CZ2019769A3 - Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití - Google Patents
Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019769A3 CZ2019769A3 CZ2019769A CZ2019769A CZ2019769A3 CZ 2019769 A3 CZ2019769 A3 CZ 2019769A3 CZ 2019769 A CZ2019769 A CZ 2019769A CZ 2019769 A CZ2019769 A CZ 2019769A CZ 2019769 A3 CZ2019769 A3 CZ 2019769A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mhz
- mmol
- nmr
- och
- nch
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 152
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 78
- -1 cationic steroid Chemical class 0.000 description 57
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 32
- AHGUSPJIACEQBE-UHFFFAOYSA-N NCCCN(CCCN)CCOP(O)=O Chemical compound NCCCN(CCCN)CCOP(O)=O AHGUSPJIACEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RDILGKKLAQWJBZ-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC=C)=O Chemical compound P(OC)(OC=C)=O RDILGKKLAQWJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 1,12-dibromododecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCBr ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 4
- TWDRSQHLIVCWQG-UHFFFAOYSA-N NCCN(CCN)CCOP(O)=O Chemical compound NCCN(CCN)CCOP(O)=O TWDRSQHLIVCWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- XHDNNRGTROLZCF-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C=C XHDNNRGTROLZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- SDENLXLNLFKRAR-UHFFFAOYSA-N 1,14-dibromotetradecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCCCBr SDENLXLNLFKRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 1,8-dibromooctane Chemical compound BrCCCCCCCCBr DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ILPGTRZZTPNPMS-UHFFFAOYSA-N C=COP(OCCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C=COP(OCCC1=CC=CC=C1)=O ILPGTRZZTPNPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXYQFIZUSHRQBM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCOP(OC=C)=O Chemical compound CCCCCCCCCCOP(OC=C)=O MXYQFIZUSHRQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXXSPDYBIXBTIC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCOP(OC=C)=O Chemical compound CCCCCCCOP(OC=C)=O WXXSPDYBIXBTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQCGRHRDQBNWEQ-UHFFFAOYSA-N P(OC=C)(OCCCCCCCC)=O Chemical compound P(OC=C)(OCCCCCCCC)=O YQCGRHRDQBNWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDNAGHSYSIUACB-UHFFFAOYSA-N P(OCC(C)C)(OC=C)=O Chemical compound P(OCC(C)C)(OC=C)=O NDNAGHSYSIUACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKADTYOYYOGLX-UHFFFAOYSA-N P(OCCCCC)(OC=C)=O Chemical compound P(OCCCCC)(OC=C)=O GKKADTYOYYOGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJAXLHCWPCNSIS-UHFFFAOYSA-N P(OCCCCCC)(OC=C)=O Chemical compound P(OCCCCCC)(OC=C)=O WJAXLHCWPCNSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000000607 proton-decoupled 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M (R)-pantothenate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- KVJBFCXBBJHGHO-UZICJFINSA-N (Z)-non-3-en-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C/CCO.CCCCC\C=C/CCO KVJBFCXBBJHGHO-UZICJFINSA-N 0.000 description 1
- SDZQUCJFTUULJX-PLNGDYQASA-N (z)-hept-3-en-1-ol Chemical compound CCC\C=C/CCO SDZQUCJFTUULJX-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVGOOIANLZFCP-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CO)C3 MDVGOOIANLZFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYAQFSQLQTVNO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCCCC1 CLYAQFSQLQTVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDXQPTHHAPCTPP-WAYWQWQTSA-N 3Z-Octen-1-ol Chemical compound CCCC\C=C/CCO YDXQPTHHAPCTPP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGELMTPDKVGO-UHFFFAOYSA-N C(=C)P(OCCCC)(OCCCCCCCCCCCCOP(OCCCC)(=O)C=C)=O Chemical compound C(=C)P(OCCCC)(OCCCCCCCCCCCCOP(OCCCC)(=O)C=C)=O PDFGELMTPDKVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOGFILSAZELKI-UHFFFAOYSA-N C(=C)P(OCCCCC)(OCCCCCCCCCCCCCCOP(OCCCCC)(=O)C=C)=O Chemical compound C(=C)P(OCCCCC)(OCCCCCCCCCCCCCCOP(OCCCCC)(=O)C=C)=O RIOGFILSAZELKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEZNDVLVJIEJR-WRBBJXAJSA-N C=CP(O)(OCC/C=C\CCCCCCCCCCCCCC/C=C\CCOP(C=C)(O)=O)=O Chemical compound C=CP(O)(OCC/C=C\CCCCCCCCCCCCCC/C=C\CCOP(C=C)(O)=O)=O ZJEZNDVLVJIEJR-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- HRKAGVWUAZXUSS-SXAUZNKPSA-N C=CP(O)(OCC/C=C\CCCCCCCCCCCCCCCC/C=C\CCOP(C=C)(O)=O)=O Chemical compound C=CP(O)(OCC/C=C\CCCCCCCCCCCCCCCC/C=C\CCOP(C=C)(O)=O)=O HRKAGVWUAZXUSS-SXAUZNKPSA-N 0.000 description 1
- ZTAPEZCSQDLOII-UHFFFAOYSA-N C=CP(O)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(C=C)(O)=O)=O Chemical compound C=CP(O)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(C=C)(O)=O)=O ZTAPEZCSQDLOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXRREDOPAOKES-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCCCCCCCCCOP(C=C)(O)=O)CCCCCOP(C=C)(O)=O Chemical compound CCC(CCCCCCCCCCCCOP(C=C)(O)=O)CCCCCOP(C=C)(O)=O DAXRREDOPAOKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCPHGUCVGWHMT-SREVYHEPSA-N CCC/C=C\CCOP(=O)(C=C)O Chemical compound CCC/C=C\CCOP(=O)(C=C)O PNCPHGUCVGWHMT-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- LVQGOSMANLJMOS-SREVYHEPSA-N CCC/C=C\CCOP(OC=C)=O Chemical compound CCC/C=C\CCOP(OC=C)=O LVQGOSMANLJMOS-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- ZWZMJXWGTPMNMV-FPLPWBNLSA-N CCCC/C=C\CCOP(OC=C)=O Chemical compound CCCC/C=C\CCOP(OC=C)=O ZWZMJXWGTPMNMV-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- PCKBPGKZFKQHMV-HJWRWDBZSA-N CCCCC/C=C\CCOP(=O)(C=C)O Chemical compound CCCCC/C=C\CCOP(=O)(C=C)O PCKBPGKZFKQHMV-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- GBGBIFQKWNSPDM-HJWRWDBZSA-N CCCCC/C=C\CCOP(OC=C)=O Chemical compound CCCCC/C=C\CCOP(OC=C)=O GBGBIFQKWNSPDM-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- CQMJCUWVKZAUGU-UHFFFAOYSA-N COC1C(C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)(OC)OCC1 Chemical compound COC1C(C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)(OC)OCC1 CQMJCUWVKZAUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WONXCKVIECSHBA-UHFFFAOYSA-N COP(C=C)(OC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O Chemical compound COP(C=C)(OC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O WONXCKVIECSHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241001245440 Enterobacter kobei Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700029964 L-arginyl-2,5,7-tris(1,1-dimethylethyl)-L-tryptophyl-N-(2-phenylethyl)-L-argininamide Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- ZVOYWSKEBVVLGW-ZDCRTTOTSA-N LTX-109 Chemical compound O=C([C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC=1C2=CC(=CC(=C2NC=1C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)NCCC1=CC=CC=C1 ZVOYWSKEBVVLGW-ZDCRTTOTSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000408533 Lento Species 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OC=C Chemical class OP(=O)OC=C BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUZHVYUEAFADH-UHFFFAOYSA-N P(OCCCC)(OC=C)=O Chemical compound P(OCCCC)(OC=C)=O GPUZHVYUEAFADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical class NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 108700042971 cyanomethemoglobin Proteins 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/4009—Esters containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Lipofosfonoxiny o obecném vzorci I, diastereomery a směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty použitelné jako antibakteriální činidla a tvořící účinnou složkou farmaceutických prostředků pro léčení i dosud rezistentních bakteriálních infekcí, součást desinfekčních prostředků, a/nebo selektivních kultivačních médií.
Description
Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových látek s antibakteriálními účinky a jejich využití in vitro a in vivo.
Dosavadní stav techniky
V současné době roste počet bakterií, které se stávají rezistentní vůči konvenčním antibakteriálním léčivům, a proto jsou potřebné nové léky pro léčbu nemocí, způsobených těmito odolnými bakteriemi (Davies D., Davies J, Microbiol Mol. Biol. Rev. 2010, 74(3), 417; Kesselheim A. S., Outterson K., Health Aff. 2010, 29, 1689).
Nedávno byly popsány lipofosfonoxiny první generace, vykazující aktivitu proti grampozitivním bakteriím (J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898, CZ patent PV 2011-312, patent EP 2527351). Dále byl popsán mechanizmus jejich účinku, spočívající v selektivním narušení bakteriální membrány (PLoS One 2015, 10(12), e0145918). Následovaly lipofosfonoxiny druhé generace (J. Med. Chem. 2017, 60(14):6098-6118, CZ 2016243 A3, EP 3448865 Al, WO 2017186200 Al, CA 3021537 Al)
Lipofosfonoxiny (LPPO) jsou baktericidní s rychlou kinetikou a nejsou genotoxické. Maximální tolerovaná dávka (MTD) u myši při perorálním podání je velmi vysoká (> 2000 mg/kg) a bakterie nejsou schopny tvorby rezistence. Lipofosfonoxiny jsou chemicky stabilní při velkém rozsahu pH a neprochází přes monovrstvu CACO-2 buněk, což znamená, že s vysokou pravděpodobností nebudou při perorálním podání vstřebány. LPPO patří do rostoucí rodiny antibakteriálních peptidomimetik, jako například i kationtová steroidní antibiotika (Fems Microbiol Lett. 2002, 217(1): 1-7; Bba-Biomembranes 2007, 1768(10), 2500-2509; J. Med. Chem. 2002 45(3), 663-669), lipofilní deriváty norspermidinu (J. Med. Chem. 2014, 57(22), 9409-9423), arylamidové foldamery (Antimicrob Agents Ch. 2011, 55(11), 5043-5053; Angew. Chem. Int. Edit. 2004, 43(9), 1158-1162) nebo slibný syntetický baktericidní antimikrobiální peptid LTX-109 (Angew Chem Int Edit 43:1158-62. Antimicrob Agents Ch 55:5043-53), který degraduje membrány škodlivých mikroorganismů. Tyto sloučeniny jsou sice strukturně heterogenní, ale všechny jsou amfifilními molekulami obsahujícími lipofilní část a hydrofilní část, nesoucí obvykle kladný náboj. Lipofosfonoxiny také sdílejí tento strukturální motiv, nicméně hlavní výhoda lipofosfonoxinů spočívá v jejich modulární struktuře, umožňující systematicky ladit jejich biologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje nové lipofosfonoxiny obecného vzorce I, které vykazují silné antibakteriální účinky proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím. Výhodou těchto sloučenin je kromě snadné přípravy také velká modularita struktury, která umožňuje dodatečné přizpůsobení jejich biologických vlastností.
substituent X je zvolen z následujících struktur
Předmětem vynálezu jsou tedy lipofosfonoxiny obecného vzorce
- 1 CZ 2019 - 769 A3
kde substituent L je
substituent X je zvolen z následujících struktur
přičemž m je 1 až 3,
-2CZ 2019 - 769 A3 substituent Yi a Y2 je zvolen z následujících struktur
přičemž n je 0 až 12, o je 1 až 2, substituent Z je
Q H- f“—t l Jp přičemž p je 0 až 12, diastereomery a směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
Uvedené soli zahrnují soli s anorganickými, či organickými anionty a zejména, ne však výhradně, farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro fyziologické podání.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být soli odvozené od anorganických, či organických kyselin. Osoba znalá oboru bude schopná určit, které soli jsou farmaceuticky přijatelné; obzvláště se jedná o soli, mající jednu, či více žádoucích fyzikálních vlastnosti jako zvýšenou farmaceutickou stabilitu při různých teplotách a vlhkostech, požadovanou rozpustnost ve vodě či oleji, anebo nejsou toxické.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli látek podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnují anionty odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, boritá, fluoroboritá, fosforečná, metafosforečná, dusičná, uhličitá, siřičitá a sírová a od organických kyselin jako je kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, citrónová, ethansulfonová, fůmarová, glukonová, glykolová, isethionová, mléčná, laktobionová, maleinová, malonová, methansulfonová, trifluormethansulfonová, jantarová, toluensulfonová, vinná a trifluoroctová. Vhodné organické kyseliny obecně zahrnují například následující třídy organických kyselin: alifatické, cykloalifatické, aromatické, arylalifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfonové kyseliny.
Specifické příklady vhodných organických kyselin zahrnují acetát, trifluoracetát, formiát, propionát, sukcinát, glykolát, glukonát, diglukonát, hylauronát, laktát, malát, tartarát, citrát, askorbát, glukuronát, maleát, fumarát, pyruvát, aspartát, glutamát, benzoát, anthranilát, stearát,
CZ 2019 - 769 A3 salicylát, /J-hydroxybenzoát, fenylacetát, mandelát, pamoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, pantothenát, toluensulfonát, 2-hydroxy ethansulfonát, sulfanilát, cyklohexylaminosulfonát, 13-hydroxybutyrát, galaktarát, galakturonát, adipát, alginát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, glykoheptanoát, glycerofosfát, heptanoát, hexanoát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, thiokyanát a undekanoát.
Sloučeniny vzorce I obsahují několik chirálních center (především ve skupinách L a v některých skupinách R2). Existence chirálního centra umožňuje sloučenině existovat jako jeden ze dvou možných optických isomerů ((R)- či (S)-enantiomer), nebo jako racemická směs obou. V tomto případě, kdy jsou přítomna i další chirální centra, jsou rovněž všechny vzniklé diastereomery a směsi diastereomerů zahrnuty do rozsahu lipofosfonoxinů třetí generace obecného vzorce I, popsaných tímto vynálezem.
Předmětem vynálezu jsou dále lipofosfonoxiny obecného vzorce I či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu jsou také lipofosfonoxiny obecného vzorce I či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako antibakteriální léčivo.
Předmětem vynálezu je i antibakteriální léčivo, obsahující jako účinnou složku alespoň jeden lipofosfonoxin obecného vzorce I či jeho diastereomer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl anebo hydrát, a/nebo směs takových sloučenin.
Dalším předmětem vynálezu je také použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí či hydrátů, a/nebo směsi takových sloučenin, pro přípravu antibakteriálního léčiva.
Konečně je předmětem vynálezu použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, jako účinné složky dezinfekčních prostředků nepoužívaných k terapeutickým účelům, a/nebo selektivních kultivačních médií pro in vitro kultivace.
Léčivem se rozumí jakákoliv látka nebo kombinace látek určená k léčení nebo k předcházení nemoci u lidí nebo zvířat a jakákoliv látka nebo kombinace látek, kterou lze podat lidem nebo zvířatům za účelem stanovení lékařské diagnózy nebo k obnově, zlepšení nebo úpravě fyziologických fúnkcí lidi nebo zvířat.
Látky podle předkládaného vynálezu vykazují antibakteriální účinky proti kmenům Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis, Enterohacter kohei, a to i proti kmenům dosud rezistentním vůči stávajícím antibiotikům.
Ve srovnání s LPPO první generace (J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898, CZ PV 2011-312, EU patent EP 2527351) a druhé generace (J. Med. Chem. 2017, 60(14):6098-6118, CZ 2016243 A3, EP 3448865 Al, WO 2017186200 Al, CA 3021537 Al) vykazují nyní předkládané lipofosfonoxiny (LPPO) třetí generace širší spektrum antibakteriálního účinku, vyšší selektivitu a snadnější přípravu.
Největším přínosem oproti stavu techniky je skutečnost, že vykazují významné nižší hemolytické aktivity a rovněž velmi nízkou vazbu na sérové albuminy.
Tabulka 1: Srovnání vlastností lipofosfonoxinů druhé (1) a třetí (2, 3) generace - ovlivnění antibakteriální aktivity v přítomnosti sérových albuminů:
-4CZ 2019 - 769 A3 % ASA (} % RS A
| — | Látku | cM? \ iCC > 597-7 | ATCC CC: 13 | ίϊ>Κ A ; LC 25922 | 5 ocíí a οκΐ/ίΑ Al CC 292 ’ 3 |
| tmi 0 | 7 | •A | |||
| N Á·: | t mi m W&hd 37 | 7 | 4 | 1 |
Cil lento vynšCz
Největším přínosem nárokovaných sloučenin je jejich překvapivě vysoká účinnost i vůči nebezpečným multirezistentním bakteriálním kmenům, vyskytujícím se v nemocničním prostředí. Navíc struktura LPPO třetí generace je ještě modulámější než LPPO první a druhé generace, což umožňuje jemné ladění fyzikálních a biologických vlastností.
Vyšší modularita struktury LPPO třetí generace oproti LPPO první a druhé generace, umožněná jejich snadnou syntézou a spojováním jednotlivých modulu, poskytuje rozsáhlé strukturní variace sloučenin podle předkládaného vynálezu, které lze využít k modulaci jejich biologické aktivity.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vzorec I zahrnuje sloučeniny, uvedené v příkladech 34 až 37 a 39 až 57.
Seznam uvedených zkratek:
| DCM TPSC1 IR HR-ESI HR-EI w-BuOH DMTr THF EC50 IC50 rpm rt | dichlormethan triisopropylbenzensulfonylchlorid infračervené spektrum hmotnostní spektrum ve vysokém rozlišení, používající elektronspray ionizaci hmotnostní spektrum ve vysokém rozlišení, používající elektronimpakt ionizaci «-butylalkohol dimethoxytrityl tetrahydrofuran střední účinná (efektivní) koncentrace (vyvolávající 50 % maximálního účinku) inhibiční koncentrace (vyvolávající 50 % maximálního inhibičního účinku) otáčky za minutu teplota místnosti |
Obecné metody přípravy
Obecná metoda A-Odstranění methylové skupiny z fosfonátu
CZ 2019 - 769 A3
Methyl-fosfonát (1 mmol) se rozpustí v 60% vodném pyridinu (20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C 24 h. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě <40 °C, rozpustí v ethanolu (20 ml) a přefiltruje přes kolonu obsahující Dowex 50 v H+ cyklu (5 g). Kolona se promyje ethanolem (40 ml). Ethanolové roztoky se spojí a odpaří za sníženého tlaku při teplotě <50 °C. V případě potřeby se produkt přečistí chromatografií na silikagelu za použití lineárního gradientu soustavy H1 (ethyl-acetát, aceton, ethanol, voda 4:1:1:1) v ethylacetátu.
Obecná metoda Bl-Esterifikace monomethyl-vinylfosfonátu pomocí oxalylchloridu
Mono alkyl-vinylfosfonát (1 mmol) se vysuší kodestilací s ethanolem (10 ml/mmol) a toluenem (10 ml), rozpustí v DCM (3 ml) a ochladí na -78 °C v argonové atmosféře. Poté se přidá 2 mol.I1 oxalylchlorid v DCM (0,3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Přidá se katalytické množství DMF (50 pl) a reakční směs se míchá, dokud se nepřestane uvolňovat plyn. Poté se přidá hydroxykomponenta (1 ekvivalent) a triethylamin (1,1 mmol). Reakční směs se míchá 12 h při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší pomocí Na2S04 a odpaří za vakua. Produkt se získá chromatografií na silikagelu pomocí gradientu acetonu v toluenu, případě ethanolu v chloroformu.
Obecná metoda B2-Esterifikace mono methylvinylfosfonátu pomocí TPSC1
Mono alkyl-vinylfosfonát (1 mmol) a hydroxykomponenta (2 mmol) se vysuší kodestilací s DCM (2x 10 ml) a rozpustí ve stejném rozpouštědle (5 ml). Přidá se methylimidazol (3 mmol) a TPSC1 (2 mmol) a reakční směs se míchá v argonové atmosféře při teplotě místnosti 24 až 48 h. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší pomocí Na2S04 a odpaří za vakua. Produkt se získá chromatografií na silikagelu pomocí gradientu acetonu v toluenu, případě ethanolu v chloroformu.
Obecná metoda C-Reakce mono alkyl-vinylfosfonátu s a,o)-dibromalkanem
Mono alkyl-vinylfosfonát (1 mmol) a tetrabutylammonium hydroxid tridekahydrát (1 mmol) se vysuší kodestilací s ethanolem (2x 10 ml) a DMF (10 ml) a rozpustí v DMF (5 ml). Přidá se α,ωdibromalkan (0,36 mmol) a reakční směs se míchá v argonové atmosféře při teplotě 90 °C 24 až 48 h. Reakční směs se zahustí za vakua a produkt se získá chromatografií na sloupci silikagelu lineárním gradientem acetonu v toluenu.
Obecná metoda D-Michaelova adice
Vinylfosfonátový dimer (1 mmol) a sekundární amin (3 mmol) se míchá v n-butanolu (50 ml/mmol) při teplotě 105 °C 24 až 72 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se získá chromatografií na sloupci silikagelu za použití lineárního gradientu ethanolu v chloroformu.
Obecná metoda E-Odstranění Boc chránících skupin
Látka (1 mmol) se rozpustí v 0,5 mol.I1 methanolické HC1 (10 ml) a míchá při teplotě místnosti 24 h. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a produkt se získá vysrážením do bezvodého ethylacetátu.
Příklad 1 Butyl-vinylfosfonát
-6CZ 2019 - 769 A3
O •^P-OC^Hs
OH
Butyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (7,0 g, 57,3 mmol) a 1-butanolu použitím obecné metody B2 a obecné metody A v celkovém 47% výtěžku (4,39 g, 26,7 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,90-0,95 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H,), 1,62-1,69 (m, 2H), 3,984,04 (m, 2H), 5,99-6,34 (m, 3H), 9,78 (s, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13): 13,57, 18,70, 32,35 (d, Jc,p= 7,0), 65,46 (d, Jc,p= 6,0), 126,19 (d, Jc,p= 189,1), 134,61 (d,Jc,p= 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 21,72.
IR vmax (KBr) 3090 (vw), 2963 (s), 2935 (s), 2876 (m), 2847 (m), 2739 (w, vbr), 2671 (w, vbr), 2337 (m, vbr), 2177 (w, vbr), 1666 (m, vbr), 1615 (m), 1476 (w), 1466 (m), 1459 (w), 1403 (m), 1276 (w), 1199 (s), 1062 (s), 1031 (vs), 986 (vs), 899 (w).
HR-MS(ESI+) Pro C6Hi3O3NaP (M+Na)+vypočteno 187,04945, nalezeno 187,04951.
Příklad 2 Pentyl-vinylfosfonát
G
GH
Pentyl-vinylfosfonát se připraví z mono methylvinylfosfonátu (6,50 g, 53,3 mmol) a 1-pentanolu použitím obecné metody B2 a obecné metody A v celkovém 47% výtěžku (4,43 g, 24,9 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,87-0,93 (m, 3H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,64-1,71 (m, 2H), 3,72 (d, 3H, Jh,p= 8,0), 3,98-4,05 (m, 2H), 5,97-6,36 (m, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,93, 22,21, 27,62, 30,14 (d, Jc,p= 7,0), 52,31 (d, Jc,p= 5,0), 66,08 (d, Jc.p=6,0), 125,21 (d, Jc,p= 184,1), 135,91 (d, Jc,p= 2,0).
31PfH} NMR (162,0 MHz, CDCh): 21,11.
IR vmax (KBr) 3090 (vw), 2959 (s), 2934 (s), 2874 (m), 2861 (m), 1613 (w), 1467 (w), 1461 (w), 1435 (vw), 1400 (m), 1381 (w), 1280 (w), 1242 (s), 1185 (w), 1057 (vs), 1042 (vs), 1022 (vs), 1004 (s), 989 (s), 856 (w), 814 (m).
HR-MS(ESE) Pro C8Hi8O3P (M+H)+vypočteno 193,09881, nalezeno 193,09872.
Příklad 3 Hexyl-vinylfosfonát
O
OH
-7CZ 2019 - 769 A3
Hexylvinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (5,70 g, 46,7 mmol) a 1-hexanolu použitím obecné metody B2 a obecné metody A v celkovém 42% výtěžku (3,77 g, 19,6 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,90 (m, 3H), 1,23-1,40 (m, 6H), 1,63-1,70 (m, 2H), 3,974,02, 5,99-6,34 (m, 3H), 10,53 (s, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,98, 22,52, 25,15, 31,33, 30,31 (d, Jc,p = 6,0), 65,79 (d, Jc^ = 6,0), 126,2 (d, Jc.p= 189,1), 134,61 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 21,48.
IR vmax (KBr) 3089 (vw), 2959 (s), 2932 (s), 2873 (s), 2861 (s), 2732 (m, vbr), 2672 (m, vbr), 2337 (m,vbr), 2181 (m, vbr), 1672 (m, vbr), 1615 (w), 1468 (m), 1462 (m), 1458 (m), 1276 (m), 1199 (s), 1059 (s), 1042 (vs), 1020 (vs), 986 (vs), 895 (w).
HR-MS(ESI+) Pro C8Hi7O3NaP (M+Na)+vypočteno 215,08075, nalezeno 241,08069.
Příklad 4 Heptyl-vinylfosfonát
O š í
OH
Heptyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (9,65 g, 79,1 mmol) a 1heptanolu (11,2 ml, 79,1 mmol) použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 70% výtěžku (11,5 g, 55,5 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 10,83 (s, 1H); 6,34-5,98 (m, 3H); 3,99 (q, J= 6,7 Hz, 2H); 1,66 (p, J= 6,6 Hz, 2H); 1,41-1,19 (m, 8H); 0,92-0,83 (m, 3H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-í/) δ 21,89.
13C NMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 134,92; 126,20 (d, J= 189,2 Hz); 66,02 (d, J= 6,1 Hz); 31,84; 30,48 (d, J= Ίβ Hz); 28,96; 25,57; 22,71; 14,19.
IRvmax(film) 3086 (w), 2957 (m), 2930 (s), 2872 (m), 2858 (m), 2594 (w, br), 2280 (w), 1615 (m), 1468 (m), 1457 (m), 1402 (m), 1276 (m), 1208 (s), 1064 (s), 1053 (s), 1013 (vs), 988 (vs), 850 (m), 727 (m), 607 (m).
HR-MS (ESI): Pro C9Hi8O3P (M-H) m/z vypočteno 205,09990, nalezeno 205,10001.
Příklad 5 Oktyl-vinylfosfonát
O
OH
Oktyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (4,0 g, 32,8 mmol) a 1-oktanolu použitím obecné metody Bia obecné metody A v celkovém 27% výtěžku (1,92 g, 8,86 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 6,43-5,94 (m, 3H), 4,00 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 1,66 (dt, J= 8,1, 6,5 Hz, 2H), 1,44-1,18 (m, 10H), 0,95-0,78 (m, 3H).
- 8 CZ 2019 - 769 A3 13C NMR (101 MHz, Chloroform-r/) δ 134,87 (d, J= 2,0 Hz), 126,27 (d, J= 189,4 Hz), 65,95 (d, J= 6,1 Hz), 31,92, 30,49 (d, J= 6,6 Hz), 29,32, 29,27, 25,63, 22,78, 14,23.
31P NMR (162 MHz, Chloroform-ri) δ 22,38.
IR vmax(CHCl3) 3089 (vw), 2958 (s), 2929 (vs), 2872 (s), 2858 (s), 2673 (w, vbr), 2338 (w, vbr), 1673 (m, vbr), 1615 (m), 1468 (m), 1458 (m), 1403 (m), 1379 (w), 1277 (m), 1196 (s), -1061 (s, sh), 1025 (vs), 986 (vs), 855 (w), 605 (w).
HR-MS(APCI ): Pro C10H22O3P (M + H)+ m/z vypočteno d 221,13011, nalezeno 221,12992.
Příklad 6 Decyl-vinylfosfonát q
•i^· ' p ΌCf $1¾ s
OH
Decyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (9,98 g, 81,8 mmol) a 1-oktanolu (12,9 ml, 81,8 mmol) použitím obecné metody Bia obecné metody A v celkovém 41% výtěžku (8,52 g, 34,3 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-ri) δ 10,98 (brs, 1H); 6,35-5,99 (m, 3H); 3,99 (q, J= 6,8 Hz, 2H); 1,71-1,62 (m, 2H); 1,40-1,19 (m, 14H); 0,91-0,84 (m, 3H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-ri) δ 22,13.
13C NMR (101 MHz, Chloroform-ri) δ 134,86; 126,27 (d, J= 189,3 Hz); 65,97 (d, J= 6,1 Hz); 32,03; 30,50 (d, J= 6,6 Hz); 29,68; 29,66; 29,45; 29,31; 25,63; 22,82; 14,26.
IR vmax(CHCl3) 3090 (vw), 2957 (vs), 2928 (vs), 2872 (s), 2856 (vs), 2731 (m, br), 2675 (m, vbr), 2327 (m, br), 2174 (m, br, sh), 1667 (m, vbr), 1615 (s), 1467 (s), 1458 (m), 1403 (s), 1379 (m), 1277 (m), 1197 (vs), 1024 (vs, br), 986 (vs, br), 901 (m).
HR-MS(ESI+): Pro CnftsCENaP (M + Na)+ m/z vypočteno 271,14335, nalezeno 271,14340; pro Ci2H2óO3P (M + H)+ m/z vypočteno 249,16141, nalezeno 249,16152.
Příklad 7 Fenethyl-vinylfosfonát
Fenethyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (7,0 g, 57,5 mmol) a 1-bromo2-fenylethanu (98 %, 8,56 ml, 61,4 mmol) použitím obecné metody C a obecné metody A v celkovém 36% výtěžku (4,42 g, 20,7 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-ri) δ 8,49 (brs, 1H); 7,39-7,12 (m, 5H); 6,43-5,73 (m, 3H); 4,18 (q, J= 7,4 Hz, 2H); 2,98 (t, J= 7,2 Hz, 2H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-ri) δ 22,26.
13CNMR(101 MHz, Chloroform-ri) δ 137,28; 135,12; 129,17; 128,64; 126,81; 125,94 (d, J= 189,4 Hz), 66,23 (d, J= 6,0 Hz), 37,02 (d, J= 6,6 Hz).
-9CZ 2019 - 769 A3
IRvmax(film) 3086 (w), 3063 (w), 3029 (w), 2867 (w), 1614 (w), 1605 (m), 1497 (m), 1473 (w), 1454 (m), 1402 (m), 1276 (m), 1216 (s), 1179 (m), 1154 (m), 1061 (s), 1019 (vs), 1002(s), 988 (vs), 748 (m), 699 (s), 496 (m).
HR-MS(ESI+): Pro CioHnCENaP (M + Na)+ m/z vypočteno 235,04945, nalezeno 235,04909. Pro C10H14O3P (M + H)+ m/z vypočteno 213,06751, nalezeno 213,06721.
Příklad 8 2-(adamantan-l-yl)ethyl-vinylfosfonát
2-(Adamantan-l-yl)ethyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (0,63 g, 5,18 mmol) a 2-(adamantan-l-yl)ethanolu použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 40% výtěžku (0,56 g, 2,07 mmol) ve formě bílé pěny.
HNMR (400,1 MHz, CDCI3): HNMR (401 MHz, CDCI3) δ 1,37-1,46 (m, 2H); 1,49 (m, 6H);
1,51-1,75 (m, 6H); 1,91-1,92 (m, 3H); 3,60-4,09 (m, 2H); 5,75-6,12 (m, 3H).
31P{H} NMR (162,0 MHz, CDCI3): δ 16,79.
IR vmax(CHCl3) 3083 (vw), 2960 (m, sh), 2926 (s), 2904 (vs), 2849 (s), 2753-2637 (vw), 1160 (w, vbr), 1614 (w), 1451 (m), 1400 (m), 1362 (vw), 1346 (m), 1276 (m), 1201 (s), 1106 (m), 1072 (s), 1046 (s), 1029 (s, sh), 1018 (s), 989 (s), 972 (s), 811 (m), 437 (w).
HR-MS (ESU): Pro C1H22O3P (M-H) m/z vypočteno 269,13120, nalezeno 269,13132.
Příklad 9 (Adamantan-l-yl)methyl-vinylfosfonát
(Adamantan-l-yl)methyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (1,68 g, 13,8 mmol) a (adamantan-l-yl)methanolu použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 40% výtěžku (8,87 g, 34,61 mmol) bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 1,53 (s, 6H), 1,59-1,79 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,58-6,77 (m, 3H), 10,61 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 28,14, 33,86 (d, J = 7,1 Hz), 38,96, 75,31, 75,37, 76,84, 77,16, 77,48, 126,23 (d, J= 189,8 Hz), 134,73 (d, J= 1,8 Hz).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-í/) δ 22,39.
IR vmax (CHCI3) 3090 (vw), 2940 (vs, sh), 2906 (vs), 2851 (vs), 2799, 2777, 2720 (m, vbr), 2660, 2326 (m, vbr), 1666 (m, vbr), 1616 (m), 1462 (m), 1453 (m), 1403 (m), 1387 (w), 1365 (w), 1276 (m), 1196 (s), 1191 (s), 1106 (m), 1060 (s), 1029 (vs, br), 1002 (vs), 987 (vs), 975 (vs), 942 (m), 923 (m), 809 (m), 437 (w).
- 10 CZ 2019 - 769 A3
HR-MS(ESE) Pro Ci3H2iO3NaP (M+Na)+vypočteno 279,11205, nalezeno 279,11202.
Příklad 10 3-(Cyklohexyl)propylvinylfosfonát
3-(Cyklohexyl)propyl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (5 g, 40,96 mmol) a 3-(cyklohexyl)propanolu (8,32 g, 58,52 mmol) použitím obecné metody B2 a obecné metody A v celkovém 32% výtěžku (3,01 g, 12,96 mmol) bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 0,71-0,99 (m, 2H), 1,02-1,44 (m, 6H), 1,47-1,93 (m, 7H), 3,84-4,15 (m, 2H), 5,74-6,49 (m, 3H), 9,98 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 26,15, 26,45, 27,60 (d, J = 6,7 Hz), 32,92, 33,08, 37,10, 65,97 (d, J= 6,1 Hz), 76,53, 76,84, 77,16, 126,01 (d, J= 189,2 Hz), 134,49 (d, J= 1,8 Hz).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-í/) δ 22,18.
IR Vmax (CHC13) 3090 (vw), 2926 (vs), 2853 (s), 2710 (w, vbr), 2330 (m, vbr), 1669 (m, vbr), 1615 (m), 1474 (w), 1463 (w), 1449 (m), 1403 (m), 1276 (w), 1198 (s), 1068 (s), 1053 (s), 1041 (s), 1013 (vs), 986 (vs).
HR-TOF MS CI+ Pro CnH22O3P (M+H)+vypočteno 233,1307, nalezeno 233,1310.
Příklad 11 (Z)-Non-3-en-l-yl-vinylfosfonát
(Z)-non-3-en-l-yl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (3,0 g, 24,6 mmol) a (Z)-non-3-en-l-olu použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 35% výtěžku (2,0 g, 8,61 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Methanol-í/4) δ 0,87-0,95 (m, 3H), 1,23-1,44 (m, 6H), 2,06 (qd, J = 7,3, 1,3 Hz, 2H), 2,41 (qd, J= 7,0, 1,4 Hz, 2H), 3,92 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 5,38 (ddd, J= 10,9, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 5,51 (dtt, J= 10,3, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 5,97-6,27 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, Methanol-í/4) δ 14,41, 23,61, 29,72 (d, J = 6,6 Hz), 29,75, 30,40, 32,62, 48,36, 48,58, 48,79, 49,00, 49,21, 49,42, 49,64, 66,04 (d, Jc? = 5,7 Hz), 125,37, 128,92 (d, J = 181,4 Hz), 133,87, 134,31 (d, J= 1,4 Hz).
31P NMR (162 MHz, Methanol-í/4) δ 18,44.
IR Vmax (KBr) 3088 (vw), 2959 (s), 2930 (s), 2873 (m), 2858 (s), 2733 (w), 2669 (w, vbr), 2337 (m, br), 1660 (m, vbr), 1655 (w), 1615 (m), 1468 (m), 1460 (m), 1403 (m), 1380 (w), 1277 (m), 1198 (s), 1165 (s, sh), 1155 (s), 1023 (vs), 986 (vs).
HR-MS(ESE) Pro CnH2iO3NaP (M+Na)+vypočteno 255,11205, nalezeno 255,11186.
Příklad 12 (Z)-Hept-3-en-l-yl-vinylfosfonát
- 11 CZ 2019 - 769 A3
(Z)-hept-3-en-l-yl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (5,0 g, 41,0 mmol) a (Z)-hept-3-en-l-olu použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 46% výtěžku (3,42 g, 15,7 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,92 (m, 3H), 1,25-1,37 (m, 4H), 2,0-2,06 (m, 2H), 2,352,46 (m, 2H), 3,98 (q, 2H, J™=12,0), 5,30-5,37 (m, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,99-6,34 (m, 3H), 10,79 (s, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13): 13,96, 22,30, 27,04, 28,57 (d, Jc^= 7,0); 31,72; 65,06 (d, Jc,p = 6,0); 123,59; 126,12 (d, Jc,p= 189,1); 133,27; 134,73 (d, Jc,p = 2,0).
Ψ^Η} NMR (162,0 MHz, CDC13): 21,66.
IR vmax (KBr) 3090 (w), 2960 (s), 2930 (s), 2873 (s), 2860 (s), 2734 (m, br), 2672 (m, vbr), 2330 (m, vbr), 2169 (m, vbr), 1665 (m, vbr), 1654 (m), 1615 (m), 1467 (m), 1458 (m), 1403 (s), 1379 (m), 1277 (m), 1198 (s), 1066 (s), 1053 (s), 1023 (vs), 986 (vs), 894 (w).
HR-MS(ESI+) Pro Ci0Hi9O3NaP (M+Na)+vypočteno 241,09640, nalezeno 241,09653.
Příklad 13 (Z)-Okt-3-en-l-yl-vinylfosfonát
O s O X / ddp151 1 (ZJ-okt-3-en-l-yl-vinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (4,0 g, 32,8 mmol) a (Z)-okt-3-en-l-olu použitím obecné metody Bl a obecné metody A v celkovém 60% výtěžku (3,42 g, 15,7 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
ŘNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,92 (m, 3H), 1,25-1,37 (m, 4H), 2,0-2,06 (m, 2H), 2,352,46 (m, 2H), 3,98 (q, 2H, J™=12,0), 5,30-5,37 (m, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,99-6,34 (m, 3H), 10,79 (s, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13): 13,96, 22,30, 27,04, 28,57 (d, Jc^= 7,0), 31,72, 65,06 (d, Jc^ = 6,0, 123,59, 126,12 (d, Jc,p= 189,1), 133,27, 134,73 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDC13): 21,66.
IR Vmax (KBr) 3090 (w), 2960 (s), 2930 (s), 2873 (s), 2860 (s), 2734 (m, br), 2672 (m, vbr), 2330 (m, vbr), 2169 (m, vbr), 1665 (m, vbr), 1654 (m), 1615 (m), 1467 (m), 1458 (m), 1403 (s), 1379 (m), 1277 (m), 1198 (s), 1066 (s), 1053 (s), 1023 (vs), 986 (vs), 894 (w).
HR-MS(ESI+)Pro Ci0Hi9O3NaP (M+Na)+vypočteno 241,09640, nalezeno 241,09653.
Příklad 14 Isobutylvinylfosfonát
- 12 CZ 2019 - 769 A3
O ěí OH P' · i £1
Isobutylvinylfosfonát se připraví z mono methyl-vinylfosfonátu (4,03 g, 33,0 mmol) a 2methylpropanolu (3,71 ml, 40,0 mmol) použitím obecné metody Bia obecné metody A v celkovém 37% výtěžku (2,00 g, 12,2 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 6,45 (brs, 1H); 6,36-5,98 (m, 3H); 3,77 (t, J= 6,6 Hz, 2H); 1,95 (dt, J= 13,3; 6,7 Hz, 1H); 0,94 (d, J= 6,7 Hz, 6H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-í/) δ 22,26.
13CNMR(101 MHz, Chloroform-í/) δ 134,69; 126,11 (d, J= 189,6 Hz); 71,63 (d, 7=6,6 Hz); 29,06 (d, J= 7,0 Hz); 18,69 (d, J= 1,8 Hz).
IR vmax(CHCl3) 3088 (w), 2962 (m), 2877 (m), 2853 (w), 2585 (m, br), 2278 (m, br), 1673 (m), 1615 (m), 1472 (m), 1403 (m), 1370 (w), 1278 (m), 1206 (s), 1032 (vs), 989 (s), 854 (m), 732 (m), 610 (m).
HR-MS(ESI+): Pro C6Hi3O3NaP (M + Na)+ m/z vypočteno 187,04945, nalezeno 187,04957.
Příklad 15 Di((Z)-okt-3-en-l-yl)propan-l,5-diylbis(vinylfosfonát)
Di((Z)-okt-3-en-l-yl)propan-l,5-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 13 (0,9 g, 4,12 mmol) a 1,3-dibrompropanu (0,32 g, 1,37 mmol) podle obecné metody C v 73% výtěžku (0,48 g, 1,01 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,94 (m, 6H), 1,25-1,36 (m, 8H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,651,73 (m, 4H), 2,0-2,06 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 4H), 3,97-4,04 (m, 8H), 5,30-5,37 (m, 2H), 5,475,54 (m, 2H), 5,97-6,35 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13): 13,97, 21,69, 22,31, 27,07, 28,68 (d, Jc^= 7,0), 29,99 (d, Jc^ = 7,0),31,71,65,28, 65,48 (d, Jcp = 6,0), 123,68, 125,75 (d,JCp= 184,1), 133,28. 135,63 (d,JCp = 3,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDC13): 19,87.
IRvmax (KBr) 3086 (w), 3011 (m), 2957 (s), 2929 (s), 2872 (m), 2860 (m), 1613 (w), 1467 (m), 1363 (w), 1278 (m, sh), 1251 (vs), 1184 (w), 1054 (s), 1007 (vs), 970 (s, sh), 726 (m), 608 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C25H47O6P2 (M+H)+vypočteno 505,28424, nalezeno 505,28375.
Příklad 16 Di((Z)-okt-3-en-l-yl)pentan-l,5-diylbis(vinylfosfonát)
- 13 CZ 2019 - 769 A3
Di((Z)-okt-3-en-l-yl) pentan-1,5-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 13 (0,9 g, 4,12 mmol) a 1,5-dibrompentanu (0,32 g, 1,37 mmol) podle obecné metody C v 79% výtěžku (0,56 g, 1,11 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,94 (m, 6H), 1,25-1,36 (m, 8H), 1,42-1,50 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH2O), 1,65-1,73 (m, 4H), 2,0-2,06 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 4H), 3,97-4,04 (m, 8H), 5,30-5,37 (m, 2H), 5,47-5,54 (m, 2H), 5,97-6,35 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,97, 21,69, 22,31, 27,07, 28,68 (d, Jc^= 7,0), 29,99 (d, Jc^ = 7,0),31,71,65,28, 65,48 (d, JCp= 6,0), 123,68, 125,75 (d,JCp= 184,1), 133,28. 135,63 (d,JCp = 3,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,87.
IR vmax (KBr) 3086 (w), 3011 (m), 2957 (s), 2929 (s), 2872 (m), 2860 (m), 1613 (w), 1467 (m), 1363 (w), 1278 (m, sh), 1251 (vs), 1184 (w), 1054 (s), 1007 (vs), 970 (s, sh), 726 (m), 608 (m).
HR-MS(ESE) Pro C25H47O6P2 (M+H)+vypočteno 505,28424, nalezeno 505,28375.
Příklad 17 Hexan-1,6-diyl di((Z)-okt-3-en-l-yl) bis(vinylfosfonát)
Hexan-l,6-diyldi((Z)-okt-3-en-l-yl)bis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 13 (0,9 g, 4,12 mmol) a 1,6-dibromhexanu (0,34 g, 1,37 mmol) podle obecné metody C v 83% výtěžku (0,59 g, 1,14 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,86-0,92 (m, 6H), 1,25-1,35 (m, 8H), 1,36-1,41 (m, 4H), 1,621,70 (m, 4H), 2,0-2,06 (m, 4H), 2,39-2,45 (m, 4H), 3,97-4,03 (m, 8H), 5,30-5,37 (m, 2H), 5,475,54 (m, 2H), 5,97-6,34 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,96, 22,31, 25,15, 27,07, 28,67 (d, Jc,p = 6,0), 30,35 (d, Jc,p = 7,0),31,71,65,26 (d, Jc,p = 6,0), 65,67 (d,, Jc,p = 6,0), 123,70, 125,78 (d, Jc,p= 184,1), 133,26, 135,58 (d,Jc,p= 3,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,83.
- 14 CZ 2019 - 769 A3
IR vmax (KBr) 3085 (w), 3011 (m), 2956 (s), 2929 (s), 2871 (m), 2859 (m), 1654 (w), 1613 (w), 1467 (m), 1398 (m), 1278 (m, sh), 1251 (s), 1053 (s), 1003 (s), 970 (s, sh), 854 (m), 729 (m), 698 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C26H49O6P2 (M+H)+vypočteno 519,29989, nalezeno 519,29947.
Příklad 18 Di((Z)-hept-3-en4-vl) hexan-l,6-diylbis(vinylfosfonát)
,R
J b
Di((Z)-hept-3-en-l-yl)hexan-l,6-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 12 (1,10 g, 5,39 mmol) a 1,6-dibromhexanu (0,44, 1,80 mmol) podle obecné metody C v 79% výtěžku (0,68 g, 1,42 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,89 (m, 6H), 1,32-1,43 (m, 8H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,98-2,04 (m, 4H), 2,39-2,45 (m, 4H), 3,96-4,03 (m, 8H), 5,31-5,38 (m, 2H), 5,47-5,54 (m, 2H), 5,97-6,34 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,74, 22,66, 25,15, 28,69 (d, Jc^= 6,0), 29,39, 30,35 (d, Jc^ = 7,0), 65,24 (d,JCp=6,0), 65,66 (d, Jcp = 6,0), 123,91, 125,80 (d,JCp= 184,1), 133,04, 135,56 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,84.
IR Vmax (KBr) 3085 (vw), 3011 (m), 2958 (s), 2931 (m), 2871 (m), 1654 (w), 1613 (w), 1465 (m), 1398 (m), 1280 (m, sh), 1251 (vs), 1066 (vs), 1053 (vs), 1003 (vs), 976 (s, sh), 851 (m), 727 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C24H45O6P2 (M+H)+ vypočteno 491,26859, nalezeno 491,26863.
Příklad 19 Di((Z)-hept-3-en-l-yl)pentan-l,5-diylbis(vinylfosfonát) \\
- 15 CZ 2019 - 769 A3
Di((Z)-hept-3-en-l-yl)pentan-l,5-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 12 (1,10 g, 5,39 mmol) a 1,5-dibrompentanu (0,4, 1,80 mmol) podle obecné metody C v 84% výtěžku (0,72 g, 1,5 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
ŘNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,88 (m, 6H); 1,29-1,39 (m, 4H); 1,41-1,49 (m, 2H); 1,65-1,72 (m, 4H); 1,97-2,03 (m, 4H); 2,38-2,44 (m, 4H); 3,96-4,03 (m, 8H); 5,30-5,38 (m, 2H); 5,46-5,53 (m, 2H); 5,96-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,74; 21,68; 22,65; 28,68 (d, Jc,p= 6,0); 29,38; 29,97 (d,Jc,p = 7,0); 65,27, 65,42 (d, JCp= 6,0, 5,0); 123,88; 125,73 (d,JCp= 184,1); 133,05; 135,62 (d,JCp = 2,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,86.
IR vmax (KBr) 3086 (vw), 3011 (m), 2960 (s), 2930 (m), 2872 (m), 1656 (w), 1613 (w), 1466 (m), 1457 (m, sh), 1380 (w), 1281 (m), 1252 (s), 1066 (vs), 1051 (vs), 1011 (vs), 981 (s, sh), 722 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C23H42O6NaP2 (M+Na)+ vypočteno 499,23488, nalezeno 499,23491.
Příklad 20 Hexan-l,6-diyldihexylbis(vinylfosfonát)
Hexan-l,6-diyldihexylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 3 (1,2 g, 6,24 mmol) a 1,6dibromhexanu (0,51 g, 2,08 mmol) podle obecné metody C v 71% výtěžku (0,69 g, 1,48 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,86-0,90 (m, 6H); 1,24-1,43 (m, 16H); 1,62-1,71 (m, 8H); 3,974,02 (m, 8H), 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,98; 22,52; 25,16; 25,18; 31,33; 30,39 (d, Jc,p = 7,0; 6,0); 65,63; 66,98 (d, Jc,p = 6,0; 5,0); 135,47 (d, Jc,p = 183,1); 135,47 (d, Jc,p = 3,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDC13): 19,82.
IR Vmax (KBr) 3090 (vw), 2959 9s), 2934 (s), 2872 (m), 2861 (m), 1614 (w), 1468 (m), 1460 (m, sh), 1455 (m, sh), 1400 (m), 1380 (w), 1279 (m), 1241 (s), 1058 (s), 1039 (s), 1010 (vs, sh), 998 (vs), 862 (m).
HR-MS(ESE) Pro C22H45O6P2 (M+H)+vypočteno 467,26859, nalezeno 467,26821.
Příklad 21 Dihexyloktan-l,8-diylbis(vinylfosfonát)
- 16 CZ 2019 - 769 A3
Dihexyloktan-l,8-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 3 (1,0 g, 5,20 mmol) a 1,8dibromoktanu (0,47 g, 1,74 mmol) podle obecné metody C v 74% výtěžku (0,64 g, 1,29 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
HNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,83-0,90 (m, 6H); 1,24-1,40 (m, 20H); 1,62-1,70 (m, 8H); 3,974,11 (m, 8H); 5,97-6,34 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,98; 22,52; 25,18; 25,45; 29,04; 31,33; 30,43 (d, Jc,p = 6,0);
65,81; 65,94 (d, Jc.p = 5,0); 125,91 (d, Jc.p = 184,1); 135,38 (d, Jc,p = 3,0).
3P{H} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,77.
IR vmax (KBr) 3091 (vw), 2959 (s), 2934 (s), 2872 (m), 2860 (w), 1614 (w), 1468 (w), 1456 (w, sh), 1434 (w), 1400 (m), 1279 (m), 1241 (s), 1059 (s), 1040 (s,sh), 1009 (vs), 998 (vs), 606 (w).
HR-MS(ESE) Pro C24H49O6P2 (M+H)+vypočteno 495,29989, nalezeno 495,29906.
Příklad 22 Dekan-l,10-diyldihexylbis(vinylfosfonát)
Děkan-l,10-diyldihexylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 3 (1,0 g, 5,20 mmol) a 1,10-dibromdekanu (0,62 g, 1,74 mmol) podle obecné metody C v 75% výtěžku (0,68 g, 1,31 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
HNMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,85-0,90 (m, 6H); 1,25-1,40 (m, 24H); 1,62-1,69 (m, 8H); 3,964,04 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,98; 22,52; 25,18; 25,51; 29,14; 29,42; 31,33; 30,42; 30,48 (d, Jc,p = 6,0); 65,88; 65,93 (d, Jc,p = 6,0); 125,92 (d, Jc,p = 184,1); 135,35 (d, Jc,p = 2,0).
3P{H} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,76.
IR Vmax (KBr) 3091 (vw), 2959 (s), 2932 (vs), 2872 (m), 2858 (m), 1614 (w), 1468 (m), 1458 (w), 1434 (w), 1400 (m), 1380 (w), 1279 (w), 1241 (s), 1058 (s), 1038 (s, sh), 1007 (vs), 997 (vs), 606 (w).
HR-MS(ESI+) Pro C26H53O6P2 (M+H)+vypočteno 523,33119, nalezeno 523,33031.
- 17 CZ 2019 - 769 A3
Příklad 23 Dihexyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát)
Dihexyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 3 (1,0 g, 5,20 mmol) a 1,12-dibromdodekanu (0,62 g, 1,74 mmol) podle obecné metody C v 85% výtěžku (0,86 g, 1,47 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,86-0,90 (m, 6H); 1,24-1,39 (m); 1,62-1,69 (m, 8H); 3,95-4,04 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,98; 22,52; 25,19; 25,53; 29,17; 29,52; 29,57; 29,62; 31,34; 30,44; 30,48; 65,91 (d, Jc,p = 6,0); 125,95 (d, JC,P = 184,1); 135,31 (d, JC,P = 2,0).
Ψ^Η} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,74.
IR vmax (KBr) 3090 (vw); 2958 (s), 2930 (vs), 2871 (m), 2857 (s), 1614 (w), 1468 (m), 1458 (w), 1434 (w), 1400 (m), 1380 (w), 1279 (w), 1241 (s), 1058 (s), 1038 (s), 1010 (vs), 998 (vs), 861 (w), 606 (w).
HR-MS(ESI+) Pro C3oH6i06P2 (M+H)+ vypočteno 579,39379, nalezeno 579,39286.
Příklad 24 Oktan-l,8-diyldipentylbis(vinylfosfonát)
O
Oktan-l,8-diyldipentylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 2 (1,20 g, 6,73 mmol) a 1,8-dibromoktanu (0,61 g, 2,24 mmol) podle obecné metody C v 71% výtěžku (0,75 g, 1,61 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,84-0,89 (m, 6H); 1,26-1,37 (m, 16H); 1,60-1,68 (m, 8H); 3,954,02 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,94; 22,21; 25,43; 27,63; 29,02; 30,14; 30,36 (d, Jc.p = 7,0; 6,0); 64,40; 65,79 (d, JC,P = 6,0; 5,0); 125,86 (d, JC,P = 184,1); 135,40 (d, Jc.p = 2,0).
'PfH} NMR (162,0 MHz, CDC13): 20,01.
IR Vmax (KBr) 3090 (vw), 2960 (s), 2935 (s), 2873 (m), 2860 (m), 1614 (w), 1467 (m), 1400 (m), 1381 (w), 1279 (w), 1240 (s), 1381 (w), 1075 (m, sh), 1051 (s), 1017 (vs), 992 (vs), 855 (w).
- 18 CZ 2019 - 769 A3
HR-MS(ESE) Pro C22H44O6NaP2 (M+Na)+ vypočteno 489,25053, nalezeno 489,25015.
Příklad 25 Dekan-l,8-diyldipentylbis(vinylfosfonát)
Děkan-l,8-diyldipentylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 2 (1,20 g, 6,73 mmol) a 1,10-dibromdekanu (0,67 g, 2,24 mmol) podle obecné metody C v 76% výtěžku (0,84 g, 1,70 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,85-0,92 (m, 6H); 1,25-1,39 (m, 20H); 1,62-1,70 (m, 8H); 3,974,04 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13): 13,95; 22,23; 25,51; 27,65; 29,13; 29,41; 30,16; 30,47 (d, Jc? = 7,0; 6,0); 65,88; 65,91 (d, Jc,p = 6,0; 5,0); 125,92 (d, Jc,p = 184,1); 135,35 (d, Jc? = 2,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,76.
IR vmax (KBr) 3085 (vw), 2956 (s), 2930 (vs), 2857 (s), 1613 (w), 1467 (m), 1458 (m), 1397 (m), 1377 (w,sh), 1280 (m), 1253 (vs), 1018 (vs), 1051 (s), 1074 (m), 990 (vs).
HR-MS(ESE) Pro C24H48O6NaP2 (M+Na)+vypočteno 517,28183, nalezeno 517,28171.
Příklad 26 Dodekan-l,12-diyldipentylbis(vinylfosfonát)
Dodekan-l,8-diyldipentylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 2 (1,50 g, 8,42 mmol) a 1,12-dibromdodekanu (0,92 g, 2,81 mmol) podle obecné metody C v 78% výtěžku (1,15 g, 2,19 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,91-0,96 (m, 6H); 1,29-1,43 (m, 24H); 1,65-1,73 (m, 8H); 3,994,05 (m, 8H); 6,08-6,32 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 12,93 (CH3(CH2)3CH2O); 21,87; 25,24; 27,44; 28,82; 29,24; 29,25; 29,82; 30,09 (d, JCp = 6,0); 66,05 (d, JCp = 6,0); 125,05 (d, JCp = 184,1); 135,53 (d, JCp = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 20,44.
IR Vmax (KBr) 3089 (vw), 3013 (w), 2968 (s), 2930 (vs), 2873 (s), 2857 (s), 1614 (w), 1467 (m), 1458 (m), 1434 (w), 1398 (m), 1381 (w), 1279 (m), 1253 (vs), 1052 (vs), 1020 (vs, sh), 989 (vs), 854 (m).
- 19 CZ 2019 - 769 A3
HR-MS(ESE) Pro C26H52O6NaP2 (M+Na)+ vypočteno 545,31313, nalezeno 545,31275.
Příklad 27 Dipentyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát)
Dipentyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 2 (1,50 g, 8,42 mmol) a 1,14-dibromtetradekanu (1,0 g, 2,81 mmol) podle obecné metody C v 80% výtěžku (1,24 g, 2,25 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,91-0,96 (m, 6H); 1,31-1,42 (m, 28H); 1,65-1,73 (m, 8H); 3,994,05 (m, 8H); 6,08-6,32 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,33; 23,27; 26,63; 28,84; 30,22; 30,64; 30,68; 30,75; 31,22;
31,49 (d, Jc,p = 7,0; 6,0); 67,44 (d, Jc,p = 6,0); 126,44 (d, Jc,p = 185,1); 136,92 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 20,44.
IR vmax (KBr) 3090 (vw), 2960 (s), 2930 (vs), 2873 (m), 2857 (s), 1467 (m), 1455 (w, sh), 1381 20 (w), 1279 (m), 1240 (s), 1050 (s), 1021 (vs, sh), 993 (vs).
HR-MS(ESI+) Pro C28H56O6NaP2 (M+Na)+vypočteno 573,34443, nalezeno 545,34422.
Příklad 28a Dibutyloktan-l,8-diylbis(vinylfosfonát)
Dibutyloktan-l,8-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 1 (0,63 g, 3,84 mmol) a 1,8-dibromoktanu (0,35 g, 1,28 mmol) podle obecné metody C v 71% výtěžku (0,40 g,
0,91 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,93 (t, 6H, Jvic = 8); 1,36-1,45 (m, 12H); 1,62-1,70 (m, 8H); 3,97-4,05 (m, 8H); 5,98-6,34 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13: 13,46; 18,62; 25,31; 28,89; 30,30; 32,36 (d, Jc,p = 6,0); 65,46;
65,66 (d, Jcp = 6,0); 125,80 (d, Jc,p = 184,1); 135,24 (d, Jc,p = 2,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDC13): 19,79.
IR vmax (KBr) 3091 (vw), 2963 (s), 2936 (s), 2875 (m), 2860 (m), 1614 (w), 1466 (m), 1459 (m), 1433 (w), 1400 (m), 1380 (w, sh), 1279 (m), 1241 (s), 1063 (s), 1021 9vs, br), 988 (vs), 852 (m), 606 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C20H4o06NaP2 (M+Na)+vypočteno 461,21923, nalezeno 461,21878.
-20 CZ 2019 - 769 A3
Příklad 28b Děkan-l,10-diyldibutylbis(vinylfosfonát)
Děkan-1,10-diyl dibutylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 1 (1,50 g, 9,14 mmol) a 1,10-dibromdekanu (0,91 g, 3,05 mmol) podle obecné metody C v 62% výtěžku (0,88g, 1,89 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDC13): 0,92 (t, 6H,JVic = 8,0); 1,24-1,44 (m, 16H); 1,61-1,69 (m, 8H); 3,97-4,04 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13: 13,59; 18,74; 25,50; 29,12; 29,40; 30,46; 32,47 (d, Jc,p = 6,0); 65,60; 65,88 (d, Jc,p = 6,0); 125,91 (d, Jc,p = 184,1); 135,36 (d, Jc,p = 2,0).
3Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,77.
IR vmax (KBr) 3090 (vw), 3001 (vw), 2962 (s), 2935 (vs), 2850 (s), 1612 (w), 1463 (m), 1395 (m), 1271 (m, sh), 1250 (vs), 1068 (vs), 1025 (vs), 985 (vs), 980 (m, sh), 726 (m).
HR-MS(ESE) Pro C22H44O6NaP2 (M+Na)+ vypočteno 489,25053, nalezeno 489,24997.
Příklad 29 Dibutyldodekan-l,12-diylbis(vinylfosfonát)
Dibutyldodekan-l,12-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 1 (1,50 g, 9,14 mmol) a 1,12-dibromdodekanu (1,0 g, 3,05 mmol) podle obecné metody C v 65% výtěžku (0,98g, 1,98 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (400,1 MHz, CDCI3): 0,92 (t, 6H,JVic = 8); 1,24-1,44 (m, 20H); 1,61-1,69 (m, 8H); 3,96-4,04 (m, 8H); 5,97-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDC13: 13,72; 18,87; 25,64; 29,28; 29,61; 29,64; 30,60; 32,61 (d, Jc,p = 7,0); 65,71; 66,03 (d, Jc,p = 6,0); 126,05 (d, Jc,p = 183,1); 135,45 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 19,74.
IR Vmax (KBr) 3086 (vw), 3007 (vw), 2959 (s), 2929 (vs), 2855 (s), 1613 (w), 1466 (m), 1397 (m), 1275 (m, sh), 1252 (vs), 1065 (vs), 1022 (vs), 985 (vs), 980 (m, sh), 721 (m).
HR-MS(ESI+) Pro C24H49O6P2 (M+H)+vypočteno 495,29989, nalezeno 495,29965.
Příklad 30 Dibutyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát)
-21 CZ 2019 - 769 A3
Dibutyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 1 (1,50 g, 9,14 mmol) a 1,14-dibromtetradekanu (1,09 g, 3,05 mmol) podle obecné metody C v 81% výtěžku (l,29g, 2,47 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (400,1 MHz, CDC13): 0,91 (t, 6H, JVic = 8,0); 1,23-1,43 (m, 24H); 1,60-1,68 (m, 8H); 3,96-4,04 (m, 8H); 5,96-6,33 (m, 6H).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3): 13,58; 18,73; 25,50; 29,15; 29,50; 29,55; 29,60; 30,45; 32,46 (d, Jc,p = 6,0); 65,62; 65,95 (d, Jc,p = 6,0); 125,85 (d, Jc,p = 184,1); 135,40 (d, Jc,p = 2,0).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 20,04.
IR vmax (KBr) 3091 (w), 3015 (m), 2963 (m), 2931 (s), 2872 (m), 2856 (m), 1614 (w), 1467 (w, sh), 1466 (w), 1400 (m), 1277 (m, sh), 1240 (m), 1020 (s), 988 (s), 980 (m, sh), 857 (w), 606 (w).
HR-MS(ESI+) Pro C26H520eNaP2 (M+Na)+vypočteno 545,31313, nalezeno 545,31335.
Příklad 31 Hexan-l,6-diyldi((Z)-non-3-en-l-yl)bis(vinylfosfonát)
Hexan-l,6-diyldi((Z)-non-3-en-l-yl)bis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 11 (2 g, 8,61 mmol) a 1,14-dibromhexanu (0,74 g, 3,01 mmol) podle obecné metody C v 23% výtěžku (1,1 g, 2 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 0,91 (t, J= Ίβ Hz, 6H); 1,24-1,47 (m, 16H); 1,64-1,77 (m, 4H); 2,01-2,09 (qd, J= 7,3, 1,6 Hz, 4H); 2,34-2,56 (m, 4H); 4,03 (qd, J= 6,9, 4,5 Hz, 8H); 5,305,59 (m, 4H); 5,98-6,41 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 14,04; 22,54; 25,14; 27,32; 28,66 (d, J= 6,4 Hz); 29,20; 30,34 (d, J= 6,4 Hz); 31,46; 65,23 (d, J= 5,8 Hz); 65,65 (d, J= 5,8 Hz); 76,68; 77,00; 77,32; 123,67;
125,77 (d, J= 184,1 Hz); 133,31; 135,58 (d, 7=2,0 Hz).
TfH} NMR (162,0 MHz, CDCI3): 20,09.
-22 CZ 2019 - 769 A3
IR Vmax (CHCE) 3090 (vw), 2959 (s), 2931 (s), 2872 (m), 2859 (m), 1653 (vw), 1614 (w), 1468 (w), 1455 (w, sh), 1434 (vw), 1400 (w), 1380 (w), 1279 (w), 1240 (s), 1070 (m, sh), 1054 (s), 1004 (vs), 986 (s, sh).
HR-MS(ESE) Pro C28H53O6P2 (M+H)+vypočteno 547,33119, nalezeno 547,33133.
Příklad 32 Diisobutyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát)
V
Diisobutyltetradekan-l,14-diylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 14 (527 mg, 3,21 mmol) a 1,14-dibromotetradekanu, (381 mg, 1,07 mmol) podle obecné metody C v 89% výtěžku (496 mg, 0,95 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 6,38-5,96 (m, 6H); 4,08-3,96 (m, 4H); 3,77 (tt, J= 6,7, 1,0 Hz, 4H); 1,94 (dp, J= 13,3, 6,7 Hz, 2H); 1,66 (dt, J= 8,2, 6,5 Hz, 4H); 1,44-1,20 (m, 20H); 0,94 (d, 7= 6,7 Hz, 12H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 19,95.
13CNMR(101 MHz, Chloroform-7) δ 135,53; 125,97 (d,7= 184,6 Hz); 71,92 (d, J= 6,1 Hz); 66,09 (d, J= 6,0 Hz); 30,62 (d, J= 6,3 Hz); 29,76; 29,70; 29,65; 29,31 (d, J= 7,3 Hz); 29,30; 25,66; 18,86.
IR vmax(CHCl3) 3091 (vw), 2964 (s), 2929 (vs), 2875 (m), 2856 (s), 1614 (w), 1471 (m), -1458 (w, sh), 1400 (m), 1370 (w), 1279 (m), 1239 (s), -1048 (s, sh), 1012 (vs), -988 (s, sh).
HR-MS(ESI+): Pro C26H53O6P2 (M + H)+ miz vypočteno 523,33119, nalezeno 523,33167 ± 0,91003 ppm. Pro C26H520eNaP2 (M + Na)+ miz vypočteno 545,31313, nalezeno 545,31342 ± 0,51726 ppm.
Příklad 33 Dodekan-l,12-diyldiisobutylbis(vinylfosfonát)
Dodekan-l,12-diyldiisobutylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 14 (523 mg, 3,19 mg) a 1,12-dibromododekanu, (98 %, 356 pl, 1,06 mmol)) podle obecné metody C v 69% výtěžku (360 mg, 0,73 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 6,60-5,95 (m, 6H); 4,01 (q, J= 6,9 Hz, 4H); 3,77 (td, J= 6,6, 1,6 Hz, 4H); 1,94 (dt, J= 13,3, 6,7 Hz, 2H); 1,65 (dt, J= 8,1, 6,6 Hz, 4H); 1,47-1,21 (m, 16H); 0,94 (d, J= 6,7 Hz, 12H).
-23 CZ 2019 - 769 A3 31P NMR (162 MHz, Chloroform-r/) δ 19,95.
13C NMR (101 MHz, Chloroform-r/) δ 135,54; 125,96 (d, J= 184,7 Hz); 71,92 (d, J= 6,2 Hz), 66,08 (d, J= 6,0 Hz); 30,61 (d, J= 6,4 Hz); 29,66; 29,63; 29,30 (d, J= 7,6 Hz); 29,30; 25,65;
18,88.
IRvmax(CHCl3) 3090 (vw), 2964 (s), 2930 (vs), 2875 (m), 2856 (s), 1614 (w), 1471 (s), 1399 (s), 1370 (m), 1279 (m), 1240 (vs), 1167 (w), 1047 (vs, sh), 1012 (vs, vbr), -988 (vs, sh), -965 (s, sh), 862 (m).
HR-MS(ESI+): Pro C24H480eNaP2 (M + Na)+ m/z vypočteno 517,28183, nalezeno 517,28131.
Příklad 34 Hexan-l,8-diyldihexylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Hexan-1,8-diyl dihexylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 3 pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém 28% výtěžku (0,41 g, 0,41mmol).
Ή NMR (500,2 MHz, CD3OD): 0,90-0,95 (m, 6H, CH3(CH2)4CH2O); 1,32-1,52 (m, 16H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 1,68-1,80 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 2,16-2,26 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,50-2,61 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,36-3,43 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,43-3,50 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,09-4,21 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O).
13C NMR (125,8 MHz, CD3OD): 14,37 (CH3(CH2)6CH2O); 21,33, 21,35 (d, Je? = 140,8, PCH2CH2N); 23,26 (NCH2CH2CH2NH2); 23,81, 26,14, 26,15, 26,29 (CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 31,37, 31,40, 31,55 (d, Jc,p = 5,9, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 32,49 (CH3(CH2)3CH2CH2O); 37,90 (NCH2CH2CH2NH2); 48,87 (PCH2CH2N); 51,07 (NCH2CH2CH2NH2); 68,05, 68,08, 68,25 (d, Jc,p = 6,7, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O).
31P{3H} NMR (202.5 MHz, CD3OD): 26,62.
IR vmax(CHCl3) 2957 (vs), 2933 (vs), 2860 (s), 2745 (s, br), 2640 (m, br), 2558 (m, br), 2051 (w, br), 1615 (m, br), 1513 (w, br), 1468 (m), 1397 (w, br), 1379 (w, sh), 1265 (m, sh), 1229 (m, br), 1060 (m), 1040 (m, sh), 998 (s).
HR-MS(ESI+): Pro C34H8oOeP2 (M + 2H)2+ z=2 m/z vypočteno 365,28018, nalezeno 365,28030.
Příklad 35 Hexan-l,8-diyldioktylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
-24 CZ 2019 - 769 A3
Hexan-l,8-diyldioktylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 5 pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 28 % (0,41 g, 0,41mmol).
Ή NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,88-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)6CH2O); 1,26-1,52 (m, 24H, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 1,67-1,79 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 2,17-2,27 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,52-2,62 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,36-3,45 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,51 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,07-4,23 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,47 (CH3(CH2)6CH2O); 21,28, 21,31 (d, Jc,p = 140,5, PCH2CH2N); 23,21 (NCH2CH2CH2NH2); 23,73, 26,14, 26,16, 26,63, 30,28, 30,37 (CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 31,36, 31,40, 31,60 (d, Jc,p = 6,0, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 32,99 (CH3(CH2)5CH2CH2O); 37,86 (NCH2CH2CH2NH2); 48,83 (PCH2CH2N); 50,98 (NCH2CH2CH2NH2); 68,01, 68,03, 68,22 (d, Jc,p = 6,6, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O).
31Ρ{Ή} NMR (202,4 MHz, CD3OD): 27,32.
HR-MS(ESE): Pro C38H88N6O6P2 (M+2H)2+ z=2 m/z vypočteno 393,31148, nalezeno 393,31156.
Příklad 36 Oktan-l,8-diyldipentylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Oktan-l,8-diyldipentylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 24 (0,50 g, 1 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 53 % (0,54 g, 0,57 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,92-0,96 (m, 6H, CH3(CH2)3CH2O); 1,36-1,44 (m, 16H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 1,69-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,49-2,59 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, JVic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,37-3,42 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,11-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
-25 CZ 2019 - 769 A3 13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,34 (CH3(CH2)3CH2O); 21,28 (d, Jc,p = 139,8, PCH2CH2N);
23,29 (NCH2CH2CH2NH2); 26,54, 28,79, 30,15, 30,16 (CH3(CH2)2CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 31,29, 31,56 (d, Jc,p = 6,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 37,89 (NCH2CH2CH2NH2); 48,84 (PCH2CH2N); 51,07 (NCH2CH2CH2NH2); 68,22 (d, Jc,p= 7,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
31P{H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,40.
IR vmax (KBr) 2933 (s), 2634 (s), 2558 (m), 1600 (m), 1467 (m), 1224 (m), 1173 (m, sh), 1070 (m, sh), 1047 (s), 997 (s).
HR-MS(ESI+): Pro C34H79N6O6P2 (M+H)+ vypočteno 729,55290, nalezeno 729,55308.
Příklad 37 Dihexyloktan-l,8-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dihexyloktan-l,8-diylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 21 (0,78 g, 1,58 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 57 % (0,88, g, 0,9 mmol).
HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,90-0,94 (m, 6H, CH3(CH2)4CH2O); 1,33-1,46 (m, 20H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 1,69-1,77 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,48-2,58 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,34-3,41 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,43-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,11-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)4CH2O, CH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 12,98 (CH3(CH2)4CH2O); 19,90 (d, Jc,p = 140,8, PCH2CH2N); 21,89 (NCH2CH2CH2NH2); 22,23, 24,90, 25,16, 28,78 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 30,17 (d, Jc.p = 6,0, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O; 31,10 (CH3(CH2)2CH2CH2CH2O); 36,49 (NCH2CH2CH2NH2) 47,42 (PCH2CH2N); 49,68 (NCH2CH2CH2NH2); 66,80, 66,86 ((d, Jc,p = 7,0, 6,0, CH3(CH2)4CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
31P{H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,42.
IR Vmax (KBr) 2966 (m), 2931 (m), 2872 (m), 2623 (w), 2553 (w), 1470 (m), 1384 (w), 1236 (w), 1050 (m), 1000 (m).
HR-MS(ESE): Pro C36H84N6O6P2 (M+2H)2+vypočteno 379,29583, nalezeno 379,29553.
Příklad 38 Děkan-l,10-diyldiisobutylbis(vinylfosfonát)
-26 CZ 2019 - 769 A3
Děkan-l,10-diyldiisobutylbis(vinylfosfonát) se připraví z látky v příkladu 14 (500 mg, 3,05 mmol) a 1,10-dibromdekanu (97 %, 314 pl, 1,01 mmol) podle obecné metody C v 88% výtěžku (416 mg, 0,89 mmol) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 6,37-5,94 (m, 6H); 4,01 (q, J= 6,8 Hz, 4H); 3,77 (td, 7=6,6, 1,6 Hz, 4H); 1,94 (dp, 7= 13,4, 6,7 Hz, 2H); 1,72-1,61 (m, 4H); 1,42-1,21 (m, 12H); 0,93 (d, 7= 6,7 Hz, 12H).
31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 19,92.
13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 135,56 (d, 7= 2,0 Hz); 125,94 (d, 7= 184,4 Hz); 71,92 (d, 7= 6,0 Hz); 66,04 (d, 7= 5,9 Hz); 30,60 (d, 7= 6,3 Hz); 29,54; 29,33; 29,25; 25,63; 18,86 (d, 7= 1,9 Hz).
IRvmaxíCHCh) 3091 (vw), 2964 (s), 2932 (vs), 2875 (m), 2857 (s), 1614 (w), 1471 (s), 1399 (s), 1370 (m), 1278 (s), 1240 (vs), 1167 (w), -1047 (s, sh), 1013 (vs, br), -990 (vs, sh), -965 (s, sh), 862 (m).
HR-MS(ESI+): Pro C22H440eNaP2 (M + Na)+ m/z vypočteno 489,25053, nalezeno 489,25012.
Příklad 39 Děkan-l,10-diyldiisobutylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dekan-l,10-diyldiisobutylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 38 (416 mg, 0,89 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 31 % (258 mg, 0,28 mmol).
'HNMR (401 MHz, Mcthanol-rý) δ 4,14 (q, 7= 6,7 Hz, 4H); 3,90 (tt, 7= 6,1, 3,2 Hz, 4H); 3,513,43 (m, 4H); 3,43-3,35 (m, 8H); 3,11 (t, 7= 7,5 Hz, 8H); 2,74-2,47 (m, 4H); 2,21 (h, 7= 6,4 Hz, 8H); 1,98 (dt, 7= 13,3, 6,6 Hz, 2H); 1,83-1,65 (m, 4H); 1,53-1,27 (m, 12H); 0,99 (d, 7= 6,7 Hz, 12H).
31P NMR (162 MHz, Mcthanol-rý) δ 28,59.
-27 CZ 2019 - 769 A3 13CNMR (101 MHz, Methanol-^) δ 73,92 (d, J = 7,1 Hz); 68,29 (d, J = 6,7 Hz); 51,09; 37,86; 31,63 (d, J= 5,9 Hz); 30,65; 30,47 (d, J= 6,4 Hz); 30,30; 26,63; 23,33; 21,86; 20,47, 19,02.
IR vmax(KBr tab. 1 mm) 2961 (s), 2929 (s), 2855 (m), 3200-2700 (vs, vbr), 2700-2500 (m, vbr), 1610 (m), 1513 (m), 1468 (s), 1401 (m), 1369 (m), 1227 (vs), 1005 (vs), -869 (m, sh), 851 (m), 767 (m), 725 (w).
HR-MS(ESE): Pro C34H79O6N6P2 (M + H)+ m/z vypočteno 729,55308, nalezeno 729,55268.
Příklad 40 Dibutyldekan-l,10-diybis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dibutyldekan-l,10-diylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 28b (172 mg, 0,37 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 55 % (0,63 g, 0,67 mmol).
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,96-0,99 (m, 6H, CH3(CH2)2CH2O); 1,35-1,50 (m, 16H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,67-1,76 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,48-2,58 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, .A,c = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,35-3,41 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,11-4,17 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 13,96 (CH3(CH2)2CH2O); 19,79 (NCH2CH2CH2NH2); 21,27 (d, Jc,p = 149,8. PCH2CH2N); 23,25, 26,60, 30,26, 30,59 (CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 31,59, 33,60 (d, Jc? = 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,85 (PCH2CH2N); 51,06 (NCH2CH2CH2NH2); 67,91, 68,24 (d, Jc,p = 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
31P{'H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,42.
IRvmax (KBr) 2932 (vs), 2632 (m), 2558 (m), 1598 (m), 1467 (m), 1224 (m), 1172 (m sh), 1070 (m, sh), 1063 (m), 1018 (vs), 997 (m, sh).
HR-MS(ESI+): Pro C34H79N6O6P2 (M+H)+vypočteno 729,55255, nalezeno 729,55308.
Příklad 41 Děkan-l,10-diyldipentylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
-28 CZ 2019 - 769 A3
Děkan-l,10-diyldipentylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 25 (0,83 g, 1,67 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 45 % (0,73 g, 0,75 mmol).
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,93-0,96 (m, 6H, CH3(CH2)3CH2O); 1,34-1,44 (m, 20H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,69-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,48-2,58 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,37-3,41 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,11-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,35 (CH3(CH2)3CH2O); 21,25 (d, Jc?= 140,8, PCH2CH2N); 23,27 (NCH2CH2CH2NH2); 23,30, 26,62, 28,80, 30,29, 30,63 (CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 31,29, 31,61 (d, Jc? = 6,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,83 (PCH2CH2N); 51,07 (NCH2CH2CH2NH2); 68,20, 68,27 (d, Jc? = 2,0, 3,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
31PfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,41.
IR vmax (KBr) 2929 (s), 2831 (m, sh), 2677-2543 (m), 1611 (m), 1514 (m), 1467 (m), 1390 (m), 1263 (m), 1228 (s), 1077-991 (s).
HR-MS(ESI+): Pro C36H83N6O6P2 (M+H)+ vypočteno 757,58403, nalezeno 729,58438.
Příklad 42 Děkan-l,10-diyldihexylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid
NHj
Dekan-l,10-diyldihexylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 22 (0,65 g, 1,24 mmol) a bis(3-terc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,65 g, 4,97 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 61 % (0,70 g, 0,76 mmol).
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,91-0,94 (m, 6H, CH3(CH2)4CH2O); 1,33-1,46 (m, 24H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,67-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,16-2,24 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,47-2,57 (m, 4H,
-29 CZ 2019 - 769 A3
PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, JVic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,35-3,40 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)4CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 12,98 (CH3(CH2)4CH2O); 19,80 (d, Jc,p = 140,8, PCH2CH2N); 21,91 (NCH2CH2CH2NH2); 22,23, 24,91, 25,24, 28,91, 29,26 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 30,02 (d, Jc,p = 6,0, 5,0, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 31,11 (CH3(CH2)2CH2CH2CH2O); 36,48 (NCH2CH2CH2NH2); 47,64 (PCH2CH2N); 49,68 (NCH2CH2CH2NH2); 66,85 (d, Jc,p = 7,0, CH3(CH2)4CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
31PfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,45.
IR vmax (KBr) 2974 (m), 2927 (w), 2895 (w), 2635 (w), 2510 (w), 1601 (w, sh), 1383 (w), 1273 (w), 1089 (m), 1050 (m).
HR-MS(ESI+): Pro C38H87N6O6P2 (M+H)+vypočteno 785,61568, nalezeno 785,61479.
Příklad 43 Děkan-l,10-diyldioktylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid
Děkan-l,10-diyldioktylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 5 pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 32 % (1,18 g, 1,12 mmol).
Ή NMR (500,2 MHz, CD3OD): 0,88-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)6CH2O); 1,26-1,46 (m, 32H, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,68-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,17-2,26 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,49-2,59 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,36-3,43 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,43-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (125,8 MHz, CD3OD): 14,45 (CH3(CH2)6CH2O); 21,28 (d, Jc,p = 140,2, PCH2CH2N); 23,22 (NCH2CH2CH2NH2); 23,69, 26,62, 26,64, 30,24, 30,29, 30,34, 30,62 (CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 31,58, 31,59 (d, Jc.p = 5,8, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 32,96 (CH3(CH2)5CH2CH2O); 37,88 (NCH2CH2CH2NH2); 48,85 (PCH2CH2N); 51,04 (NCH2CH2CH2NH2); 68,23 (d, Jc,p = 6,7, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
31PfH} NMR (202.5 MHz, CD3OD): 26,64.
HR-MS(ESI+) Pro C42H96N6O6P2 (M+2H)2+vypočteno 421,34278, nalezeno 421,34273.
-30CZ 2019 - 769 A3
Příklad 44 Děkan-l,10-diyldidecylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid
Děkan-l,10-diyldidecylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 6 pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 46 % (0,41 g, 0,41mmol).
Ή NMR (500,2 MHz, CD3OD): 0,88-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)8CH2O); 1,25-1,46 (m, 40H, CH3(CH2)7CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,68-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)7CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,16-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,49-2,58 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, JVIC = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,36-3,42 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)7CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (125,8 MHz, CD3OD): 14,46 (CH3(CH2)8CH2O); 21,26 (d, Jc,p = 140,3, PCH2CH2N); 23,26 (NCH2CH2CH2NH2); 23,72, 26,62, 26,64, 30,29, 30,31, 30,45, 30,66, 30,69 (CH3(CH2)7CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 31,59, 31,62 (d, Jc,p = 5,8, CH3(CH2)7CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 33,05 (CH3(CH2)7CH2CH2O); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,83 (PCH2CH2N); 51,06 (NCH2CH2CH2NH2); 68,24 (d, Jc,p = 6,6, CH3(CH2)7CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
31Ρ{Ή} NMR (202,5 MHz, CD3OD): 26,65.
IR vmax (KBr) 2956 (vs), 2925 (vs), 2854 (vs), 2675 (m, br), 2620 (m, br), 2546 (s, br), 2059 (w, br), 1628 (m, sh), 1607 (m), 1542 (m), 1510 (m), 1484 (m), 1468 (m), 1456 (m, sh), 1401 (w), 1390 (w), 1377 (w, sh), 1338 (vw), 1305 (w), 1227 (s), 1075 (m), 1022 (s, sh), 992 (s), 722 (w).
HR-MS(ESE) Pro C46Hi04N6O6P2 (M+2H)2+ vypočteno 449,37408, nalezeno 449,37398.
Příklad 45 Dodekan-l,12-diyldiisobutylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
-31 CZ 2019 - 769 A3
Dodekan-l,12-diyldiisobutylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 33 (360 mg, 0,728 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 6 % (43 mg, 43,6 pmol).
Ή NMR (401 MHz, Mcthanol-fy) δ 4,15 (dt, J= 7,8, 6,6 Hz, 4H); 3,92 (td, J= 6,6, 2,4 Hz, 4H); 3,55-3,42 (m, 4H); 3,43-3,34 (m, 8H); 3,11 (t, J= 7,5 Hz, 8H); 2,67-2,46 (m, 4H); 2,33-2,15 (m, 8H); 1,99 (dp, J= 13,3, 6,7 Hz, 2H); 1,86-1,65 (m, 4H); 1,53-1,28 (m, 16H); 1,00 (d, J= 6,7 Hz, 12H).
31P NMR (162 MHz, Mcthanol-fy) δ 27,12.
13C NMR (101 MHz, Mcthanol-fy) δ 73,92 (d, J= 6,6 Hz); 68,29 (d, J= 6,7 Hz); 51,09; 37,87; 31,63 (d, J= 5,5 Hz); 30,74; 30,71; 30,47 (d, J= 6,4 Hz); 30,32; 26,62; 23,32; 21,88; 20,49; 19,03.
IR vmax(KBrtab. 1 mm) 3200-2700 (vs, vbr), 2961 (s), 2927 (s), 2854 (m), 2700-2500 (m), 1607 (m), 1510 (w), 1470 (m), 1400 (w), 1369 (w), 1226 (m), 1002 (s), -869 (w, sh), 851 (m), 768 (w), 724 (vw).
HR-MS(ESI+): Pro C36H83OeN6P2 (M + H)+ m/z vypočteno 757,58438, nalezeno 757,58375.
Příklad 46 Dibutyldodekan-l,12-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dibutyldodekan-l,12-diylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 29 (0,97 g, 1,96 mmol) a bis(3-íerc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (2,60 g, 7,84 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 48 % (0,73 g, 0,75 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,95-0,99 (m, 6H, CH3(CH2)2CH2O); 1,32-1,50 (m, 20H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 1,64-1,76 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 2,16-2,24 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,47-2,57 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, JVic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,35-3,40 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44-3,46 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,17 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 13,96 (CH3(CH2)2CH2O); 19,79 (NCH2CH2CH2NH2); 21,27 (d, Jc? = 140,8. PCH2CH2N); 23,24, 26,60, 30,26, 30,59 (CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 31,59, 33,60 (d, Jc? = 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,84 (PCH2CH2N); 51,05 (NCH2CH2CH2NH2); 67,90, 68,24 (d, Jc,p= 6,0, 7,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
31PfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,43.
-32CZ 2019 - 769 A3
IR vmax (KBr) 2930 (s), 2780 (m), 2630 (m), 2557 (m), 1597 (m), 1467 (m), 1226 (m), 1168 (m, sh), 1070 (m, sh), 1064 (m), 1020 (s), 1004 (s).
HR-MS(ESI+) Pro C36H83N6O6P2 (M+2H)2+vypočteno 757,58402, nalezeno 757,58438.
Příklad 47 Dodekan-1,12-diyldipentylbis((2-(bis(3 -aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dodekan-l,12-diyldipentylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 26 (1,10 g, 2,10 mmol) a bis(3 -terc-butyloxykarbonylaminopropyl )aminu (2,79 g, 8,42 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 58 % (0,78 g, 0,84 mmol).
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,93-0,96 (m, 6H, CH3(CH2)3CH2O); 1,34-1,44 (m, 24H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 1,69-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,49-2,59 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,34-3,43 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,45-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,35 (CH3(CH2)3CH2O); 21,27 (d, Jc,p = 139,8, PCH2CH2N); 23,24 (NCH2CH2CH2NH2); 23,29, 26,62, 28,79, 30,30, 30,68, 30,71 (CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 31,29, 31,60 (d, Jc,p = 5,0, 6,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,86 (PCH2CH2N); 51,05 (NCH2CH2CH2NH2); 68,20, 68,26 (d, Jc.p = 3,0, 4,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
31P{3H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,38.
IR Vmax (KBr) 2930 (vs), 2631 (m, sh), 2557 (m, sh), 1599 (m), 1467 (m), 1226 (s), 1170 (m, sh), 1065 (m, sh), 1052 (s, sh), 995 (s).
HR-MS(ESI+) Pro C38H88N6O6P2 (M+2H)2+ vypočteno 393,31141, nalezeno 393,31148.
Příklad48 Dodekan-1,10-diyldioktylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid
-33 CZ 2019 - 769 A3
Dodekan-1,10-diyldioktylbis((2-(bis(3 -aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 6 pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 36 % (0,67 g, 0,61 mmol).
Ή NMR (500,2 MHz, CD3OD): 0,88-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)6CH2O); 1,26-1,46 (m, 36H, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 1,68-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 2,15-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,46-2,57 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,34-3,41 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,41-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,09-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)5CH2CH2O,
OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
13C NMR (125,8 MHz, CD3OD): 14,45 (CH3(CH2)6CH2O); 21,24 (d, Jc,p = 140,4, PCH2CH2N); 23,29 (NCH2CH2CH2NH2); 23,71, 26,64, 26,64, 30,26, 30,35, 30,36, 30,74, 30,77 (CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 31,61, 31,63 (d, Jc,p = 5,8, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 32,98 (CH3(CH2)5CH2CH2O); 37,88 (NCH2CH2CH2NH2); 48,80 (PCH2CH2N); 51,08 (NCH2CH2CH2NH2); 68,26 (d, Jc,p = 6,7, CH3(CH2)5CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O).
31P{3H} NMR (202,5 MHz, CD3OD): 26,67.
HR-MS(ESI+) Pro C44Hi00N6O6P2 (M+2H)2+z=2 vypočteno 435,35843, nalezeno 435,35823.
Příklad 49 Bis(2-benzylethyl)dodekan-l, 12-diylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid
Bis(2-benzylethyl)dodekan-l,12-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 7 (1 g, 5 mmol) a bis(3-terc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,37 g, 4,14 mmol) pomocí obecných metod C, D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 15 % (0,78 g, 0,73 mmol).
Ή NMR (500,2 MHz, CD3OD): 1,28-1,37 (m, 16H, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 1,59-1,67 (m, 4H, OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 2,13-2,22 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,41-2,51 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,03 (t, 4H, Jvic = 6,6, OCH2CH2Ph); 3,09 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,30-3,36 (m, 12H, NCH2CH2CH2NH2, PCH2CH2N); 3,91-4,03 (m, 4H,
OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 4,30-4,40 (m, 4H, OCH2CH2Ph).
13C NMR (125,8 MHz, CD3OD): 21,18 (d, Jc,p = 140,5, PCH2CH2N); 23,23 (NCH2CH2CH2NH2); 26,53, 30,25, 30,64, 30,68 (OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 31,50 (d, Jc,p = 6,0,
-34CZ 2019 - 769 A3
OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 37,71 (d, Jc,p = 6,3, OCH2CH2Ph); 37,86 (NCH2CH2CH2NH2); 48,68 (PCH2CH2N); 51,04 (NCH2CH2CH2NH2); 68,11 (d, Jc,p = 6,8,
OCH2CH2(CH2)8CH2CH2O); 68,58 (d, Jc,p = 6,8, OCH2CH2Ph).
31PfH} NMR (202,5 MHz, CD3OD): 26,48.
IR vmax (KBr) 3064 (s, sh), 3015 (s), 2927 (vs), 2854 (s), 2848 (m, sh), 2635 (m, vbr), 2556 (m, vbr), 2037 (w, vbr), 1618 (m), 1607 (m, sh), 1520 (w, sh), 1497 (m), 1467, 1455 (m), 1395 (w, br), 1256 (m, sh), 1230 (m), 1155 (w), 1061 (m), 1009 (s), 999 (s), 847 (vw), 751 (w), 700 (m).
HR-MS(ESE) Pro C44H84N6O6P2 (M+2H)2+z=2 vypočteno 427,29583, nalezeno 427,29590.
Příklad 50 Tetradekan-l,14-diyldiisobutylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Η,Ν /—1/
>
HaN V—-R' MH a
X/
Tetradekan-l,14-diyldiisobutylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 32 (496 mg, 0,949 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 43 % (409 mg, 0,407 mmol).
Ή NMR (401 MHz, Methanol-74) δ 4,15 (dt, J= 7,7, 6,6 Hz, 4H); 3,92 (td, J= 6,6, 2,5 Hz, 4H); 3,52-3,43 (m, 4H); 3,43-3,36 (m, 8H); 3,11 (t, J= 7,5 Hz, 8H); 2,64-2,45 (m, 4H); 2,22 (h, J= Ί,Ί, 7,1 Hz, 8H); 1,99 (dp, J= 13,3, 6,6 Hz, 2H); 1,84-1,64 (m, 4H); 1,53-1,22 (m, 20H); 1,00 (d, 7 =6,7 Hz, 12H).
31P NMR (162 MHz, Methanol-74) δ 28,60.
13C NMR (101 MHz, Methanol-74) δ 73,92 (d, 7= 7,0 Hz); 68,29 (d, 7= 6,8 Hz); 51,07; 37,86; 31,62 (d, 7= 5,8 Hz); 30,81; 30,76; 30,71; 30,46 (d, 7= 6,3 Hz); 30,31; 26,62; 23,30; 21,87; 20,48; 19,03.
IR vmax(KBrtab. 1 mm) 3200-2700 (vs, vbr), 2960 (s), 2926 (vs), 2854 (s), 2700-2500 (m), 1608 (m), 1511 (m), 1468 (m), 1400 (m), 1369 (w), 1227 (s), 1004 (vs), 852 (m), 768 (w), -725 (w, sh).
HR-MS(ESI+): Pro C38H87OeN6P2 (M + H)+ m/z vypočteno 785,61568, nalezeno 785,61523.
Příklad 51 Dibutyltetradekan-l,14-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
-35 CZ 2019 - 769 A3
Dibutyltetradekan-1,14-diylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 30 (0,46 g, 0,88 mmol) a bis(3-íerc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (0,87 g, 2,64 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 57 % (0,50 g, 0,50 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,95-0,99 (m, 6H, CH3(CH2)2CH2O); 1,31-1,50 (m, 24H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 1,67-1,76 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O); 2,16-2,24 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,47-2,57 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,35-3,42 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,17 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 13,96 (CH3(CH2)2CH2O); 21,24 (d, Jc,p = 140,8, PCH2CH2N); 23,28 (NCH2CH2CH2NH2); 19,80, 26,61, 30,30, 30,70, 30,75, 30,79 (CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 31,59, 33,61 (d, Jc,p = 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O); 37,86 (NCH2CH2CH2NH2); 48,90 (PCH2CH2N); 51,08 (NCH2CH2CH2NH2); 67,92, 68,27 (d, Jc,p= 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O).
31Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,40.
IR vmax (KBr) 2966 (m), 2928 (m), 2625 (m), 1604 (m), 1468 (m), 1384 (m), 1230 (m), 1050 (m), 1021 (m).
HR-MS(ESE): Pro C38H87N6O6P2 (M+H)+vypočteno 785,61506, nalezeno 785,61568.
Příklad 52 Tetradekan-l,14-diyldipentylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Tetradekan-l,14-diyldipentylbis((2-(bis(3-aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 27 (0,61 g, 1,12 mmol) a bis(3-íerc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,35 g, 4,47 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 57 % (0,68 g, 0,65 mmol).
ŘNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,92-0,97 (m, 6H, CH3(CH2)3CH2O); 1,34-1,44 (m, 28H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 1,69-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O,
-36CZ 2019 - 769 A3
OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,48-2,58 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,37-3,43 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44-3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,34 (CH3(CH2)3CH2O); 21,25 (d, Jc,p = 139,8, PCH2CH2N); 23,26 (NCH2CH2CH2NH2); 23,30, 26,62, 28,80, 30,31, 30,70, 30,74, 30,79 (CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 31,29, 31,61 (d, Jc,p = 4,0, 6,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2); 48,83 (PCH2CH2N); 51,06 (NCH2CH2CH2NH2); 68,21, 68,27 (d, Jc,p= 4,0, 5,0, CH3(CH2)2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O).
31Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,41.
IR vmax (KBr) 2928 (s), 2623 (m), 2553 (m), 1598 (m), 1468 (m), 1230 (m), 1171 (m), 1080 (m, sh), 1047 (m), 995 (vs).
HR-MS(ESE): Pro C4oH9iN606P2 (M+H)+vypočteno 813,64643, nalezeno 813,64698.
Příklad 53 Dihexyltetradekan-l,14-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid
li
Mb
Dihexyl tetradekan-1,14-diylbis((2-(bis(3 -aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)tetrahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 27 (0,85 g, 1,47 mmol) a bis (3-íerc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,95 g, 5,88 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 65 % (0,93 g, 0,95 mmol).
'HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,91-0,94 (m, 6H, CH3(CH2)4CH2O); 1,33-1,44 (m, 32H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 1,69-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O); 2,17-2,25 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,48-2,57 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,37-3,41 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10-4,16 (m, 8H, CH3(CH2)4CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 12,99 (CH3(CH2)4CH2O); 19,90 (d, Jc,p= 139,8, PCH2CH2N); 21,87 (NCH2CH2CH2NH2); 22,24, 24,92, 25,24, 28,92, 29,32, 29,36, 29,41 (CH3CH2 CH2CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)ioCH2CH20); 29,34 (d, Jc,p = 4,0, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O); 31,11 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2O); 36,48 (NCH2CH2CH2NH2); 47,44 (PCH2CH2N); 49,68 (NCH2CH2CH2NH2); 66,82, 66,89 (d, Jc,p = 2,0, CH3(CH2)4CH2O, OCH2CH2(CH2)i0CH2CH2O).
31P{'H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,40.
IR vmax (KBr) 2925 (s), 2957 (s), 2857 (s), 2678 (m), 2488 (m, sh), 1608 (m ,sh). 1489 (m), 1467 (m), 1391 (m), 1227 (s), 1037 (m), 992 (s).
-37CZ 2019 - 769 A3
HR-MS(ESI+): Pro C49H96N6O6P2 (M+2H)2+vypočteno 421,34278, nalezeno 421,34226.
Příklad 54 Dihexyloktan-l,8-diylbis((2-(bis(2aminoethyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dihexyloktan-1,8-diylbis((2-(bis(2-aminoethyl)amino)ethyl)fosfonát) hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 21 (0,4 g, 0,81 mmol) a bis (3-íerc-butyloxykarbonylaminoethyl)aminu (0,98 g, 3,24 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 31 % (0,21 g, 0,25 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,90-0,94 (m, 6H, CH3(CH2)4CH2O); 1,32-1,45 (m, 20H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 1,68-1,76 (m, 8H, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 2,31-2,40 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10-3,26 (m, 12H, PCH2CH2N, NCH2CH2NH2); 3,29-3,31 (m, 8H, NCH2CH2NH2); 4,06-4,14 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 14,38 (CH3(CH2)4CH2O); 21,78 (d, Jc,p = 138,8, PCH2CH2N); 23,63, 26,33, 26,54, 26,58, 30,18 (CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 31,57, 32,51 (d, Jcp = 5,0, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O); 36,96 (PCH2CH2N);
48,42 (NCH2CH2NH2); 51,50 (NCH2CH2NH2); 67,89, 67,96 (d, Jc,p = 3,0, 4,0, CH3(CH2)3CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)4CH2CH2O).
31PfH} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 31,25.
IR vmax (KBr) 2926 (m), 2793 (s), 2677 (m), 2617 (m), 2542 (s), 2438 (m, sh), 1611 (m), 1514 (m), 1467 (m), 1390 (m), 1228 (s), 1050 (m, sh), 990 (s).
HR-MS(ESI+): Pro C30H69N4O6P2 (M+H)+vypočteno 701,52178, nalezeno 701,52194.
Příklad 55 Dibutyldekan-l,10-diylbis((2-(bis(2aminoethyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Dibutyldekan-1,10-diylbis((2-(bis(2-aminoethyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 28b (0,83 g, 1,77 mmol) a bis(3-íerc-butyloxykarbonylaminoethyl)aminu (2,15 g, 7,08 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 29 % (0,40 g, 0,49 mmol).
-38 CZ 2019 - 769 A3
HNMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,95-0,99 (m, 6H, CH3(CH2)2CH2O); 1,34-1,50 (m, 16H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 1,66-1,75 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 2,25-2,33 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,10-3,16 (m, 12H, PCH2CH2N, NCH2CH2NH2); 3,23-3,27 (m, 8H, NCH2CH2NH2); 4,05-4,13 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 12,57 (CH3(CH2)2CH2O); 20,81 (d, Jc.p = 138,8, PCH2CH2N); 18,42, 25,23, 28,87, 29,20 (CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 30,2, 32,2 (d, Jc,p = 6,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O); 35,42 (PCH2CH2N); 47,10 (NCH2CH2NH2); 50,10 (NCH2CH2NH2); 66,2, 66,6 (d, Jc,p= 7,0, CH3CH2CH2CH2O, OCH2CH2(CH2)6CH2CH2O).
31P{H} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,43.
IR vmax (KBr) 2961 (m), 2926 (m), 2674 (m, sh), 2551 (m, br), 1613, (m), 1467 (m), 1391 (m), 1260 (m), 1236 (m), 1066 (m, sh), 991 (m, sh).
HR-MS(ESE): Pro C30H7iN6O6P2 (M+H)+vypočteno 673,49047, nalezeno 673,49048.
Příklad 56 Hexan-l,6-diyldi((Z)-okt-3-en-l-yl) bis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Hexan-1,6-diyldi((Z)-okt-3-en-1 -yl)bis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 17 (0,59 g, 1,14 mmol) a bis(3-terc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,50, 4,55 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 50 % (0,66 g, 0,66 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,89-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 1,32-1,37 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 1,44-1,51 (m, 4H, OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 1,70-1,78 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 2,06-2,11 (CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 2,20-2,27 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,43-2,50 (m, 4H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 2,54-2,63 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,13 (t, 8H, Jvic = 8,0, NCH2CH2CH2NH2); 3,38-3,49 (m, 12H, NCH2CH2CH2NH2, PCH2CH2N); 4,09-4,20 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 5,38-5,45 (m, 2H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 5,53-5,60 (m, 2H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 13,01 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 20,06 (d, Jc,p= 136,8, PCH2CH2N); 21,83 (NCH2CH2CH2NH); 21,99 (CH3CH2CH2CH2CHCHCH2CH2O); 24,77 (OCH2CH2(CH2)2CH2CH2O); 26,71 (CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 28,27 (d, Jc.p = 6,0, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 29,98 (d, Jc,p = 6,0, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 31,53 (CH3CH2CH2CH2CHCHCH2CH2O); 36,59 (NCH2CH2CH2NH2); 47,54 (PCH2CH2N); 49,65 (NCH2CH2CH2NH2); 66,23 (d, Jc,p= 7,0, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 66,67 (dd, Jc,p = 7,0, 2,0,
-39CZ 2019 - 769 A3
OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 123,68 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 132,89 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O.
31Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,46.
IRvmax (KBr) 3432 (m, br), 3015 (s), 2957 (vs), 2931 (vs), 2872 (s), 2500-2300 (vs, vbr), 1611 (m), 1467 (m), 1380 (w, sh), 1228 (m), 1055 (s), 1003 (s).
HR-MS(ESE): Pro C38H84O6N6P2 (M+2H)2+vypočteno 391,29583, nalezeno 391,29589.
Příklad 57 Di((Z)-okt-3-en-l-yl)pentan-l,5-diylbis((2-(bis(3aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid
Di((Z)-okt-3 -en-1 -yl)pentan-1,5 -diylbis((2-(bis(3 aminopropyl)amino)ethyl)fosfonát)hexahydrochlorid se připraví z látky v příkladu 16 (0,54 g, 1,07 mmol) a bis(3-terc-butyloxykarbonylaminopropyl)aminu (1,42 g, 4,28 mmol) pomocí obecných metod D a E, ve formě bílého amorfního prášku v celkovém výtěžku 51 % (0,53 g, 0,54 mmol).
Ή NMR (400,1 MHz, CD3OD): 0,90-0,93 (m, 6H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 1,28-1,39 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 1,51-1,59 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH2O); 1,74-1,81 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2CH2O); 2,06-2,11 (CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 2,21-2,28 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,45-2,51 (m, 4H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 2,57-2,66 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,14 (t, 8H, Jvic = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,42-3,50 (m, 12H, NCH2CH2CH2NH2, PCH2CH2N); 4,09-4,22 (m, 8H, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 5,39-5,45 (m, 2H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 5,52-5,58 (m, 2H, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O).
13C NMR (100,6 MHz, CD3OD): 13,03 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 20,13 (d, Jc,p= 139,8, PCH2CH2N); 21,43 (OCH2CH2CH2CH2CH2O); 21,82 (NCH2CH2CH2NH2); 21,99 (CH3CH2CH2CH2CHCHCH2CH2O); 26,72 (CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 28,27 (d, Jc,p = 6,0, CH3(CH2)2CH2CHCHCH2CH2O); 29,58 (d, Jc,p = 6,0, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 31,53 (CH3CH2CH2CH2CHCHCH2CH2O); 36,62 (NCH2CH2CH2NH2); 47,57 (PCH2CH2N); 49,65 (NCH2CH2CH2NH2); 66,25 (d, Jc,p= 6,0, CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 66,59 (dd, Jc,p = 6,0, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O); 123,71 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O); 132,87 (CH3(CH2)3CHCHCH2CH2O.
31Ρ{Ή} NMR (162,0 MHz, CD3OD): 28,45.
IR Vmax (KBr) 3435 (s, br), 3015 (m, sh), 2957 (m), 2927 (m), 2872 (m), 2857 (m), 2500-2300 (m, br), 1626 (w), 1467 (w), 1379 (w), 1275 (w, sh), 1226 (w), 1004 (m).
HR-MS(ESI+): Pro C37H82O6N6P2 (M+2H)2+ vypočteno 384,28801, nalezeno 384,28824.
-40 CZ 2019 - 769 A3
Antibakteriální aktivita
Antibakteriální aktivita se měří pomocí standardní mikrodiluční metody určující minimální inhibiční koncentraci (MIC) testovaného vzorku, která vede k inhibici bakteriálního růstu. Pro testy se použijí jednorázové mikrotitrační destičky. Vzorky se rozpustí v infuzní živné půdě z mozku a srdce (BHI, HiMedia Laboraties Pvt. Ltd., Česká republika) a Mueller-Hintonově bujónu (HiMedia Laboraties, viz výše) na výslednou koncentraci v rozmezí od 200 pg/ml do 1,5625 pg/ml. Destičky se inokulují standardním množstvím testované bakterie - hustota inokula v jamce odpovídá 105-6 CFU/ml (jednotek vytvářejících kolonie/ml, resp. počet viabilních bakteriálních buněk/ml). Hodnoty MIC se odečtou po 24/48 hodinách inkubace při 37 °C jako minimální inhibiční koncentrace testované látky, při které je inhibován růst bakterie. Minimální baktericidní koncentrace (MBC) je charakterizována jako minimální koncentrace vzorku nutná k docílení nevratné inhibice, tedy k usmrcení bakterie po uplynutí definované doby inkubace. MBC se určí inokulační metodou. Pomocí aplikátoru se odebere 10 μΐ z jamky mikrotitrační destičky s definovanou koncentrací testované látky a inokuluje se na povrch krevního agaru (Trios, Česká republika). MBC se určí jako nejnižší koncentrace, která inhibuje viditelný růst použité bakterie na agaru.
Tabulka 2: Antibakteriální aktivita připravených látek měřená jako MIC (která ve většině případů odpovídá v rámci jednoho ředění MBC) jak bylo uvedeno výše. Podtržené bakteriální kmeny jsou zástupci rezistentních bakterií.
| Látka z příkl. | Escherichia coli ATCC 25922 = CCM 3954 | Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 = CCM 3955 | Enterococcus faecalis ATCC 29212 = CCM 4224 | Staphylococcus aureus ATCC 29213 = CCM 4223 | Staphylococcus epidermidis CCM 7221 | Staphylococcus aureus 4591 | Enterococcus faecium 419/ANA | Escherichia coli CE5556 | Enterobacter kobei 3683 | Pseudomonas aeruginosa R | Candida albicans ATCC 90028 = CCM 8161 | ||
| 34 | 32 | >128 | 128 | 8 | 4 | 16 | >128 | 128 | >128 | >128 | 128 | ||
| 35 | 0.5 | 2 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 8 | 1 | 2 | 2 | 16 | ||
| 36 | 128 | >128 | >128 | 16 | 4 | 8 | >128 | >128 | >128 | 128 | 128 | ||
| 37 | 2 | 16 | 16 | 1 | 0,5 | 2 | >128 | 8 | >128 | 64 | 32 | ||
| 39 | 128 | 128 | 64 | 32 | 8 | 16 | 128 | 128 | >128 | 64 | >128 | ||
| 40 | >128 | >128 | 128 | 16 | 4 | 8 | >128 | >128 | >128 | >128 | 128 | ||
| 41 | 64 | 16 | 32 | 2 | 1 | 2 | 128 | 128 | >128 | 8 | 64 | ||
| 42 | 2 | 4 | 4 | 0,5 | 0,5 | 1 | 32 | 8 | 64 | 8 | 16 | ||
| 43 | 0.5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| 44 | 2 | 4 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 4 | 4 | ||
| 45 | >128 | 32 | 32 | 4 | 1 | 4 | 128 | >128 | >128 | 16 | 64 | ||
| 46 | 128 | 32 | 32 | 4 | 1 | 4 | >128 | >128 | >128 | 16 | 64 | ||
| 47 | 16 | 4 | 2 | 1 | 0,5 | 1 | 16 | 32 | 128 | 4 | 16 | ||
| 48 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | ||
| 49 | 4 | 8 | 4 | 1 | 0,5 | 4 | 32 | 16 | 128 | 8 | 8 | ||
| 50 | 16 | 4 | 4 | 2 | 0,5 | 1 | 2 | 2 | 8 | 2 | 4 | ||
| 51 | 16 | 4 | 4 | 2 | 0,5 | 2 | 16 | 32 | 64 | 4 | 32 | ||
| 52 | 2 | 4 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 2 | 2 | 8 | 2 | 4 | ||
| 53 | 1 | 2 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 2 | 1 | 2 | 4 | 2 | ||
| 54 | 4 | 8 | 8 | 1 | 0,5 | 1 | 64 | 16 | >128 | 8 | 16 | ||
| 55 | >128 | 64 | 128 | 2 | 2 | 4 | >128 | >128 | >128 | 64 | 32 | ||
| 56 | 2 | 16 | 16 | 1 | 0,5 | 1 | 64 | 2 | nd | 16 | 64 | ||
| 57 | 8 | 32 | 2 | 0,5 | 2 | 128 | 4 | 4 | nd | 32 | 64 |
-41 CZ 2019 - 769 A3
Testování hemolytické aktivity rozpustných vzorku
Krev od tří dárců se smíchá a centrifugu)e (10 min, 1000 g, 4 °C). Získané erytrocyty se třikrát promyjí roztokem NaCl (150 mmol.l1) a poté použijí pro experimenty. Zásobní roztoky vzorků se připraví v DMSO tak, aby výsledná koncentrace DMSO v NaCl byla 0,5 % (obj./obj.). Negativní kontrola je roztok NaCl s příslušným objemem DMSO. Pozitivní kontrola je 1% Triton-XlOO. Získané erytrocyty se naředí roztokem NaCl na 2% koncentraci a za neustálého promíchávání rozpipetují do zkumavek typu Eppendorf (250 μΐ). K takto připraveným erythrocytům se přidají vzorky, pozitivní a negativní kontrola a inkubují se (3 h, 37 °C). V průběhu inkubace jsou zkumavky promíchávány. Po centrifůgaci (5 min, 1000 g) se sleduje hemolytická aktivita stanovením hemoglobinu. Z naměřených hodnot absorbance se vypočte hodnota HC50. Test se provede v tripletech ve třech nezávislých opakováních. Železo Fe2+ hemoglobinu se oxiduje ferrikyanidem draselným na železo Fe3+ methemoglobinu, který poskytuje s kyanidem draselným stabilní kyanmethemoglobin, jehož koncentrace je stanovena spektrofotometricky. Po inkubaci erytrocytů s látkami se buňky centrifugují (5 min, 1000 g) a poté se k supematantu (40 μΐ) přidá Drabkinův roztok (200 μΐ) a po inkubaci (10 min) se změří absorbance při 540 nm.
Testování toxicity rozpustných vzorků
Testování toxicity rozpustných vzorku se provede na buněčné linii myších fibroblastů Balb/c 3T3. Kryoprezervované buňky se vyjmou z hluboce mrazicího boxu a ponechají se 1 min při teplotě místnosti a poté se sterilně přenesou do 25 cm2 lahve s 10 ml kultivačního média (DMFM. penicilín 100 U.ml1, L-glutamin 2 mmol.l1, streptomycin 100 mg.I1, fetální telecí sérum 5%, novorozenecké telecí sérum 5%). Buňky se uchovávají v inkubátoru nasyceném vodními parami při 37 °C a v atmosféře 5% CO2, médium se mění každých 48 až 72 h. Po dosažení monovrstvy se buňky opláchnou sterilním PBS (5 ml), uvolní inkubací 0,25 % roztokem trypsinu s EDTA (0,5 ml; 2 až 3 min, 37 °C), přidá se 5 ml kultivačního média a centrifugují se (10 min, 1300 rpm, teplota místnosti). Pelet se resuspenduje ve 20 ml kultivačního média a buňky se přenesou do 75 cm2 kultivační láhve a dále se kultivují. Po dosažení monovrstvy se buňky opláchnou sterilním PBS (10 ml) a uvolní inkubací s 0,25 % roztokem trypsinu s EDTA (1 ml; 2 až 3 min; 37 °C), resuspendují v 10 ml kultivačního média. Suspenze se centrifuguje (10 min; 1300 rpm; teplota místnosti). Pelet se resuspenduje v 10 ml kultivačního média a buňky se použijí do experimentů.
Zásobní roztoky se připraví v DMSO tak, aby výsledná koncentrace DMSO v médiu byla 0,5 % (v/v). Kontrolní buňky se připraví inkubací s příslušným objemem DMSO.
Koncentrace buněk se stanoví na základě barvení trypanovou modří. Buňky se naředí kultivačním médiem a vysejí na 96-jamkové desky v koncentraci 2xl05 buněk/ml v množství 0,2 ml na jamku. Po 24 hod inkubaci kultury (inkubátor Jouan - řízená atmosféra 95% vzduch, 5% CO2, nasycení vodní parou, 37 °C) se kultivační médium vymění za bezsérové obsahující testované látky a inkubuje se 24 h v inkubátoru za výše uvedených podmínek. Po 24 h inkubaci (37 °C, 5 % CO2) se sleduje buněčné poškození stanovením aktivity mitochondriálních dehydrogenáz (MTT test). Z naměřených hodnot absorbance se vypočte hodnota IC50. Test se provede ve třech nezávislých opakováních.
Žlutá tetrazoliová sůl MTT je redukována mitochondriálními dehydrogenázami metabolicky aktivních buněk na fialové, ve vodě nerozpustné formazanové barvivo, jehož koncentrace je po rozpuštění v organickém rozpouštědle stanovena spektrofotometricky při 570 nm (Sieuwerts, 1995).
Tabulka 3: Toxicita testovaných látek stanovená MTT testem u linie myších fibroblastů Balb/c 3T3
-42 CZ 2019 - 769 A3
| Látka z příkladu | HC50 ± SD | IC50 ± SD |
| 34 | >100 | >100 |
| 35 | >100 | 12 |
| 36 | >100 | >100 |
| 37 | >100 | 76,4 |
| 39 | >100 | 53,5 |
| 40 | >100 | >100 |
| 41 | >100 | 41,3 |
| 42 | 74,5 | 19,3 |
| 43 | 6 | 2,1 |
| 44 | 5 | 4 |
| 45 | >100 | 55,5 |
| 46 | >100 | 31,7 |
| 47 | >100 | 6,3 |
| 48 | 4 | 2,1 |
| 49 | >100 | 8,4 |
| 50 | >100 | 4,9 |
| 51 | >100 | 4,5 |
| 52 | 56,4 | 2,4 |
| 53 | 10,6 | 2,1 |
| 54 | >100 | 32 |
| 55 | >100 | 70,2 |
| 56 | 34,8 | 62 |
| 57 | 70 | 100 |
Průmyslová využitelnost
Lipofosfonoxiny podle tohoto vynálezu mohou být jako antibakteriální činidla účinnou složkou farmaceutických prostředku pro léčení i dosud rezistentních bakteriálních infekcí, součástí dezinfekčních prostředku, a/nebo selektivních kultivačních médií.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lipofosfonoxiny třetí generace obecného vzorce (I)Y2—ď (i), kde substituent L je Osubstituent X je nezávisle zvolen z následujících struktur-44 CZ 2019 - 769 A3přičemž m je 1 až 3,5 substituent Yj a Y2 je nezávisle zvolen z následujících strukturpřičemž n je O až 12, o je 1 až 2, substituent Z jepřičemž p je O až 12,-45 CZ 2019 - 769 A3 diastereomery a směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
- 2. Lipofosfonoxiny obecného vzorce I podle nároku 1, či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako léčivo.
- 3. Lipofosfonoxiny obecného vzorce I podle nároku 1 či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako antibakteriální léčivo.
- 4. Antibakteriální léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden lipofosfonoxin obecného vzorce I podle nároku 1, či jeho diastereomer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl anebo hydrát, a/nebo směsi takových sloučenin podle nároku 1.
- 5. Desinfekční prostředek nepoužívaný k terapeutickým účelům a/nebo selektivní kultivační médium vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden lipofosfonoxin obecného vzorce I podle nároku 1, či jeho diastereomer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl anebo hydrát, a/nebo směsi takových sloučenin podle nároku 1.
- 6. Použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I podle nároku 1, či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, pro přípravu antibakteriálního léčiva.
- 7. Použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I podle nároku 1, či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných soli a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, jako účinné složky desinfekčních prostředků nepoužívaných k terapeutickým účelům a/nebo selektivních kultivačních médií pro in vitro kultivace.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019769A CZ2019769A3 (cs) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití |
| CA3158242A CA3158242A1 (en) | 2019-12-12 | 2020-12-09 | Lipophosphonoxins, their preparation and use |
| EP20828017.2A EP4072681A1 (en) | 2019-12-12 | 2020-12-09 | Lipophosphonoxins, their preparation and use |
| US17/779,491 US20230028523A1 (en) | 2019-12-12 | 2020-12-09 | Lipophosphonoxins, their preparation and use |
| PCT/CZ2020/050095 WO2021115503A1 (en) | 2019-12-12 | 2020-12-09 | Lipophosphonoxins, their preparation and use |
| AU2020401174A AU2020401174B2 (en) | 2019-12-12 | 2020-12-09 | Lipophosphonoxins, their preparation and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019769A CZ2019769A3 (cs) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308943B6 CZ308943B6 (cs) | 2021-09-22 |
| CZ2019769A3 true CZ2019769A3 (cs) | 2021-09-22 |
Family
ID=73855037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019769A CZ2019769A3 (cs) | 2019-12-12 | 2019-12-12 | Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230028523A1 (cs) |
| EP (1) | EP4072681A1 (cs) |
| AU (1) | AU2020401174B2 (cs) |
| CA (1) | CA3158242A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2019769A3 (cs) |
| WO (1) | WO2021115503A1 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032164A1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-03-14 | Dale Roderic M. K. | Antimicrobial compounds and methods for their use |
| CZ303569B6 (cs) | 2011-05-26 | 2012-12-12 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. | Lipofosfonoxiny, jejich príprava a použití |
| CA2954667C (en) * | 2014-07-22 | 2023-06-13 | William W. Metcalf | Phosphonic acid compounds and screening method |
| WO2016082835A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Syddansk Universitet | Novel artificial phospholipid-protein bioconjugates for biomolecular recognition |
| CZ308344B6 (cs) | 2016-04-28 | 2020-06-10 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Av Čr, V.V.I. | Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití |
-
2019
- 2019-12-12 CZ CZ2019769A patent/CZ2019769A3/cs unknown
-
2020
- 2020-12-09 CA CA3158242A patent/CA3158242A1/en active Pending
- 2020-12-09 AU AU2020401174A patent/AU2020401174B2/en active Active
- 2020-12-09 EP EP20828017.2A patent/EP4072681A1/en active Pending
- 2020-12-09 US US17/779,491 patent/US20230028523A1/en active Pending
- 2020-12-09 WO PCT/CZ2020/050095 patent/WO2021115503A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020401174B2 (en) | 2023-08-31 |
| WO2021115503A1 (en) | 2021-06-17 |
| EP4072681A1 (en) | 2022-10-19 |
| AU2020401174A1 (en) | 2022-06-16 |
| CZ308943B6 (cs) | 2021-09-22 |
| CA3158242A1 (en) | 2021-06-17 |
| US20230028523A1 (en) | 2023-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2341886B1 (en) | Antimicrobial n-chlorinated compositions | |
| AU2022256175A1 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| Dahiya | Synthesis, characterization and antimicrobial studies on some newer imidazole analogs | |
| CA3051388A1 (en) | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan | |
| US10787483B2 (en) | Antimicrobial peptidomimetics | |
| AU2020401174B2 (en) | Lipophosphonoxins, their preparation and use | |
| US11135237B2 (en) | Lipophosphonoxins of second generation, and their use | |
| RU2475498C1 (ru) | Новые производные гемина с антибактериальной и противовирусной активностью | |
| US11198761B2 (en) | Biodegradable polyionenes | |
| KR101876750B1 (ko) | 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| RU2656595C1 (ru) | Циклическое производное гемина с антимикробными свойствами и способ его синтеза | |
| Dahiya et al. | Synthesis of some 1, 2, 5-trisubstituted benzimidazole analogs as possible anthelmintic and antimicrobial agents | |
| JP2023544643A (ja) | バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途 | |
| EP4103551A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating calcium ion homeostasis | |
| CA3178863A1 (en) | Guanidine-modified c-terminus vancomycin compounds, compositions and methods | |
| WO2014153624A1 (en) | Antibacterial compounds | |
| IT201600098005A1 (it) | Analoghi e derivati di amminoacidi dicarbossilici come antibatterici |