ES2549766T3 - Compuestos antimicrobianos y métodos para su utilización - Google Patents
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Abstract
Una composición antimicrobiana o de desinfección que comprende: (a) un compuesto protonado, en que dicho compuesto comprende la estructura: X-Y-Z en que (1) X y Z son agentes de bloqueo de extremo e Y tiene una estructura que comprende: en que R comprende un grupo alquilo, arilo, alquenilo, alquilarilo, alquilalquenilo, arilalquenilo o alquilarilalquenilo difuncional de entre 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono o -CH2CH2OCH2CH2-, en que X y Z comprenden un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono; en que el compuesto comprende uno o más protones exógenos introducidos en sitios reactivos en dicha molécula; o (2) X y Z son agentes de bloqueo de extremo e Y tiene una estructura que comprende: en que X y Z comprenden independientemente un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono y n es un número entero de 1 a 20 y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un grupo alquilo, un grupo arilo, un alquenilo, un alcohol, un fenol, un enol, y - CH2CH2OCH2CH2; en que el compuesto comprende uno o más protones exógenos introducidos en sitios reactivos en dicha molécula; y (b) un excipiente.
Description
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La Figura 2 ilustra las estructuras de fosfato de alquilo que se pueden utilizar como el grupo central (Y) en los compuestos que se describen en el presente documento; X y Z son grupos de bloqueo de extremo que pueden ser iguales o diferentes. La Figura 3 ilustra estructuras de azúcar ejemplares del grupo central (Y) de las moléculas que se describen en el presente documento. La Figura 4 ilustra fracciones químicas de un solo anillo (W) ejemplares que pueden asociarse a un grupo de azúcar en el grupo central (Y) tal como se describe en el presente documento. Las Figuras 5 y 6 ilustran fracciones químicas de anillos dobles y múltiples (W) ejemplares que pueden asociarse a un grupo de azúcar en el grupo central (Y) tal como se describe en el presente documento. La Figura 7 ilustra fracciones químicas ejemplares parcial o totalmente hidrogenadas (W) que pueden estar unidas a un grupo de azúcar en el grupo central (Y) en la presente invención. La Figura 8 ilustra una estructura de anillo oxidado (W) ejemplar que puede estar unida a un grupo de azúcar en el grupo central (Y) tal como se describe en el presente documento. La Figura 9 ilustra un sustituyente aceptor de protones ejemplar (W) que puede estar unido a un grupo azúcar en el grupo central (Y) tal como se describe en el presente documento.
Debe entenderse que esta invención no se limita a la metodología particular, protocolos y reactivos descritos, ya que éstos, lógicamente, varían. Debe entenderse también que la terminología utilizada en este documento es con el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no se pretende limitar el alcance de la presente invención, que quedará limitado sólo por las reivindicaciones adjuntas.
Debe tenerse en cuenta que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares un, y, y el/la incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a bacteria incluye una pluralidad de especies de bacterias y un compuesto protonado puede abarcar una pluralidad de dichos compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por parte de un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque se puede utilizar cualquier procedimiento, dispositivos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos se describen a continuación.
Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento describen y revelan, por ejemplo, los agentes activos de antibióticos, los excipientes de la composición, y las metodologías que podrían ser utilizados en relación con la invención que se está describiendo. Las publicaciones descritas anteriormente y en todo el texto se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí se indica debe ser interpretado como una admisión de que los inventores no tienen derecho a preceder a dicha divulgación en virtud de la invención anterior.
Definiciones
El término "antimicrobiano" se refiere a la capacidad de matar o inhibir el crecimiento de microorganismos (incluyendo, sin limitación, virus, bacterias, levaduras, hongos, protozoos, etc.), o de atenuar la gravedad de una infección microbiana. Los compuestos antimicrobianos de la presente invención son compuestos que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades e infecciones.
El término "protonación" y "acidificación" tal como se utiliza indistintamente en este documento se refiere al proceso por el cual los protones (o iones de hidrógeno con carga positiva) se añaden a los sitios aceptores de protones en un compuesto de la invención. Los sitios aceptores de protones incluyen los fosfatos sustituidos o no sustituidos del grupo central, así como cualquier sitio aceptor de protones adicional ya sea en el grupo central o en grupos de bloqueo de extremo. A medida que se reduce el pH de la solución, el número de estos sitios aceptores que son protonados aumenta, dando como resultado un compuesto más altamente protonado.
El término "compuesto protonado" se refiere a una molécula de la invención que, cuando se disuelve en agua que tiene un pH de 7 hace que el pH de la solución disminuya. Generalmente, los compuestos se protonan mediante la adición de protones a los sitios reactivos en la molécula, aunque son posibles otras modificaciones de la molécula, y se pretende que queden abarcados por este término. Dicha protonización se puede conseguir, por ejemplo, incubando el compuesto en presencia de un ácido fuerte, lo más preferiblemente uno con una base conjugada volátil.
Los términos "grupo de extremo" y "grupo de bloqueo de extremo", tal como se utilizan aquí se refieren a cualquier fracción de alquilo o alcanol que evita la degradación sustancial de la nucleasa, y en particular la
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En otra realización, Y es una estructura de azúcar, preferiblemente pentosa o hexosa, flanqueada por grupos fosfato sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de compuestos X-Y-Z que contienen dichos grupos de azúcar Y se ilustran a continuación:
- En que
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- Q es O; alquilo A es H alquilo, alcoxi, o alquilo (O-alquilo), arilo, alquenilo, alcanol, fenol, o enol; X y Z son grupos de bloqueo de extremo de alquilo o alcanol que pueden ser diferentes; y W es H, o una purina o pirimidina, o un análogo modificado de una purina o pirimidina. iguales o
- Los ejemplos preferentes de dichos compuestos tienen grupos de bloqueo X o Z, que comprenden de forma independiente una estructura seleccionada del grupo que consta de:
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y
Los ejemplos preferentes de dichos compuestos tienen un grupo A, que comprende una estructura seleccionada del grupo que consta de: -H; -CH3; -OCH2CH2OCH2CH3; y -OCH2CH3. Otros ejemplos de compuestos X-Y-Z que contienen dichos grupos de azúcar Y se ilustran a continuación.
y
En que:
V o Q es independientemente O, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(O-alquilo); X y Z son grupos de bloqueo de extremo de alquilo o alcanol que pueden ser iguales o diferentes; y W es H, o una purina o pirimidina, o un análogo modificado de una purina o pirimidina.
En una realización preferente, el azúcar es una molécula de pentosa con una sustitución en el sitio 2 de carbono (en lo sucesivo "2-R sustituido" y similares), tal como se ilustra en la Estructura 5:
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Q es O; W, X y Z son tal como se ha indicado anteriormente.
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Los grupos X y Z son fracciones químicas que proporcionan estabilidad y previenen la degradación de la
molécula. Los bloques de extremos son alquilo o alcanol, en que la fracción de alquilo puede ser de
cadena lineal, ramificada o cíclica, pero preferiblemente es una cadena lineal que contiene 1-4 átomos de
carbono. X y Z pueden ser el mismo grupo químico (por ejemplo, grupos butilo) o dos fracciones químicas10 diferentes (por ejemplo, Z es un grupo butilo y X es un butanol). Un ejemplo particularmente preferido de
tales compuestos es el compuesto Nu-2 ((4-hidroxibutil)-fosfato-5'-uridina-2'-metoxi-3'-fosfato-(4
15 Otro ejemplo particularmente preferido de dichos compuestos es el compuesto Nu-3 (butil-5'-fosfatotimidina-3'-fosfato-butil):
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invención puede aumentar la eficacia de las composiciones sin tener que aumentar las cantidades de los agentes actualmente disponibles para los consumidores, por ejemplo, la cantidad encontrada en productos de venta sin receta. Dichas composiciones son preferentemente acuosas, ya que las composiciones a base de aceite pueden exacerbar la condición de acné.
Los compuestos protonados son también útiles en cremas antibióticas generales para uso externo, por ejemplo, para aplicación sobre la piel o los ojos. Una vez más, los compuestos protonados se pueden utilizar como el único agente activo, o se pueden utilizar en terapia conjunta con otros agentes, incluyendo, pero sin limitación, triclosan, eritromicina, sulfato de neomicina y gramicidina, polimixina, gentamicina, clindamicina, y otros antibióticos tópicos. Véase, por ejemplo, Yoshihito Honda (Editor), Topical Application of Antibiotics: Recent Advances in Ophtalmology (1998), y el Physicians Desk Reference (1999).
Los medicamentos antifúngicos de venta sin receta que pueden ser ingredientes activos adicionales en las composiciones que se describen en el presente documento incluyen: miconazol, nitrato de miconazol, polinoxilina, clotrimazol, sulconazol nitrato, econazol nitrato, tolnaftato, sulfuro de selenio, tioconazol. Los antifúngicos recetados incluyen fármacos tales como alilaminas, azoles, macrólidos polienos , flucitosina, pseudomicinas y griseofulvina. Los antifúngicos ejemplares incluyen Anfotericina B, Fluconazol / Difluian, Flucitosina, Foscarnet, Itraconazol / Sporonex, Ketoconazol / Nitoral y Nistatina 1. Ver también Elewski, Cutaneaous Fungal Infections, segunda edición (1998) y Segal, Pathogenic Yeasts and Yeast infections (1994), que se incorporan como referencia.
Las composiciones tópicas que se describen en el presente documento contienen compuestos protonados como los descritos, y pueden contener cualquiera de una serie de aditivos que son en sí mismos ingredientes activos, tales como ácido retinoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácidos alfa-hidroxi, ácidos ceto hidroxi, ácido cítrico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, glucuronolactona, gluconolactona, ácido α hidroxi-butírico, ácido α hidroxiisobutırico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido β fenilláctico, ácido β fenilpirúvico, ácido sacárico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido βhidroxibutírico, palmitato de vitamina A (palmitato de retinol) y / o acetato de vitamina E (acetato de tocoferol). Cada uno de éstos está preferiblemente presente en una cantidad de aproximadamente un 0.5 % en peso a aproximadamente un 20% en peso. Además, se puede utilizar un material de absorción o de bloqueo de UV, como por ejemplo PABA.
Las composiciones adicionales en que el compuesto descrito en el presente documento es eficaz incluyen los que se encuentran en la patente nº US 5,652,266, dirigida a la combinación de ácido alfa-hidroxi, retinoides y ácido salicílico; la patente nº US 5,843,998, dirigida a una composición que contiene ácidos alfa hidroxi y peróxido de carbamida, ya sea con o sin ácido salicílico; la patente nº US 5,153,230, que se dirige a una formulación en la que el ingrediente principal activo es el ácido glicólico; 4.464.392, que se dirige a una formulación antimicrobiana que contiene derivados del ácido glicólico; y la patente nº US 4,105,782, que describe numerosos otros agentes activos similares que se pueden utilizar en la composición de la invención.
Las composiciones que se describen en el presente documento pueden incluir glicol de propileno. El glicol de propileno actúa como un agente tensioactivo y ayuda a la penetración, contacto, y absorción de los ingredientes activos. El glicol de propileno también sirve como conservante. Las composiciones que se describen en el presente documento pueden incluir también un agente tensioactivo no iónico, como por ejemplo polisorbato. Un tensioactivo de este tipo proporciona una mejor superficie de contacto de la composición con la mucosa vaginal al reducir aún más la tensión superficial.
Las composiciones que se describen en el presente documento también se pueden usar como un material de soporte para y / o en combinación con otros medicamentos, como por ejemplo agentes espermicidas, agentes anti-virales y agentes anti-fúngicos, ampliando por lo tanto aún más la eficacia médica de las composiciones. La composición que se describe en el presente documento también puede incluir un anestésico tópico como por ejemplo hidrocloruro de lidocaína y esteroides tópicos, tales como corticosteroides, para proporcionar alivio del dolor o picazón durante el tratamiento.
Uso Cosmético de Compuestos Protonados tal como se describen en el presente documento
Los compuestos protonados que se describen en el presente documento pueden ser utilizados en productos cosméticos tales como lociones, cremas y soluciones tópicas como un conservante antimicrobiano. Los compuestos protonados retardan y / o previenen el crecimiento de numerosas especies de bacterias en una formulación cosmética, como por ejemplo en una loción, y por lo tanto se pueden usar como un conservante para prevenir y / o retardar el crecimiento de bacterias en la preparación cosmética. Los compuestos protonados se pueden utilizar con esta capacidad con cualquier preparación cosmética conocida, siempre que la composición de la preparación sea de un pH suficientemente bajo para retener la protonación del compuesto, es decir, 7,0 o inferior. Los compuestos protonados están presentes en una cantidad suficiente para tener un efecto antimicrobiano, y
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preferentemente entre un 0.25% en peso y un 10.0% en peso, más preferiblemente entre un 0.5% en peso y un 5.0% en peso.
La composición cosmética que se describe en el presente documento también puede contener cualquiera de una serie de aditivos que son ingredientes activos, tales como un ácido glicólico o alfa-hidroxi, palmitato de vitamina A (palmitato de retinol) y / o acetato de vitamina E (acetato de tocoferol). Cada uno de éstos está preferiblemente presente en una cantidad de entre aproximadamente un 0.5% en peso a aproximadamente un 5% en peso. Además, se puede utilizar un material de absorción o bloqueo de UV, como por ejemplo PABA.
También pueden añadirse otros compuestos para tener efectos humectantes adicionales y para mejorar la consistencia de la composición. Ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a: cera de ésteres cetílicos, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina, metil parabeno, propil parabeno, quaternium-15, humectantes, fluidos de metilsiloxano volátiles y polidiorganosiloxano-polioxialquileno. Véase, por ejemplo, las patentes nº 5,153,230 y 4,421,769, ambas se incorporan aquí como referencia. Si se desea que la composición tenga efectos adicionales de limpieza, se pueden añadir productos químicos tales como lauril sulfato de sodio o una sal metálica de un ácido carboxílico.
Utilización de Compuestos Protonados en Desinfectantes
Los compuestos protonados que se describen en el presente documento también pueden encontrar una utilización como desinfectantes, y en particular en forma de preparaciones líquidas desinfectantes que tienen propiedades biostáticas o preferiblemente biocidas. La solución desinfectante contiene al menos una cantidad suficiente de compuestos protonados que se describen en el presente documento, y también puede contener otros ingredientes activos con propiedades biostáticas y / o biocidas. Por ejemplo, el desinfectante puede contener compuestos protonados tal como se describen en el presente documento con una concentración adecuada de un compuesto de amonio cuaternario tal como: cloruro de dimetilbenzildodecilamonio, cloruro de decilamonio dimetilbencilo, bromuro de dimetilbencilo decilamonio, y cloruro de dimetilbenziloctilamonio.
En otro ejemplo, se pueden utilizar compuestos de biguanidina microbicida adecuados, tales como sales de biguanida de oligohexametileno y bisbiguanidas. Véase, por ejemplo, la patente nº US 5,030,659, que se incorpora aquí como referencia. Los ingredientes biocidas adicionales incluyen aldehídos, derivados de fenol y derivados de fenilo halógeno. Véase, por ejemplo, la patente nº US 5,767,054, que se incorpora aquí como referencia. Otros compuestos con dicha actividad, como podrán reconocer los expertos en la técnica, también pueden ser utilizados en conjunción con los compuestos protonados que se describen en el presente documento.
Además de los componentes activos descritos, las preparaciones desinfectantes que se describen en el presente documento pueden contener otros componentes típicos dependiendo del uso deseado de la formulación. En particular, un acidificante puede ser usado para mantener el intervalo de pH de la solución de desinfección por debajo de 6. Se pueden emplear disolventes adecuados para los compuestos protonados y / o los otros ingredientes activos, y preferiblemente son agua o disolventes orgánicos miscibles en agua. Soluciones como éstas pueden pulverizarse fácilmente usando aire comprimido o cualquier otro propelente conocido por los expertos en la técnica.
Estas preparaciones tal como se describen en el presente documento son especialmente adecuadas para la desinfección de superficies en ambientes relacionados con el punto de vista médico, tales como hospitales, clínicas veterinarias, consultorios dentales y médicos y similares. El uso de soluciones de la invención en la esterilización de instrumentos quirúrgicos es especialmente preferente. Estas preparaciones también son útiles en áreas públicas tales como escuelas, transporte público, restaurantes, hoteles y lavanderías. Los desinfectantes también encuentran su uso en casa como desinfectantes para inodoros, lavabos y áreas de cocina.
Los compuestos protonados que se describen en el presente documento también pueden ser utilizados en soluciones de desinfección para la piel. Dichas composiciones contienen el compuesto protonado que se describe en el presente documento en una solución que se encuentra en un vehículo adecuado para uso tópico. El desinfectante puede ser de la variedad de secado rápido, en cuyo caso es deseable que los compuestos protonados se encuentren en una base de etanol. Estas soluciones también contienen preferiblemente un emoliente para la piel, ya que el alcohol tiende a resecar extremadamente la piel. Ejemplos de emolientes adecuados incluyen, pero no se limitan a: un alcohol polihídrico como por ejemplo polietilenglicol, glicerina, diglicerina, propilenglicol, butilenglicol, eritritol, dipropilenglicol y sorbitol. La cantidad de emoliente puede estar en el intervalo de 0.1 a 3.0 de concentración porcentual en peso, y más preferiblemente en el intervalo de 0.2 a 1.5 de concentración porcentual en peso. En el caso en que el contenido del emoliente sea menor del 0.1% (en peso) es posible que no sea muy eficaz, y si es superior al 3.0%, la solución puede ser demasiado pegajosa.
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Las soluciones desinfectantes para la piel son especialmente útiles en la desinfección de las manos después de un tratamiento médico o de gestión de residuos. La desinfección también puede ser útil en entornos quirúrgicos, tanto para el personal médico como para esterilizar el área de la cirugía en el paciente. Por ejemplo, los instrumentos quirúrgicos pueden estar recubiertos con los compuestos protonados tal como se describen en el presente documento para proporcionar un recubrimiento estéril para antes de la cirugía.
Aplicación y Suministro de las Composiciones
Los compuestos protonados descritos en el presente documento formularse con una variedad de ingredientes activos y una variedad de moléculas de excipientes fisiológicos. Los agentes activos antimicrobianos actualmente descritos pueden opcionalmente formar complejos con moléculas que aumentan su capacidad para penetrar en las células objetivo. Ejemplos de tales moléculas incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono, poliaminas, aminoácidos, péptidos, lípidos y moléculas vitales para el crecimiento bacteriano. Por ejemplo, el agente activo puede combinarse con un lípido, lípido catiónico, o lípido aniónico (que puede ser preferible para los compuestos protonados y / o agentes activos ácidos, por ejemplo, ácido salicílico). La emulsión o suspensión liposomal resultante en conjunción con las cualidades estabilizadoras del pH del compuesto que se describen en el presente documento pueden aumentar de manera efectiva la vida media in vivo de la actividad de la composición. Ejemplos de lípidos aniónicos adecuados para uso con composiciones que se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, cardiolipina, dimiristoil, dipalmitoil, o fosfatidil colina dioleoil o fosfatidil glicerol, fosfatidil colina palmitoiloleoil o fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico, ácido lisofosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidil inositol, y formas aniónicas de colesterol. El uso de tensioactivos catiónicos, aniónicos, o composiciones de lípidos y / o liposomas neutros se describe generalmente en las publicaciones internacionales nº WO 90/14074, WO 91/16024, WO 91/17424 y en la patente nº US 4,897,355, que se incorporan aquí como referencia. Mediante el montaje de los agentes inactivos (por ejemplo, los compuestos de la invención) y / o activos (por ejemplo, antibióticos) en las estructuras asociadas a lípidos, las composiciones que se describen en el presente documento pueden ser dirigidas a tipos específicos de células bacterianas mediante la incorporación de agentes objetivo adecuados (es decir, anticuerpos o receptores específicos) en el complejo lipídico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que se describen en el presente documento en mezcla con un agente activo y un vehículo farmacéutico pueden prepararse de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales.
Se pueden preparar aerosoles (por ejemplo, para la administración intranasal o mucosa) disolviendo o suspendiendo los compuestos protonados y un agente activo en un propelente como el alcohol etílico o en fases de propelente y disolvente. Las composiciones farmacéuticas para forma tópica o de aerosol contendrán generalmente desde aproximadamente 0.01% en peso (de los compuestos protonados) hasta aproximadamente 40% en peso, preferiblemente desde aproximadamente un 0.02% a aproximadamente un 10% en peso, y más preferiblemente desde aproximadamente un 0.05% a aproximadamente un 5% en peso dependiendo de la forma particular empleada.
Los supositorios se preparan mezclando los compuestos protonados con un excipiente lipídico como por ejemplo aceite de teobroma, manteca de cacao, glicerina, gelatina, o glicoles de polioxietileno.
Las composiciones antimicrobianas descritas en el presente documento pueden ser administradas al cuerpo por prácticamente cualquier medio utilizado para administrar antibióticos y antifúngicos convencionales. Una variedad de sistemas de administración tópica son bien conocidos en la técnica para la administración de compuestos bioactivos a las bacterias en un animal. Estos sistemas incluyen, pero no se limitan a, cremas tópicas, soluciones, suspensiones, emulsiones, spray nasal, aerosoles para inhalación, y administración de supositorios. El sistema de administración tópica específico utilizado depende de la localización de las bacterias, y entra dentro de la experiencia de un experto en la técnica el determinar la ubicación de las bacterias y seleccionar un sistema de administración apropiado.
Generación de los compuestos protonados
Pueden generarse formas protonadas de los compuestos descritos sometiendo los compuestos purificados, parcialmente purificados, o brutos, a un entorno de pH bajo (por ejemplo, ácido). Los compuestos purificados o brutos se protonaron con ácido, incluyendo ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, y ácido acético.
Las preparaciones de compuestos liofilizados o secados para ser utilizados en experimentos bacterianas se disolvieron en agua Sigma estéril, solución salina fisiológica estéril (es decir, 0.85% de solución salina), libre de pirógenos, y se filtraron a través de un filtro Gelman de 0.45 micrómetros (o un filtro libre de pirógenos de 0.2 micras estéril).
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Claims (1)
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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