成物を調製 した。
調製方法は実施例 1に従った。
各,組成において、 界面活性剤は 10 w/vo/oを含有する水溶液として （ただし 、 実施例 12の場合のみ 20 w/v%を含有する水溶液として） 表中の量を加え た。 有機モノ力ルポン'酸おょぴマクロゴールは 25 wZ V %を含有する水溶液と して表中の量を加えた。 また、 色素 （食用赤色 2号） は 0. lwZv%を含有す る水溶液として表中の量を加えた。 濃グリセリン、 エタノールおよび 2—プロパ ノールは希釈せずに表中の量を加えた。 次いで、 これらを攪拌、 混合し、 最終的 に精製水を用いて 10 OmLに液量調整することにより調製を行った。
また、 各製剤の調製直後の性状および pHの測定結果はそれぞれ表 1〜12に 示した。
各製剤の調製に用いたポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびその他の界 面活性剤の H L B、 凝固点は表 1 3および表 1 4の通りである。 表中、 各界面活 性剤に示した括弧内はエチレンォキサイドまたはプロピレンォキサイドの付加モ ル数を示している。 表 1 5は調製に用いた有機カルボン酸やその塩を示したもの である。
また、 ダルコノ一 δ—ラクトンは食品添加物グレードを用いた。 エタノール、 2—プロパノール、 濃グリセリン、 マクロゴール類およびェデト酸ニナトリウム は日本薬局方適合品を用いた。 色素は食品添加物グレードを用いた。 その他の成 分についてはナカライテスク （株） 製試薬を用いた。 さらに全ての実施例おょぴ 比較例において調製には精製水を用いた。 なお、 調製に用いたマクロゴール 1 5 4 0の凝固点は 4 6 °C、 マクロゴール 4 0 0 0の凝固点は 5 6。Cであった。 表 1
製剤処方
成分名
実施例 1 実施例 2 実施例 3 比較例 1 比較例 2 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン（9 )ラウ
2g 2g 2g 2g 2g リルェ一テル
ダルコノ一 δ—ラクトン 0. lg 0. 15g 一 一 一 酢酸 ― 一 0. 025g 一 クヱン酸 ― ― 一 一 0. 05g 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適量 適量 適直 適量 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の ρ Η 4 . 8 4 . 4 5 . 0 5 . 8 4 . 6 表 2 製剤処方
成分名
実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7 比較例 3 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン (10)ォ
4g 4g 4g 2g 4g レイルェ一テル
ポリオキシエチレン (9)ラウ
― ― ― 2g ― リル'エーテル
ダルコノ一 δ—ラタトン 0. lg 0.05g 0. lg ― _ 酢酸 ― 一 一 0.025g 一 濃グリセリン 一 一 l.Og ― ―
2—プロパノール 一 4mL 一 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
、 J
製水 旦 B>
精 m 適量 適量 適直 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の ρΗ 4. 8 4. 9 4. 8 4. 9 5. 8
表 3
製剤処方
成分名
実施例 8 実施例 9 実施例 10 実施例 11 実施例 12 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン (10)ォ
5g 5g ― 2. 5g 7. 5g レイルェ一テル
ポリオキシエチレン (9)ラウ
一 3g 2. 5g ― リルエーテル
ダルコノー δ—ラタ トン 0. 05g 0. 075g 0. lg 一 0. lg 酢酸 _ ― ― 0. 025g 一
D—マンニトール 一 一 0. 2g 一 ―
2一プロパノール 4mL 4mL 4mL ― 一 食用赤色 2号 5mg omg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適直 適量 適量 適量 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の ρ Η 4 . 9 4 . 8 4 . 8 4 . 9 4 . 8
表 4
製剤処方
成分名
実施例 13 実施例 14 比較例 4 比較例 5 比較例 6 ダルコン酸クロルへキシ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ジン液
ポリオキシエチレン (10)ォ
4g 4g 4g 4g 4g レ'ィルエーテノレ
ダルコノ一 δ—ラクト
0.02g 0.05g ― ― ― ン
酢酸 0. Olg 一 ― 一 ― クヱン酸 一 一 0. lg O.lg 酒石酸 一 一 ― 0.05g
クェン酸三ナトリウム 一 一 一 0.4g マクロゴーノレ 400 一 l.Og ― 一 一
2—プロパノール 2mL 2mL 2mL 2mL 2mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適直 適重 適直 適直 適直 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 白濁 調製直後の pH 5. 0 4. 9 4. 4 4. 5
表 5
製剤処方
成分名
比較例 7 比較例 8 比較例 9 比較例 10 比較例 11 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン（9)ラウ
2g 2g 2g 2g 2g リルエーテル クェン酸 0. lg ― 一 ― ― 酒石酸ニナトリウム 0.5g 0.5g ― ― リンゴ酸ニナトリウム ― ― 0.2g
グ /レコン酸ナトリウム 一 ― 一 0.5g ― 酢酸ナトリウム 一 ― 一 一 0. lg
2—プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適量 適直 適量 適虽 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 ' 赤 Ώ澄^ 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の ρΗ 4. 6 6. 0 5. 9 5. 9 6. 1
表 6
製剤処方
成分名
実施例 15 実施例 16 実施例 17 比較例 12 比較例 13 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン（7)ラウ
3g 一 一 ― ― リルエーテル
ポリオキシエチレン (11)ラウ
― 3g 5g ― 一 リルエーテル
ポリオキシエチレン (20)ラウ
― 一 一 3g ― リルェ一テル
ポリオキシエチレン (30)ラウ
― ― ― 一 3g リルエーテル
ダルコノ一 δ—ラタトン 0. lg 0. lg 0. lg 0. lg 0. lg グ Ζレコン酸力/レシゥム _ 一 0. 2g 一 一 エタノーノレ 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg omg 5mg 精製水 適量 ;週县里 適直 適量 適量 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の！) Η 4 . 8 4 . 8 4 . 8 4 . 8 4 . 8
表 7
製剤処方
成分名
実施例 18 実施例 19 実施例 20 実施例 21 実施例 22 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン (7)ォレ
4g 一 一 2g 2g ィルエーテル
ポリオキシエチレン (12)ォ
4g 一 2g ― レイルエーテノレ
ポリオキシエチレン (15)ォ
― ― レイルエーテル
ポリオキシエチレン (20)ォ
…… 一 一 2g レイルエーテル
ダルコノー δ—ラタトン 0. lg 0. 05g 0. lg 0. lg ― 酢酸 ― ― ― 一 0. 025g 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適量 適量 適量 適直 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の ρ Η .4 . 8 4 . 9 4 . 8 4 . 8 4. 9
表 8 製剤処方
成分名
比較例 14 比較例 15 比較例 16 比較例 17 比較例 18 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン（13)セ
4g 4g 4g ― ― チルェ一テル
ポリオキシエチレン (20)ポリ
ォキシプロピレン (8)セチルェ 一 一 4g 4g 一テル
ダルコノー δ—ラタトン 一 0. lg 一 一 0. lg 酢酸' ― ― 0. 025g 一 一
2—プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg Dmg 5mg 5mg 5mg 精製水 適苴 適直 適重 適直 適堇 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の!) Η 5 . 8 4 . 8 5 . 0 5 . 9 4. 8
表 9 製剤処方
成分名
比較例 19 比較例 20 比較例 21 比較例 22 比較例 23 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン (20)ポリ
ォキシプロピレン (20)グリコ 4g 4g 一 一 ― —ル
ポリオキシエチレン (196)ポリ
ォキシプロピレン (67)グリコ 一 一 4g ― —ル
ポリオキシエチレン (160)ポリ
ォキシプロピレン (30)グリコ ― 一 一 4g —ル
ダルコノ一 δ—ラタトン 一 0. lg 一 0. lg 0. lg
2 _プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適里 適量 適量 適量 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の！) Η 5 . 8 4 . 8 5 . 9 4 . 8 4 . 9
表 1 0
製剤処方
成分名
比較例 24 比較例 25 比較例 26 比較例 27 比較例 28 ダルコン酸クロルへキシ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ジン液
マクロゴール 400 4g 一 一 一 一 マク.ロゴ一/レ 1540 一 4g 一 ― 一 マクロゴーノレ 4000 ― 一 2g 一 一 グルコノー δ—ラタト
0. lg 0. lg 0. lg 0. lg
ン
酢酸 一 ― 一 一 0. 025g
2 _プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適量 ' 適量 適量 適量 † lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 赤色澄明 調製直後の！) Η 4 . 8 4 . 9 4 . 8 4 . 8 4 . 8
表 1 1
製剤処方
成分名
比較例 29 比較例 30 比較例 31 比較例 32 比較例 33 ダルコン酸クロルへキシ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ンン揿
ダルコノー δ—ラタト
― ― 0. lg 一 0. lg ン
酒石酸 0. lg 一 ― 一 酒石酸ニナトリウム ― 0. 2g ― ― リンゴ酸ニナトリウム ― 一 0. 2g 一 一 クェン酸 ― ― 一 0. lg ― クェン酸三ナトリウム 一 ― 一 0. 5g
2—プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg omg 且
精製水 mm. 適重 適重 適量 適量 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 赤色澄明 白濁 白濁 白濁 白濁 調製直後の ρ Η 4 . 3
表 1 2
製剤処方
成分名
比較例 34 比較例 35 比較例 36 比較例 37 比較例 38 ダルコン酸クロルへキシジ
25mL 25mL 25mL 25mL 25mL ン液
ポリオキシエチレン (9)ラ
一 3g ― 3g 3g ゥリルエーテル ラウリル硫酸ナトリウム 2g 2g '一 一 ― ステアリン酸ナトリウム 一 一 2g 2g 一 ダルコノー δ—ラタトン 0. lg 0. lg 0. lg 0. lg ― ェデト酸ニナトリウム 一 一 ― 一 0. lg
2—プロパノール 4mL 4mL 4mL 4mL 4mL 食用赤色 2号 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 精製水 適量 適直 適量 ' 適量 適直 計 lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL 調製直後の性状 白濁 白濁 白濁 白濁 白濁 調製直後の: Η
調製に用いた界面活性剤 (1)
Figure imgf000030_0001
*)吉田時行ら、 新版界面活性剤ハンドプック、 工学図書 （1987) 表 14
調製に用いた界面活性剤 (2)
Figure imgf000031_0001
*)吉田時行ら、 新版界面活性剤ハンドプック、 工学図書 （1987)
製に用いた有機力ルポン酸またはその塩の分子量
Figure imgf000032_0001
調製の結果、 実施例 1〜 2 2および比較例 1〜 5、 比較例 7〜 2 9はいずれも 澄明な液として得られたが、 比較例 6および比較例 3 0〜 3 8は調製時に白濁し てしまい、 最終的に澄明な液として得ることができなかった。
以上の結果から、 本発明の目的とする、 ダルコン酸クロルへキシジンを含有し た希釈用殺菌消毒剤組成物を調製する場合には、 7 溶性の多価カルボン酸もしく はその塩類、 有機キレート剤、 ァ-オン性界面活性剤等はやはり配合が困難であ ることがわ力る。
[試験例 1 ] 保存試験
調製した各希釈用殺菌消毒剤組成物のうち、 澄明な液として得られた実施例 1 〜2 2、 および比較例 1〜 5、 比較例 7〜2 9について、 それぞれ調製した製剤 を透明のガラス製サンプル管に入れ、 5 °C保冷庫に 7日間保管した後の性状を調 ベた。 結果を表 1 6および 1 7に示す。
表 1 6
実施例
鬆生状 外観性状
製剤処方 製剤処方
調製直後 5。C、 7日保存後 調製直後 5 、 7日保存後
1 赤色澄明 赤色澄明 2 赤色澄明 赤色澄明
3 赤色澄明 赤色澄明 4 赤色澄明 赤色澄明
5 赤色澄明 赤色澄明 6 赤色澄明 赤色澄明
7 赤色澄明 赤色澄明 8 赤色澄明 赤色澄明
9 赤色澄明 赤色澄明 1 0 赤色澄明 赤色澄明
1 1 赤色澄明 赤色澄明 1 2 赤色澄明 赤色澄明
1 3 赤色澄明 赤色澄明 1 4 赤色澄明 赤色澄明
1 5 赤色澄明 赤色澄明. 1 6 赤色澄明 赤色澄明
1 7 赤色澄明 赤色澄明 1 8 赤色澄明 赤色澄明
1 9 赤色澄明 赤色澄明 2 0 赤色澄明' 赤色澄明
2 1 赤色澄明 赤色澄明 2 2 赤色澄明 赤色澄明
表 1 7
比較例
Figure imgf000034_0001
その結果、 多価カルボン酸や多価カルボン酸塩を配合した比較例 7、. 9、 およ び高凝固点のポリエチレンダリコールを配合した比較例 2 5および比較例 2 6で は固形物の析出が認められた。 また界面活性剤を添加せずに多価カルボン酸であ る酒石酸を配合した比較例 2 9では結晶の析出が認められた。
以上の結果から、 本発明の目的とする、 ダルコン酸クロルへキシジンを含有し た希釈用殺菌消毒剤組成物を調製する場合、 多価カルボン酸 （塩） や、 凝固点が 高いポリアルキレンダリコールは配合が困難であることがわかる。
[試験例 2 ] 希釈試験 調製した各希釈用殺菌消毒剤組成物のうち、 調製時に澄明な液として得られた 実施例 1〜 22、 およぴ比較例 1〜 5、 7〜 29について、 2種類のモデル常水 を用いて希釈試験を行った。
すなわち、 ガラス製の透明サンプル管にモデル常水を入れ、 そこに各希釈用殺 菌消毒剤組成物を 50倍希釈となるように添加し、 直ちに試験管ミキサ一で 10 秒閬攪拌した後、 室温下、 静置状態で沈殿の析出を経時的に肉眼観察した。 試験 は各製剤につき 5本ずつ実施した。 沈殿の析出のスコアは、 試験を行った 5本の うち、 沈殿の析出が認められたサンプル管の本数で表した。
まず、 モデル常水 1として、 総硬度を日本国内の水道水基準の上限 （300m g/L以下） に近 、約 285mgZLに調整したものを使用した結果を表 18〜 表 21に示す。
なお、 使用したモデル常水 1には、 以下のイオンが含まれている。
カルシウムイオン： 74. 5mg/L
マグネシウムイオン： 24. 8mg/L
ナトリウムイオン： 78. 7m g/L
塩素イオン： 158. 6mg/L
硫酸イオン： 218. 5mg/L
硝酸イオン 9. 7mg/L
また、 前記のモデル常水 1を精製水で 3倍に希釈レて総硬度を約 95mg/L に調整したもの （モデル常水 2) を用いて同様に希釈試験を行い、 沈殿の析出を 観察した。 結果を表 22〜表 25に示す。
表 18〜表 25の結果から明らかなように、 澄明に調製された希釈用殺菌消毒 剤組成物のうちでも、 第 2成分の界面活性剤のみを用いた場合や、 第 3成分の有 機モノ力ルポン酸のみを用いた場合、 あるいは第 2成分である界面活性剤に第 3 成分以外のカルボン酸またはその塩を組み合わせた場合には沈殿析出を十分に抑 制することができなかった。 それに対して、 本発明の各希釈用殺菌消毒剤組成物 においては、 第 2成分である界面活性剤および第 3成分である有機モノカルボン 酸を同時に用いた場合は、 いずれの例においても沈殿析出抑制作用が著しく向上 した。
以上の結果は、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物が、 τΚ道水のような硬度を有 する水で希釈した場合のダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出に対して、 高い 安定性を有することを証明するものである。
表 1 8
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 1 ) (モデル常水 1使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコア
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 1 1
4 0 0 0 0 0 0 0 0 1
5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 施
6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 例
7 0 0 0 0 0 0 0 0 1
8 0 0 0 0 0 0 0 0 0
9 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
表 1 9
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 2 ) (モデル常水 1使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコア
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 3 0 0 0 0 0 0 0 0 1
1 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 6 0 0 0 0 0 0 0 0 1 施
1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 1 例
1 8 0 0 0 0 0 0 0 0 1
1 9 0 0 0 0 0 0 0 0 1
2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1
2 2 0 0 0 0 0 0 0 . 1 1
表 2 0
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 3 ) (モデル常水 1使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコア
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 0 0 0 0 0 1 2 4 5
2 0 0 5 5 5 5 5 5 5
3 0 0 0 0 0 0 2 5 5
4 0 0 5 5 5 5 5 5 5
5 0 0 1 2 2 3 4 5 5
7 0 1 3 5 5 5 5 5 5 比
8 0 0 1 2 4 5 5 5 5 較
9 0 0 1 2 5 5 5 5 5 例
1 0 0 0 0 ひ 2 3 4 5 5
1 1 0 0 0 0 0 1 3 5 5
1 2 0 0 2 4 5 5 5 5 5
1 3 0 5 5 5 5 5 5 5 5
1 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5
1 5 5 5 5 5 5 5 5 , 5 5
表 2 1
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 4 ) (モデル常水 1使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコァ
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 6 5 5 5 5 5 5 5 5 5
1 7 0 0 5 5 5 5 5 5 5
1 8 0 0 5 5 5 5 5 5 5
1 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 0 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 1 2 5 5 5 5 5 5 5 5 比
2 2 2 5 5 5 5 5 5 5 5 較
2 3 3 5 5 5 5 5 5 5 5 例
2 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 6 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 7 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 8 5 5 5 5 5 5 5 5 5
2 9 5 5 5 5. 5 5 5 5 5
表 2 2
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 5 ) (モデル常水 2使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコア
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 実 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 施 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 例 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 0 0 0 0 0 0 0
9 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
表 2 3
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 6 ) (モデル常水 2使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコァ
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 実 1 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 施 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 例 1 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1
表 2 4
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 7 ) (モデル常水 2使用、 50倍希釈) 希釈後静置時間毎の沈殿析出スコア
製剤 No. 30分以 1時間 2時間 3時間 4時間 5時間 6時間 8時間 24時 内 後 後 後 後 後 後 後 間後
1 0 0 0 0 0 1 2 3 4
2 0 0 1 1 2 3 4 5 5
3 0 0 0 0 0 0 1 3 4
4 0 0 0 0 1 2 4 5 5
5 0 0 1 2 2 3 4 5 5
7 0 0 1 2 5 5 5 5 5 比
8 0 0 0 1 2 3 4 5 5
9 0 0 0 0 2 2 3 5 5 例
1 0 0 0 0 0 1 1 4 4 4
1 1 0 0 0 0 0 1 2 3 4
1 2 0 0 1 2 3 4 5 5 5
1 3 0 1 2 3 5 5 5 5 5
1 4 0 5 5 5 5 5 5 5 5
1 5 0 5 5 5 5 5 5 5 5
表 2 5
希釈用殺菌消毒剤組成物の沈殿析出スコア（ 8 ) (モデル常水 2使用、 50倍希釈)
Figure imgf000043_0001
[試験例 3 ] p H安定性試験
次に、 実施例 1、 実施例 5、 実施例 7および比較例 1、 比較例 3の各製剤につ いて、 それぞれポリエチレン製の遮光瓶に入れて密栓し、 4 0 °Cおよび 5 0 °C保 存下における p H安定性試験を行った。 結果を表 2 6、 2 7に示す。
表 2 6、 2 7から明らかなように、 実施例 1、 実施例 5および実施例 7では、 試験期間中の p H値の変化がほとんどなく、 安定であった。 それに対し、 比較例 1および比較例 3では、 試験期間中の p H値の変ィヒがいずれの条件においても実 施例と比較して大きかった。 これらの事実から、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成 物は、 製剤としても安定であることがわかる。
表 26
各製剤の 40°C保存下における pH変化
Figure imgf000044_0001
表 27
各製剤の 50 °C保存下における p H変化
Figure imgf000044_0002
前述の表 16〜表 27の結果から明らかなように、 本発明の希釈用殺菌消毒剤 組成物は、 総硬度 90〜290mg/Lの水で希釈した場合でもダルコン酸ク口 ルへキシジンの沈殿析出に対して高い安定性を有しており、 しかも製剤としての 安定性に優れたものであることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 各種のイオンを含有する水で希釈した場 合でもダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出に対して高い安定性を示すと共に 、 製剤安定性に優れている。 また、 本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、 環境ホ ルモン様物質やその原因物質を含まない点で有利である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 3— 1 1 6 6 1 1を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. ダルコン酸クロルへキシジンを主成分とする水性液剤であって：
( 1 ) グルコン酸ク口ノレへキシジンを 1〜 10 V % ；
(2) HLBが 10〜15で、 かつ凝固点が 35 °C以下であるポリオキシェチレ ンアルキルエーテルおよぴポリォキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる 一種または二種以上を 1 ~ 10 wZ V。/0；
( 3 ) 炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸を 0. 001〜0. 5 wZv% ;および
(4) 水；
を含有することを特徴とする希釈用殺菌消毒剤組成物。
2. 炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸が、 酢酸、 ダルコン酸、 およびダルコノデルタラクトンから選ばれる一種または二種以上である請求項 1 に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
3. さらに、 炭素数 1〜3の水溶性アルコールを 1 OwZv。A¾下含有する請求 項 1または 2に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
4. ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖が炭素数 10〜 14のァ ルキル基であり、 およぴポリォキシエチレンァルケ-ルエーテルのァルケ-ル鎖 が炭素数 14〜 18のアルケュル基である請求項；！〜 3のいずれかに記載の希釈 用殺菌消毒剤組成物。
5. ポリオキシエチレンアルキルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が 7〜 20モルの範囲であり、 およぴポリォキシエチレンァ /レケ二/レエ一テルのェ チレンォキサイドの付加モル数が 7〜20モルの範囲である請求項 1〜4のいず れかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。 '
6. グルコン酸ク口ルへキシジンの含有量が 4〜 6 /v %の範囲である請求項 1に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
7. H L Bが 10〜 15で、 かつ凝固点が 35 °C以下であるポリオキシエチレン アルキルエーテルおよびポリオキシエチレンァルケ-ルエーテルから選ばれる一 種または二種以上の含有量が 2〜 7 w/ v%の範囲である請求項 1に記載の希釈 用殺菌消毒剤組成物。
8. 炭素数 2〜 6を有する水溶性の有機モノカルボン酸の含有量が 0. 01〜0 . 2 wZ V %の範囲である請求項 1に記載の希釈用殺菌消毒剤糸且成物。.
9. ポリオキシエチレンァノレケニノレエ一テゾレがポリオキシエチレンォレイ/レエ一 テルである請求項 1〜 8のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
10. 請求項 1に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物を総硬度 300mgZL以下の 水またはエタノ一ルで希釈し、 ダルコン酸クロルへキシジン含量を 0. 05〜 0 . 5 w/v%の範囲に調整した殺菌消毒剤。
1 1. ダルコン酸クロルへキシジンを主成分とする水性液剤において、 HLBが 10〜 15で、 かつ凝固点が 35 °C以下であるポリオキシエチレンアルキルエー テルおよびポリォキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種 以上、 および炭素数 2〜6を有する水溶性の有機モノカルボン酸を同時に配合さ せることにより、 硬水による希釈下でダルコン酸クロルへキシジンの沈殿析出を 抑える方法。
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