BR112012033755B1 - composições antissépticas para tecido, uso das referidas composições e uso de um óxido de amina e um sal iodeto - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS ANTISSÉPTICOS ESTÁVEIS A presente invenção se refere a métodos para aprimorar a estabilidade de composições antissépticas que incluem iodo elementar e certos ácidos hidróxi carboxílicos, como também composições antissépticas estáveis, prontas para uso, adequadas para uso no nariz e nares anteriores.

Description

Antecedentes

[001] É uma prática padrão no mundo industrializado desinfetar a pele antes de qualquer procedimento invasivo tal como cirurgia, cateterização ou perfuração com agulha para reduzir o risco de infecção. A descontaminação da cavidade bucal e da cavidade nasal tem sido sugerida para reduzir a incidência de infecção em cirurgia cardíaca e/ou para reduzir a disseminação de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) em estabelecimentos destinados a cuidados com a saúde. Estes produtos são com frequência chamados de preparadores de pele, preparadores nasais, preparadores orais ou simplesmente “preparadores”. Recentemente foram publicados inúmeros artigos mostrando que pacientes que transportam o Staphylococcus aureus (SA) em seu nariz no momento da cirurgia tem um risco muito maior de adquirir uma infecção no local da cirurgia. É particularmente vantajoso que clientes tenham um único produto que possa ser utilizado em ambos, a pele intacta e o tecido mucoso (por exemplo, tecido vaginal, oral, nasal e ocular). Outros tecidos sensíveis onde produtos antimicrobianos têm sido usados incluem ferimentos agudos e crônicos, bem como queimaduras.

[002] Iodo (I2) elementar (molecular) provou ser um agente antimicrobiano formidável para tais composições antissépticas. Em muitas composições antissépticas, o iodo como um agente antimicrobiano é fornecido em solução sob a forma de um “iodóforo” que é um complexo de iodo elementar ou tri-iodeto com certos veículos. Estes iodóforos funcionam não apenas para aumentar a solubilidade do iodo, mas, também, para reduzir o nível de iodo molecular livre em solução e fornecer um tipo de reservatório de liberação sustentada do iodo elementar. Dos iodóforos disponíveis, o iodo-povidona é particularmente útil.

[003] Ainda outros componentes mostraram adicionalmente aumentar a eficácia antimicrobiana do iodo elementar. A adição de ácidos hidróxi carboxílicos, por exemplo, a composições antissépticas como um tampão resulta, vantajosamente, em níveis aumentados de “extermínio” bacteriano. A patente US n° 7.147.873 (Scholz et al.) demonstra que níveis elevados de ácidos hidróxi carboxílicos (acima de 5% em peso) resulta em eficácia antimicrobiana significativamente aprimorada. O uso de ácidos hidróxi carboxílicos em níveis elevados em combinação com iodóforos como iodo-povidona deve desta forma parecer bem desejável para a maioria das composições antissépticas.

Sumário

[004] Mesmo que desejáveis para produzir uma maior morte microbiana, níveis elevados de certos ácidos hidróxi carboxílicos reduzem a vida efetiva da composição antimicrobiana. O ácido hidróxi carboxílico em certos casos tende, por fim, a diminuir, o iodo livre disponível e reduzir a estabilidade da composição. Desta forma, o que é necessário é uma preparação pré-cirúrgica incluindo iodo elementar e um alto nível de ácido hidróxi carboxílico que é iodo estável e pode ser utilizado no nariz e particularmente nos nares anteriores.

[005] A presente invenção refere-se a composições que contêm pelo menos um agente antimicrobiano destinado, primariamente, à antissepsia de tecidos. Tais composições são particularmente úteis na preparação da pele e do tecido mucoso (incluindo tecido oral, passagens nasais incluindo os nares anteriores, esôfago, e vagina) antes de um procedimento invasivo ser realizado em um indivíduo.

[006] As composições estáveis de iodo da presente invenção incluem um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação dos mesmos, sendo que o agente antimicrobiano está presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% a 2% em peso; um ácido hidróxi carboxílico, um sal de iodeto e um óxido de amina.

[007] Componentes úteis opcionais nas composições antissépticas da presente invenção podem incluir tensoativos, monossacarídeos e/ou álcool de açúcar, formadores de filme polimérico, corantes ou pigmentos, emolientes, espessantes e emulsificantes.

[008] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições antissépticas para tecido prontas para o uso que incluem um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em iodo (I2), um iodóforo e uma combinação dos mesmos, com um agente antimicrobiano presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% a 2% em peso. As composições incluem, ainda, um ácido hidróxi carboxílico presente a uma concentração de pelo menos 2,5% em peso; um óxido de amina; e um sal de iodeto presente em pelo menos uma concentração de 2,0% em peso.

[009] Em certas modalidades, as composições prontas para o uso são de iodo estável. Em outras modalidades, as composições são também fisicamente estáveis.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições antissépticas para tecido prontas para o uso, de iodo estável, que incluem um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em iodo (I2), um iodóforo e uma combinação dos mesmos. O agente antimicrobiano está presente em tais composições em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% a 2% em peso. Estas composições também incluem um monossacarídeo, um álcool de açúcar ou uma combinação dos mesmos; um tensoativo, água; um espessante; um ácido hidróxi carboxílico presente a uma concentração maior que 1,0% em peso; um óxido de amina; e um sal de iodeto presente a uma concentração maior que 2,0% em peso.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições antissépticas para tecido, de iodo estável, que incluem um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em iodo (I2), um iodóforo e uma combinação dos mesmos, com o agente antimicrobiano presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% a 2% em peso. Tais composições incluem, ainda, um ácido hidróxi carboxílico que não é um ácido hidróxi acético ou um ácido cítrico; um óxido de amina; e um sal de iodeto presente em pelo menos uma concentração de 2,0% em peso.

[0012] A presente invenção também fornece métodos para estabilizar composições antissépticas para tecido que incluem um iodóforo e um ácido hidróxi carboxílico. Em um aspecto, o método inclui fornecer uma composição antisséptica para tecido que compreende: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em iodo (I2), um iodóforo e uma combinação dos mesmos, com o agente antimicrobiano presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% a 2% em peso. e um ácido hidróxi carboxílico. Os métodos incluem, ainda, o fornecimento de um óxido de amina e um sal de iodeto; e a mistura do óxido de amina e o sal de iodeto com a composição antisséptica para tecido para formar uma composição estabilizada. Na composição estabilizada destes métodos, o óxido de amina está presente em uma concentração total de 0,25% a 1,5% em peso e o sal de iodeto está presente em uma concentração total de cerca de 1,5% a 10% em peso.

[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para desinfetar as passagens nasais de um paciente que incluem a aplicação das composições antissépticas para tecido da presente invenção nas passagens nasais do indivíduo.

[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para desinfetar o tecido de um paciente que incluem a aplicação das composições antissépticas para tecido da presente invenção no tecido do indivíduo.

[0015] O termo “iodo estável” refere-se a uma composição que não sofre uma perda de maior que cerca de 25% em peso no iodo disponível em relação ao valor original (isto é, a concentração) quando envelhecida em um recipiente fechado e não reativo (isto é, vedado, e não permite a evaporação de nenhum dos componentes) a 40°C durante cerca de 6 meses.

[0016] Os termos “composição antisséptica para tecidos”, “composição antisséptica”, “composição”, “preparação para a pele” e “preparação”, na presente invenção, referem-se a uma composição que seja ativa contra (isto é, eficaz no extermínio e/ou desativação) de pelo menos uma espécie de bactéria na pele e/ou tecido mucoso.

[0017] O termo “óxido de amina” inclui compostos, oligômeros e polímeros que compreendem um ou mais grupos de óxido de amina e compostos que compreendem um único grupo de óxido de amina.

[0018] Os termos “compreende” e as variações do mesmo não têm um significado limitador, sendo que esses termos aparecem na descrição e nas reivindicações.

[0019] As palavras “preferencial” e “de preferência” referem-se às modalidades da invenção que possam proporcionar certos benefícios, sob certas circunstâncias. Entretanto, outras modalidades podem, também, ser preferenciais sob as mesmas ou outras circunstâncias. Além disso, a recitação de uma ou mais modalidades preferenciais não implica no desuso de outras modalidades e não tem a intenção de excluir outras modalidades do escopo da invenção.

[0020] Para uso na presente invenção, “um”, “uma”, “o”, “a”, “ao menos um”, “ao menos uma”, “um ou mais” e “uma ou mais” são usados de maneira intercambiável. Desta forma, por exemplo, uma composição antimicrobiana que compreende “um” tensoativo pode ser interpretada como significando que a composição antimicrobiana inclui “um ou mais” tensoativos.

[0021] Para uso na presente invenção, o termo “ou” é, genericamente, empregado em um sentido que inclui “e/ou”, a menos que o conteúdo claramente indique o contrário.

[0022] O termo “e/ou” significa um ou todos os elementos mencionados, ou uma combinação de quaisquer dois ou mais dos elementos mencionados (por exemplo, extermínio e/ou inativação de uma bactéria significa inativação, extermínio, ou inativação e extermínio da bactéria).

[0023] Para uso na presente invenção, as recitações de intervalos numéricos com extremos incluem todos os números contidos nesta faixa (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

[0024] O sumário anterior da presente invenção não se destina a descrever cada uma das modalidades apresentadas ou todas as implementações da presente invenção. A descrição a seguir exemplifica mais particularmente as modalidades ilustrativas. Em diversos lugares, durante a aplicação, a orientação é fornecida através de listas de exemplos, nas quais os exemplos podem ser usados de várias maneiras. Em cada instância, a lista recitada serve apenas com um grupo representativo e não deve ser interpretada como uma lista exclusiva.

Breve Descrição dos Desenhos

[0025] A invenção será adicionalmente descrita com referência aos desenhos, sendo que os caracteres de referência correspondentes indicam partes correspondentes através de todas as inúmeras vistas e sendo que:

[0026] A figura 1 é uma representação gráfica da perda de iodo disponível ao longo do tempo de acordo com os exemplos 3A e 3E.

[0027] A figura 2 é uma representação gráfica da perda de iodo disponível ao longo do tempo de acordo com os exemplos 3C e 3D.

Descrição Detalhada das Modalidades Ilustrativas

[0028] A presente invenção fornece composições antissépticas para tecido, de iodo estável, que incluem iodo (de preferência fornecido sob a forma de um iodóforo), um ácido hidróxi carboxílico, um sal de iodeto e um óxido de amina.

[0029] As composições antissépticas da presente invenção apresentam uma ou mais das seguintes propriedades: teores relativamente altos de extermínio bacteriano, velocidade e/ou duração relativamente rápidas de atividade bactericida, provavelmente não produz resistência bacteriana, capaz de liberar iodo ao longo de um período de tempo, adequada para uso em tecidos sensíveis como tecido mucoso incluindo tecido vaginal, oral, esofágico e nasal, relativamente não irritante para a maioria dos pacientes, odor aceitável, sabor aceitável na eventualidade de alguma composição ser deliberadamente usada na cavidade oral ou esofágica ou se a composição for colocada no nariz e migrar até as passagens nasais e passar pela garganta, boa adesão à pele e/ou tecido mucoso quando molhada ou seca, viscosidade suficientemente alta para fornecer aderência ao tecido mucoso de tal modo que o tempo de permanência no nariz ou outro tecido mucoso (por exemplo, oral, vaginas, ou esofágico) seja aumentado sobre uma formulação não espessada, de preferência, boa adesão de produtos revestidos com um adesivo sensível à pressão (ASP) como campos cirúrgicos, fitas, coberturas para ferimentos, e similares, sobre a preparação seca na pele (de preferência, durante longos períodos de tempo, por exemplo, de horas a dias), resiste à retirada dos produtos revestidos com ASP sobre a preparação seca na pele enquanto sob estresse, conforme ocorre tipicamente durante retração na cirurgia, pode ser removido de forma relativamente fácil, de preferência sem a necessidade de removedores a base de solvente orgânico e não perde mais do que 20% em peso total de iodo (e de preferência não mais de 10% em peso total de iodo) ao longo da vida útil do produto.

[0030] As composições antissépticas preferenciais da presente invenção apresentam várias ou todas as características supramencionadas. Significativamente, elas fornecem rápido extermínio microbiano de amplo espectro, com muito pouca ou nenhuma chance de resistência bacteriana, são bem toleradas no tecido mucoso, e têm um odor e sabor aceitáveis. Adicionalmente, são delicadas para o tecido e podem ser removidas com um pano embebido em água ou tecido embebido em sabão e água, como uma toalha ou gaze simples.

[0031] As composições são de iodo estável em concentrações relativamente altas de iodo utilizadas na composição “pronta para uso”, no sentido em que apresentam mais iodo disponível (e dessa forma mais eficácia antimicrobiana) depois de períodos significantes de armazenamento do que certas outras composições antimicrobianas contendo iodo que incluem níveis elevados de ácidos hidróxi carboxílicos. Certas modalidades não sofrem uma perda maior que cerca de 15% em peso no iodo disponível em relação ao valor original, e com mais preferência 10% em peso e com mais preferência ainda 5% em peso quando envelhecido em um recipiente vedado e não reativo a 40°C durante cerca de 6 meses. Para uso na presente invenção “pronto para uso” refere-se a composição destinada para aplicação (por exemplo, na pele ou tecido mucoso) sem diluição.

[0032] As composições preferenciais da presente descrição são também fisicamente estáveis, de modo que não exibem sinais grosseiros de separação de fases (por exemplo, precipitação, separação de fases, decantação) depois do armazenamento a cerca de 50°C por 15 dias. Enquanto certas composições incorporadas podem se tornar levemente turvas durante o período de armazenamento de 15 dias, a ausência de precipitação e/ou decantação em aberto significa que estas amostras podem ser consideradas fisicamente estáveis. Outras composições da presente invenção não mostram alterações visíveis, isto é, nenhuma mudança em cor ou claridade. Adicionalmente, certas composições desta invenção podem ser espessadas com sistemas emulsificantes que formam emulsões e dispersões. Estes sistemas são considerados fisicamente estáveis se não há sinerese e se a viscosidade não diminui para menos que metade da viscosidade inicial quando envelhecida por 30 dias a 40°C e equilibrada em 23°C durante 24 horas.

[0033] As composições preferenciais da presente invenção também são genericamente aderentes. As composições mais preferenciais da presente invenção são aderentes enquanto em ambientes úmidos, como o nariz, nares anteriores, e cavidade vaginal, e permanecem em qualquer um destes tecidos durante períodos de tempo mais longos que antissépticos típicos como a solução de 10% de iodo-povidona BETADINE (Purdue Frederick, Norwalk, CN, EUA).

[0034] Uma composição “aderente” é uma que, quando colocada nos nares anteriores, tem iodo visível ainda presente 30 minutos (min) na maioria dos elementos após a aplicação de 0,25 mililitros (mL) com um chumaço de algodão e massagem gentil das narinas durante 30 segundos para assegurar uma distribuição equilibrada (contanto que o paciente não descarregue ou limpe deliberadamente ou inadvertidamente o produto). As composições aderentes preferenciais permanecem presentes nos nares anteriores durante 45 minutos, e, com mais preferência, durante 60 minutos, após a aplicação. Isto é convenientemente determinado ao se esfregar a parte interna dos nares anteriores com um lenço branco como um lenço KLEENEX ou ao se conferir cor à composição (por exemplo, inclusão de uma pequena quantidade de um corante ou um ativo colorido como iodo-povidona em concentração suficiente, que resulta em uma cor relativamente escura sobre a pele, que pode ser facilmente vista como presente ou não).

[0035] Muitas das composições desta invenção também são “aderentes à pele” e dessa forma, uma composição aplicada e permitida sua secagem, resiste a remoção da pele por pelo menos 15 segundos quando testada conforme descrito no “Teste de aderência” apresentado na patente US n° 7.147.873 (Scholz et al). Para uso sobre a pele, as composições podem ser ainda mais aderentes e resistem à remoção sob condições iguais durante pelo menos 30 segundos, com mais preferência, pelo menos 45 segundos, e, com mais preferência ainda pelo menos 60 segundos. Isto é convenientemente determinado ao se conferir cor à composição (por exemplo, inclusão de uma pequena quantidade de um corante ou um ativo colorido como iodo-povidona em concentração suficiente, que resulta em uma cor relativamente escura sobre a pele, que pode ser facilmente vista como presente ou não).

[0036] Os filmes secos das composições antissépticas preferenciais da presente invenção que incluem um polímero formador de filme são genericamente flexíveis e duráveis. Ou seja, eles não se rompem nem se quebram como os filmes quebradiços iriam. Significativamente, os polímeros formadores de filme contribuem para se obter um equilíbrio delicado entre baixa pegajosidade e flexibilidade.

[0037] Apesar do fato de que composições antissépticas da presente invenção podem ter uma ampla variedade de viscosidades, as composições preferenciais possuem viscosidades que asseguram que as formulações avancem facilmente e formem um filme aderente, particularmente em um tecido molhado (como o tecido mucoso). De preferência, a viscosidade Brookfield de uma composição é maior que 100 centipoise (cps), com mais preferência, maior que 500 cps, com mais preferência ainda, maior que 1.000 cps, com mais preferência ainda, maior que 2.000 cps, e, com a máxima preferência, maior que 5.000 cps. Determinadas composições antissépticas para a pele da presente invenção resistem à remoção particularmente bem após estarem secas. Geralmente, estas composições têm viscosidade mais baixa (por exemplo, menor que 1.000 cps) e, de preferência, maior que 10 cps. As viscosidades da presente invenção são medidas a 23°C utilizando um viscosímetro Brookfield LVT e o procedimento descrito na seção de exemplos.

[0038] Uma viscosidade relativamente baixa assegura que a composição possa ser pintada sobre a pele ou tecido mucoso com pouco esforço em um filme fino uniforme que pode secar rapidamente. Deste modo, as viscosidades das composições preferenciais para uso em pele intacta desta invenção não são maiores que 500.000 cps, de preferência, não são maiores que 200.000 cps, com mais preferência, não são maiores que 50.000 cps, com mais preferência ainda, não são maiores que 10.000 cps, e, com a máxima preferência, não são maiores que 5.000 cps. Para uso na pele a composição pode ter uma viscosidade menor que 100 cps. Para uso em ferimentos ou tecido mucoso, como na cavidade nasal ou vagina, a viscosidade é de preferência relativamente alta para minimizar drenagem e sujeira, de preferência não maior do que 20.000 cps. Em ferimentos ou tecido mucoso, a composição pode não secar durante o uso. Deste modo, a alta viscosidade ajuda a manter a composição no local de aplicação por períodos de tempo estendidos com a finalidade de otimizar o extermínio microbiano.

[0039] Uma propriedade particularmente importante das composições antissépticas da presente invenção para uso na pele, em ferimentos, ou no tecido mucoso é a habilidade de se reduzir a carga bacteriana no tecido, particularmente sobre a pele (por exemplo, para exterminar a flora natural da pele), rapidamente. De preferência, as composições da presente invenção são capazes de reduzir a flora normal da pele em pelo menos 1 log (10-vezes), com mais preferência, em pelo menos 1,5 log, e, com a máxima preferência, por pelo menos 2 logs (100-vezes), em 2 minutos em um local seco da pele humana (tipicamente, pele em um abdômen ou costas) utilizando-se o método de teste ASTM El 173-93 e uma esfregação de 30 segundos com uma gaze encharcada com a composição, usando-se pressão moderada.

[0040] Esta atividade antimicrobiana alta e rápida é fornecida através do uso de iodo, de preferência liberado como um iodóforo para reduzir o potencial de irritação, como o agente antimicrobiano ativo. As composições da presente invenção compreendem adicionalmente um ou mais tampões de ácido hidróxi carboxílico em concentrações de uso particularmente altas. As concentrações elevadas de ácidos hidróxi carboxílicos nas composições contribuem significativamente para um aumento no extermínio bacteriano. Em comparação, uma composição da presente invenção reduz a flora normal da pele em pelo menos 0,5 log, mais do que a mesma composição sem a presença do tampão de ácido hidróxi carboxílico. Esta “mesma” composição inclui água adicional ao invés do tampão de ácido hidróxi carboxílico e seria ajustada ao mesmo pH da composição com estes componentes utilizando-se um ácido ou base mineral, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, que não comprometem a estabilidade da composição. As composições de placebo (isto é, composições desprovidas um agente antimicrobiano, mas que ainda incluem o tampão de ácido hidróxi carboxílico) são relativamente inativas. A guisa de comparação, uma composição da presente invenção reduz a flora normal da pele em pelo menos 0,5 log, mais do que a mesma composição sem a presença do iodo ou do iodóforo, quando testada em um local seco da pele humana (por exemplo, costas ou abdômen) de acordo com método de teste ASTM E1173-93, medido 2 minutos após a conclusão de uma esfregação de 30 segundos com uma gaze encharcada com a composição, usando-se pressão moderada.

[0041] Em geral, as composições antissépticas são aplicadas ao tecido, tipicamente, na pele, e deixadas secando, e permanecem no lugar durante pelo menos 2 minutos, e, frequentemente, durante algumas horas a dias. Significativamente, muitas das composições da presente invenção mantêm contagens bacterianas muito baixas no tecido, tipicamente, na pele, durante longos períodos de tempo, por exemplo, frequentemente até 6 horas, e até cerca de 24 horas. Agentes antimicrobianos

[0042] Um agente antimicrobiano ativo preferencial é iodo elementar (I2), que pode ser fornecido sob a forma de um iodóforo. Como na maioria das preparações para pacientes contendo iodo, outras espécies contendo iodo podem estar presentes em adição ao iodo. Tais espécie incluem, por exemplo, ácido hipoiodoso (HOI), iodeto (I-), tri-iodeto (I3-), iodato (IO3-), e similares. É amplamente reconhecido que iodo elementar é a espécie antimicrobiana mais ativa. Consulte, por exemplo, Disinfection, Sterilization, and Preservation, de Seymour S. Block, 4a edição, capítulo 8 “Iodine and Iodine Compounds”, Lea & Febiger, Philadelphia, PA, EUA, 1991. Da mesma forma, pequenas quantidades de Br- e ou Cl- podem estar presentes.

[0043] Na maioria dos desinfetantes à base de iodo comercialmente disponíveis, com a finalidade de se evitar uma rápida redução do iodo em iodeto, as soluções são tipicamente tamponadas de modo se tornem levemente ácidas (por exemplo, 6 ou menos, e frequentemente de 2 a 6). Composições que são muito ácidas podem ser irritantes. Tipicamente, deseja-se que a acidez mantenha a estabilidade nas soluções de iodo e suprima a conversão em outras espécies de iodo que sejam menos germicidas. Por exemplo, as preparações para a pele comerciais contendo iodo têm, em geral, valores de pH na faixa de 3 a 6 que favorecem a estabilidade das espécies de iodo molecular. Normalmente, o HOI está presente em teores muito baixos em relação ao I2, porém, o mesmo foi reportado como um antimicrobiano eficaz e pode contribuir no extermínio de algumas composições. O IO3- é um oxidante eficaz apenas em valores de pH menores que 4, onde podem existir quantidades significativas de HIO3.

[0044] Como um antecedente adicional para a compreensão e prática da presente invenção, o iodo elementar é apenas levemente solúvel em água (0,03%, em peso, a 25°C). Iodetos de metal alcalino, que se combinam com iodo para formar triiodeto (I3-), aumentam esta solubilidade. Entretanto, o iodo molecular pode ser muito irritante em concentrações mais altas. Por exemplo, uma solução Lugol (5% de iodo elementar e 10% de iodeto de potássio) e uma tintura de iodo (45% de etanol aquoso com 2% de iodo elementar e 2,4% de iodeto de sódio) foram ambos bem documentados como sendo relativamente irritantes à pele.

[0045] Diversas referências descrevem a preparação de “iodóforos”, que são complexos de iodo elementar ou tri-iodeto com determinados carreadores. Estes iodóforos funcionam não apenas para aumentar a solubilidade do iodo, mas, também, para reduzir o nível de iodo molecular livre em solução e fornecer um tipo de reservatório de liberação sustentada do iodo elementar. Os iodóforos são conhecidos por usarem carreadores de polímeros como polivinil pirrolidona, copolímeros de N-vinil lactamas com outros monômeros insaturados como, mas não se limitando a, acrilatos e acrilamidas, vários poliéteres glicóis incluindo tensoativos contendo poliéter como etoxilatos de nonilfenol e similares, álcoois polivinílicos, ácidos policarboxílicos como ácido poliacrílico, poliacrilamidas, polissacarídeos como dextrose, e similares, e combinações dos mesmos. Um grupo adequado de iodóforos inclui polímeros como um polivinil pirrolidona (PVP), um copolímero de N-vinil lactama, um poliéter glicol (PEG), um álcool polivinílico, uma poliacrilamida, um polissacarídeo, e combinações dos mesmos. Também estão registrados na patente US n° 4.597.975 (Woodward et al.) os complexos de tensoativo de óxido de amina-triiodeto protonados, que também são iodóforos adequados para uso na presente invenção. Podem-se utilizar várias combinações de iodóforos nas composições da presente invenção.

[0046] Um iodóforo preferencial é o iodo-povidona. Iodo-povidona particularmente adequado pode ser obtido comercialmente como iodo-povidona USP, que se acredita ser um complexo de polivinil pirrolidona K30, iodo e iodeto, sendo que o iodo disponível está presente de 9% a 12%, em peso total.

[0047] De preferência, o iodóforo está presente nas composições prontas para o uso em uma concentração de pelo menos 1 por cento em peso (% em peso), de preferência pelo menos 2,5%, em peso, com mais preferência pelo menos 4%, em peso, e, com a máxima preferência, pelo menos 5%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica. Com a finalidade de evitar que a composição seca se torne excessivamente solúvel em água e/ou para controlar a irritação, a toxicidade do iodo e o sabor ruim, a concentração de iodóforo na composição de aplicação está, de preferência, presente em não mais que 15%, em peso, e, com mais preferência, não mais que 10%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica.

[0048] Visto que os iodóforos podem variar na quantidade de iodo disponível, em geral, é mais conveniente descrever a concentração em termos de nível de iodo disponível. Na presente invenção, seja a partir de iodo ou de um iodóforo ou uma combinação dos mesmos, a concentração de iodo disponível é, de preferência, pelo menos 0,1%, em peso, com mais preferência, pelo menos 0,2%, em peso, com mais preferência ainda, pelo menos 0,25%, em peso, e, com mais preferência ainda, pelo menos 0,4%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica pronta para o uso. Com mais preferência ainda, as composições contêm pelo menos 0,50%, em peso, de iodo disponível, com base no peso total da composição antisséptica pronta para o uso. Concentrações de iodo disponível abaixo de 0,1%, em peso, podem não ser suficientemente bactericidasl. O iodo disponível está, de preferência, presente em não mais do que 2%, em peso, com mais preferência, não mais que 1,5%, em peso, e com mais preferência ainda, não mais que 1%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica pronta para uso. As concentrações de iodo disponível acima de 2%, em peso, podem ser muito irritantes a ferimentos e ao tecido mucoso e a pele. O iodo disponível para a maioria das composições pode ser determinado seguindo-se o método mostrado na United States Pharmacopeia Official Monographs for Povidone- Iodine, Assay for Available Iodine. Determinadas formulações podem conter componentes que podem interagir com o método, como outras espécie aniônicas. Por esta razão, os padrões apropriados devem ser executados de modo a assegurar uma precisão, e os sistemas solventes ou reagentes podem precisar ser alterados para assegurar uma precisão. O versado na técnica avaliará estas considerações. Tampão de ácido hidróxi carboxílico

[0049] As composições da presente invenção são, de preferência, tamponadas para evitar alteração de pH durante o armazenamento. Por exemplo, é bem conhecido que para sistemas contendo iodo, geralmente, deseja-se manter o pH de 2 a 6, e, de preferência, de 3 a 5. Conforme o pH é elevado acima de 6, o iodo pode ser rapidamente convertido em iodeto, inativando assim a eficácia antimicrobiana. A composição pode se tornar irritante se o pH cai abaixo de 2. Nas composições da presente invenção, o pH é tipicamente ajustado entre 3,0 a 4,5.

[0050] Enquanto composições convencionais têm incluído uma variedade de tampões orgânicos e inorgânicos em concentrações de 0,1%, em peso, a 2%, em peso, as composições da presente invenção incluem certos tampões de ácido hidróxi carboxílico que podem ser usados em concentrações de tampões muito maiores. De preferência, um tampão hidróxi carboxílico está presente em uma quantidade maior que 1%, em peso, com mais preferência maior que 2,5%, em peso, com mais preferência ainda maior que 3%, em peso, com mais preferência ainda maior que 5%, em peso, e com a máxima preferência maior que 6%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica.

[0051] Surpreendentemente, estas composições (isto é, com um pH de preferência ajustado entre 3,0 a 4,5, e uma concentração de tampão relativamente alta de ácido hidróxi carboxílico - maior que 1 %, em peso, e com mais preferência maior que 6%, em peso) são substancialmente não irritantes para o tecido (por exemplo, pele e tecido mucoso), conforme indicado por estudos conduzidos pela aplicação de alíquotas (de concentrações de uso) nos olhos de coelhos. As composições preferenciais quando testadas de acordo com o teste de irritação de olho em coelhos apresentado na patente US n° 7.147.873 produzem muito pouca ou nenhuma opacidade da córnea, com retorno substancialmente completo ao normal (isto é, limpa ou tendo uma pontuação Draize de zero) em não mais do que 96 horas, e de preferência não mais do que 72 horas. Isto indica que as composições seriam muito delicadas para uso na pele e no tecido mucoso.

[0052] Este nível de tampão é particularmente desejável para composições antissépticas que incluem iodo-povidona (particularmente iodo-povidona USP) como o agente antimicrobiano. Nestes sistemas, o nível de rápido extermínio microbiano aumenta significativamente e, para alguns sistemas, de maneira linear em relação à concentração molar do ácido hidróxi carboxílico.

[0053] Tampões de ácido hidróxi carboxílico preferenciais incluem um ou mais compostos apresentados na patente US n° 7.147.873 (Scholz et al.) e são representados pela fórmula: R1(CR2OH)n(CH2)mCOOH sendo que: R1 e R2 são independentemente H ou um grupo alquila (C1-C8) (um grupo linear, ramificado, ou cíclico saturado), uma arila (C6-C12), ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C12) (um grupo alquila linear, ramificado, ou cíclico saturado), sendo que R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico, m = 0 ou 1; e n = 1-3, de preferência, n = 1-2.

[0054] É particularmente desejável que os tampões e outros excipientes que contenham grupos hidrocarboneto sejam saturados ou contenham baixos níveis de não saturação para evitar a adição de iodo, que pode esgotar o iodo na composição e/ou produzir espécies tóxicas. De preferência, o nível de insaturação na composição não é maior que 50 miliequivalentes por litro (meq/L), com mais preferência não é maior que 5 meq/L, e com a máxima preferência não é maior que 0,5 meq/L de insaturação

[0055] Os tampões de ácido hidróxi carboxílico da presente invenção incluem de preferência ácidos beta- e alfa- hidróxi (BHAs, AHAs, respectivamente, coletivamente chamados de hidróxi ácidos (HAs)), sais dos mesmos, lactonas destes e/ou derivados destas substâncias (de preferência, ácidos alfa-hidróxi são usados). Estes podem incluir ácidos carboxílicos mono-, di- e tri- funcionais. Particularmente preferenciais são os HAs que têm 1 ou 2 grupos hidroxila e 1 ou 2 grupos de ácido carboxílico. Os HAs adequados incluem, mas não se limitam a, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidróxi butanoico, ácido 3-hidróxi butanoico, ácido mandélico, ácido glicônico, ácido tartárico, ácido salicílico, bem como derivados dessas substâncias (por exemplo, compostos substituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidróxi fenila, grupos alquila, halogênios, bem como combinações dos mesmos). Os HAs preferenciais incluem ácido láctico, ácido málico e ácido cítrico. Estes ácidos podem estar na forma D, L, ou DL, e podem estar presentes como formas livres de ácido, lactonas, ou sais dos mesmos. Outros HAs adequados são descritos na patente US n° 5.665.776 (Yu et al.); Os HAs preferenciais para uso com iodo, e em particular, com iodo-povidona, são ácidos láticos e málicos e combinações dos mesmos. Diversas combinações de ácidos hidróxi carboxílicos podem ser usadas se for desejado.

[0056] Um tampão de ácido hidróxi carboxílico está, de preferência, presente em uma concentração molar de pelo menos 0,1 molar, com mais preferência pelo menos 0,3 molar, com mais preferência pelo menos 0,45 molar, e com mais preferência ainda, pelo menos 0,6 molar. Para formulações onde se deseja um extermínio microbiano muito rápido sobre a pele, a concentração de ácido hidróxi carboxílico está acima de 0,7 M.

[0057] Sem se ater à teoria, a eficácia antimicrobiana das composições antimicrobianas contendo iodo-povidona é diretamente relacionada à concentração molar do tampão de ácido hidróxi carboxílico. Com teores suficientemente altos de tampão de ácido hidróxi carboxílico, composições contendo iodo-povidona são capazes de reduzir a flora da pele normal em um local de pele seca humana (tipicamente, as costas ou abdômen) em uma média de maior que ou igual a 2 logs em somente 2 minutos seguido de uma esfregação de 30 segundos, e de preferência seguido de uma aplicação de mão única (sem esfregamento) onde o local é pintado por 3 vezes quando testado de acordo com o método de testes ASTM E1173-93.

[0058] Tipicamente, a concentração do tampão de ácido hidróxi carboxílico em por cento em peso da composição pronta para uso (isto é, uma composição que não precisa passar por diluição adicional antes de aplicação ao tecido) é pelo menos cerca de 2%, em peso, de preferência ao menos 5%, em peso, e com frequência ao menos cerca de 7%, em peso, com base no peso da composição pronta para uso. A concentração de tampão de ácido hidróxi carboxílico é, de preferência, não maior que cerca de 15%, em peso, com mais preferência não maior que cerca de 10%, em peso, com base no peso da composição pronta para uso. Pode também ser conveniente em algumas aplicações o fornecimento de concentrados que têm uma concentração muito maior de tampão de ácido hidróxi carboxílico mas quando são diluídos para o uso a concentração cai para as faixas especificadas.

[0059] De preferência, a razão entre o tampão de ácido hidróxi carboxílico (“HA”) (ácidos livres, como também lactonas dos mesmos, sais dos mesmos ou derivados destas substâncias) e o agente antimicrobiano é de pelo menos cerca de 4,0 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível, com mais preferência, pelo menos cerca de 6,5 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível, e com a máxima preferência, pelo menos cerca de 9,0 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível. Óxido de amina/sal de iodeto

[0060] Sais de iodeto e tensoativos de óxido de amina separadamente têm sido relatados como estabilizantes de soluções contendo iodo. Conforme mostrado nos exemplos, entretanto, certas formulações que compreendem ácido hidróxi carboxílico contendo iodo não são suficientemente estabilizadas em relação à perda de iodo disponível nem por iodeto de sódio ou tensoativos de óxido de amina sozinhos (isto é, a perda de iodo disponível não é suficientemente evitada). Surpreendentemente, as combinações de tensoativos de óxido de amina e sais de iodeto estabilizam as formulações que compreendem ácido hidróxi carboxílico da presente invenção. Apesar de certas concentrações preferenciais serem apresentadas na presente invenção, a quantidade de óxido de amina e sal de iodeto que irá estabilizar por iodo uma composição de iodo antisséptica que compreende hidróxi ácido pode variar para diferentes composições e tipos de embalagens. Óxido de amina

[0061] Óxidos de amina foram relatados como complexadores de iodo molecular e/ou tri-iodeto, desta forma estabilizando algumas soluções de iodo. O óxido de amina pode ser um composto, oligômero ou polímero que compreende um ou mais grupos de óxido de amina ou composto que compreende um único grupo de óxido de amina. Óxidos de amina adequados são, de preferência, aceitáveis para uma formulação farmacêutica tópica, isto é, uma que não é notadamente irritante ou tóxica para a pele ou tecido mucoso. Exemplos de óxidos de amina particularmente adequados para uso na presente invenção são estes que têm atividade de superfície (tensoativos) e são geralmente caracterizados como tendo pelo menos um grupo alquila que tem um comprimento de cadeia de peso médio maior do que 6 átomos de carbono, de preferência maior que 8 átomos de carbono, e com a máxima preferência maior que 10 átomos de carbono. Também estão incluídos óxidos de amina de aminas terciárias aromáticas e aminas terciárias que compreendem um grupo alcarila como óxido de dimetilbenzilamina. Os óxidos de trialquil amina (por exemplo, óxido de lauril dimetilamina) têm pelo menos um grupo alquila C6-C22 onde o grupo ou grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos na, ou sobre a cadeia por N, O, ou S. Os óxidos de dialquil alcaril amina têm pelo menos um grupo alcarila que tem pelo menos 7 átomos de carbono e grupos alquila de C1-C22 opcionalmente substituídos na cadeia por N, O, ou S. Particularmente útil são óxidos de miristamina como óxido de miristamidopropil dimetil amina, óxidos de lauramina como óxido de lauramidopropil dialquil amina, óxido de di-hidroxietil dodecil amina e misturas dos mesmos. Óxidos de amina adicionais adequados para uso nas composições da presente invenção incluem estes comercialmente disponíveis sob as designações comerciais AMMONYX LO, LMDO, e CO, que são óxido de lauril dimetilamina, óxido de lauril amido propildimetilamina e óxido de cetil amina, todos junto à Stepan Co. (Northfield, IL, EUA), como também N-óxidos de aminas terciárias etoxiladas como estas que têm a estrutura R2-N(AO)2, R-N(AO)2 ou R-N(AO)-R’N(AO)2 ou R-N(AO) -R’N(AO) onde AO = óxido de polialquileno que tem 1-100 moles de resíduos de óxido de etileno ou óxido de propileno e R = C1-C22, de preferência hidrocarboneto alifático C8-C18 opcionalmente substituído com N, O, ou S. R’ é um grupo de conexão e é com a máxima preferência um grupo alquileno C2-C10. Exemplos incluem aminas terciárias Ethomeen e Duomeen alcoxiladas disponíveis junto à Akzo Nobel, exemplos adicionais de óxidos de amina terciária adequadas incluem: N, óxido de benzilamina N-dimetila; N-etila, óxido de benzilamina N-laurila; N-metil óxido de benzilamina N-etila; 4-alquil piridina N-óxido, 3- alquil piridina N-óxido, 2 alquil piridina N -óxido; alquil pirazina N-óxido; alquil pirazina N, N'-dióxido; N-alquila piperidina N-óxido; N, N’-alquila piperazina N-óxido; N, N' dialquil piperazina N, N'-dióxido; N-alquila morfolina N-óxido; alquila substituída por quinolina N- óxido; N, N-dialquil cicloexilamina N-óxido; N, N-dialquilanilina N-óxido e similares como também misturas dos mesmos. Outros óxidos de amina adequados podem ser encontrados na patente US 4597975 aqui incorporada, a título de referência.

[0062] Em certas modalidades, os óxidos de amina nas composições antissépticas estão presentes em uma quantidade de modo que a razão entre os moles totais de óxido de amina e os moles totais de iodo disponível é menor que 2. De preferência, o óxido de amina total presente nas composições prontas para uso da presente invenção é de pelo menos cerca de 0,25%, em peso, em peso da composição antisséptica. Com mais preferência, o óxido de amina total presente é de pelo menos cerca de 0,5%, em peso. Em certas modalidades, o óxido de amina total presente na composição não é maior que cerca de 2,0%, em peso, e com mais preferência não maior que cerca de 1%, em peso, em peso da composição. Concentrações maiores de óxidos de amina podem causar alguma irritação ou outro desconforto quando aplicados na pele ou tecido mucoso. Sal de iodeto

[0063] As composições da presente invenção contêm um ou mais sais de iodeto. Sais de iodeto preferenciais incluem iodeto de sódio (NaI), iodeto de potássio (KI), iodeto de cálcio (CaI2), iodeto de zinco (ZnI2) e combinações dos mesmos. De preferência, os sais de iodeto estão presentes em uma concentração total de pelo menos cerca de 1,5%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica. Com mais preferência, o sal de iodeto está presente nas composições antissépticas em uma concentração total de pelo menos cerca de 2,0%, em peso, e, com mais preferência ainda, pelo menos cerca de 2,5%, em peso. Em certas modalidades, o sal de iodeto está presente na composição antisséptica em uma concentração total de não maior que cerca de 10%, em peso, e de preferência, não maior que cerca de 5%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica. Composições incluindo menos do que uma concentração total de cerca de 1,5%, em peso, de sal de iodeto, podem não ser de iodo estável. Por exemplo, o iodo-povidona disponível comercialmente pode conter tanto quanto 0,6%, em peso, de iodeto mas não é, sozinho, suficiente para estabilidade de iodo em composições prontas para uso contendo níveis elevados de ácido hidróxi carboxílico. Álcoois de monossacarídeos e açúcar opcionais

[0064] Os monossacarídeos adequados para uso nas composições aqui descritas têm a fórmula química (CH2O)n + m com a estrutura química H(CHOH)nC=O(CHOH)mH. Se n ou m é zero, é um aldeído e é chamado de uma aldose, de outro modo é uma cetona e é chamado de cetose. Os monossacarídeos contêm um grupo funcional cetona ou aldeído, e grupos hidroxila na maioria ou todos os átomos de carbono não carbonila. Os monossacarídeos que se mostraram mais úteis são compostos de 5 e 6 átomos de carbono (n+m = 5 ou 6). Estes podem ser encontrados na forma D ou L, ou em uma combinação das mesmas. Os monossacarídeos de máxima preferência são xilose, xilulose, lixose, manose, maltose, sorbose, eritrose, glicose (dextrose), frutose, galactose e ribose

[0065] O termo “álcool de açúcar” é compreendido como um monossacarídeo ou um dissacarídeo em que o grupo aldeído do primeiro átomo de carbono é reduzido a um álcool primário. Estes incluem os álcoois de açúcar preferenciais a seguir: xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, eritritol, lactitol e arabitol ou combinações dos mesmos. Os álcoois de açúcar mais preferenciais são aqueles derivados de monossacarídeos (isto é, álcoois de um monossacarídeo) incluindo xilitol, manitol, ou combinações dos mesmos. Um álcool de açúcar particularmente preferencial é o xilitol. Para uso na presente invenção, o termo “álcool de um monossacarídeo” é compreendido como um monossacarídeo em que o grupo aldeído do primeiro átomo de carbono é reduzido a um álcool primário.

[0066] Estes monossacarídeos e/ou álcoois de açúcar aumentaram adicionalmente a eficácia (isto é, velocidade e/ou extensão de extermínio de bactéria) de composições contendo iodo. (Consulte o pedido de aplicação US n°. 2009/0169647 (Scholz)).

[0067] Os monossacarídeos e/ou álcoois de açúcar estão, de preferência, presentes em uma concentração de pelo menos 0,25%, em peso, com mais preferência, pelo menos 0,5%, em peso, com mais preferência ainda, pelo menos 1%, em peso, com mais preferência ainda, pelo menos 2%, em peso, com mais preferência ainda, pelo menos 4%, em peso, e, com mais preferência ainda, pelo menos 5%, em peso, com base no peso total da composição. A concentração é tipicamente ajustada para garantir o desempenho antimicrobiano aprimorado e/ou para melhorar o gosto da composição se for aplicada na cavidade oral, cavidade esofágica, passagens nasais ou nares anteriores. O limite superior pode ser determinado pelo limite de solubilidade do monossacarídeo e/ou álcool de açúcar. Em composições preferenciais o monossacarídeo e/ou álcool de açúcar é completamente solúvel com nenhum sólido disperso neste. Tais formulações mantêm a estabilidade física mais facilmente, isto é, para evitar a decantação e não uniformidade. A estabilidade deve ser examinada 2 a 4 semanas após a fabricação quando armazenada à temperatura ambiente. As formulações preferenciais não exibem nenhum monossacarídeo sólido e/ou álcool de açúcar após o repouso. Por exemplo, descobriu-se que no PEG 400 o xilitol está inicialmente em solução quando aquecido a 70°C. Após repouso de 2 semanas, entretanto, algumas das composições mostraram a separação de xilitol sólido. Descobriu-se que a adição de 5-20% de água mantinha o xilitol estável em solução (dependendo da quantidade de xilitol utilizado). Tensoativos adicionais opcionais

[0068] Para extermínio eficaz na pele e tecido mucoso, as composições da presente invenção podem incluir um ou mais tensoativos. Necessariamente, os tensoativos devem ser compatíveis com o agente antimicrobiano, o tampão de ácido hidróxi carboxílico, e a combinação de óxido de amino/sal de iodeto, como também quaisquer outros ingredientes opcionais, como monossacarídeos e/ou álcoois de açúcar. Pode ser particularmente desejável quando formulando com um polímero formador de filme que seja incluído um ou mais tensoativos para aprimorar a solubilidade e estabilidade do polímero na composição. Além disso, os tensoativos ajudam as composições a umedecerem a pele e assegurar um revestimento uniforme liso. Particularmente, deseja-se proporcionar um revestimento (de preferência, aderente) que tenha uma cobertura completa de modo a assegurar uma aplicação fácil e desprovida de erros. Em tecidos que são difíceis de visualizar, tais como superfícies mucosas, é desejável utilizar tensoativos para ajudar o umedecimento e assegurar que o agente antimicrobiano será distribuído por difusão e ou ação capilar por todo tecido. Na pele é preferencial que um revestimento uniforme relativamente fino seja aplicado que seque rapidamente. Além disso, certos tensoativos podem aumentar a atividade antimicrobiana.

[0069] Se utilizado, um ou mais tensoativos são geralmente adicionados nas soluções antissépticas prontas para uso da presente invenção em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,25%, em peso, e de preferência pelo menos cerca de 0,5%, em peso, com base no peso total da composição. De preferência, um ou mais tensoativos são geralmente adicionados às composições antissépticas da presente invenção em uma quantidade não maior do que cerca de 10%, em peso, com mais preferência não maior que cerca de 7%, em peso, com mais preferência ainda não maior que cerca de 5%, em peso, e com máxima preferência não maior que cerca de 3%, em peso, com base no peso total da composição. Muito pouco tensoativo pode resultar em uma composição instável (especialmente mediante a exposição a temperaturas elevadas) e/ou em uma eficácia antimicrobiana reduzida sobre o tecido. Tensoativo em muita quantidade pode enfraquecer a aderência da composição seca na pele e contribuir para irritação do tecido. Por esta razão, escolhe-se um nível de tensoativo ligeiramente superior ao nível mínimo de tensoativo total necessário para assegurar a estabilidade a 50°C.

[0070] Além disso, é preferencial utilizar tensoativos que tenham baixas impurezas de sais inorgânicos como cloreto de sódio, sulfato de sódio, etc. De preferência, tal teor de sal deve ser baixo o suficiente de modo que uma solução de 20% do tensoativo em água tenha uma condutividade menor que 100 micro-ohms por centímetro (micro-ohms/cm), com mais preferência menor que 85 micro-ohms/cm, e com a máxima preferência menor que 75 micro-ohms/cm.

[0071] Os seguintes tipos de tensoativos podem ser utilizados se for desejado:

[0072] a. Tensoativos Não Iônicos. Os tensoativos úteis incluem tensoativos não iônicos. Descobriu-se que os tensoativos não iônicos polialcoxilados e, em particular, polietoxilados, podem estabilizar particularmente bem os polímeros formadores de filme nas soluções aquosas. Em geral, os tensoativos não iônicos polialcoxilados têm, de preferência, um equilíbrio hidrofílico/lipofílico (EHL) de pelo menos 14, e com mais preferência pelo menos 16. Os tensoativos não iônicos polialcoxilados úteis têm, de preferência, um EHL não maior que 19. Quando são usadas combinações de tensoativos não iônicos, uma média em peso de EHL é utilizada para determinar o EHL do sistema tensoativo não iônico. Para uso na presente invenção, o EHL é definido como um quinto da porcentagem em peso de segmentos de óxido de etileno na molécula de tensoativo.

[0073] Os tensoativos do tipo não iônicos que foram particularmente úteis incluem:

[0074] 1. Monoalquilatos de sorbitano estendido de óxido polietileno (isto é, POLISORBATOS). Em particular, um polisorbato 20 comercialmente disponível como NIKKOL TL-10 (da Barret Products) é muito eficaz.

[0075] 2. Alcanóis polialcoxilados. Tensoativos como estes comercialmente disponíveis sob a designação de BRIJ disponível junto à ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE, EUA, tendo um EHL de pelo menos 14 têm sido úteis. Em particular, o BRIJ 78 e o BRIJ 700, que são etoxilatos de álcool estearílico tendo 20 e 100 moles de óxido de polietileno, respectivamente, têm sido muito úteis. Também útil é um cetearet 55, que está disponível para comercialização sob o nome comercial de PLURAFAC A-39 disponível junto à BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ, EUA.

[0076] 3. Alquil fenóis polialcoxilados. Tensoativos úteis deste tipo incluem fenóis de octila ou nonila polietoxilados que têm valores de EHL de pelo menos 14, e estão comercialmente disponíveis sob as designações de ICONOL e TRITON, disponíveis junto à BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ, EUA e Union Carbide Corp., Danbury, CN, EUA, respectivamente. Exemplos incluem TRITON X100 (um octil fenol que tem 15 moles de óxido de etileno, disponível junto à Union Carbide Corp., de Danbury, CN, EUA), e ICONOL NP70 e NP40 (nonilfenóis que têm 40 e 70 moles de unidades de óxido de etileno, respectivamente, disponíveis junto à BASF Corp., Performance Chemicals Div., de Mt. Olive, NJ, EUA). Derivados sulfatados e fosfatados destes tensoativos também são úteis. Exemplos de tais derivados incluem nonoxinol-4-sulfato de amônio, que está comercialmente disponível sob a designação RHODAPEX CO-436 disponível junto à Rhodia, Dayton, NJ, EUA.

[0077] 4. Polaxameros. Tensoativos à base de copolímeros de bloco de óxido de etileno (EO) e óxido de propileno (PO) têm se mostrado eficazes ao estabilizar polímeros formadores de filme e fornecer bom umedecimento. Espera-se que ambos blocos EO-PO-EO e PO-EO-PO funcionem bem desde que o EHL seja pelo menos 14, e de preferência pelo menos 16. Tais tensoativos estão disponíveis comercialmente sob as designações comerciais PLURONIC e TETRONIC disponíveis junto à BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ, EUA. Deve ser observado que os tensoativos PLURONIC da BASF exibiram valores de EHL que são calculados de forma diferente da descrita acima. Em tal situação, os valores EHL exibidos pela BASF devem ser utilizados. Por exemplo, tensoativos preferenciais PLURONIC são L-64 e F-127, que têm EHLs de 15 e 22, respectivamente. Embora os tensoativos PLURONIC sejam bem eficazes ao estabilizar as composições da presente invenção e são bem eficazes com iodo como o agente ativo, eles podem reduzir a atividade antimicrobiana das composições que usam iodo-povidona como o agente ativo.

[0078] 5. Ésteres polialcoxilados. Glicóis polialcoxilados como etilenoglicol, propileno glicol, glicerol e similares podem ser parcialmente ou completamente esterificados, isto é, um ou mais álcoois podem ser esterificados, com um ácido alquil carboxílico (C8-C22). Tais ésteres polietoxilados tendo um EHL de pelo menos 14, e de preferência pelo menos 16, são adequados para uso em composições da presente invenção.

[0079] 6. Alquil poliglicosídeos. Alquil poliglicosídeos, como estes descritos na patente US n° 5.951.993 (Scholz et al.), começando na coluna 9, linha 44, são compatíveis com polímeros formadores de filme e podem contribuir para a estabilidade do polímero. Exemplos incluem glucopon 425, que tem um comprimento de cadeia de alquila (C8-C16) com comprimento de cadeia médio de 10,3 carbonos e 1- 4 unidades de glicose.

[0080] b. Tensoativos zwiteriônicos. Os tensoativos do tipo zwiteriônico incluem tensoativos que têm grupos amina terciários, que podem ser protonados, bem como aminas quaternárias contendo tensoativos zwiteriônicos. Estes que foram particularmente úteis incluem:

[0081] 1. Zwiteriônicos de carboxilato de amônio. Esta classe de tensoativos pode ser representada por meio da seguinte fórmula: R3-(C(O)-NH)a-R5-N+(R4)2-R6-COO- em que: a = 0 ou 1; R3 é um (C7-C21)grupo alquila (grupo linear, ramificado, ou cíclico saturado), um grupo arila (C6-C22), ou um grupo arialquila ou alcarila (C6C22) (grupo linear, ramificado, ou cíclico saturado), onde R3 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos N, O, ou S, ou um ou mais grupos de hidroxila, carboxila, amida ou amina; R4 é H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo linear, ramificado, ou cíclico saturado), onde R4 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais átomos N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9), ou um grupo arialquila ou alcarila (C6-C9); e R5 e R6 são cada um, independentemente, um grupo alquileno (C1-C10) que pode ser o mesmo ou diferente e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila ou amina.

[0082] Com mais preferência, na fórmula acima para zwiteriônicos de carboxilato de amônio, R3 é um grupo alquila (C1-C16), R4 é um grupo alquila (C1-C2) de preferência substituído com um grupo metil ou benzila e com a máxima preferência com um grupo metil. Quando R4 for H, compreende-se que o tensoativo em valores de pH superiores poderia existir como uma amina terciária com um contraíon catiônico, como Na, K, Li, ou um grupo amina quaternário.

[0083] Exemplos de tais tensoativos zwiteriônicos incluem, mas não se limitam a: Certas betainas como cocobetaina e cocamidopropil betaina (comercialmente disponíveis sob as designações comerciais MACKAM BC-35 e MACKAM L disponível junto à McIntyre grupo Ltd., University Park, IL, EUA); Monoacetatos como lauro anfoacetato de sódio; Diacetatos como lauro anfoacetato de dissódio; Propionatos amino- e alquilamino como ácido lauraminopropiônico (comercialmente disponíveis sob as designações comerciais MACKAM 1L, MACKAM 2L, e MACKAM 151 L, respectivamente, disponíveis junto à McIntyre Group Ltd.).

[0084] 2. Zwiteriônicos sulfonados de amônio. Esta classe de tensoativos zwiteriônicos é muitas vezes chamada de “sultaínas” ou “sulfobetainas” e pode ser representada pela seguinte fórmula R3-(C(O)-NH)a-R5-N+(R4)2-R6-SO3- em que R3-R6 e “a” são definidos conforme acima para zwiteriônicos de carboxilato de amônio. Exemplos incluem hidroxissultaina cocamidopropil e lauroamidopropil hidroxissultaina (comercialmente disponíveis como MACKAM 50-SB disponíveis junto à McIntyre Group Ltd.).

[0085] 3. Fosfolipídeos zwiteriônicos. Estes tensoativos são caracterizados por terem pelo menos um grupo fosfato aniônico, um grupo amônio catiônico (ou protonado ou quaternário), e pelo menos um grupo alquila, alquenila, aralquila, ou aralquenila de pelo menos 8 átomos de carbono. Muitos tensoativos desta classe de tensoativos podem ser representados pela seguinte fórmula: R7-OP-(O)2O-CH2CH2N+(R4)3 em que R4 é definido acima para zwiteriônicos de carboxilato de amônio e R7 é R3 (conforme definido acima para zwiteriônicos de carboxilato de amônio) com a condição que R7 também possa compreender múltiplos grupos R3 como seria o caso se R7 fosse um derivado de éster de glicerol como, por exemplo, em fosfatidil colina. Exemplos incluem lecitinas, fosfatidil colina e fosfatidiletanolamina amina. Os chamados “fosfolipídeos reversos” que possuem um grupo de amônio quaternário na cadeia e um grupo fosfato terminal são também possíveis como estes vendidos pela Uniqema/Croda sob o nome comercial de Arlasilk Phospholipid CDM (coco PG-cloreto fosfato de dimônio), Arlasilk fosfolipídeo EFA (cloreto fosfato de linoleamidopropil PG-dimônio) e similares.

[0086] c. Tensoativos Aniônicos. Tensoativos do tipo aniônico que têm sido particularmente adequados incluem:

[0087] 1. Sulfonatos e sulfatos. Os tensoativos aniônicos adequados incluem sulfonatos e sulfatos como sulfatos de alquila, alquil éter sulfatos, sulfonatos de alquila, sulfonatos de éter alquílico, sulfonatos de alquil benzeno, alquil benzeno sulfato de éter, sulfoacetatos de alquila, sulfonatos de alcano secundários, sulfatos de alquila secundários, e similares. Vários destes podem ser representados pela fórmula: R3-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3-M+ e R3-CH[SO3-M+]-R7 sendo que: a e b = 0 ou 1; n, p, m = 0-100 (de preferência 0-40, e com mais preferência 0-20); R3 é definido como acima para zwiteriônicos; R7 é um grupo alquila (C1-C12) (grupo linear, ramificado, ou cíclico saturado) que pode ser opcionalmente substituído por átomos N, O, ou S ou grupos hidroxila, carboxila, amida ou amina; Ph = fenila; e M é um contraíon catiônico, como H, Na, K, Li, amônio ou uma amina terciária protonada, como trietanol amina ou um grupo de amônio quaternário.

[0088] Na fórmula acima, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n” e “m”) e os grupos óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer em ordem inversa, bem como em uma disposição aleatória, sequencial, ou em bloco. De preferência para esta classe, R3 compreende um grupo alquilamida como R8- C(O)N(CH3)CH2CH2- como também grupos ésteres como -OC(O)-CH2- onde R8 é um grupo alquila (C8-C22) (grupo saturado, linear ou cíclico).

[0089] Os exemplos incluem, mas não se limitam a: sulfonatos de éter alquílico, como lauril éter sulfatos, como POLYSTEP B12 (n = 3 e 4, M = sódio) e B22 (n = 12, M = amônio) disponível junto à Stepan Company, Northfield, IL e sódio metil taurato (disponível sob a designação comercial NIKKOL CMT30 junto à Nikko Chemicals Co., Tóquio, Japão); alcano sulfonatos secundários, como Hostapur SAS, que é um sódio de alcano sulfonatos secundários (C14-C17) (sulfonatos de alfa olefinas) disponível junto à Clariant Corp., Charlotte, NC, EUA; ésteres de metil-2- sulfoalquila como metil-2-sulfo(C12-16)éster de sódio e ácido graxo de 2-sulfo(C12- C16) dissódio (disponível junto à Stepan Company sob a designação comercial de ALPHASTE PC-48); alquilsulfoacetatos e alquilsulfosuccinatos disponíveis como laurilsulfoacetato de sódio (sob a designação comercial de LANTHANOL LAL) e dissodiolaureto sulfosuccinato (STEPANMILD SL3) ambos juntos à Stepan Company; sulfatos de alquila como lauril sulfato de amônio comercialmente disponíveis sob a designação comercial STEPANOL AM, junto à Stepan Company.

[0090] 2. Fosfatos e fosfonatos. Os tensoativos aniônicos adequados incluem, também, fosfatos como fosfatos de alquila, fosfatos de éter alquílico, fosfatos de aralquila, fosfatos de éster glicerol, e fosfatos de aralquiléter. Muitos podem ser representados pela fórmula: [R3-(Ph)a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)O)p]q-P(O)[O- M+]r onde: Ph, R3, a, n, p, e M são definidos acima, r é 0 a 2; e q = 1-3; Com a condição de que quando q = 1, r = 2, e quando q = 2, r = 1, e quando q = 3, r = 0. Conforme acima, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n”) e os grupos óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer em ordem inversa, bem como em uma disposição aleatória, sequencial, ou em bloco.

[0091] Exemplos incluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, die tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico, geralmente denominados trilauret-4 fosfato, comercialmente disponíveis sob a designação comercial HOSTAPHAT 340KL, junto à Clariant Corp., bem como fosfato de PPG-5-cetet-10, disponível sob a designação comercial CRODAPHOS SG, junto à Croda Inc., Parsipanny, NJ, EUA.

[0092] Caso se deseje, podem ser usadas várias combinações de tensoativos. Por exemplo, os tensoativos não iônicos em combinação com certos tensoativos aniônicos ou zwiteriônicos descritos acima podem ser utilizados para certas vantagens. Por exemplo, um sistema de tensoativo preferencial tem por base uma combinação de um polisorbato e um álcool alquílico polietoxilado (POLISORBATO 20 + estearet-100).

[0093] Certos tensoativos zwiteriônicos adequados incluem sultaínas, betainas, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos. Em modalidades preferenciais, o tensoativo zwiteriônico é uma sultaina, um fosfolipídeos, ou uma combinação dos mesmos.

[0094] Certos tensoativos aniônicos adequados incluem um grupo polialcoxilato. Estes incluem os sulfonatos, sulfatos, fosfatos e fosfonatos. Podem ser usadas várias combinações destes se desejado.

[0095] Para determinadas modalidades, é desejável selecionar um ou mais tensoativos que se associem ou se associem potencialmente com outros componentes na composição que após a secagem, podem ser melhor tolerados. Por exemplo, certos tensoativos aniônicos como ésteres de metil-2-sulfoalquila (por exemplo éster de sódio metil-2-sulfo(C12-16) e ácido graxo dissódio-2-sulfo(C12- C16) disponível junto à Stepan Company sob a designação comercial de ALPHASTEP PC-48) em combinação com polímeros formadores de filme de óxido de poliamina parecem aumentar a aderência de um filme submetido à secagem da composição antisséptica e adesão de produtos revestidos por PSA. Determinados sulfatos e sulfonatos contendo tensoativos também parecem reduzir significativamente os tempos de secagem. O mecanismo para isto não é claro. Enquanto não se pretende se ater a teoria, estes tensoativos podem se associar com grupos amino catiônicos em polímeros formadores de filme, formando um complexo hidrofóbico durante a secagem. Sulfatos e sulfonatos, fosfatos e fosfonatos, como também tensoativos do tipo sulfobetaína mostraram uma redução no tempo de secagem significativamente. Veículos

[0096] Veículos adequados incluem água de grau injetável, isto é, água de grau USP para injeção, e outras águas purificadas, como água destilada e desionizada. Outro veículo preferencial é o polietileno glicol (PEG), tendo, de preferência, um peso molecular médio ponderal menor que 1.500 daltons, com mais preferência, menor que 1.000 daltons, e, com mais preferência ainda, menor que 600 daltons. Reconhece-se que estes materiais compreendem uma distribuição de pesos moleculares. Estes materiais têm a seguinte estrutura química: H- (OCH2CH2)n-OH. De preferência estes PEGs atendem as especificações USP ou NF. Alguns álcoois de açúcar e monossacarídeos podem não ser solúveis em PEG puro. Por exemplo, xilitol a 5%, em peso, irá se dissolver em PEG 400 se aquecido, mas isto será interrompido em estágios ao longo de um período de tempo de dias a semanas. Desta forma, os veículos contendo PEG podem precisar de componentes adicionais para ajudar a solubilidade como água, outro glicol, um tensoativo, ou uma combinação dos mesmos. Uma modalidade preferencial do veículo inclui PEG e água.

[0097] As composições particularmente preferenciais antissépticas para uso em tecido mucoso incluem água purificada e são substancialmente livres (isto é, menos do que 10%, por peso) de solventes orgânicos voláteis (isto é, estes tendo um ponto de fulgor fechado maior que 140°F (60°C)), como acetona, álcoois inferiores, alcanos, silicones voláteis, etc.

[0098] As formulações aquosas são preferenciais visto que estas formulações são delicadas tanto para a pele como para o tecido mucoso, e podem até mesmo ser adequadas para uso em ferimentos abertos como um limpador de ferimentos. Adicionalmente, as composições contendo solventes orgânicos podem também serem inflamáveis, o que é tipicamente uma consideração ao transportar e manusear o produto.

[0099] As composições preferenciais da presente invenção para uso em tecido mucoso (oral, esofágico, nasal, nares anteriores, vaginal e ferimentos) incluem menos do que 5%, em peso, de solventes orgânicos voláteis, e com mais preferência menos que 3%, em peso, de solventes orgânicos voláteis, com base no peso total da composição. Níveis mais baixos de volatilidade são particularmente importantes em aplicações nasais e orais onde os voláteis podem ser inalados. Estas composições aquosas preferenciais tipicamente são não inflamáveis, tendo um ponto de fulgor fechado maior que 60°C (140°F). A adição de álcoois inferiores (C1-C4) em menos de 4%, em peso, pode otimizar a umidade das composições e ainda assim manter um ponto de fulgor acima de 60°C (140°F). O ponto de fulgor é medido de acordo com o método de teste ASTM D3278-96.

[00100] Para aplicações sobre a pele intacta, entretanto, pode ser desejável incluir um álcool inferior como etanol, isopropanol, ou n-propanol. Estes álcoois são bem conhecidos por contribuírem para um rápido extermínio microbiano. Para estas aplicações a razão de álcool para água é de preferência pelo menos 60:40, e com mais preferência pelo menos 70:30, em peso. A adição de álcool nestas altas concentrações também irá diminuir o tempo de secagem da composição.

[00101] Quando um álcool inferior for usado, a incorporação de tensoativos (conforme discutido em maiores detalhes acima) pode ser necessária ou não. Na maioria dos casos, a redução ou eliminação do tensoativo pode permitir uma melhor adesão dos produtos revestidos com ASP sobre o filme seco.

[00102] Para modalidades da composição incluindo um monossacarídeo e/ou álcool de açúcar, veículos adequados incluem veículos nos quais um monossacarídeo e/ou álcool de açúcar é solúvel, formando uma solução clara e transparente que tem uma porcentagem de transmissão em 550 nanômetros (nm) maior que 85% em uma cuveta com um comprimento de trajetória de 1 centímetro (cm) à temperatura ambiente. A solução de teste é a composição menos o agente antimicrobiano e qualquer espessante ou polímero de formação de filme como também o tensoativo e qualquer outra espécie insolúvel como preenchedores ou outros particulados. As composições preferenciais são estáveis e ainda límpidas após repouso durante 2 semanas a 23C. Desta forma, para garantir a solubilidade do monossacarídeo e/ou álcool de açúcar os veículos nestas modalidades geralmente incluem água, acetona, um álcool (particularmente um álcool (C1-C4) (isto é, um álcool inferior) como etanol, 2-propanol, e n-propanol) ou misturas dos mesmos. De preferência o açúcar ou o álcool de açúcar são adicionados em menos do que o limite de solubilidade.

[00103] Os veículos podem incluir um ou mais umectantes como glicóis, particularmente polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol). Em certas modalidades, os umectantes (particularmente os polialquileno glicóis) são solúveis em água, que significa que quando adicionados a água desionizada em 5% e misturados bem por 2 horas a porcentagem de transmissão em 550 nm em uma célula de comprimento de trajetória de 1 cm é maior do que 90%. Em certas modalidades, os polialquileno glicóis têm um peso molecular menor que 2.500 daltons, de preferência menor que 1.500 daltons, e com mais preferência menor que 1.000 daltons. Exemplos não limitadores de tipos preferenciais de umectantes de glicol (polióis) incluem glicerol, poliglicerina, 1,3- e 1,4- butileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, polietileno glicol, sorbitol, pantotenol, sais de ácido glicônico e similares, incluindo derivados polietoxilados dos mesmos. Agentes de espessamento e polímeros formadores de filme opcionais

[00104] É muitas vezes desejado adicionar um ou mais agentes de espessamento, particularmente espessantes poliméricos (que podem ser polímeros formadores de filme) e/ou polímeros formadores de filme às composições antissépticas para otimizar a aderência (por exemplo, resistência para ser retirada pelo sangue e exposição a fluido corpóreo), otimizar a adesão de produtos revestidos por PSA, aumentar a viscosidade para evitar vazamento, etc., reduzir a adesão das composições e/ou reduzir a perda de iodo disponível durante o armazenamento. Espessantes poliméricos preferenciais e/ou polímeros formadores de filme das composições antissépticas da presente invenção são aderentes e resistem a remoção por exposição prolongada a fluidos como água, solução salina e fluidos corporais, e ainda podem ser facilmente e gentilmente removidas sem a necessidade de solventes orgânicos.

[00105] Determinadas composições antissépticas para a pele da presente invenção resistem à remoção particularmente bem após serem secas. Estas composições têm, em geral, uma viscosidade mais baixa (por exemplo, menor que 1.000 cps), e, de preferência, maior que 10 cps, e têm polímeros com um peso molecular genericamente inferior (por exemplo, menor que 200.000 daltons).

[00106] As composições antissépticas para uso em ferimentos e tecidos mucosos como estes no nariz e nares interiores, entretanto, têm uma maior viscosidade para assim reter a composição no tecido (que é muitas vezes úmido) por mais tempo e para evitar escorrimento e sujeira. Estas composições têm, de preferência uma viscosidade acima de 100 cps, com mais preferência acima de 500 cps, com mais preferência ainda acima de 1.000 cps, com mais preferência ainda acima de 2.000 cps, com mais preferência ainda acima de 5.000 cps e com mais preferência ainda acima de 8.000 cps. Estas composições podem ser espessadas com um ou mais dos seguintes: a. Espessantes poliméricos b. Espessantes poliméricos hidrofobicamente modificados c. Combinações de polímero/tensoativo d. Emulsificantes (incluindo ceras) e. Espessantes coloidais inorgânicos Espessantes poliméricos de antissépticos tópicos para pele (por exemplo, pré-cirúrgicos e preparações IV):

[00107] Os espessantes poliméricos preferenciais (que podem ser formadores de filme) têm tanto porções hidrofílicas quanto porções hidrofóbicas. Os espessantes poliméricos particularmente preferenciais incluem teores relativamente altos de monômeros hidrofóbicos totais. Os polímeros preferenciais são relativamente hidrofóbicos para fornecerem boa aderência e adesão prolongada de produtos revestidos por PSA. Particularmente, os polímeros preferenciais são formados utilizando um nível de monômero hidrofóbico de pelo menos 50%, em peso, e com frequência tão alto quanto 80%, em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e de preferência, com base no peso total do polímero). Várias combinações de monômeros hidrofóbicos podem ser utilizadas se for desejado.

[00108] Exemplos de monômeros hidrofóbicos e hidrofílicos adequados são descritos na patente US n° 6.838.078.

[00109] Os espessantes poliméricos (que podem ser polímeros formadores de filme) podem ser não iônicos, catiônicos, ou zwiteriônico. Eles também podem ter propriedades adesivas sensíveis à pressão. Estes incluem polímeros tanto sintéticos como naturais, bem como derivados de polímeros naturais. Os polímeros preferenciais são catiônicos (particularmente polímeros formadores de filme).

[00110] Surpreendentemente, a solubilidade e estabilidade de espessantes poliméricos catiônicos não é afetada detrimentalmente pela presença de ácido carboxílico multifuncional contendo hidroxiácidos como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico e similares. Isto é particularmente surpreendente já que seria esperado que a adição destes ácidos em composições contendo polímeros catiônicos em concentrações muito altas resultaria na precipitação do polímero devido, por exemplo, a reticulação iônica.

[00111] Em certas modalidades, os espessantes poliméricos preferenciais são polímeros catiônicos, particularmente estes que incluem grupos amina funcionais de cadeia lateral, que podem ser polímeros formadores de filme. Exemplos de tais grupos incluem aminas terciárias protonadas, aminas quaternárias, óxidos de amina, e combinações dos mesmos. Tais polímeros preferenciais são descritos na patente US n° 6.838.078.

[00112] Em certas modalidades, os espessantes poliméricos preferenciais são polímeros de vinila preparados a partir de monômeros contendo grupos de amina. De preferência, os polímeros de vinila têm um Tg de pelo menos 30°C, e com mais preferência pelo menos 50°C. Um método para se medir o Tg de um polímero pode envolver a utilização de um calorímetro de varredura diferencial (DSC, por exemplo, o analisador térmico PYRIS série 7, da Perkin-Elmer, helton, CN, EUA) na faixa de - 100°C a +100°C, a uma taxa de 20°C por minuto.

[00113] Para certos espessantes poliméricos preferenciais, os monômeros contendo grupos de amina podem ser utilizados para preparar os polímeros em uma quantidade de pelo menos 15%, em peso, com mais preferência pelo menos 20%, em peso, com mais preferência ainda pelo menos 25%, em peso, e com a máxima preferência pelo menos 30%, em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e de preferência, com base no peso total do polímero). Os monômeros contendo grupo de amina usados para preparar os polímeros são tipicamente usados em uma quantidade não maior que 70%, em peso, de preferência não maior do que 65%, em peso, com mais preferência não maior do que 60%, em peso, e com a máxima preferência não maior do que 55%, em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e de preferência, com base no peso total do polímero).

[00114] O peso equivalente do grupo amina contido no polímero é de preferência pelo menos 300, com mais preferência pelo menos 350, com mais preferência ainda pelo menos 400, e com a máxima preferência pelo menos 500 gramas de polímero por grupo amina equivalente. O peso equivalente do grupo amina contido no polímero é, de preferência, não maior que 3.000, com mais preferência não maior que 1.500, com mais preferência ainda não maior que 1.200, e com a máxima preferência, não maior que 950 gramas de polímero por grupo amina equivalente.

[00115] Exemplos de espessantes poliméricos que são polímeros formadores de filme e que são PSAs à temperatura ambiente incluem estes à base de monômeros de grupo amina funcionais de cadeia lateral em combinação com polímeros de acrílico de alquila de cadeia longa e opcionalmente outros monômeros hidrofílicos. Por exemplo, um polímero particularmente eficaz que seja um ASP inclui 80% de acrilato de 2-etil hexila e 20% de cloreto de metacrilato de trimetil amino etila, com base no peso total da composição polimerizável (e, de preferência, com base no peso total do polímero). Outro polímero PSA nessa classe inclui 75% de 2-acrilato de etil exila, 25% de trimetilaminoetil cloreto de metacrilato e 5% de um metóxi polietileno glicol (9 unidades de etileno-oxi) monoacrilato, que é disponível comercialmente junto à Shin- Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japão, sob a designação comercial AM-90G.

[00116] Para certas modalidades, a viscosidade de uma composição da presente invenção destinada, de preferência, para uso tópico sobre a pele, não é maior que 1.000 cps (e é, de preferência, maior que 10 cps) quando medida a 23°C utilizando- se um viscosímetro Brookfield LVT, conforme descrito nos exemplos. Portanto, os polímeros úteis (de preferência polímeros formadores de filme) nas composições da presente invenção têm, de preferência uma viscosidade inerente de não mais que 0,75, e com mais preferência, não mais que 0,5 conforme medido em tetra-hidrofurano de acordo com o método descrito na patente US n° 7.147.873. De modo a assegurar uma aderência suficiente, entretanto, a viscosidade inerente do polímero (de preferência, um polímero formador de filme) é, de preferência, pelo menos 0,1, conforme medido em tetra-hidrofurano, de acordo com o método na patente US n° 7.147.873.

[00117] O peso molecular dos polímeros é também mantido baixo de preferência para assim manter uma composição de viscosidade baixa para aplicações em tecido onde a composição irá secar, como a pele. De preferência, o peso molecular dos polímeros é, em geral, não mais que 350.000 daltons, com mais preferência, não mais que 250.000 daltons, com mais preferência ainda, não mais que 150,000 daltons, e, com a máxima preferência, não mais que 100.000 daltons.

[00118] Em certas modalidades, um ou mais espessantes poliméricos e/ou polímeros formadores de filme (de preferência, espessantes poliméricos formadores de filme aderente), estão presentes na composição antisséptica em uma quantidade total de pelo menos 2%, em peso, de preferência, pelo menos 3%, em peso, e, com mais preferência, pelo menos 5%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica. Em certas modalidades, um ou mais espessantes poliméricos e/ou polímeros formadores de filme (de preferência, espessantes poliméricos formadores de filme aderente), estão presentes na composição antisséptica em uma quantidade total de não mais do que 10%, em peso, e com mais preferência, não mais do que 8%, em peso, com base no peso total da composição antisséptica. Os um ou mais espessantes poliméricos e/ou polímeros formadores de filme (de preferência, espessantes poliméricos formadores de filme aderente) opcionais estão, de preferência, presentes em uma quantidade para fornecer uma composição aderente.

[00119] Concentrações maiores de polímeros formadores de filme parecem promover a adesão de produtos revestidos por PSA. Em certas composições, entretanto, concentrações maiores podem não ser possíveis devido a instabilidade, especialmente quando expostas a temperaturas acima de 50°C.

[00120] De preferência, de modo a assegurar uma aderência adequada, a razão entre o peso do polímero formador de filme e o peso do ácido hidróxi carboxílico é de pelo menos 0,25:1, de preferência, pelo menos 0,35:1, com mais preferência, pelo menos 0,5:1, e, com máxima preferência, pelo menos 0,70:1. Espessamento de composições antissépticas mucosais e para ferimentos em tecido:

[00121] Conforme brevemente descrito acima, as composições para uso em tecido úmido, como a maioria dos tecidos mucosais e feridos, são formuladas, de preferência, de modo que tenham uma viscosidade maior. Estas composições podem não secar mediante sua aplicação e portanto, o uso de composições de maior viscosidade pode ajudar a reter a composição no tecido por períodos mais longos de tempo. Por exemplo, quando usados nas passagens nasais, os cílios nasais tentarão expelir a composição para fora das passagens nasais e garganta abaixo. Semelhantemente, quando usadas na cavidade oral ou cavidade esofágica, as secreções orais poderão expelir a composição garganta abaixo. Desta forma, é vantajoso tornar estas composições mais espessas para assim reter o antisséptico no tecido por períodos prolongados de tempo para garantir a antissepsia adequada. Estas composições podem ser espessadas por meios conhecidos na técnica e, em particular, através do uso de um ou mais dos seguintes: espessantes poliméricos, espessantes coloidais inorgânicos, espessantes poliméricos hidrofobicamente modificados, combinações de polímero/tensoativo, emulsificantes e combinações dos mesmos.

[00122] Espessantes poliméricos adequados são numerosos e incluem gomas não iônicas, catiônicas, zwiteriônicas, gomas naturais aniônicas e gomas naturais modificadas. Estas incluem as que podem conferir uma viscosidade semelhante a gel para a composição, como polímeros solúveis em água, ou solúveis em água coloidalmente como éteres de celulose (por exemplo, metilcelulose, hidróxi- butil metilcelulose, hidróxi-propil celulose, hidróxipropil metilcelulose, hidróxi etil etil celulose e hidroxietilcelulose), goma guar, amido e derivados de amido, goma arábica, tragacanto, galactana, goma de alfarroba, goma guar, goma de caraia, carragenina, pectina, ágar, semente de marmelo (Cydonia oblonga Mill), amido (arroz, milho, batata, trigo), coloides de algas (extrato de algas), polímeros microbiológicos como dextrano, succinoglucano, pulerano, polímeros baseados em amido como amido de carbóxi metila, amido de metil hidróxi propil, polímeros à base de ácido algínico como alginato de sódio, ésteres de ácido algínico de propileno glicol como também derivados destas substâncias. Derivados catiônicos de celulose e goma guar são particularmente preferenciais.

[00123] Úteis à presente invenção são polímeros de vinila como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, polímeros de ácido acrílico reticulado e linear como estes com o nome CTFA de CARBÔMERO, polímeros catiônicos como poliquaterium 4, 10, 24, 32, e 37 e outros agentes de espessamento poliméricos apresentados na patente US n° 6.582.711, poliacrilamida, copolímeros de acrilamida, polietileno imina.

[00124] Os derivados de polímeros naturais catiônicos podem ser agentes espessantes úteis para composições da presente invenção. Os polímeros celulósicos catiônico modificados são relatados na literatura como sendo solúveis em água. Tais polímeros são úteis na presente invenção. Os produtos de celulose modificada mais preferenciais são vendidos sob os nomes comerciais CELQUAT (National Starch and Chemicals Corp., de Bridgewater, NJ, EUA) e UCARE (Amerchol Corporation, de Edison, NJ, EUA). O CELQUAT é um copolímero de uma celulose polietoxilada e cloreto de dialquil dimetil amônio e tem a designação da Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA) de poliquatérnio-4. Um tipo adequado em particular de polímero de polissacarídeos catiônicos que pode ser utilizado é um derivado de goma guar catiônica, como guar hidróxi cloreto de propil triamônio (disponível comercialmente junto à Rhone-Poulenc sob a designação comercial JAGUAR).

[00125] Um sal de amônio quaternário modificado alquila de hidróxi etil celulose e um epóxido substituído de cloreto de trimetil amônio pode também ser utilizado. O polímero se adequa à designação CTFA de poliquatérnio 24 e está disponível para comercialização como QUATRISOFT LM-200 da Amerchol Corp., Edison, NJ, EUA.

[00126] Os polímeros solúveis, particularmente, os polímeros sintéticos catiônicos, também podem ser agentes espessantes úteis. Os polímeros lineares catiônicos sintéticos úteis na presente invenção são, de preferência, relativamente altos em densidade de carga catiônica--geralmente tendo mais que 10%, em peso, de monômero catiônico, de preferência, mais que 25%, em peso, e, com mais preferência, mais que 50%, em peso. Isto garante uma boa sensação táctil cosmética e pode realmente otimizar a solubilidade em água. Em geral, os polímeros úteis na presente invenção têm um peso molecular suficiente para alcançar um espessamento em, geralmente, menos que 5%, em peso, de polímero, mas não tão alto onde a loção/creme/pomada tenha uma sensação táctil viscosa e pegajosa. Muito embora a composição polimérica afete drasticamente o peso molecular no qual ocorrerá um espessamento suficiente, os polímeros têm, de preferência, um peso molecular de pelo menos 150.000 daltons, e, com mais preferência, pelo menos 250.000 daltons, e com a máxima preferência, pelo menos 500.000 daltons. Os polímeros têm, de preferência, um peso molecular que não é maior que 3.000.000 daltons, e, com mais preferência, que não é maior que 1.000.000 daltons. Os homopolímeros são, de preferência, preparados à partir de sal de trialquil amônio metacriloiloxialquila, sal de amônio trialquil acriloiloxialquila, e/ou sal dialquil amino alquil acrilamida quaternizado. De preferência, os polímeros são copolímeros de pelo menos dois monômeros selecionados do grupo consistindo em sais de acrilato e metacrilato de trialquil aminoalquila, sais de dialquildialil amônio, sais de trialquil acrilamido alquila, sais de trialquil metacrilamido alquila, e sais de imidazolínio alquila, N-vinila pirrolidinona, N-vinila caprolactama, éter de metil vinila, acrilatos, metacrilatos, estireno, acrilonitrila e combinações dos mesmos. Tipicamente, para os sais, os contraíons são, de preferência F-, Cl-, Br-, e CH3(CH2)nSO4- onde n = 0-4.

[00127] Uma variedade de copolímeros quaternários de quaternizações diferentes pode ser sintetizada com base no homo ou copolímeros de amino acrilatos com cadeias metila, etila ou propila laterais. Estes monômeros também podem ser copolimerizados com outros monômeros não iônicos, incluindo homopolímeros acrílicos quaternários, como homopolímeros de 2-metacrilóxi etil trimetil cloreto de amônio e 2- metacrilóxi etil metil dietil brometo de amônio, e copolímeros de monômeros de acrilato quaternários com um monômero solúvel em água, como o produto Petrolite n° Q-0043, um copolímero proprietário de um acrilato e acrilamida quaternários lineares em um alto peso molecular (PM de 4-5 milhões).

[00128] Um outro polímero catiônico solúvel útil é N,N-dimetilaminopropil- N-acrilamidina (que é quaternizado com dietilsulfato) ligado a um bloco de poliacrilonitrilo. Este copolímero de bloco encontra-se disponível sob a designação comercial Hypan QT-100, junto à Lipo Chemicals Inc., de Paterson, NJ, EUA. É bem eficaz para o espessamento de sistemas aquosos e tem uma boa sensação cosmética. Este polímero conforme recebido tem, entretanto, um odor de amina desagradável. O odor pode ser provavelmente mascarado com a fragrância adequada, mas é preferível removê-lo antes da formulação (por exemplo, com um processo de limpeza por solvente) para que a formulação possa ser fornecida sem fragrância.

[00129] Os polímeros catiônicos adequados incluem, por exemplo, copolímeros de 1-vinil-2-pirrolidina e sal de 1-vinil-3-metil imidazólio (por exemplo, sal de cloreto), denominados na indústria pela designação Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, (CTFA) poliquatérnio-16. Este material encontra-se disponível comercialmente junto à BASF Wyandotte Corp. (de Parsippany, NJ, EUA) sob a designação comercial LUVIQUAT (por exemplo, LUVIQUAT FC 370), copolímeros de 1- vinil-2-pirrolidina e metacrilato de dimetil amino etila, citados na indústria (CTFA) como poliquatérnio-11. Este material encontra-se disponível comercialmente junto à Gaf Corp., Wayne, de NJ, EUA, sob a designação comercial GAFQUAT; os polímeros contendo amônio quaternário catiônico de dialila incluindo, por exemplo, homopolímero de cloreto de dimetildialilamônio e copolímeros de acrilamida e cloreto de dimetildialilamônio, citados na indústria (CTFA) como poliquatérnio 6 e poliquatérnio 7, respectivamente.

[00130] As gomas preferenciais naturais ou naturais modificadas são catiônicas ou zwiteriônicas. Um polímero particularmente preferencial está disponível como CELQUAT SC230M (poliquatérnio 10) disponível junto à National Starch Personal Care, Bridgewater, NJ, EUA.

[00131] Alternativamente, os polímeros catiônicos reticulados podem ser usados, como aqueles apresentados na patente US n° 6.582.711.

[00132] Os materiais inorgânicos insolúveis em água, mas, talvez expansíveis, podem ser agentes espessantes úteis para as composições da presente invenção. Estes incluem, mas não se limitam a, bentonita, silicato de alumínio e magnésio, laponita, hectonita, sílica defumada, sílica precipitada, sóis de sílica e outros particulados de sílica como também ácido silícico anidro e similares.

[00133] Espessantes poliméricos hidrofobicamente modificados podem ser agentes de espessamento úteis para composições da presente invenção. Em geral, estes são polímeros que compreendem pelo menos um grupo alquila ou alquenila C8 ou mais longo. Estes polímeros tendem a se associar em solução e são, frequentemente, denominados como polímeros associativos. Polímeros associativos podem ser utilizados no sistema de espessamento das composições da presente invenção. Acredita-se que tais polímeros se espessam como resultado de uma associação hidrofóbica ou de Van der Waals das cadeias laterais hidrofóbicas. Tais polímeros associativos podem formar soluções viscosas a gelificadas apesar de seus pesos moleculares relativamente baixos. Os polímeros que são solúveis podem ser modificados pela adição de um grupo hidrofóbico de cadeia longa. Uma classe preferencial de tais polímeros associativos tem por base monômeros etilenicamente insaturados não iônicos, sendo que pelo menos um comonômero tem pelo menos 8 átomos de carbono.

[00134] Um exemplo é o cetil hidróxi etil celulose, disponível sob a designação comercial “NATROSOL PLUS”, junto à Aqualon, que utiliza um mecanismo associativo para melhorar a viscosidade que ele produz. As cadeias laterais enxertadas de grupos cetil alquila podem se associar com hidrófobos de alquila vizinhos. Estas associações interpoliméricas podem aumentar drasticamente a eficiência de viscosificação do polímero. Em sistemas hidroalcoólicos da presente invenção, as associações de interpolímero podem ser grandemente aprimoradas se grupos hidrofóbicos de cadeias mais longas fossem utilizadas no lugar dos grupos cetila, já que os grupos C16 não são tão insolúveis quanto alquidações de cadeias mais longas. Por exemplo, as cadeias de alquila contendo de 18 a 31 átomos de carbono, de preferência, com 20 a 34 átomos de carbono, fornecem espessantes poliméricos particularmente desejáveis em um sistema solvente hidroalcoólico contendo uma razão entre álcool e água de pelo menos 65:35. Os grupos alquenila e aralquila de cadeia longa também podem ser adequados.

[00135] As combinações de polímero/tensoativo também são agentes espessantes úteis para composições da presente invenção. Estes são discutidos em detalhes na patente US n° 5.908.619 como também em Novel Gelling Agents Based on Polymer/Surfactant Systems, E.D. Goodard et. al., J. Soc. Cosmet. Chem., 42, 19-34 (Janeiro/Fevereiro, 1991) apresenta sistemas espessantes de polímeros/tensoativos para sistemas totalmente aquosos à base de polímeros quaternários em combinação com tensoativos aniônicos. O sistema de espessamento inclui um complexo de um polímero carregado e um tensoativo de carga oposta. Este complexo é formado como resultado da reação entre grupos ionizáveis em ambos polímeros e o tensoativo, de modo a formar grupos iônicos em ambos, que, então, se associam ionicamente. De preferência, este complexo é formado como resultado de reações ácido-base dos grupos ionizáveis no polímero e o tensoativo. Por exemplo, o polímero pode ter grupos básicos ou ácidos que, quando combinados com um tensoativo tendo grupos básicos ou ácidos neutraliza um ao outro, formando assim espécies carregadas. Estas espécies carregadas então se associam ionicamente para formar um complexo que compreende um sistema de espessamento nas composições hidroalcoólicas da presente invenção. As moléculas de tensoativo carregadas também podem se associar hidrofobicamente como resultado das regiões hidrofóbicas do tensoativo. A patente US n° 5.908.619 refere-se especificamente a sistemas que utilizam um veículo hidroalcoólico. Estes mesmos sistemas podem ser adequados para sistemas aquosos sem álcool utilizando ionizáveis que incluem cadeias laterais hidrofóbicas que são capazes de se associarem hidrofobicamente com o tensoativo ionizável e/ou outras cadeias laterais hidrofóbicas de moléculas de outro polímero. Exemplos de cadeias laterais hidrofóbicas adequadas incluem cadeias laterais alquila que têm pelo menos 8 átomos de carbono, de preferência ao menos 12 átomos de carbono, e com mais preferência pelo menos 16 átomos de carbono, cadeias laterais de poliestireno (tipicamente de 2.000 a 30.000 de peso molecular numérico médio), e similares, e misturas dos mesmos.

[00136] Emulsificantes e ceras podem, também, serem utilizadas para espessar as composições da presente invenção. Estes sistemas tendem a ter uma fase oleosa e uma fase aquosa, e formam uma emulsão estável. Embora as composições preferenciais da presente invenção são de iodo estável, a inclusão de certos emulsificantes pode fornecer estabilidade química aprimorada durante o armazenamento (como evidenciado por uma perda reduzida de iodo disponível depois de 6 meses @ 40°C). No caso de formulações bifásicas contendo o antimicrobiano acima, o emulsificante e os espessantes de cera serão de preferência empregados em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 3%, em peso, a cerca de 14%, em peso, e, com mais preferência, de cerca de 5%, em peso, a cerca de 10%, em peso, dependendo da quantidade de antisséptico e outros tensoativos utilizados.

[00137] O espessante-emulsificante adequado ao uso na presente invenção pode compreender éteres de polietileno glicol e álcoois graxos, como ceras emulsificantes não iônicas como POLAWAX e POLAWAX A31 disponível junto à Croda Co., que contêm um álcool alquílico como uma cetila e álcool estearílico, em combinação com um ou mais álcoois etoxilados. Uma mistura de éter álcool estearílico de polióxi etileno (20) (BRIJ 78, Uniqema) ou éter álcool cetílico de polióxi etileno (20) (BRIJ 58, Uniqema) com álcool estearílico ou cetílico. A razão entre o BRIJ ou uma mistura de dois BRIJ com o álcool graxo ou uma mistura de dois álcoois deve estar dentro da faixa de 0,6 a 3,5, de preferência, de 1 a 3. Outros sistemas emulsificantes adequados incluem CRODAPHOS CES (álcool cetearílico (e) fosfato de dicetila (e) fosfato de cetet-10, Croda USA), Incroquat Behenyl TMS (metosulfato beentrimônio, álcool cetearílico, Croda USA), emulsificantes não iônicos como éter oleílico polioxietileno, estearato de PEG-40, cetearet-12 (por exemplo, EUMULGIN B-1, produzido pela Henkel), cetearet-20 (por exemplo, EUMULGIN B-2, produzido pela Henkel), cetearet-30, Lanette O (produzido pela Henkel; álcool cetearet), estearato de glicerila (por exemplo, CUTINA GMS produzido pela Henkel), estearato PEG-100, ARLACEL 165 (estearato de glicerila e estearato PEG-100, Uniqema), estearet-2 e estearet-20, ou combinações/misturas dos mesmos, como também emulsificantes catiônicos como estearamido propil dimetilamina e beentrimônio metossulfato, ou combinações/misturas dos mesmos. Um outro sistema emulsificante adequado para uso na loção ou creme da invenção compreende uma combinação de monoestearato de glicerila com polióxi etileno palmitato de sorbitano ou estearato e álcool cetílico ou estearílico. Por exemplo, um creme óleo em água pode ser feito utilizando óleo de rícino (4,5-6%), monoestearato de glicerila (4,5-6%), álcool cetílico ou estearílico (9-11%) e TWEEN 60 (monoestearato de sorbitan polióxi etileno 2,7-3,5%).

[00138] Diversas combinações de agentes espessantes e/ou polímeros formadores de filme podem ser utilizadas nas composições da presente invenção. Outros ingredientes opcionais

[00139] Pode ser desejável incluir um ou mais de outro agente antimicrobiano (secundário) como conservantes e/ou ingredientes ativos em combinação com iodo. Outros ativos podem incluir catiônicos como poliexametileno biguanida (PHMB, COSMOCIL CQ disponível junto à Arch Biocides), sais de clorexidina como gluconato de clorexidina, acetato de clorexidina, cloreto de benzalcônio, cloreto de metilbenzetônio, octenidina, cloreto de cetilpiridínio e similares, como também outros antissépticos catiônicos revelados na publicação de pedido de patente US n° 2006/0051384. Os antissépticos de óleo natural como estes apresentados na publicação de pedido de patente US n° 2006/0051384 podem ser adicionados. Além disso, pode ser desejável adicionar lipídios antimicrobianos como aqueles descritos no pedido de patente US n° 2005/0089539, apesar do fato de que, em certas modalidades, as composições da presente invenção não incluem lipídios antimicrobianos. Antimicrobianos de tipo fenólico também podem ser úteis como triclosan, paraclorometaxilenol e outros apresentados na publicação de pedido de patente US n° 2006/0052452.

[00140] Pode também ser desejável adicionar conservantes como metil, etil, propil e butil parabeno, 2 fenoxietanol, hidantoínas, diazolidinil ureia e similares.

[00141] As composições da presente invenção podem adicionalmente empregar componentes compostos auxiliares convencionalmente encontrados em composições farmacêuticas no seu estilo estabelecido na técnica e em seus níveis estabelecidos na técnica. Desta forma, por exemplo, as composições podem conter materiais farmaceuticamente ativos compatíveis adicionais para terapia de combinação (como antimicrobianos suplementares, agentes antiparasíticos, antipruridos, adstringentes, anestésicos locais ou agentes anti-inflamatórios), ou podem conter materiais úteis para formulação físicamente de várias formas de dosagem da presente invenção, como excipientes, corantes, perfumes, lubrificantes, estabilizadores, intensificadores de penetração na pele, conservantes ou antioxidantes, flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes de mascaramento de aroma, anti- inflamatórios, antioxidantes, vitaminas, enzimas, inibidores de enzima, fatores de crescimento e compostos refrescantes para induzir uma sensação de calor ou refrescante como mentol e similares. Aplicação e uso

[00142] As composições da presente invenção são, de preferência, fornecidas na concentração pronta para o uso (isto é, pode ser aplicada diretamente no tecido). As composições podem também ser preparadas como concentrados que são diluídos antes do uso. Por exemplo, concentrados exigindo razões de diluição de 0,5:1 a 3:1 partes de água para concentrado são contemplados. O maior limite do concentrado é limitado pela solubilidade e compatibilidade dos vários componentes em maiores concentrações.

[00143] As composições da presente invenção podem ser aplicadas à pele ou superfícies mucosas (nares, uretra, vagina, etc.) utilizando qualquer meio adequado. Normalmente um absorvente de algum tipo como gaze, esponjas de espuma, malhas de não tecido, tecidos de algodão, chumaços de algodão ou bolas e similares, são embebidos com a composição que é utilizado para esfregar a composição sobre o local destinado. Com composições de atividade muito alta que têm propriedades excepcionais de umedecimento (por exemplo, formulações com teor mais alto de álcool), uma única esfregada de preparação pode ser tudo o que é necessário. Na maioria dos casos, entretanto, acredita-se que esfregar o absorvente embebido por toda a pele diversas vezes, de preferência em várias direções, ajuda a umedecer totalmente a pele e garantir boa cobertura dentro dos detalhes mais finos da pele. Em geral, entretanto, esfregamento extensivo não é necessário como é recomendado em produtos de técnica anterior devido à atividade aprimorada resultante da alta concentração de tampão orgânico. Por exemplo, o fabricante do BETADINE Surgical Scrub (Purdue Frederick Company, Norwalk, CT, EUA) especifica que o usuário esfregue totalmente por 5 minutos. As composições da presente invenção exigem o esfregamento por menos que cerca de 60 segundos, de preferência menos que cerca de 45 segundos, e, com a máxima preferência por menos que cerca de 30 segundos, seguido de uma espera de 2 minutos sem borrar.

[00144] Para manter a assepsia estrita, entretanto, o aplicador de um preparador de pele em um paciente em pré-operatório irá, de preferência, iniciar no local proposto da incisão e trabalhar para fora, dessa forma evitando o retorno ao local da incisão com um aplicador “sujo”. Certas composições da presente invenção podem ser esfregadas na pele em um movimento de sobreposição simples tomando cuidado para cobrir cada espaço pelo menos duas ou três vezes conforme o usuário trabalha para fora de modo que essencialmente nenhum esfregamento é necessário. Exemplos

[00145] Os objetivos e vantagens desta invenção são ilustrados, ainda, pelos exemplos a seguir, porém, os materiais e quantidades particulares relatadas nestes exemplos, bem como outras condições e detalhes, não devem ser construídas para limitar desnecessariamente esta invenção. Todas as partes e porcentagens são em peso, exceto onde indicado em contrário. Tabela 1. Componentes

Preparação de 10% de solução aquosa de iodo-povidona

[00146] Iodo-povidona (100 g, BASF, Florham Park, NJ, EUA) foi despejado em uma jarra de vidro de 3,8 litros (1 galão) contendo 900 g de água (grau HPLC, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EUA). Uma tampa foi aplicada e a jarra foi girada em um aplicador de esfera durante a noite para permitir a dissolução completa do pó de iodo-povidona. A solução foi identificada como “10% PVPI.” Método de teste de titulação de iodo disponível

[00147] Este método é utilizado para medir a quantidade total de iodo disponível (I2) nas amostras formuladas utilizando a titulação de tiosulfato de sódio do iodo (I0). H+ + 2 S2O32- + I3- ^ H+ + S4O62- + 3I -

[00148] Para cada amostra a ser titulada, de 3,5 a 4,5 gramas (alvo 4,0 gramas) foram pesadas em um béquer limpo de 100 mL, e o peso foi precisamente registrado para cálculos. Uma barra de agitação foi então adicionada à amostra, juntamente com 50 mL de água com qualidade para HPLC. A amostra foi colocada em um prato de agitação para começar a agitação. Cerca de 1-2 gotas de ácido sulfúrico 6N (grau ACS) foram adicionadas para cada amostra para assegurar um excesso de ácido, veja expressões químicas acima.

[00149] As amostras foram continuamente agitadas até completamente dissolvidas. As amostras foram então tituladas com 0,05 N de tiosulfato de sódio (padronizado imediatamente antes do uso, RSD < 2%) com o uso do titulador automático Metrohm 799 GPT Titrino com suporte TI 703 e um eletrodo de platina Metrohm (Metrohm 6.0431.100, platina/pH) disponível junto à Metrohm USA of Riverview, FL, EUA.

[00150] Água acidificada de ensaio foi rodada em triplicata para garantir que a água utilizada não continha iodo. Os ensaios foram preparados pela adição de 5 gotas de ácido sulfúrico 6N a 50 mL de água com qualidade para HPLC.

[00151] Os pontos terminais foram automaticamente determinados pelo software, e manualmente verificados pela inspeção visual da curva de titulação. A quantidade de iodo disponível (% em peso) foi automaticamente calculada à partir dos pontos terminais da seguinte forma: Iodo (meq/g) = [(NT x (EP - mL média de ensaio)) - peso da amostra (g)] Iodo disponível (% em peso) = [iodo (meq/g) x (126,9 g/1000 mL)] x 100% Onde: Cada mL de 0,05 N tiosulfato de sódio é equivalente a 126,9 g (126,9 g/1000 mL) de iodo NT = normalidade do titulador de tiosulfato de sódio EP = volume de ponto de extremidade de amostra de titulação de tiosulfato de sódio em mL mL de ensaio = volume de ponto de extremidade do ensaio de titulação de tiosulfato de sódio em mL (se aplicável) Exemplos 1A-1H

[00152] Em cada uma das oito jarras de 240 mL (8-oz) medidas, foi colocado 50 g de solução PVP-I a 10%. Cada jarra foi ajustada com uma tampa de teflon antivazamento contendo aproximadamente 35 g de água (Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EUA) e individualmente identificada como exemplos 1A - 1H. Então, para os exemplos 1C, 1D, 1F e 1H, ácido láctico (5,0 g como Hipure 90, PURAC, Lincolnshire, IL, EUA) foi adicionado. Para os exemplos 1B, 1D, 1G, e 1H, iodeto de sódio (2,5 g, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) foi adicionado. Então, Ammonyx LMDO (0,75 g, Stepan, Northfield, IL, EUA) foi adicionado aos conteúdos dos exemplos 1E, 1F, 1G e 1H. O pH das soluções resultantes foi ajustado para 3,2 com o uso de NaOH 5N. Finalmente, água adicional foi adicionada aos conteúdos das jarras para tornar o peso final do exemplo igual a 100 g. A tabela 2 mostra as quantidades dos componentes nos exemplos 1A - 1H. Tabela 2 Exemplos 1A - 1H

Exemplos Comparativos

[00153] Os exemplos 1A - 1H foram cada um divididos em 4 porções e colocados em frascos de vidro de borossilicato de 0,5 dram disponíveis junto à VWR, West Chester, PA, EUA e fechados com uma tampa de TEFLON. Um frasco de cada exemplo foi analisado por % I2 inicial potenciométricamente de acordo com o método acima descrito; Os frascos restantes do exemplo 1 foram colocados em um forno a 52°C para simular envelhecimento. Um frasco de cada exemplo foi removido do forno nos tempos especificados abaixo na tabela 3 e analisados por % de I2. Os resultados para a porcentagem restante de I2 em cada amostra, em cada ponto de tempo, são mostrados na tabela 3. Os valores de % I2 são relatados como valores médios de duas medições de titulação. Tabela 3. Exemplos 1A - 1H Por cento restante de I2

[00154] Os resultados do experimento mostram que a adição de ácido lático (exemplo 1C) acelera a perda de iodo da solução de iodo-povidona durante o estudo de envelhecimento. A adição de 2,5% de NaI (exemplo 1B) ou de Ammonyx LMDO (exemplo 1E) estabiliza soluções de iodo-povidona. Entretanto, NaI e Ammonyx LMDO não estabilizam soluções de iodo-povidona significativamente na presença de ácido láctico (exemplos 1D e 1F). Adicionalmente, Ammonyx LMDO (exemplo 1E) estabiliza uma solução de iodo-povidona mas não na presença de ácido láctico (exemplo 1F). Finalmente, a combinação de iodeto de sódio e Ammonyx LMDO (exemplos 1G e 1H) significativamente melhora a estabilidade de envelhecimento de soluções de iodo-povidona. Exemplos 2A-2E

[00155] Para confirmar os resultados vistos no exemplo 1, o experimento foi repetido para as amostras contendo ácido láctico e controle PVP-I. Novos exemplos (2A-2E) foram preparados e envelhecidos em 52°C por um período de tempo mais longo. Os exemplos 2A- 2E mostrados na tabela 4 foram preparados de maneira idêntica a estes preparados para os exemplos 1A-1H. Tabela 4

Exemplos Comparativos

[00156] Os exemplos 2A-2E foram divididos em 6 porções, cada uma das quais foi colocada em um frasco, fechado com uma tampa de Teflon. Um frasco de cada exemplo 2A-2E foi analisado por % inicial de I2. O restante das amostras foi colocada em um forno a 52°C. Um frasco de cada exemplo 2 foi removido do forno nos tempos especificados abaixo na tabela 5 e analisados por % de I2. Os resultados para o por cento restante de I2 em cada amostra, em cada ponto de tempo, são mostrados na tabela 5. Os valores de % I2 são relatados como valores médios de duas medições de titulação. Tabela 5. Exemplos 2A - 2E Por cento restante de I2

[00157] Os resultados para os exemplos 2A-2E confirmaram os resultados para os exemplos 1A-1H. A adição de ácido láctico (exemplo 2B) acelerou a perda de I2 das amostras comparadas ao PVP-I sozinho (exemplo 2A). A adição de iodeto de sódio (exemplo 2C) aprimorou a estabilidade do I2 na presença de ácido láctico. Entretanto, a adição de ambos Ammonyx LMDO e NaI (exemplo 2E) forneceu a melhor estabilidade na presença de ácido láctico durante 5 semanas em 52°C. Exemplos 3A - 3E

[00158] Os exemplos 3A - 3E mostrados na tabela 6 abaixo comparam a estabilidade das amostras contendo PVP-I, ácido láctico e ácido málico estabilizado com Ammonyx LMDO com amostras idênticas estabilizadas com ambos NaI e Ammonyx LMDO.

[00159] Os exemplos 3A- 3E foram preparados pela adição de água em um recipiente de vidro e agitação lenta com o uso de um agitador elétrico por propulsão superior. A seguir, ácido láctico, ácido málico, péletes de hidróxido de sódio, hetoxil STA-100, e Crodafos SG foram adicionados sequencialmente com agitação até dissolvidos e antes da adição de reagentes subsequentes. A velocidade de agitação foi então dramaticamente aumentada antes da adição vagarosamente de Celquat SC-230M ao vórtice. As soluções foram agitadas rapidamente por 1 hora. Então, xilitol foi adicionado com agitação rápida até dissolvido, seguido pela adição de Ammonyx LMDO, iodo-povidona e iodeto de sódio. O pH das soluções resultantes foi medido e depois ajustado para pH=3,2 com NaOH 6N, tomando cuidado para agitar bem a base para evitar a degradação de iodo. Finalmente, água foi adicionada para levar as formulações ao peso alvo. Tabela 6 Exemplos 3A- 3E

Exemplos Comparativos

[00160] Para os exemplos 3A, 3B, 3C, e 3D, cada das amostras foi dividida em 7 porções gram e colocadas em recipientes de vidro ou HDPE; Mais especificamente em frascos de vidro de borossilicato de 0,5 dram disponíveis junto à VWR, West Chester, PA, EUA, e fechados com uma tampa de Teflon; ou em frascos HDPE redondos de 7,4 mL (1/4 oz), disponíveis junto à SKS-Bottle, Watervliet, NY, EUA e fechados com tampas de polipropileno alinhadas com polietileno. Os exemplos 3A-3D foram analisados em busca do % inicial de I2 potenciométricamente. Os exemplos 3A-3D restantes foram colocados em fornos a 40°C, 50°C, 60°C e 70°C. Dois de cada exemplo em cada recipiente foram removidos dos fornos em 0, 3,6, 9,7, 13,7, 21 e 27 dias e analisados por % de I2. O restante do por cento de I2, como comparado ao resultado inicial (time = 0) para amostras 3A, 3B, 3C e 3D é registrado nas tabelas 7-10 para cada temperatura. Os valores são a média de duas medições.

Exemplo 3E

[00161] O exemplo 3E foi composto em uma data diferente da mesma maneira descrita para os exemplos 3A -3D, e o envelhecimento foi conduzido em um estudo separado. Uma quantidade de porções de 10 g do exemplo 3E foram embaladas em frascos de vidro (frascos de vidro de borossilicato, VWR, West Chester, PA, EUA), e fechados com uma tampa de Teflon. Amostras iniciais destes foram analisadas quanto a % inicial de I2 (potenciométricamente). O restante das amostras foram colocados em fornos a 40°C, 60°C e 70°C. Os resultados para o por cento restante de I2 em cada ponto de tempo estão registrados na tabela 11. Tabela 11. Exemplo 3E % de I2 restante armazenado em vidro a 40°C, 60°C e 70°C

[00162] Os exemplos 3A e 3E são idênticos, exceto que o exemplo 3A contém NaI. De modo similar, os exemplos 3C e 3D são idênticos, exceto que o exemplo 3C contém NaI. Consulte a figura 1 para uma comparação de estabilidade do exemplo 3A vs. 3E. Consulte a figura 2 para uma comparação de exemplo 3C vs. 3D. Exemplos 4A - 4C

[00163] Os exemplos 4A-4C foram composições idênticas e foram preparados da mesma maneira que o exemplo 3A. A estabilidade química e física foi medida ao longo do tempo e estão registradas abaixo. Tabea 12 Exemplos 4A-4C % de I2 restante - dados de estabilidade

Método de teste de viscosidade

[00164] Após o armazenamento por 0 a 9 meses nas condições mostradas na tabela 13, as viscosidades dos exemplos 4A-4C foram medidas utilizando um viscosímetro Brookfield modelo LVT com fusos Brookfield LV. Foi permitido o equilíbrio de todos os exemplos a aproximadamente 22°C durante 24 horas antes da medição. De preferência, o fuso menor e a velocidade mais baixa foram escolhidos de modo que a viscosidade foi obtida na menor velocidade possível, permanecendo, entretanto, dentro de uma faixa de 10-90% e de preferência entre 20-80% do viscosímetro. Em todos os casos escolheram-se o tamanho da amostra e a geometria do recipiente de modo a assegurar que não ocorressem efeitos de parede. Por “efeitos de parede” é entendido que o valor de viscosidade não é afetado pelo recipiente e é essencialmente equivalente à viscosidade obtida em um recipiente infinitamente maior. Por esta razão amostras de viscosidade menores exigiram um maior tamanho de amostra para acomodar os fusos maiores. A viscosidade de cada amostra foi medida como a maior leitura relativamente estável que foi alcançada. Tabela 13 Exemplo 4 Dados de viscosidade em Ccentipoise, cps

Método de teste de concentração bactericida mínima (MBC - minimum bactericidal concentration)

[00165] Este método determina a concentração mínima bactericida (MBC) para a composição antisséptica para tecido contendo iodóforo e um produto contendo iodóforo comercialmente disponível (Betadine). A concentração mínima de cada produto que resultou no extermínio completo de um organismo seguido de um tempo de contato de 30 minutos foi registrada como a MBC. Cada série de diluição para cada organismo foi realizada em triplicata, e uma faixa de concentração é registrada para refletir o valor mínimo e máximo para o MBC obtido entre os experimentos em triplicata. Organismos de teste:

[00166] Valores MBC foram determinados para 29 bactérias e cepas de levedura. Os micro-organismos foram selecionados para incluir uma cepa American Type Culture Collection (ATCC) e uma cepa clínicamente isolada de cada espécie de micro-organismo testada. Diversos organismos resistentes a antibióticos foram também testados. Os 29 organismos estão mostrados juntamente com os valores MBC resultantes na tabela 14. Preparação de materiais de teste para determinação de MBC:

[00167] Para a composição antisséptica para tecido contendo iodóforo (5% PVP-I), 2,0 mL da composição foi diluída com 18,0 mL de água com grau para injeção e misturada bem. 14,0 mL da diluição resultante foi adicionalmente diluída com 46,0 mL de água com grau para injeção e misturada bem. A solução resultante continha 128 μg/mL de iodo disponível.

[00168] Para a composição comercial, Betadine (10% PVP-I), 2,0 mL de Betadine foi diluída com 18,0 mL de água com grau para injeção e misturada bem. Uma quantidade de 6,1 mL da diluição resultante foi adicionalmente diluída em 43,9 mL de água com grau para injeção e misturada bem. A solução resultante continha 128 μg/mL de iodo disponível.

[00169] Devido à natureza volátil do iodo, diluições do produto foram preparadas < 60 minutos antes de sua transferência para as placas de teste, e todas as soluções foram mantidas firmemente tampadas. Preparação de placas reservatório:

[00170] Alíquotas de 200 μL de meio de recuperação adequado (determinado conforme descrito acima) foram adicionadas em cada cavidade nas fileiras A, B, G e H de uma placa de microtitulação de 96 cavidades. Duas placas reservatório foram preparadas para cada micro-organismo de desafio para cada amostra. Verificação de neutralização em placas reservatório:

[00171] A neutralização de composições antissépticas de tecido foi obtida pela diluição de alíquotas de cada produto das placas antissépticas dentro do caldo nutriente no neutralizador que compreende (se adequado) as placas reservatório. A verificação de neutralização foi realizada em função de 23 cepas de micro-organismos (pelo menos um isolado dentre cada espécie). A verificação foi conduzida pela transferência de cerca de 5 μL de produto de uma placa antisséptica para uma placa reservatório inoculada com ~ 102 UFC/mL de cada micro-organismo testado. O crescimento em todas as cavidades seguido da incubação da placa reservatório foi evidência de neutralização adequada. Um neutralizador adequado para cada microorganismo foi selecionado baseado nestes resultados Preparação de placas antissépticas:

[00172] Duas placas de microtitulação antissépticas de 96 cavidades foram preparadas para cada micro-organismo para cada amostra. Para cada placa antisséptica, 100 μL de água com grau para injeção foi adicionado a cada cavidade nas colunas 2 a 11, fileiras A, B, G e H. Uma alíquota de 200 μL do produto, preparado conforme descrito anteriormente (128 μg/mL de concentração de iodo disponível), ou água com grau para injeção foi adicionada a cada das cavidades adequadas na coluna 1. Utilizando uma pipeta multi-canais, 100 μL foi transferido de cada cavidade na coluna 1 para a cavidade correspondente na coluna 2 (fileiras A, B, G e H), e a solução foi misturada na coluna 2 por aspiração por três vezes. As pontas das pipetas foram trocadas, e alíquotas de 100 μL foram então transferidas da coluna 2 para as cavidades da coluna 3. Estas etapas foram repetidas para as colunas 4 a 11, utilizando novas pontas de pipetas para cada transferência. Após completar as séries de diluições através das colunas 4 a 11, 100 μL foi removido da coluna 11, e foi descartado de modo que cada cavidade continha um volume total de 100 uL. 200 μL de água com grau para injeção foi adicionada às cavidades na coluna 12 (fileiras A, B, G e H) para servir como controle de esterilidade. Preparação de micro-organismos:

[00173] Para todos os organismos, exceto Haemophilus influenzae ATCC #33391, Streptococcus pneumoniae isolado clínicamente, Streptococcus pyrogenes, e Bacteroides fragilis ATCC #25285:

[00174] Aproximadamente 48 horas antes dos testes, tubos esterilizados separados contendo o meio de caldo adequado foram inoculados a partir de frascos liofilizados ou culturas de estoque criogênico contendo cada micro-organismo. As culturas foram incubadas na temperatura adequada para cada espécie por 24 horas ou até que crescimento suficiente foi observado. Aproximadamente 24 horas antes dos testes, as culturas de caldo foram inoculadas na superfície de meio sólido adequado em pratos Petri e incubadas adequadamente até que crescimento suficiente foi observado, produzindo gramados de bactéria ou levedura na superfície das placas de ágar. O crescimento a partir destas placas foi utilizado para preparar suspensões de desafio. A pureza de cada cultura de caldo foi verificada pela preparação de faixas de isolamento de cada cultura em meio de ágar adequado e incubação sob condições adequadas para cada micro-organismo. Para Haemophilus influenzae ATCC #33391, Streptococcus pneumoniae isolado clínicamente e Streptococcus pyrogenes isolado clínicamente: Aproximadamente 48 horas antes dos testes, inócuos de frascos liofilizados ou culturas de estoque criogênico contendo cada micro-organismo foram suspensos em solução salina tamponada com fosfato (PBS - phosphate buffered saline), inoculados na superfície do meio de ágar adequado em pratos Petri e incubados em 35 ±2°C sob condições adequadas por aproximadamente 24 horas ou até que crescimento suficiente foi observado. Aproximadamente 24 horas antes dos testes, uma suspensão de cada espécie foi preparada pelo enxágue das culturas do meio sólido com STF estéril. A pureza das espécies foi verificada pela preparação de faixas de isolamento de cada cultura em meio de ágar adequado e incubação sob condições adequadas para cada micro-organismo. Alíquotas de cada suspensão foram folheadas na superfície de placas adicionais do meio sólido adequado e incubadas adequadamente até que crescimento suficiente foi observado. Os gramados de bactéria produzidos foram utilizados para preparar as suspensões de desafio. Para Bacteroides fragilis ATCC #25285: Aproximadamente 48 horas antes dos testes, tubos esterilizados separados contendo o meio de caldo Schaedler (SB) foram inoculados a partir de frascos liofilizados ou culturas de estoque criogênico contendo cada micro-organismo. As culturas foram incubadas anaerobicamente a 35 ±2°C durante 24 horas, ou até que crescimento suficiente foi observado. Aproximadamente 24 horas antes dos testes, as culturas de caldo foram subculturadas em tubos adicionais contendo SB e incubados anaerobicamente a 35 ±2°C durante 24 horas, ou até que crescimento suficiente foi observado. A pureza de cada cultura de caldo foi verificada pela preparação de faixas de isolamento em ágar chocolate com enriquecimento (CAE) e incubado aerobicamente como também anaerobicamente. Após a incubação, suspensões de desafio desta espécie foram preparadas pela centrifugação de ambas culturas de caldo, combinando os péletes resultantes e resuspendendo-as no SB. Inoculação de placas antissépticas:

[00175] Utilizando uma pipeta multi-canais, cada cavidade nas colunas 1 a 11 (fileiras A, B, G e H) foram inoculadas com 100 μL de suspensão de desafio, preparadas conforme descrito acima, para produzir aproximadamente 5x105 UFC/mL. As cavidades na coluna 12 não foram inoculadas. A temporização foi iniciada ao inocular a coluna 11. As placas foram cobertas com tampas estéreis e incubadas a 35C ±2°C por 30 ±1 minutos Transferência de amostras para placas reservatório:

[00176] Um replicador de pino de 96 cavidades foi esterilizado por chama e resfriado antes do uso. Com o uso do replicador estéril, aproximadamente 5 μL de amostras foram transferidas de cada placa antisséptica inoculada para as cavidades correspondentes da placa reservatório. O replicador foi esterilizado entre cada uso. Incubação de placas reservatório:

[00177] Placas reservatório foram incubadas em temperaturas e condições adequadas para cada organismo de desafio até que o crescimento nas cavidades controle (fileiras G e H) foi visível. A presença de crescimento foi determinada visualmente com base na turvação. Verificação de concentração de organismo de teste:

[00178] A concentração de cada micro-organismo de desafio foi verificada pela contagem de placa imediatamente após a inoculação das placas antissépticas e anterior à incubação. Uma alíquota de 10 μL foi removida de duas cavidades em cada fileira, G ou H, de cada placa antisséptica inoculada com cada micro-organismo. Cada amostra foi transferida para um tubo separado contendo 10 mL de água tamponada com fosfato (PBW) e misturada. 100 μL desta diluição foi colocado em placas utilizando meio de crescimento adequado. As placas foram incubadas em temperaturas e condições adequadas para cada organismo de desafio até que crescimento suficiente foi observado. Uma contagem média de 30 a 200 UFC foi considerada aceitável. Método de avaliação de MBC:

[00179] Após a incubação, as placas reservatório foram examinadas quanto ao crescimento, visualmente, com base na turvação. O crescimento foi registrado como um (+). A ausência de crescimento foi registrado como um (-). A MBC para cada produto foi anotada como a menor concentração de iodo disponível que produziu extermínio completo dos micro-organismos após um tempo de contato de 30 minutos. Para o teste ser considerado válido, os controles de crescimento devem demonstrar crescimento, os controles de esterilidade devem demonstrar ausência de crescimento, e o micro-organismo de desafio deve estar em uma concentração dentro da faixa de 30 a 300 UFC/placa. Resultados MBC:

[00180] O material antisséptico para tecido testado foi a mesma composição do exemplo 3A. O Betadine foi produzido pela Purdue Products (Stamford, CT, EUA) e continha 10% PVP-I (1% de iodo disponível) como seu ingrediente ativo, junto dos seguintes ingredientes inativos: paret 25-9, água purificada e hidróxido de sódio. Os resultados da MBC para o exemplo 3A de teste antisséptico e Betadine são mostrados na tabela 14. Tabela 14. Resultados MBC para o exemplo 3A em função de Betadine

[00181] As descrições completas das patentes, documentos de patente e publicações citados da presente invenção estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade como se cada um estivesse individualmente incorporado. Várias modificações e alterações a esta invenção se tornarão evidentes aos versados na técnica, sem se desviar do escopo e do espírito da presente invenção. Deve-se compreender que esta invenção não se destina a ser indevidamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustrativos aqui apresentados, e que esses exemplos e modalidades são apresentados apenas a título de exemplo, sendo que o escopo da invenção se destina a ser limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas, conforme exposto a seguir.

Claims (15)

1. Composição antisséptica para tecido, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um agente antimicrobiano que é um iodóforo, em que o iodóforo é iodo- povidona, em que o agente antimicrobiano está presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% em peso a 2% em peso; um ácido hidróxi carboxílico presente em uma concentração de pelo menos 2,5% em peso; um óxido de amina; e um sal de iodeto presente em pelo menos uma concentração de 2,0% em peso, e em uma quantidade de não mais que 10% em peso, em que a composição está pronta para uso.

2. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ácido hidróxi carboxílico está presente em uma quantidade maior que 5% em peso.

3. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um monossacarídeo, um álcool de açúcar, ou uma combinação dos mesmos, em que o monossacarídeo, álcool de açúcar, ou combinação dos mesmos está presente em uma concentração de mais que 5% p/p.

4. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um tensoativo; em que o tensoativo compreende um tensoativo aniônico, um tensoativo anfotérico, um tensoativo não iônico, um tensoativo zwiteriônico, ou uma combinação dos mesmos; em que o tensoativo aniônico compreende um fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, ou uma combinação dos mesmos.

5. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um veículo, em que o veículo compreende água.

6. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o veículo adicionalmente compreende um polietileno glicol que tem um peso molecular de menos que 1.500.

7. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um espessante.

8. Composição antisséptica para tecido, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um agente antimicrobiano que é um iodóforo, em que o iodóforo é iodo- povidona, em que o agente antimicrobiano está presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% em peso a 2% em peso; um monossacarídeo, um álcool de açúcar, ou uma combinação dos mesmos; um tensoativo; água; um espessante; um ácido hidróxi carboxílico presente em uma concentração de mais que 1,0% em peso; um óxido de amina; e um sal de iodeto presente em uma concentração de mais que 2,0% em peso a 10% em peso, em que a composição está pronta para uso e em que a composição é iodo estável.

9. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo aniônico, um tensoativo zwiteriônico, ou uma combinação dos mesmos, em que o tensoativo aniônico é um fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, ou uma combinação dos mesmos.

10. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um polietileno glicol que tem um peso molecular de menos que 1.500.

11. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 1 ou 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o óxido de amina está presente em uma concentração de 0,25% em peso a 1,5% em peso.

12. Composição antisséptica para tecido, de acordo com a reivindicação 3 ou 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende xilitol.

13. Uso da composição antisséptica para tecido, conforme definida na reivindicação 1 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para descolonização das passagens nasais de um indivíduo.

14. Uso da composição antisséptica para tecido, conforme definida na reivindicação 1 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para desinfecção do tecido de um indivíduo.

15. Uso de um óxido de amina e um sal iodeto, CARACTERIZADO pelo fato de que é para estabilizar uma composição antisséptica para tecido compreendendo um iodóforo e um ácido hidróxi carboxílico, em que: uma composição antisséptica para tecido é fornecida compreendendo um agente antimicrobiano que é um iodóforo, em que o iodóforo é iodo-povidona, em que o agente antimicrobiano está presente em uma concentração suficiente para fornecer uma concentração de iodo disponível de 0,1% em peso a 2% em peso; e um ácido hidróxi carboxílico presente em uma concentração de mais que 2,5% em peso; um óxido de amina e um sal de iodeto são fornecidos; e o óxido de amina e o sal de iodeto são misturados com a composição antisséptica para tecido para formar uma composição estabilizada, em que o óxido de amina está presente na composição estabilizada em uma concentração total de 0,25% em peso a 1,5% em peso, e o sal de iodeto está presente na composição estabilizada em uma concentração total de cerca de 1,5% em peso a 10%, em peso.

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