CN105530926A - 阳离子防腐剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种防腐剂组合物，所述防腐剂组合物包含：多价阳离子防腐剂，其以基于即用型组合物计0.05百分比至0.5百分比的量存在；阴离子化合物，所述阴离子化合物为水溶性的，其在23℃下在100克水中溶解至少0.1克的量，其中所述阴离子化合物在不存在增溶表面活性剂的情况下以将导致所述组合物中所述多价阳离子防腐剂沉淀的浓度存在；其中具有彼此混合的防腐剂、表面活性剂和阴离子化合物的所述组合物不含沉淀。

Description

阳离子防腐剂组合物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2013年9月13日提交的美国临时专利申请号61/877,401的优先权，其公开内容全文以引用方式并入本文。
背景技术
阳离子防腐剂基于包括以下的因素被已知为非常有效的抗微生物剂：1)它们的高抗微生物活性水平，2)它们结合至哺乳动物组织诸如皮肤、黏膜组织、口腔组织以及创伤组织的能力，以及3)它们在组织上的长效的抗微生物活性。此类防腐剂提供革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的快速和持久杀伤。
然而，还已知的是，多价阳离子防腐剂诸如葡糖酸氯己定(CHG)与某些带负电的化合物形成沉淀。这导致抗微生物活性的降低或甚至完全丧失。因此，尽管它们具有显著的有益效果，但是某些赋形剂已被避免或以降低得多的水平与多价阳离子防腐剂结合使用，以便阻止防腐剂的活性受到损害。在一个示例中，糖精钠为漱口液中的非常常用的甜味剂并且常规用于掩蔽许多制剂的苦味或不好的味道。然而，据发现，多价阳离子防腐剂诸如CHG在糖精钠的存在下在某些浓度和pH下非常容易沉淀，从而使得防腐剂失效。参见，例如，国际公布WO2010/129795A1。
因此，持续存在对于不受这些缺陷制约的改善的组合物、方法和产品的需要。
发明内容
现已发现，某些表面活性剂可显著延迟、阻止多价阳离子防腐剂在致沉淀的阴离子化合物存在下的沉淀或使其逆向进行并且阻止以其它方式将由沉淀导致的防腐剂的失活。申请人已发现，当以例如基于即用型组合物的总重量计0.05重量％至0.5重量％的低浓度使用防腐剂时，由致沉淀的阴离子化合物的存在导致的沉淀对于多价阳离子防腐剂的抗微生物活性尤其具有破坏性。因此，包括例如阴离子甜味剂、阴离子染料、阴离子纤维素增稠剂、阴离子磷酸盐和碳酸氢盐以及它们的组合的阴离子化合物现在可与多价阳离子防腐剂一起使用而不使防腐剂沉淀，同时提供与阴离子化合物的存在相关联的有益效果。
因此，现在提供了一种防腐剂组合物，该防腐剂组合物包含：
多价阳离子防腐剂，该多价阳离子防腐剂以基于即用型组合物计0.05百分比至0.5百分比的量存在；
阴离子化合物，该阴离子化合物为水溶性的，其在23℃下在100克水中溶解至少0.1克的量，其中阴离子化合物在不存在增溶表面活性剂的情况下以将导致组合物中多价阳离子防腐剂沉淀的浓度存在；以及
增溶表面活性剂，该增溶表面活性剂选自：两性离子表面活性剂、氧化胺表面活性剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及它们的组合；
其中增溶表面活性剂以足以阻止沉淀的量存在；并且
其中根据测试方法A，具有彼此混合的防腐剂、表面活性剂和阴离子化合物的组合物不含沉淀；并且在不存在表面活性剂的情况下，根据测试方法A，该组合物包含沉淀。
对于某些实施例，防腐剂组合物优选地为含水组合物，其中水以最大量存在。在这些实施例中的某些实施例中，包含1至4个碳原子的低级醇可以少于20重量％、优选地少于15％的量存在。在这些实施例中的某些实施例中，不存在低级醇。
对于某些实施例，阴离子化合物为水溶性的，在23℃下在100克水中溶解至少1克、并且更优选地在23℃下在100克水中溶解至少5克的量。
根据下文所述的测试方法A，具有彼此混合的防腐剂、表面活性剂和阴离子化合物的防腐剂组合物不含沉淀。在不存在表面活性剂的情况下，防腐剂组合物将包含沉淀，这可根据下文所述的测试方法A便利地测定。
本发明的防腐剂组合物可用于施用至组织，诸如口腔组织、黏膜组织、创伤组织和皮肤，以便破坏微生物或抑制微生物的生长和/或增殖。组合物可为，例如，漱口液、霜膏、保湿剂、牙膏、清创溶液、围术期制剂等。此外，本发明的防腐剂组合物可与包含阴离子赋形剂的其它组合物一起使用(包括与其混合)。此类其它组合物可为，例如，漱口液、霜膏、保湿剂、牙膏、凝胶、洗剂、组织防腐剂、清创溶液等。
在另一个实施例中，提供了一种包括防腐剂组合物和递送装置的口腔护理套件。对于这些实施例中的某些实施例，口腔护理套件用于治疗机械通气患者的口干症并且预防呼吸机相关性肺炎。
在另一个实施例中，提供了一种对黏膜组织去集落化的方法，该方法包括使黏膜组织与防腐剂组合物接触。对于这些实施例中的某些实施例，组织为口腔组织。
在另一个实施例中，提供了一种对创伤组织进行净化的方法，该方法通过使创伤组织与防腐剂组合物接触来实施。对于这些实施例中的某些实施例，创伤组织为急性手术创伤并且组合物用于冲洗手术创伤。在其它实施例中，创伤组织为慢性创伤并且组合物用于冲洗创伤、清除创伤或两者。
在另一个实施例中，提供了一种对医疗装置进行预处理的方法，该方法通过将装置暴露于防腐剂组合物来实施。
在另一个实施例中，提供了一种制备根据本文所述的实施例中任一个所述的防腐剂组合物的方法，该方法包括：
提供包含多价阳离子防腐剂的溶液的组合物；
提供包含阴离子化合物的组合物，当阴离子化合物组合物和多价阳离子防腐剂组合物在不存在增溶表面活性剂的情况下混合时，阴离子化合物的浓度足以使多价阳离子防腐剂沉淀；
其中多价阳离子防腐剂组合物、阴离子化合物组合物或两者还包含增溶表面活性剂；
将多价阳离子防腐剂组合物与阴离子化合物组合物混合，以形成防腐剂组合物，而不使多价阳离子防腐剂沉淀。
在另一个实施例中，提供了一种制备根据本文所述的实施例中的任一个所述的防腐剂组合物的方法，该方法包括：
提供包含多价阳离子防腐剂的溶液的组合物；
提供包含阴离子化合物的组合物，当阴离子化合物组合物和多价阳离子防腐剂组合物在不存在增溶表面活性剂的情况下混合时，阴离子化合物的浓度足以使多价阳离子防腐剂沉淀；
将多价阳离子防腐剂组合物与阴离子化合物组合物混合，以形成包含多价阳离子防腐剂的呈沉淀形式的至少一部分的混合物；
将增溶表面活性剂与混合物混合以形成不含沉淀的防腐剂组合物。
上述的“发明内容”并非旨在描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下描述更具体地举例说明示例性实施例。在本申请全文中，在几个部分中用实例列表提供指导，列表中的实例可以各种组合使用。在每种情况下，引用的列表都只用作代表性的组，并且不应理解为排它性列表。
定义
本文所用下列术语以下列定义为准。
“口腔组织”是指口腔内的口腔黏膜组织、牙齿(无论是真牙还是假牙)、舌和嘴唇。口腔黏膜组织包括例如齿龈、颊黏膜、口腔底、硬腭、软腭、舌背、舌侧、舌腹、口咽表面以及它们的组合。
“黏膜组织”是指口(例如，嘴部)腔、阴道组织、窦组织以及其它类似组织的表面。
“去集落化(Decolonizing和Decolonization)”是指存在于组织内或上的、未必导致即刻临床症状的微生物(例如细菌)的数目的减少。通常，与“受感染的组织”相比，“定殖的组织”中存在较少的微生物。当组织完全去集落化时，则微生物已被“根除”。
应当理解(除非另外指明)，本文列出的组分的浓度为“即用型”或“已用型”组合物的浓度。在某些其它实施例中，组合物可为浓缩形式，该浓缩形式将由使用者用适当的媒介物进行稀释。
“沉淀”是指分离相，例如，从多价阳离子防腐剂溶液中分离出来的固体或凝胶，包括表示悬浮固体或凝胶颗粒的浑浊。
“稳定的”是指物理稳定或化学稳定的，两者均在下文中有更详细的限定。优选的组合物既为化学稳定的又为物理稳定的。
“微生物(microorganism或microbe)”是指细菌、酵母、霉菌、真菌、原生动物、支原体以及病毒(包含类脂包膜的RNA病毒和DNA病毒)。
“治疗”或“处理”是指通常根据病症的临床症状来改善受试者的有关痛苦的病症。
“受试者”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其它哺乳动物。
术语“包括”和其变型在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制性含义。
如本文所用，“一个”、“一种”、“所述”、“至少一个”和“一个或多个”是可互换使用的。术语“和/或”是指所列出的要素(例如，预防和/或治疗病痛是指预防、治疗或既治疗又预防进一步的病痛)中的一个或全部。
另外，在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内所含的所有数值(如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
附图说明
图1为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及增溶表面活性剂％的复合相图。
图2为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及两性离子和氧化胺表面活性剂％的复合相图。
图3为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及氧化胺表面活性剂％的相图。
图4为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂％的相图。
图5为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷羟基磺基甜菜碱表面活性剂％的相图。
图6为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及形成胶束的非离子表面活性剂％的复合相图。
图7为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图8为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯表面活性剂％的相图。
图9为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图10为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚表面活性剂％的相图。
图11为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂％的相图。
图12为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、磷酸二氢盐％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图13为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、磷酸氢盐％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图14为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、碳酸氢盐(pH为约7)％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图15为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、碳酸氢盐(pH为约9.1)％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图16为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子染料％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图17为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的多价阳离子防腐剂％、阴离子纤维素增稠剂(pH高于7)％以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂％的相图。
图18为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的由聚(六亚甲基双胍)(PHMB)代表的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂％的相图。
图19为示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的由奥替尼啶代表的多价阳离子防腐剂％、阴离子甜味剂％以及(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂％的相图。
具体实施方式
如以上所指出的那样，现已发现，某些表面活性剂可阻止多价阳离子防腐剂在致沉淀的阴离子化合物的存在下沉淀。从而阻止了将以其它方式由沉淀导致的防腐剂的失活。这是多价阳离子防腐剂组合物的制备和使用的显著进步，因为包括例如阴离子甜味剂、阴离子染料、阴离子纤维素增稠剂、阴离子磷酸盐和碳酸氢盐以及它们的组合的许多阴离子化合物现在可与多价阳离子防腐剂一起使用或一起存在而不使防腐剂沉淀，同时提供与阴离子化合物的存在相关联的有益效果。此类有益效果包括，例如，掩蔽多价阳离子防腐剂的味道、更清楚地视觉观察到已施用组合物的地方、使组合物增稠以用于更好的亲和性以及阻止由与组织上存在的阴离子化合物的不可避免的接触造成的防腐剂的钝化。
这些发现可适用的一个领域是口腔护理领域。在一个示例中，通过碳酸氢盐和磷酸盐缓冲口腔中的唾液。当施用包含多价阳离子防腐剂的漱口液时，可形成多价阳离子防腐剂的碳酸氢盐和磷酸盐，从而使得防腐剂生物失活。然而，根据本发明的与一种或多种表面活性剂结合的防腐剂可克服此作用并且保持多价阳离子防腐剂的生物活性。令人惊讶的是，现发现保留阳离子防腐剂的抗微生物活性的一些表面活性剂先前用于中和与其它表面活性剂诸如卵磷脂结合的阳离子防腐剂的活性。参见，例如，约瑟夫M.阿辛斯(JosephM.Ascenzi)编辑的《消毒剂和防腐剂手册》(HandbookofDisinfectantsandAntiseptics)，1996马塞尔·德克尔公司(MarcelDekker)，表1，第46-47页。
又如，通气患者以及相当一部分人群患口干症(口腔干燥)。由于没有正常的唾液流动(唾液流动不仅会机械性地洗去细菌，而且还包含酶、抗体和其它对免疫系统而言重要的组分)，因此口干症有利于细菌增殖。就机械通气患者而言，已通过定期施用口腔保湿剂治疗口干症。已用包含葡糖酸氯己定的漱口液治疗细菌增殖，以帮助减少或预防牙斑、齿龈炎、牙周病，以及条件致病微生物的过度生长，并且帮助减小呼吸机相关性肺炎的发生率。
本发明提供了可用于对哺乳动物组织诸如黏膜组织和口腔组织去集落化的组合物。还提供了一种口腔护理套件，该口腔护理套件包括用于对组织去集落化的组合物和可用于治疗组织的制品诸如递送装置。先前已发现在商业套件中与CHG漱口液一起使用的口腔组织保湿剂显著降低CHG漱口液的抗菌活性，并且这些套件的组分以化学方式使CHG失活。就机械通气患者而言，任何治疗方案均必须解决微生物的减少(清除牙斑并减少口腔内的条件致病微生物)和口干症，而不使得用于这些目的的产品彼此相互作用而降低产品中任一者的效果。
本发明的组合物可用于使黏膜和口腔组织在多价阳离子防腐剂的存在下保湿而不使防腐剂钝化。在一个示例中，提供了一种组合物，该组合物包含保湿组分、多价阳离子防腐剂、如上所述的表面活性剂以及在不存在如上所述的表面活性剂的情况下使防腐剂沉淀的阴离子化合物。此组合物可将组织去集落化并且使其保湿。又如，提供了一种两部分组合物，一部分为保湿组合物并且第二部分为多价阳离子防腐剂组合物。如上所述的表面活性剂包含在防腐剂组合物中、保湿组合物中或两者中。在不存在增溶表面活性剂的情况下使防腐剂沉淀的阴离子化合物包含在保湿组合物部分中。在此情况下，多价阳离子防腐剂部分可仅稍为施用(例如，在24小时周期中一次或两次)，并且保湿组合物部分可按需单独施用多次(例如，在24小时周期中2、3、4、5、6或更多次)。又如，可将两个部分混合在一起并且接着立即施用。在任何情况下，表面活性剂的存在阻止或显著延迟多价阳离子防腐剂与所包含的阴离子化合物的沉淀。
这些发现可适用的另一个领域是围术期护理领域。在一个示例中，将包含本发明的组合物的围术期制剂施用至鼻腔、口腔、皮肤和/或手术部位。从而将受感染的组织去集落化，消除或减小围术期护理期间和随后的感染发生率。因此，阻止多价阳离子防腐剂在如上文所讨论的某些阴离子化合物的存在下沉淀的有益效果也可在这些应用中实现。在此同样，组合物可提供为单部分、两部分或多部分组合物。在一个示例中，组合物包含含有致沉淀的阴离子化合物的第一部分和含有多价阳离子防腐剂的第二部分，其中增溶表面活性剂存在于任一部分或两个部分中。在将组合物施用至受试者之前，将部分混合。
在一个另选的实施例中，组合物可原位形成。例如，可提供一种包含多价阳离子防腐剂和增溶表面活性剂的组合物，并且当将组合物施用至其上具有阴离子化合物的组织时形成最终组合物，而不使多价阳离子防腐剂沉淀。在此类情况下，如可为黏膜组织上的唾液的情况，阴离子化合物可包含，例如，磷酸根阴离子、碳酸氢根阴离子或两者。
因为本发明的组合物的组分的混合顺序可根据可提供和制备组合物的各种方式而改变，所以用于确定是否已形成沉淀的测试方法可以多于一种添加顺序进行。例如，下文所述的测试方法A将表面活性剂与阴离子化合物混合，然后添加阳离子防腐剂。可通过将表面活性剂与阳离子防腐剂混合，然后添加阴离子化合物来进行相同的测试。因此，测试方法A可涵盖两种添加顺序。此外，申请人注意到，在其中当将阳离子防腐剂和阴离子化合物混合时形成沉淀的一些情况下，表面活性剂的添加使沉淀形成逆向进行，从而提供澄清溶液。
多价阳离子防腐剂诸如CHG可在哺乳动物组织，包括诸如口腔内的黏膜上持续数小时，例如，持续至多5小时、10小时、12小时或甚至更长。该持续性有助于使组织上的病原菌计数保持较低，从而阻止细菌感染，并且就口腔而言，有助于阻止牙斑和齿龈炎，这对于住院的机械通气患者的护理而言至关重要。对于某些实施例，优选地这种有益效果可使用本文所述的组合物、套件和方法维持，不管是否存在其它致沉淀的阴离子化合物。
在本文所述的实施例中，可使用如下所述的测试方法A确定是否形成沉淀。本文所提供的组合物包含多价阳离子防腐剂、阴离子化合物以及增溶表面活性剂，它们相对于彼此的量使得当以那些量混合时不形成肉眼可观察到的沉淀。在某些实施例中，在室温(23℃)下，在15分钟、30分钟或一个或多个小时内观察不到沉淀。在某些实施例中，在室温(23℃)下，在至少两周、优选地至少一个月、更优选地至少4个月、最优选地至少6个月或10个月内观察不到沉淀。
沉淀包括多价阳离子防腐剂。当此类沉淀形成时，可能已减少了保持可溶并从而具有活性的多价阳离子防腐剂的量。可通过使用标准分析技术诸如液相色谱法、光吸收法和/或其它已知的方法测定多价阳离子防腐剂在其驻留的溶液中的量来确定所述量减少的程度。
可使用细菌测定来确定本发明的组合物提供足够的抗微生物活性的时间。一个易于进行的测定涉及在培养基中，在适当的温度下，将所选择的已知或易得的活微生物菌株，诸如肠球菌属物种(Enterococcusspp.)、曲霉属物种(Aspergillusspp.)、埃希氏菌属物种(Escherichiaspp.)(例如，大肠杆菌(E.coli))、葡萄球菌属物种(Staphylococcusspp.)(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))、链球菌属物种(Streptococcusspp.)(例如，肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia))、假单胞菌属物种(Pseudomonasspp.)(例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa))、肠杆菌属物种(Enterobacterspp.)或沙门氏菌属物种(Salmonellaspp.)或其它微生物，诸如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)或鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)以预定的细菌负荷水平暴露于测试组合物中。这可使用实例章节中描述的测试方法B方便地实施。简而言之，在测试方法B中，将大约106cfu接种到测试组合物中。温育特定的时间段后，中和混合物并通过稀释平板法来计数。
对于某些实施例，当根据测试方法B将106cfu的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)与组合物混合时，本发明的多价阳离子防腐剂组合物提供至少1的活细菌细胞数目的log10减少。优选地，对数减少发生在10分钟内、最优选地5分钟内。优选地，提供至少1或2的活细菌细胞数目的log10减少。细菌减少通常报告为通过初始log10种菌计数和暴露于防腐剂组合物后的log10种菌计数之间的差值而测量的log10减少。
本发明的组合物可通过在施用至口腔组织后将至少1个对数、更优选地至少1.5个对数、并且甚至更优选地至少2个对数的平均log10减少持续至少1小时、更优选地至少2小时、并且甚至更优选地至少4小时来提供残余的抗微生物功效。
多价阳离子防腐剂诸如氯已定可同时杀死革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物。此外，其具有抗类脂包膜的病毒和真菌的活性。据信至少一种作用机制为膜破坏。防腐剂对其具有活性的相关微生物的示例包括葡萄球菌属物种(Staphylococcusspp.)、链球菌属物种(Streptococcusspp.)、假单胞菌属物种(Pseudomonasspp.)、肠球菌属物种(Enterococcusspp.)以及埃希氏菌属物种(Esherichiaspp.)、曲霉属物种(Aspergillusspp.)、镰孢菌属物种(Fusariumspp.)、不动杆菌属物种(Acinetobacterspp.)以及假丝酵母属物种(Candidaspp.)。尤其毒性的生物体包括：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(包括抗性菌株，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MethicillinResistantStaphylococcusAureus(MRSA))、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、变异链球菌(Streptococcusmutans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、耐万古霉素肠球菌(VancomycinResistantEnterococcus(VRE))、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、黑曲霉(Aspergillusniger)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、棒曲霉(Aspergillusclavatus)、茄腐镰孢菌(Fusariumsolani)、尖孢镰孢菌(Fusariumoxysporum)、厚孢镰刀菌(Fusariumchlamydosporum)、白假丝酵母(Candidaalbicans)、光滑假丝酵母(Candidaglabrata)以及克鲁斯假丝酵母(Candidakrusei)。对于某些实施例，那些与例如机械通气受试者的口腔和口腔组织有关的微生物包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)以及肠杆菌属物种(Enterobacterspp.)。
多价阳离子防腐剂包含含有两个或更多个具有正电荷的氮原子的化合物。并非季氮原子的氮原子可通过质子化而为带正电的。对于某些实施例，包括以上实施例中的任一个，多价阳离子防腐剂选自：双胍类；二双胍类；聚合双胍类；聚胍类；聚合季铵化合物；聚合的和低聚的多质子化的叔胺、仲胺或伯胺；包含至少2个阳离子氮原子和至少一个且优选地至少两个C8-C16烷基或亚烷基或C10-C22烯基或亚烯基基团的表面活性剂，诸如奥替尼啶和合克替啶；以及它们的组合。双胍类包括以下式(I)的2-甲脒基胍结构：
R1R2N-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NR3R4(I)
其中R1、R2、R3和R4中的至少一者为烷基、芳基或芳烷基基团，并且任何其余的R1、R2、R3或R4基团为氢。
二双胍类包括以下式(II)的双(2-甲脒基胍)结构：
R1R2N-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-X-HN-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NR3R4(II)
其中R1、R2、R3和R4中的至少一者为烷基、芳基或芳烷基基团，任何其余的R1、R2、R3或R4基团为氢，并且X为二价连接基团，例如，直链或支链的C3-10亚烷基基团，其任选地被-O-、-S-或亚芳基(例如，亚苯基、亚萘基)间断，优选地直链C4-8亚烷基，优选地直链亚己基。
R1和R2中的至少一者以及R3和R4中的至少一者优选地为氢。烷基基团包括，例如，C1-18烷基基团，优选地C1-8烷基基团。芳基基团包括C6-10芳基基团，优选地苯基基团。芳烷基基团包括这些烷基和芳基基团的任何组合，例如，苄基和2-苯乙基。这些基团中的任一个可被一个或多个卤、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C4-9环烷基或这些基团的组合取代。
聚双胍类包括以下式(III)的聚合结构，其中X如上所述；Z为端基，诸如氨基基团或其盐、二氰二酰氨基基团或氰基胍基基团；并且n为至少3且不超过约50，优选地至少4且不超过约40，更优选地至少5且不超过20：
Z-[X-HN-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-]nX-Z(III)
聚胍类包括聚合结构，其中胍核心结构-N-C(＝N-)-N-被包含在聚合物的重复单元中。
聚合的质子化叔胺包括聚合结构，其中叔氨基基团被包含在或连接至聚合物的重复单元。另选地或除了质子化的叔氨基基团之外，质子化的仲氨基基团和/或质子化的伯氨基基团可包含在这些聚合结构中。
奥替尼啶和合克替啶分别由以下化学结构表示：
式(I)的双胍类的示例包括但不限于二甲双胍(R1和R2＝甲基)、丁双胍(R1＝正丁基)、苯乙双胍(R1＝2-苯乙基)等。式(II)的二双胍类的示例包括但不限于氯已定(X为-(CH2)6-，并且R1和R3为4-氯苯基)以及双胍啶(1,1'-六亚甲基-双[5-(2-乙基己基)双胍])及其各种盐诸如二葡萄糖酸盐、二醋酸盐、二甲基硫酸盐和二乳酸盐以及它们的组合。聚双胍类的示例包括但不限于PHMB(聚(六亚甲基双胍))及其盐。在一种优选的形式中，PHMB可以商品名CosmocilCQ从乔治亚州士麦那的奥麒化工公司(ArchChemicalsInc.,SmyrnaGA)商购获得。聚胍类的示例包括在美国专利申请公布2011/0269936中描述的那些。
聚合季铵化合物包括具有季胺基团的聚合物，所述季胺基团具有至少一个烷基链或芳烷基链，该烷基链或芳烷基链具有至少6个碳原子、优选地至少有8个碳原子。聚合物可以是直链的、支链的、高支化的或树枝状体。抗微生物的聚合的季胺聚合物的示例包括但不限于季铵官能化树枝状体，诸如美国专利6,440,405中描述的那些；为季铵官能(甲基)丙烯酸酯单体的聚合产物的聚合物，诸如美国专利5,408,022中描述的那些；由季铵官能二醇制备的聚醚、聚碳酸酯和聚氨酯，诸如美国专利5,084,096中描述的那些；等等。
可使用多价阳离子防腐剂的任何可溶性盐，包括以上所述的盐。例如，在盐酸盐可溶的情况下，则此类盐是合适的。
如本文所用，关于多价阳离子防腐剂和/或其盐的“可溶”是指在组合物(例如水性流体)中的溶解度高于处理微生物的最小抑制浓度(MIC)。如果溶解度极限小于MIC，则处理可能是无效的。优选溶解度超过最小杀菌浓度(MBC)。
对于某些实施例，包括以上实施例中的任一个，优选地多价阳离子防腐剂选自：二双胍类；聚合双胍类；包含至少2个阳离子氮原子和至少两个(C8-C16)烷基或亚烷基或(C10-C22)烯基或亚烯基基团的表面活性剂，诸如奥替尼啶和合克替啶；以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为二双胍、聚合双胍类、奥替尼啶或它们的组合。
对于某些实施例，包括上述实施例中的任一个，优选地多价阳离子防腐剂为二双胍或聚双胍。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为氯已定或PHMB。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为PHMB。另选地，对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为氯已定。多价阳离子防腐剂可以游离碱的形式存在，但优选以可溶性盐的形式存在。例如，氯已定可以游离碱的形式存在，但优选以醋酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基硫酸盐(CH3OSO3 -)或它们的组合的二盐形式存在。这些盐在水中的溶解度极限均超过1g/100ml。例如，二葡萄糖酸盐的溶解度极限为至少20g/100ml，二醋酸盐的溶解度极限为1.9g/100ml。对于这些实施例中的某些实施例，优选地多价阳离子防腐剂为二葡萄糖酸氯已定(CHG)。在一种替代形式中，优选地多价阳离子防腐剂为PHMB的盐酸盐。
本发明的组合物包含多价阳离子防腐剂的溶液。对于某些实施例，溶液为防腐剂的水性溶液或水/醇溶液。在其它实施例中，组合物为乳液，诸如油包水或水包油乳液，其中多价阳离子防腐剂被溶解且处于溶液中。对于某些实施例，优选地组合物包含水性溶剂，诸如水或水和低级醇。低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，优选乙醇。
对于最佳的多价阳离子防腐剂活性，例如，最大化抗微生物效果，本发明的组合物的pH优选在弱酸性至大约中性的范围，例如，3至8或4至8的pH。优选地，pH为至少4.5、至少5或至少6且不大于7.5、优选地不大于7。更优选地，pH为4.5至7，并且最优选地6至7。
将多价阳离子防腐剂溶解于水性载体例如水或水和低级醇(优选乙醇、2-丙醇或正丙醇)、非水性载体或它们的组合中并且蔽光。蔽光和使用非水性载体可有助于降低易受影响的防腐剂化合物随时间的降解。例如，可利用暴露于光来氧化许多胺化合物。当用于包含小于约20重量％水的组合物中时，这些防腐剂优选地与使防腐剂增溶的亲水性载体一起进行配制。用于许多多价阳离子防腐剂(包括葡萄糖酸氯己定)的合适溶剂的示例包括二醇(每个分子具有至少两个羟基基团的化合物)，诸如分子量低于2000、优选地低于1000、并且最优选低于约800道尔顿的PEG；甘油和聚甘油、丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、环氧乙烷/环氧丙烷的无规或嵌段共聚物、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、泛醇、葡萄糖醛酸内酯、葡萄糖酸等，以及其它极性溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯、丁内酯等。
当配制氯己定以及其它多价阳离子防腐剂化合物时必须小心，以避免通过将其螯合在胶束中而失活，所述胶束可通过引入过量的表面活性剂和/或乳化剂(例如，与卵磷脂结合的某些非离子表面活性剂)而形成。可使用的制剂的一些示例包括亲水性膏剂；用聚合增稠剂增稠的水性溶液，所述聚合增稠剂包含不使CHG失活的表面活性剂；以及包含多量的疏水性组分且优选还包含亲水性组分的膏剂。
诸如氯已定的多价阳离子防腐剂很具碱性并且能够与阴离子材料形成多个离子键。由于这个原因，尤其令人惊讶的是，阻止了本发明的多价阳离子防腐剂组合物中的防腐剂的沉淀，即使存在一种或多种致沉淀的阴离子材料。在使用相对低浓度例如0.05重量％至0.5重量％的多价阳离子防腐剂的情况下，阻止沉淀是尤其有利的。在此类低水平下，防腐剂的任何沉淀均可能导致抗微生物功效的显著降低，而在较高水平下，即使在发生一些沉淀时，也可存在足以保持功效的防腐剂。需注意，已知阳离子防腐剂结合至治疗区域诸如组织上的其它有机物质，因此水平通常必须明显高于在没有有机物质的情况下通常发现的最小杀菌浓度(MBC)。优选地，在阴离子化合物和表面活性剂存在下的防腐剂浓度为感兴趣的生物体的MBC的至少10倍。更优选地，它是MBC的50且甚至100倍。在某些优选的实施例中，防腐剂将在高于MBC的500倍下存在。
对于某些实施例，优选地多价阳离子防腐剂以足够的浓度包含在组合物中，使得当以足够的时间、足够的频率和足够的剂量施用至哺乳动物组织时，防腐剂可提供来自组织的微生物的至少一种物种的至少1或2个对数减少、使其去集落化或根除。对于某些实施例，本发明的组合物优选地包含至少0.05重量％或0.1重量％的多价阳离子防腐剂。优选地，对于某些实施例，存在不超过0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％或0.25重量％的多价阳离子防腐剂。
多价阳离子防腐剂可单独使用、与其它防腐剂组合或一起使用，以便有效杀死组织上的微生物。用于与多价阳离子防腐剂一起使用的另外的防腐剂包括如美国专利申请公布2006/0051384A1中所提供的过氧化物、抗微生物天然油及其相容的组合；美国专利申请公布2006/0052452A1中提供的二苯醚、酚、卤代酚、双酚、间苯二酚及其衍生物、酰替苯胺以及它们的组合。另外，还可使用抗微生物类脂防腐剂。此类抗微生物脂质包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚以及它们的烷氧基化衍生物或它们的组合，其中烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇具有小于5摩尔的醇盐；前提条件是对于除了蔗糖之外的多元醇，酯包括单酯，并且醚包括单醚，而对于蔗糖，酯包括单酯、二酯或它们的组合，并且醚包括单醚、二醚或它们的组合。此类可用的防腐剂在美国专利申请公布2005/0058673中进一步描述。
其它可用的抗微生物脂质包括(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪醇酯(还通常称为(C8-C12)脂肪醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯(还通常称为(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)或它们的烷氧基化衍生物。烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇或羟酸具有小于5摩尔的醇盐。羟基羧酸部分可包含脂族和/或芳族基团。例如，可以是水杨酸的脂肪醇酯。
如本文所用，术语“脂肪”是指来自C6-C18的具有奇数或偶数个碳原子的烷基和亚烷基烃链。如本文所用，“脂肪醇”是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能醇，而“脂肪酸”是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能羧酸。
多价阳离子防腐剂组合物可能具有持久的苦味。先前发现使多价阳离子活性物质诸如葡糖酸氯己定、奥替尼啶和PHMB沉淀的阴离子甜味剂诸如糖精钠现在可以显著高于先前所已知的水平与多价阳离子防腐剂一起使用以掩蔽这种不理想的味道。现在可使用基于即用型组合物的总重量计高达0.1重量％、0.2重量％、0.5重量％、1重量％或甚至2重量％的阴离子化合物水平。
可在本发明的组合物中使用的致沉淀的阴离子化合物包括在不存在，而不是存在有效量的防沉淀或逆转(增溶)表面活性剂的情况下使多价阳离子防腐剂沉淀的任何阴离子化合物。可使用下文所述的测试方法A容易地测定给定的阴离子化合物是否与多价阳离子防腐剂形成沉淀。阴离子化合物必须在组合物中具有足够的溶解度，以便保持溶解并且仅仅自身不形成从溶液中析出的沉淀(即，在将阳离子防腐剂移除的情况下，阴离子化合物在组合物中应为可溶的)。在某些实施例中，优选地阴离子化合物为可溶于水的，在23℃下在100克水中溶解至少0.1克、更优选地至少0.2克、0.5克或1克、并且最优选地至少2克或5克的量。阴离子的疏水性也可确定阴离子使阳离子防腐剂沉淀的能力。例如，更具疏水性的阴离子化合物可更易于使阳离子防腐剂沉淀。类似地，电荷也可影响使阳离子防腐剂沉淀的能力。多阴离子的阴离子似乎导致更难以阻止或延迟的沉淀。
阴离子化合物可具有一个、两个或许多个阴离子基团，并且每个阴离子基团可具有一个或两个负电荷。例如，羧酸根和磺酸根基团在适当的pH下具有单个负电荷，而磷酸根基团可取决于取代度和pH而具有一个或两个负电荷。阴离子化合物可为在一些或所有侧基上包含负电荷的聚合化合物。一些聚合的阴离子化合物可非常易于形成沉淀，即使是在低水平下和在少量多价阳离子防腐剂的情况下。
代表性的致沉淀的阴离子化合物包括但不限于阴离子甜味剂、阴离子染料、具有大于400克/当量的酸当量的阴离子聚合物、磷酸盐、碳酸氢盐以及它们的组合。阴离子甜味剂的示例包括糖精(邻磺基苯甲酰胺)、丁磺氨(6-甲基-1,2,3-噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物)、天冬甜素(天冬氨酸和苯丙氨酸甲基酯的二肽)以及环磺酸盐(N-环己基氨基磺酸盐)的盐，诸如它们的钠盐或钾盐。
阴离子染料包括具有一个或多个-S(O)3 -、-C(O)2 -或≡C-O-(其中≡表示三个单独的C-C键)阴离子基团或它们的组合的那些。阴离子染料的示例包括阴离子FD&C染料诸如诱惑红、酸性黄24(马休黄)、伊红Y(酸性红87)、酸性红66(比布里希猩红)以及酸性品红(酸性紫19)。对于某些实施例，阴离子染料为盐。对于某些实施例，阴离子染料具有至多两个阴离子基团。
优选的阴离子聚合物为阴离子纤维素增稠剂。阴离子纤维素增稠剂包括，例如，羧甲基纤维素的盐、黄原胶的盐、果胶的盐、角叉菜胶的盐以及藻酸的盐。另外的阴离子增稠剂包括具有足够高的酸当量的阴离子丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐聚合物，所述酸当量例如远远高于据信小于100g/当量的CARBOPOL954的酸当量。
磷酸盐的示例包括磷酸二氢盐、磷酸氢盐、烷基和二烷基磷酸盐(其可充当表面活性剂)等。可利用钠阳离子或钾阳离子来形成碳酸氢盐以及以上盐中的任一种。
如本文所用，表面活性剂为具有至少一个亲水性区域和至少一个疏水性区域的分子并且能够在去离子水中形成胶束。增溶表面活性剂优选地具有小于5000道尔顿，优选地小于3000、2000、并且甚至小于1000道尔顿的分子量。
组合物的pH可与制剂稳定性相关。例如，某些防腐剂在质子化时将为阳离子(带正电的)，诸如氯己定的盐。因此，pH优选地小于10，还更优选地小于9，并且最优选地小于8。某些表面活性剂诸如两性离子和氧化胺表面活性剂可经受质子化。因此，pH优选地大于2，更优选地大于3，并且最优选地大于4。此外，阴离子组分也可被质子化。为了保持这些处于它们的阴离子形式(与质子化的非离子形式相比)，pH应大于阴离子化合物的pKa。例如，糖精钠具有约2的pKa，但是有机羧酸诸如羧甲基纤维素上的那些具有约3-5的pKa值。因此，一般来讲，pH应大于2，优选地大于3，更优选地大于4并且最优选地大于5。
适用作增溶或防沉淀表面活性剂的表面活性剂选自：两性离子表面活性剂(卵磷脂除外)、氧化胺表面活性剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及它们的组合。
两性离子表面活性剂的示例包括包含季胺基团的那些，诸如以下：
羧酸铵两性表面活性剂-
此类表面活性剂可由下式表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-
其中：a＝0或1；R17为(C7-C21)烷基基团(饱和的直链、支链或环状基团)、(C6-C22)芳基基团或(C6-C22)芳烷基或烷芳基基团(饱和的直链、支链或环状烷基基团)，其中R17可任选地被一个或多个N、O或S原子或一个或多个羟基、羧基、酰氨基或氨基基团取代；R19为H、任选地被一个或多个N、O或S原子或一个或多个羟基、羧基或氨基基团取代的(C1-C8)烷基基团(饱和的直链、支链或环状基团)、(C6-C9)芳基基团或(C6-C9)芳烷基或烷芳基基团；并且R18和R20各自独立地为(C1-C10)亚烷基基团，其可为相同或不同的，并且可任选地被一个或多个N、O或S原子或一个或多个羟基或氨基基团取代。
更优选地，在上式中，R17为(C10-C18)烷基基团，R19为(C1-C2)烷基基团或苄基基团并且最优选地为甲基基团。应当理解，当R19为H时，表面活性剂在较高的pH值下可以与抗衡阳离子(诸如Na、K、Li)一起的叔胺的形式或有机胺的形式存在。
此类两性表面活性剂的示例包括但不限于：某些甜菜碱，诸如椰油基甜菜碱和椰油酰氨基丙基甜菜碱(可以商品名MACKAMCB-35和MACKAML从伊利诺伊州尤尼弗西蒂帕克的麦金泰尔基团有限公司(McIntyreGroupLtd.,UniversityPark,IL)商购获得)；单醋酸盐，诸如月桂酰两性基乙酸钠；二醋酸盐，诸如月桂酰两性基乙酸二钠；氨基丙酸盐和烷基氨基丙酸盐，诸如月桂基氨基丙酸(分别可以商品名MACKAM1L、MACKAM2L和MACKAM151L从麦金泰尔基团有限公司(McIntyreGroupLtd.)商购获得)。
磺酸铵两性表面活性剂-
此类两性表面活性剂通常被称为“磺基甜菜碱(sultaines)”或“磺基甜菜碱(sulfobetaines)”并可由下式表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3 -
其中R17-R20和“a”在上文定义。示例包括椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱(cocamidopropylhydroxysultaine)(可作为MACKAM50-SB从麦金泰尔基团有限公司商(McIntyreGroupLtd.)购获得)。在低pH下，由于磺酸根基团将在低得多的pH值下保持离子化，所以磺基两性表面活性剂可优于羧化物两性表面活性剂。
对于某些实施例，优选地两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基和烯基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基甜菜碱、(C8-C22)烷基甜菜碱和烯基磺基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基磺基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基磺基甜菜碱以及它们的组合，其中的每个是未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的基团取代或间断。对于这些实施例中的某些实施例，两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基甜菜碱和(C8-C22)烷基磺基甜菜碱以及它们的组合，其中的每个是未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的基团取代或间断。优选地，对于某些实施例，含N、O或S的基团为酰氨基、酯或羟基基团。对于某些实施例，两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱或它们的组合。对于某些实施例，两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基酰氨基丙基甜菜碱、(C8-C22)烷基酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱或它们的组合。
对于某些实施例，表面活性剂为氧化胺。包括烷基和烷基酰氨基烷基二烷基氧化胺的氧化胺表面活性剂的示例可由下式表示：
(R14)3-N→O
其中R14为(C1-C30)烷基基团(优选(C1-C14)烷基基团)、(C6-C18)芳烷基、(C6-C18)烷芳基基团或它们的组合，其中这些基团中的任一个可任选地被含N、O或S的基团(诸如酰氨基、酯、羟基等)在链内或链上取代。假如至少一个R14基团包含至少八个碳，那么每个R14可为相同或不同的。任选地，R14基团可接合以形成具有氮的杂环以形成表面活性剂，诸如烷基吗啉、烷基哌嗪等的氧化胺。对于某些实施例，氧化胺表面活性剂选自：(C8-C22)烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)芳烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷芳基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)芳烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷芳基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺以及它们的组合。优选地，两个R14基团为(C1-4)烷基，例如甲基。优选地，一个R14基团为(C12-C16)烷基或(C12-C16)烷基酰氨基丙基基团。对于这些实施例中的某些实施例，氧化胺为(C12-C16)烷基酰氨基丙基(C1-C4)二烷基氧化胺，例如，(C12-C16)烷基酰氨基丙基二甲基氧化胺。氧化胺表面活性剂的示例包括可以商品名AMMONYXLO、LMDO和CO全部从伊利诺伊州诺斯菲尔德(Northfield,IL)的斯泰潘公司(StepanCompany)商购获得的那些，它们为十二烷基二甲基氧化胺、十二烷基酰氨基丙基二甲基氧化胺以及十六烷基二甲基氧化胺。
对于某些实施例，增溶表面活性剂选自：(C8-C22)烷基酰氨基丙基甜菜碱、(C12-C16)烷基酰氨基丙基二甲基氧化胺以及它们的组合。
对于某些实施例，增溶表面活性剂为形成胶束的非离子表面活性剂。此类表面活性剂的示例包括但不限于(C8-C22)烷基、烷芳基以及芳烷基葡糖苷和多葡糖苷(例如，可以商品名Glucopon225DK从新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫公司(BASFCorp.,FlorhamPark,NJ)购得的烷基单吡喃葡糖苷和烷基低聚吡喃葡糖苷)；脂肪酸的酯诸如聚甘油和脂肪酸的聚(氧乙烯)酯(例如，可以商品名Decaglyn从新泽西州恩格尔伍德克利夫斯的巴尼特产品公司(BarnetProductsCorporation,EnglewoodCliffs,NJ)购得的聚甘油-10肉豆蔻酸酯，以及聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇酯(例如，可以商品名Tween20从新泽西州爱迪生的禾大公司(CrodaInc.,Edison,NJ)购得的聚(氧乙烯)(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，以及可以商品名Canarcel从墨西哥Teoloyucan的QuimicaDelta(QuimicaDelta,Teoloyucan,MX)购得的聚(氧乙烯)(40)脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯)；(C8-C22)烷基、烷芳基以及芳烷基聚(氧乙烯)醚(例如，可以商品名Brij78从密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)购得的聚(氧乙烯)十八烷基醚、可以商品名TRITONX-100和NONIDETP-40从密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)购得的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇和壬基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇)。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂可选自：(C8-C22)烷基葡糖苷、(C8-C22)烷芳基葡糖苷、(C8-C22)芳烷基葡糖苷、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(C8-C22)烷基和烯基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷基和烯基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)醚、聚甘油(C8-C22)烷基醚、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯以及它们的组合。如本文所用，“脂肪”是指偶数或奇数个碳原子的支链或直链。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂为(C8-C22)烷基葡糖苷。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂为聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯。
对于某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂为(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)醚。
包括具有8至22个碳原子(C8-C22)的烷基、烷芳基或芳烷基基团的本文的表面活性剂中的任一个优选包括具有12至18个碳原子(C12-C18)的烷基、烷芳基或芳烷基基团。脂肪酸的酯优选为(C12-C18)脂肪酸的酯。聚(氧乙烯)、PEG和聚乙二醇互换使用以指示-CH2CH2-O-重复单元。当存在于表面活性剂分子上(例如，在PEG20脱水山梨糖醇单酯上)时，优选存在至少5个、更优选至少10个、并且最优选至少20个重复单元。优选地，存在不超过70、60、50或40个重复单元。此外，环氧丙烷的单元也可以通常小于约50、优选小于30且最优选小于15个单元的量存在。
许多可商购获得的表面活性剂实际由表面活性剂的混合物构成。疏水物的链长以及亲水性头部基团诸如聚烷氧基化物和多葡糖苷的长度可变化。例如，如商业供应的一些基于椰子油衍生的醇的表面活性剂实际为烷基醇的混合物，主要由C12和C14级分组成，但是包含可检测水平的C8-18级分。由于这个原因，本文指定的链长是指数均链长。当指定表面活性剂的浓度时，应当理解，这表示所指定类型的表面活性剂的总共量。
尽管某些表面活性剂在过高浓度下使用时可降低多价阳离子防腐剂诸如CHG的活性，但是申请人已经发现在由过量的表面活性剂造成的防腐剂的活性损失和由与阴离子化合物的沉淀造成的防腐剂的活性损失之间的平衡。因此，在表面活性剂和阴离子化合物的组合的存在下实现了防腐剂功效。
增溶表面活性剂以足以阻止由阴离子化合物造成的多价阳离子防腐剂的沉淀的量存在于组合物中，阴离子化合物以在不存在增溶表面活性剂时将使防腐剂沉淀的量存在。对于某些实施例，例如，当组合物为水性的而不具有其它溶剂时，优选地，增溶表面活性剂以基于即用型组合物的总重量计小于2％、更优选小于1％、并且最优选小于0.5％的量存在。当存在其它溶剂，诸如低级醇或其它亲水性组分时，这些量可为更高的。
这三种组分的量(即，增溶表面活性剂的量、阴离子化合物的量以及多价阳离子防腐剂的量)可便利地表示为基于所有这三种组分的合并重量计的这些组分相对于彼此的重量百分比(重量％)。例如，当组合物包含2％增溶表面活性剂、0.2％阴离子化合物以及0.24％多价阳离子防腐剂(基于即用型组合物的总重量计)时，三种组分相对于彼此的量分别为82％、8.2％以及9.8％。这通过将每种组分的量除以三种组分的量的总和来计算。例如，2％+0.2％+0.24％＝2.44％，并且2/2.44(100)＝82％，0.2/2.44(100)＝8.2％，并且0.24/2.44(100)＝9.8％。
可对三种组分相对于彼此的量作图，以形成示出哪里发生沉淀和哪里不发生沉淀的相图。以此方式，可容易地确定在没有沉淀的情况下提供组合物的三种组分的相对量。在一个实施例中，考虑到所测试的所有代表性的阴离子化合物、表面活性剂以及多价阳离子防腐剂，以小于20％的阴离子化合物，大于80％的增溶表面活性剂，以及不超过11％、10.5％或10％的多价阳离子防腐剂满足这个条件。对于某些实施例，三种组分相对于彼此的量为不超过18.5％或10％阴离子化合物，大于80％、81％或82％增溶表面活性剂，以及小于11％、10.5％或10％多价阳离子防腐剂。对于这些实施例中的某些实施例，在阴离子化合物为阴离子甜味剂的情况下，三种组分相对于彼此的量为小于35％阴离子甜味剂，多于63.9％增溶表面活性剂，以及不超过27％多价阳离子防腐剂。
参考图1至19，这些附图中的每个为三组分相图，其中对相对于所有三种组分的总和为0至100％的三种组分(阴离子化合物、增溶表面活性剂以及多价阳离子防腐剂)的量进行作图。图中的其中三种组分处于提供不具有沉淀的澄清溶液的相对于彼此的水平的区域通过具有白圆圈的阴影示出。白圆圈表示实例中存在的特定组合物。这些区域的顶点，无论是内部还是外部角或拐点，为用伴随附图编号的字母标记的点(例如，图1中的A1、B1、C1)。在一些情况下，顶点为特定测试组合物中的一个。
参考图1，提供了基于阴离子甜味剂、增溶表面活性剂以及多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。这考虑到所有所测试的代表性的阴离子甜味剂、表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂。这基本上是图5、7、9和11的复合，形成表示不含沉淀的组合物的区域。在图1中，由粗体白圆圈限定的区域表示不具有沉淀的组合物，无论是否存在增溶表面活性剂。即，即使去除增溶表面活性剂，也没有沉淀。因此，粗体白圆圈标示不发生沉淀的阴离子化合物对阳离子防腐剂的最高比率。此处且在其中阴离子化合物为阴离子甜味剂的图2-11和18中，以及在其中阴离子化合物为磷酸盐的图12-13中，该比率为约0.21。在其中阴离子化合物为碳酸氢盐的图14-15中，该比率为约4.2。在其中阴离子化合物为阴离子增稠剂或阴离子染料的图16-17中，任何量的阴离子化合物均导致沉淀，该比率为0以上的任何数字。在其中多价阳离子防腐剂为奥替尼啶的图19中，任何量的阴离子化合物诸如阴离子甜味剂均导致沉淀，该比率也为0以上的任何数字。包括白圆圈的阴影区域代表由于增溶表面活性剂的存在而不具有沉淀的组合物。包括实心圆圈的区域代表具有沉淀的组合物。
在图1-19中，点A1-A19均代表基于这三种组分的总量计1.2％的多价阳离子防腐剂、1.2％的阴离子化合物以及97.6％的增溶表面活性剂。这些构成相对于这三种组分的总量所设想的最小量的多价阳离子防腐剂和阴离子化合物以及最大量的增溶表面活性剂。与本发明的发现一致，预期在点A1-A19处没有沉淀，因为在更低的增溶表面活性剂水平和更高的阴离子化合物水平下没有发现沉淀。
在图1-15和图18中，点B1-B15和B18通过穿过粗体白圆圈延伸的直线和从相应的“C”点延伸、保持增溶表面活性剂水平恒定且降低阴离子化合物的量的直线的相交建立。在图17中，点B17由从最高表面活性剂和最低阴离子化合物处的白圆圈延伸至1.2％阴离子化合物、保持多价阳离子防腐剂％恒定的直线建立。
在图1和图6中，点K1和L6由从具有最低增溶表面活性剂水平的较长期不含沉淀的组合物延伸、保持增溶表面活性剂的量恒定、至图1中的边界线A1-I1和图6中的边界线A6-I6的直线建立。这由如例如图3、4、5和11中所示的发现较长期不含沉淀的组合物支持。
在图6和图11中，点J6和L11(在粗体白圆圈下)由从发现具有较长期的稳定性的最高表面活性剂水平和最低阴离子化合物水平处的白圆圈延伸至1.2％阴离子化合物、保持多价阳离子防腐剂％水平恒定的直线建立。
在图16、图17和图19中，点D16、D17和D19由从代表具有最低的多价阳离子防腐剂水平的组合物的白圆圈延伸至1.20％多价阳离子防腐剂，同时保持增溶表面活性剂的水平恒定的直线建立。在图12中，点J12由从标记I12的白圆圈穿过具有较低的多价阳离子防腐剂水平的最近的白圆圈延伸至1.2％多价阳离子防腐剂、保持增溶表面活性剂的水平恒定的直线建立。这由这些点对白圆圈(数据点)紧密接近支持。
在图4、7、8、10、14、15和18中，点H4、J7、K8、H10、E14、H14、E15、G15以及F18分别通过直边界线G4-H4、I7-J7、J8-K8、G10-H10、D14-E14、G14-H14、D15-E15、D15-G15以及E18-F18与代表1.20％多价阳离子防腐剂的线的相交建立。
对于某些实施例，阴离子甜味剂、增溶表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图1中由点A1、B1、C1、D1、E1、F1、G1、H1和I1限定且沿着边界线B1-C1、C1-D1、D1-E1、E1-F1、F1-G1、G1-H1、H1-I1和I1-A1的边界内。边界线A1-B1包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A1＝1.2/97.6/1.2；B1＝11.2/35.0/53.8；C1＝17.5/35.0/47.5；D1＝11.9/59.5/28.6；E1＝29.8/59.5/10.7；F1＝41.4/48.6/10.0；G1＝43.1/48.6/8.3；H1＝48.8/43.0/8.2；以及I1＝50.3/43.0/6.7。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、增溶表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图1中由点A1、J1和K1限定且沿着边界线A1-J1、J1-K1和K1-A1的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A1＝1.2/97.6/1.2；J1＝10.9/76.1/13.0；以及K1＝20.5/76.1/3.4。对于这些实施例中的某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，增溶表面活性剂选自：(C8-C22)烷基、烷芳基和芳烷基葡糖苷和多葡糖苷(例如，可以商品名Glucopon225DK购自新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫公司(BASFCorp.,FlorhamPark,NJ)的烷基单吡喃葡糖苷和烷基低聚吡喃葡糖苷)、上述氧化胺表面活性剂以及上述两性离子表面活性剂。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
基于图1的相图，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少35％增溶表面活性剂，不超过18％阴离子化合物(A)，不超过54％多价阳离子防腐剂(MCA)；以及至少59.5％增溶表面活性剂，小于30％A以及小于30％MCA；以及至少48.6％增溶表面活性剂，不超过43.1％A，小于11％MCA；至少43％增溶表面活性剂，不超过50.3％A，不超过8.3％MCA，但在高于10％A下大于1.6％MCA，在高于20％A下大于3.2％MCA，并且在高于30％A下大于4.1％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少76％增溶表面活性剂，不超过20.5％A，以及不超过13％MCA，但在高于10％A下大于1.6％MCA，并且在小于6.7％MCA下不超过6％A。
参考图2，提供了基于阴离子甜味剂、两性离子或氧化胺表面活性剂以及多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。这考虑到所有所测试的代表性的阴离子甜味剂、两性离子和氧化胺表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂。这基本上是图4和图5的复合，形成代表不含沉淀的组合物的区域。在图2中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、两性离子和氧化胺表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图2中由点A2、B2、C2、D2、E2和F2限定且沿着边界线B2-C2、C2-D2、D2-E2、E2-F2和F2-A2的边界内。边界线A2-B2包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A2＝1.2/97.6/1.2；B2＝16.4/1.9/81.2；C2＝28.9/1.9/69.2；D2＝13.0/55.8/31.2；E2＝31.3/53.7/15.0；以及F2＝74.9/16.1/9.0。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、两性离子或氧化胺表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图2中由点A2、G2和H2限定且沿着边界线A2-G2、G2-H2和H2-A2的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A2＝1.2/97.6/1.2；G2＝15.4/66.2/18.5；以及H2＝47.6/41.0/11.4。
对于这些实施例中的某些实施例，两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基和烯基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基甜菜碱、(C8-C22)烷基和烯基磺基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基磺基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基磺基甜菜碱，其中的每个是未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的基团诸如酰氨基、酯或羟基基团等以及它们的组合取代或间断。申请人已发现，优选的两性离子表面活性剂具有单个疏水性基团(长链烷基、烯基、烷芳基或芳烷基基团)。例如，主要具有两个疏水性基团的卵磷脂不能很好地发挥作用。其原因尚不清楚。对于这些实施例中的某些实施例，两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基甜菜碱和(C8-C22)烷基磺基甜菜碱，其中的每个是未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团取代或间断。
对于某些实施例，氧化胺表面活性剂由式(R14)3-N→O表示，其中R14为(C1-C14)烷基、(C2-C14)烯基、(C6-C18)芳烷基或(C6-C18)烷芳基基团或它们的组合，其中的每个为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的基团诸如酰氨基、酯或羟基基团等以及它们的组合取代或间断，并且其中每个R14可为相同或不同的，并且至少一个R14基团包含至少8个碳。对于这些实施例中的某些实施例，氧化胺表面活性剂选自：(C12-C16)烷基(C1-C4)二烷基氧化胺、(C12-C16)烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基(C1-4)二烷基氧化胺以及它们的组合。
基于图2的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的两性离子或氧化胺表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少1.9％两性离子或氧化胺表面活性剂(Z/AS)，小于29％阴离子化合物(A)，不超过81.2％多价阳离子防腐剂(MCA)；以及至少40％Z/AS，不超过18％A，小于50％MCA；以及至少53％Z/AS，不超过31.3％A，小于30％MCA；以及至少35％Z/AS，小于50％A，小于15％MCA；以及大于22％Z/AS，小于68％A，以及不超过11％MCA，但在大于50％A下至少4.5％MCA；以及大于16％Z/AS，小于75％A，以及小于10％MCA，但在大于68％A下至少5％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于40％Z/AS，小于48％A，以及小于19％MCA，但在大于30％A下至少6％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
对于这些实施例中的某些实施例，增溶表面活性剂为以上实施例中的任一个中的两性离子表面活性剂。另选地，对于这些实施例中的某些实施例，增溶表面活性剂为以上实施例中的任一个中的氧化胺表面活性剂。
参考图3，提供了基于阴离子甜味剂、氧化胺表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图3中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、氧化胺表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图3中由点A3、B3、C3、D3、E3和F3限定且沿着边界线B3-C3、C3-D3、D3-E3、E3-F3和F3-A3的边界内。边界线A3-B3包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A3＝1.2/97.6/1.2；B3＝17.1/0.7/82.2；C3＝31.4/0.7/67.9；D3＝30.1/14.1/55.8；E3＝32.9/20.1/47.0；以及F3＝76.0/16.0/8.0。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、氧化胺表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图3中由点A3、G3、H3、I3和J3限定且沿着边界线A3-G3、G3-H3、H3-I3、I3-J3和J3-A3的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A3＝1.2/97.6/1.2；G3＝26.0/42.9/31.2；H3＝46.7/30.8/22.5；I3＝69.0/22.8/8.2；以及J3＝52.7/34.7/12.6。
对于这些实施例中的某些实施例，氧化胺表面活性剂选自：(C12-C16)烷基(C1-C4)二烷基氧化胺、(C12-C16)烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基(C1-4)二烷基氧化胺以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，氧化胺表面活性剂为(C12-C16)烷基酰氨基丙基(C1-C4)二烷基氧化胺，例如，(C12-C16)烷基酰氨基丙基二甲基氧化胺。对于这些实施例中的某些实施例，氧化胺表面活性剂选自：月桂酰氨基丙基二甲基氧化胺、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基二甲基氧化胺以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
基于图3的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的氧化胺的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少0.7％氧化胺表面活性剂(AOS)，不超过31.4％阴离子化合物(A)，不超过82.2％多价阳离子防腐剂(MCA)；以及至少19％AOS，小于50％A，以及小于50％MCA；以及至少16％AOS，不超过76％A，以及小于30％MCA，但在大于70％A下大于4.5％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于22.8％AOS，小于70％A，以及不超过31.2％MCA，但在大于40％A下大于6.7％MCA且在小于15％A下小于20％MCA。
参考图4，提供了基于阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图4中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图4中由点A4、B4、C4、D4、E4、F4、G4和H4限定且沿着边界线B4-C4、C4-D4、D4-E4、E4-F4、F4-G4、G4-H4和H4-A4的边界内。边界线A4-B4包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A4＝1.2/97.6/1.2；B4＝16.9/1.9/81.2；C4＝28.9/1.9/69.2；D4＝31.8/16.9/51.3；E4＝56.2/16.8/27.0；F4＝72.0/10.8/17.2；G4＝73.0/16.7/10.3；以及H4＝68.3/30.5/1.2。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图4中由点A4、I4、J4和K4限定且沿着边界线A4-I4、I4-J4、J4-K4和K4-A4的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A4＝1.2/97.6/1.2；I4＝27.0/40.5/32.5；J4＝48.0/28.9/23.1；以及K4＝70.4/21.1/8.5。
对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱包括(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱，优选(C12-C18)烷基酰氨基丙基甜菜碱。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
基于图4的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少1.9％甜菜碱表面活性剂(BS)，小于30％A，不超过81.2％MCA；以及至少10％BS，小于32％A，小于60％MCA；以及至少17％BS，小于60％A，小于50％MCA；以及至少10％BS，不超过73％A，小于25％MCA，但在大于70.1％BS下大于4.6％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于20％BS，不超过70.4％A，小于33％MCA，但在大于40％A下至少5％MCA，并且在小于17％A下小于20％MCA。
参考图5，提供了基于阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图5中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图5中由点A5、B5、C5、D5、E5和F5限定且沿着边界线B5-C5、C5-D5、D5-E5、E5-F5和F5-A5的边界内。边界线A5-B5包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A5＝1.2/97.60/1.2；B5＝17.1/0.9/82.0；C5＝29.1/10.9/70.0；D5＝13.0/55.8/31.2；E5＝31.3/53.7/15.0；以及F5＝74.9/16.1/9.0。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图5中由点A5、G5和H5限定且沿着边界线A5-G5、G5-H5和H5-A5的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A5＝1.2/97.6/1.2；G5＝15.4/66.1/18.5；以及H5＝47.6/41.0/11.4。
对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱包括(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱，优选(C12-C18)烷基酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
基于图5的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少0.9％磺基甜菜碱表面活性剂(SS)，小于30％A，不超过82％MCA；以及至少40％SS，不超过18％A，小于50％MCA；以及至少53％SS，不超过31.3％A，小于30％MCA；以及至少35％SS，小于50％A，小于15％MCA；以及大于22％SS，小于68％A，以及不超过11％MCA，但在大于50％A下至少4.5％MCA；以及大于16％SS，小于75％A，以及小于10％MCA，但在大于68％A下至少5％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于40％SS，小于48％A，以及小于19％MCA，但在大于30％A下至少6％MCA。
参考图6，提供了基于阴离子甜味剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。这考虑到所有所测试的代表性的阴离子甜味剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂。这基本上是基于图7、9和11的复合，形成代表不含沉淀的组合物的区域。通过将图11的边界线G11-H11施加在图7中的边界线E7-F7上建立图6中的边界点F6。在图6中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图6中由点A6、B6、C6、D6、E6、F6、G6、H6和I6限定且沿着边界线B6-C6、C6-D6、D6-E6、E6-F6、F6-G6、G6-H6、H6-I6和I6-A6的边界内。边界线A6-B6包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A6＝1.2/97.6/1.2；B6＝11.2/35.0/53.8；C6＝17.5/35.0/47.5；D6＝11.9/59.5/28.6；E6＝29.8/59.5/10.7；F6＝41.4/48.6/10.0；G6＝43.1/48.6/8.3；H6＝48.8/43.0/8.2；以及I6＝50.3/43.0/6.7。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图6中由点A6、J6、K6和L6限定且沿着边界线J6-K6、K6-L6和L6-A6的边界内。边界线A6-J6包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A6＝1.2/97.6/1.2；J6＝2.7/84.3/13.0；K6＝10.9/76.1/13.0；L6＝20.5/76.1/3.4。
对于这些实施例中的某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂可选自：(C8-C22)烷基葡糖苷、(C8-C22)烷芳基葡糖苷、(C8-C22)芳烷基葡糖苷、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)醚、聚甘油(C8-C22)烷基醚、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，形成胶束的非离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基葡糖苷、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)醚、聚甘油(C8-C22)烷基醚、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，形成胶束的非离子表面活性剂为(C8-C22)烷基葡糖苷，例如，(C8-C22)烷基单吡喃葡糖苷和烷基低聚吡喃葡糖苷。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
基于图6的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的形成胶束的非离子表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少35％形成胶束的非离子表面活性剂(MFNS)，不超过18％A，不超过54％MCA；以及至少59.5％MFNS，小于30％A，以及小于30％MCA；以及至少48.6％MFNS，不超过43.1％A，小于11％MCA；至少43％MFNS，不超过50.3％A，不超过8.3％MCA，但在高于10％A下大于1.6％MCA，在高于20％A下大于3.2％MCA，并且在高于30％A下大于4.1％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少76％MFNS，小于20.5％A，以及不超过13％MCA，但在高于10％A下大于1.6％MCA。
参考图7，提供了基于阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图7中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图7中由点A7、B7、C7、D7、E7、F7、G7、H7、I7和J7限定且沿着边界线B7-C7、C7-D7、D7-E7、E7-F7、F7-G7、G7-H7、H7-I7、I7-J7和J7-A7的边界内。边界线A7-B7包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A7＝1.2/97.6/1.2；B7＝11.2/35.0/53.8；C7＝17.5/35.0/47.5；D7＝11.9/59.5/28.6；E7＝29.8/59.5/10.7；F7＝50.0/40.0/10.0；G7＝52.6/40.0/7.4；H7＝61.7/30.9/7.4；I7＝15.5/82.0/2.6，以及J7＝9.2/89.6/1.2。
基于图7的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少35％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于18％A，不超过54％MCA；以及多于59％PSFAS，小于30％A，小于30％MCA但在大于20％A下大于3.2％MCA；以及至少40％PSFAS，小于53％A，小于11％MCA但在大于30％A下大于4.1％MCA；以及大于30％PSFAS，小于65％A，以及小于8％MCA但大于4.1％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括(C12-C18)脂肪酸的酯。优选地，对于某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯包含至少10个且不超过40或30个、更优选地至少15个且不超过25个-CH2CH2-O-(氧乙烯)重复单元。对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单酯，例如，聚山梨酸酯20或TWEEN20。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
参考图8，提供了基于阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图8中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图8中由点A8、B8、C8、D8、E8、F8、G8、H8、I8、J8和K8限定且沿着边界线B8-C8、C8-D8、D8-E8、E8-F8、F8-G8、G8-H8、H8-I8、I8-J8、J8-K8和K8-A8的边界内。边界线A8-B8包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A8＝1.2/97.6/1.2；B8＝16.6/4.0/79.4；C8＝30.4/4.0/65.6；D8＝16.9/44.6/38.5；E8＝44.6/44.6/10.7；F8＝57.5/34.3/8.3；G8＝65.7/25.6/8.8；H8＝61.7/30.9/7.4；I8＝47.2/47.2/5.7；J8＝15.5/82.0/2.6；以及K8＝9.2/89.6/1.2。
基于图8的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少4％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯表面活性剂(PSDFAS)，小于31％A，小于80％MCA；以及至少45％PSDFAS，小于45％A，小于39％MCA但在大于20％A下大于4.1％MCA；以及多于35％PSDFAS，小于58％A，小于11％MCA但大于4.1％MCA；以及多于25％PSDFAS，小于66％A，以及小于9％MCA但大于4.1％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯包括(C12-C18)脂肪酸的酯。优选地，对于某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯包含至少30个且不超过50个、更优选地至少35个且不超过45个-CH2CH2-O-重复单元。对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯为(C16-C18)脂肪酸的二酯，例如，聚(氧乙烯)40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯，诸如CANARCEL。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
参考图9，提供了基于阴离子甜味剂、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图9中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图9中由点A9、B9、C9、D9、E9、F9、G9和H9限定且沿着边界线B9-C9、C9-D9、D9-E9、E9-F9、F9-G9、G9-H9和H9-A9的边界内。边界线A9-B9包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A9＝1.2/97.6/1.2；B9＝16.6/4.0/79.4；C9＝29.3/4.0/66.7；D9＝21.3/53.2/25.5；E9＝29.0/52.5/18.5；F9＝40.3/40.3/19.4；G9＝52.5/40.1/7.4；以及H9＝47.2/47.2/5.7。
基于图9的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少4％聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯表面活性剂(PGFAS)，小于30％A，小于80％MCA；以及至少40％PGFAS，小于29％A，以及小于50％MCA但大于1.6％MCA；以及至少40％PGFAS，小于53％A，小于18.5％MCA但大于3.3％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯包括(C12-C18)脂肪酸。优选地，对于某些实施例，聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯包含至少5个或7个且不超过20个或15个-CH2CH(OH)CH2-O-重复单元。对于这些实施例中的某些实施例，聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯为(C12-C16)脂肪酸酯，例如，聚甘油10肉豆蔻酸酯，诸如DECAGLYN1M。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
参考图10，提供了基于阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图10中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图10中由点A10、B10、C10、D10、E10、F10、G10和H10限定且沿着边界线B10-C10、C10-D10、D10-E10、E10-F10、F10-G10、G10-H10和H10-A10的边界内。边界线A10-B10包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A10＝1.2/97.6/1.2；B10＝16.2/6.0/77.8；C10＝28.7/6.0/65.3；D10＝26.1/53.9/20.0；E10＝33.3/46.7/20.0；F10＝51.9/28.7/19.4；G10＝63.3/28.7/8.0；以及H10＝45.0/53.8/1.2。
基于图10的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少6％聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚表面活性剂(PAES)，小于29％A，小于78％MCA；以及至少28％PAES，不超过63.3％A，不超过20％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚包括(C12-C18)烷基醚。优选地，对于某些实施例，聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚包含至少10个且不超过40个、更优选地至少15个且不超过30个或25个-CH2CH2-O-重复单元。对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚为(C16-C18)烷基醚，例如，聚(氧乙烯)20硬脂基醚，诸如BRIJ78。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
参考图11，提供了基于阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图11中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图11中由点A11、B11、C11、D11、E11、F11、G11、H11、I11、J11和K11限定且沿着边界线B11-C11、C11-D11、D11-E11、E11-F11、F11-G11、G11-H11、H11-I11、I11-J11、J11-K11和K11-A11的边界内。边界线A11-B11包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A11＝1.2/97.6/1.2；B11＝17.0/1.4/81.6；C11＝30.1/1.4/68.5；D11＝19.4/49.6/31.0；E11＝13.3/60.9/25.8；F11＝22.7/58.2/19.1；G11＝34.7/48.6/16.7；H11＝43.1/48.6/8.3；I11＝48.8/43.0/8.2；J11＝50.3/43.0/6.7；以及K11＝21.5/76.1/2.4。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图11中由点A11、L11、M11和K11限定且沿着边界线L11-M11、M11-K11和K11-A11的边界内。边界线A11-L11包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A11＝1.2/97.6/1.2；L11＝2.7/84.3/13.0；M11＝10.9/76.1/13.0；K11＝21.5/76.1/2.4。
基于图11的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少1.4％(C8-C22)烷基多聚糖苷表面活性剂(APGS)，不超过30.1％A，不超过81.6％MCA；以及至少40％APGS，不超过20％A，小于40％MCA；以及至少55％APGS，不超过16％A，以及小于30％MCA；以及至少59％APGS，小于40％A，以及小于25％MCA；以及至少48％APGS，不超过43.1％A，以及小于18％MCA；以及至少43％APGS，不超过50.3％A，不超过8.3％MCA；但在高于30％A下至少3％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于76％APGS，小于21.5％A，以及不超过13％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基多聚糖苷包括(C8-C12)脂肪醇醚。优选地，对于某些实施例，(C8-C22)烷基多聚糖苷包括单葡糖苷和低聚葡糖苷，例如，单吡喃葡糖苷和低聚吡喃葡糖苷。对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基多聚糖苷为(C8-C10)脂肪醇醚，例如，单吡喃葡糖苷和低聚吡喃葡糖苷的(C8-C10)脂肪醇醚，诸如GLUCOPON225DK。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。
参考图12，提供了基于磷酸二氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图12中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，磷酸二氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图12中由点A12、B12、C12、D12、E12、F12、G12、H12、I12和J12限定且沿着边界线B12-C12、C12-D12、D12-E12、E12-F12、F12-G12、G12-H12、H12-I12、I12-J12和J12-A12的边界内。边界线A12-B12包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A12＝1.2/97.6/1.2；B12＝16.9/2.0/81.1；C12＝42.24/2.00/55.76；D12＝35.2/20.4/44.4；E12＝40.5/16.7/42.9；F12＝60.5/16.7/22.8；G12＝36.3/44.4/19.4；H12＝39.8/48.6/11.6；I12＝24.0/70.0/6.0；以及J12＝28.8/70.0/1.2。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，磷酸二氢根阴离子、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图12中由点A12、K12、I12和J12限定且沿着边界线A12-K12、K12-I12、I12-J12和J12-A12的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A12＝1.2/97.6/1.2；K12＝7.5/74.6/17.9；I12＝24.0/70.0/6.0；以及J12＝28.8/70.0/1.2。
基于图12的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少2％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于43％A，不超过81％MCA；以及至少8％PSFAS，小于40％A，小于52％MCA；以及至少17％PSFAS，小于36％A，小于48％MCA；至少17％PSFAS，小于61％A，以及小于43％MCA；其中MCA在高于30％A下为大于7.4％，在大于35％A下为至少10％，并且在高于40％A下为至少20％。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少70％PSFAS，小于30％A，以及小于18％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，磷酸二氢盐为磷酸二氢钠。
参考图13，提供了基于磷酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。在图13中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，磷酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图13中由点A13、B13、C13、D13、E13、F13、G13和H13限定且沿着边界线B13-C13、C13-D13、D13-E13、E13-F13、F13-G13、G13-H13和H13-A13的边界内。边界线A13-B13包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A13＝1.2/97.6/1.2；B13＝16.9/2.0/81.1；C13＝29.9/2.0/68.1；D13＝33.3/22.2/44.4；E13＝42.9/28.6/28.6；F13＝54.6/31.6/13.8；G13＝18.3/723.0/8.8；以及H13＝14.0/80.0/6.0。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，磷酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图13中由点A13、I13、G13、H13限定且沿着边界线A13-I13、I13-G13、G13-H13和H13-A13的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A13＝1.2/97.6/1.2；I13＝7.5/74.6/17.9；G13＝18.3/73.0/8.8；以及H13＝14.0/80.0/6.0。
基于图13的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少2％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，不超过30％A，不超过81％MCA；以及至少18％PSFAS，不超过33％A，不超过50％MCA；以及至少22％PSFAS，不超过43％A，小于45％MCA；多于28％PSFAS，小于55％A，以及小于29％但至少12％MCA；以及多于60％PSFAS，小于30％A，以及小于33％MCA但大于8％MCA；以及大于70％PSFAS，小于20％A，以及小于24％MCA但至少2％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于72％PSFAS，小于20％A，以及小于18％MCA但至少2％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，磷酸氢盐为磷酸氢二钠。
参考图14，提供了基于碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图，其中组合物的pH为6至8，优选地6.5至8，或约7。在图14中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图14中由点A14、B14、C14、D14和E14限定且沿着边界线B14-C14、C14-D14、D14-E14和E15-A14的边界内。边界线A14-B14包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A14＝1.2/97.6/1.2；B14＝77.8/4.3/17.9；C14＝85.5/4.3/10.3；D14＝61.7/30.9/7.4；E14＝52.9/45.9/1.2。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在由点A14、F14、G14和H14限定且沿着边界线A14-F14、F14-G14、G14-H14和H14-A14的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A14＝1.2/97.6/1.2；F14＝76.4/6.0/17.6；G14＝80.0/6.0/14.0；H14＝30.8/68.0/1.2。
基于图14的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少4％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于86％A，小于19％但不小于10％MCA；以及至少10％PSFAS，小于80％A，小于17％MCA但至少7％MCA；以及至少40％PSFAS，小于59％A，小于13％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少6％PSFAS，不超过80％A，以及小于18％MCA但至少11％MCA；以及至少20％PSFAS，小于70％A，以及小于15％MCA但至少8％MCA；以及至少40％PSFAS，小于55％A，以及小于12％MCA但在小于60％PSFAS下大于5％MCA且在小于70％PSFAS下大于3％MCA。
参考图15，提供了基于碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图，其中组合物的pH为约9.1。因为CHG在较高pH下不稳定，所以不超过9.1的pH是优选的，不超过9是更有选的并且不超过8是最优选的。优选至少6或6.5的pH。对于某些实施例，为了化学长期稳定性，优选6-7的pH。在图15中，由粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈限定的区域如在图1中所述。对于某些实施例，碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图15中由点A15、B15、C15、D15和E15限定且沿着边界线B15-C15、C15-D15、D15-E15和E15-A15的边界内。边界线A15-B15包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A15＝1.2/97.6/1.2；B15＝79.5/2.2/18.3；C15＝87.3/2.2/10.5；D15＝47.2/47.2/5.7；E15＝43.7/55.1/1.2。
对于某些实施例，优选地为了在此pH下较长期的稳定性，碳酸氢盐、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图15中由点A15、F15、D15和G15限定且沿着边界线F15-D15、D15-G15、G15-A15的边界内。边界线A15-F15包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A15＝1.2/97.6/1.2；F15＝42.8/47.2/10.0；D15＝47.2/47.2/5.7；G15＝12.7/86.1/1.2。
基于图15的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少2％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，不超过87.3％A，小于19％但至少10％MCA；以及至少10％PSFAS，小于81％A，以及小于17％MCA但至少7％MCA；以及至少30％PSFAS，小于65％A，以及小于14％MCA但至少5％MCA；以及至少47％PSFAS，小于47％A，不超过10％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少47％PSFAS，小于47％A，以及不超过10％MCA但至少5.5％，其中MCA大于2.1％但在小于80％PSFAS下小于6％；并且为至少3％但在小于70％PSFAS下小于8％。
对于这些实施例中的某些实施例，其中阴离子化合物为碳酸氢盐，该盐为碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。在一些实施例中，盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
参考图16，提供了基于阴离子染料、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子染料、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图16中由点A16、B16、C16和D16限定且沿着边界线A16-B16、B16-C16、C16-D16和D16-A16的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A16＝1.2/97.6/1.2；B16＝2.2/87.3/10.5；C16＝44.8/49.5/5.7；以及D16＝49.3/49.5/1.20。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子染料、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图16中由点A16、B16、E16和D16限定且沿着边界线A16-B16、B16-E16、E16-D16和D16-A16的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A16＝1.2/97.6/1.2；B16＝2.2/87.3/10.5；E16＝47.1/49.9/3.0；以及D16＝49.3/49.5/1.20。
基于图16的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少49％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于50％A，小于6％MCA；以及至少63％PSFAS，小于30％A，小于7％MCA；以及至少70％PSFAS，不超过20％A，不超过10％MCA。对于某些这些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：至少49％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于50％A，小于3％MCA；以及至少60％PSFAS，小于35％A，小于7％MCA；以及至少70％PSFAS，不超过20％A，不超过8.5％MCA；以及至少80％PSFAS，不超过10％A，以及不超过10％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子染料为包含至少一个磺酸根基团，在一些实施例中，优选地不超过两个磺酸根基团的红色染料。对于这些实施例中的某些实施例，红色染料为诱惑红AC(也称为FD&C红40)。
参考图17，提供了基于阴离子纤维素增稠剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及由CHG代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子纤维素增稠剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图17中由点A17、B17、C17和D17限定且沿着边界线A17-B17、B17-C17、C17-D17和D17-A17的边界内。B17点通过从C17点延伸至阴离子化合物的最小量(1.2％)、保持多价阳离子防腐剂的水平恒定的直线建立。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A17＝1.2/97.6/1.2；B17＝1.2/89.0/9.8；C17＝9.9/80.3/9.8；D17＝18.5/80.3/1.2。
对于某些实施例，优选地为了较长期的稳定性，阴离子纤维素增稠剂、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图17中由点A17、E17和F17限定且沿着边界线A17-E17、E17-F17和F17-A17的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A17＝1.2/97.6/1.2；E17＝8.2/82.0/9.8；以及F17＝10.0/82.0/8.0。
基于图17的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少80％聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂(PSFAS)，小于20％A，小于10％MCA。对于这些实施例中的某些实施例，为了较长期的稳定性，三种组分的量优选地为：大于81％PSFAS，不超过10％A，以及小于10％MCA；其中在83％或更高的PSFAS下，MCA小于9.8％但至少8％，在大于85％PSFAS下，MCA不超过8.5％且不小于7％，并且在大于90％PSFAS下，MCA不超过7％但至少5％。
对于这些实施例中的某些实施例，阴离子纤维素增稠剂为羧甲基纤维素钠。对于某些实施例，组合物的pH大于7但不超过9，优选不超过8。
对于这些实施例中的某些实施例，其中阴离子化合物为磷酸盐、碳酸氢盐、染料或纤维素增稠剂盐，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括(C12-C18)脂肪酸的酯。优选地，对于某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯包含至少10个且不超过40个、更优选地至少15个且不超过30个或25个-CH2CH2-O-重复单元。对于这些实施例中的某些实施例，聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单酯，例如，聚山梨酸酯20或TWEEN20。
参考图18，提供了基于阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及由PHMB代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图18中由点A18、B18、C18、D18、E18和F18限定且沿着边界线B18-C18、C18-D18、D18-E18、E18-F18和F18-A18的边界内。边界线A18-B18被包括在由粗体白圆圈限定的区域中。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A18＝1.2/97.6/1.2；B18＝16.6/4.2/79.2；C18＝28.2/4.2/67.6；D18＝31.0/15.0/54.0；E18＝54.4/32.6/13.0；以及F18＝49.7/49.1/1.2。
基于图18的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少4.2％甜菜碱表面活性剂(BS)，小于40％A，不超过79.2％MCA；以及大于20％BS，不超过54.4％A，以及小于40％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱包括(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱，优选(C12-C18)烷基酰氨基丙基甜菜碱。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。对于这些实施例中的某些实施例，优选地聚(六亚甲基双胍)为盐酸盐。
参考图19，提供了基于阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及由奥替尼啶(二盐酸盐)代表的多价阳离子防腐剂的相对量示出不具有沉淀的区域和具有沉淀的区域的相图。粗体白圆圈、白圆圈和实心圆圈如在图1中所述。对于某些实施例，阴离子甜味剂、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂以及多价阳离子防腐剂在即用的组合物中以由下列限定的边界内的量存在：在图19中由点A19、B19、C19和D19限定且沿着边界线A19-B19、B19-C19、C19-D19和D19-A19的边界内。在这些点中的每个处，三种组分相对于彼此的量(阴离子化合物％/增溶表面活性剂％/多价阳离子防腐剂％)为如下：A19＝1.2/97.6/1.2；B19＝5.6/67.4/27.0；C19＝10.7/63.8/25.5；以及D19＝34.9/63.9/1.2。
基于图19的相图，在其中增溶表面活性剂为如上所述的(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱表面活性剂的实施例中，对于不具有沉淀的本发明的组合物，三种组分相对于彼此的量可表示如下：至少63.8％甜菜碱表面活性剂(BS)，不超过34.9％A，不超过27.0％MCA。
对于这些实施例中的某些实施例，(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱包括(C12-C18)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱，优选(C12-C18)烷基酰氨基丙基甜菜碱。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子甜味剂为糖精钠。对于某些实施例，优选地奥替尼啶为二盐酸盐。
对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为多官能双胍诸如氯己定或PHMB的盐。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为PHMB，例如，PHMB的盐酸盐。当多价阳离子防腐剂为PHMB时，对于某些实施例，基于阴离子化合物、增溶表面活性剂和PHMB的总重量计，阴离子化合物，例如，阴离子甜味剂的量小于55％。
可选地，对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子防腐剂为乙酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基硫酸根(CH3OSO3 -)或它们的组合的氯己定二盐。对于这些实施例中的某些实施例，优选多价阳离子防腐剂为二葡萄糖酸氯已定(CHG)。
本发明的方法和套件中所用的组合物可使用递送装置施用，该递送装置诸如挤压瓶、喷雾瓶、拭子、布料、海绵、泡沫、硬毛刷以及非织造物和纸制品(例如，纸巾和擦拭物)、双组分递送装置或多组分递送装置，诸如与静态混合器等相连的两个或更多个管，从而允许同时递送两种或更多种溶液或它们的组合。可将组合物施加至导管或插管装置，所述导管或插管装置实际上即可为递送装置。递送装置可用于将显著部分的防腐剂组合物递送至组织，诸如黏膜或口腔组织。“显著部分”是指施用足够的组合物并且当以足以减少或消除组织上或组织中的微生物的剂量、频率和量施用时允许其保留在组织上。
本发明的组合物可提供为单部分、两部分或多部分组合物。作为单部分组合物，该组合物持续至少两周、至少三个月且优选地至少六个月不含由阴离子组分与多价阳离子防腐剂的相互作用产生的沉淀。
作为两部分或多部分组合物，单独的部分保持物理稳定性和化学稳定性。当刚好在施用之前将部分混合时，在前15分钟内且优选地在前一小时或更长时间内不发生由阴离子组分与多价阳离子防腐剂的相互作用产生的沉淀。优选地，持续2小时、更优选4小时且最优选8小时或更长时间不发生可见沉淀。这样，可施用混合的部分，并且多价阳离子防腐剂可在与阴离子化合物的沉淀(如果有的话)可能发生之前附接至组织并提供抗微生物功效。增加的稳定性还允许临床医生在手术之前和/或在整个较长的手术(诸如外科手术或定期手术，诸如定期口腔漱洗，例如，在重症监护病房中的通气患者的情况下)过程中多次使用混合的组合物之前制备组合物。
本发明的组合物表现出良好的化学稳定性。化学稳定性对于可水解或经历热降解和/或光降解的化合物(诸如氯己定)而言是令人关注的。最优选的组合物，在25℃下经历初始5天的平衡周期后，在40℃下在密封容器中老化4周后，保持平均至少97％的防腐剂组分。保留百分比应理解为是指保留的防腐剂组分的重量百分比。通过将保留在密封容器(不引起降解)中老化(即，除了初始5天平衡周期之外的老化)的样品的量与同样条件下制备的(优选为同一批)并且允许在25℃下保存5天的样品中实际测量的含量进行比较可以确定所述百分比保持率。可使用已知方法诸如气相色谱法或高效液相色谱法，使用适当的标准和对照来测定防腐剂组分的含量。
本发明的组合物优选表现出良好的物理稳定性。如本文所用，“物理稳定的”组合物为不由于基本的沉淀、结晶、相分离等而显著改变其原始即用状态直到使用的那些。时间量将取决于组合物提供为即用型单部分组合物还是提供为恰好在施用之前将其部分混合的多部分组合物。组合物优选持续至少两周、更优选至少3个月或6个月为物理稳定的。当将组合物的10毫升(10-ml)样品置于15ml锥形刻度塑料离心管(康宁(Corning))中并在约2275×g下(例如，使用由西德奥斯特罗德市的贺利氏(HeraeusSepatechGmbH,Osterode，WestGermany)制造的LabofugeB，型号2650，3,000转/分钟(rpm)，持续10分钟)或在2275×g离心力下的类似离心机离心时，如果该组合物的10毫升样品在管的底部或顶部没有可见的相分离，这种尤其优选的组合物为完全物理稳定的。小于0.5ml的相分离也被认为是稳定的，只要在样品中不存在其它的物理分离的迹象即可。
在另一个替代形式中，在施用之前不将两部分或多部分组合物的部分彼此混合。在这种情况下，将每个部分单独施用至组织，从而允许少次数地施用一个部分并且较多次数地施用第二或另一个部分。在一个示例中，第一部分包括多价阳离子防腐剂，并且第二部分包括阴离子化合物，其中表面活性剂包括在第一部分中、第二部分中或两者中。第二部分可为保湿剂组合物。施用第一部分，接着施用第二部分。在这种情况下，在前15分钟内且优选地在前一小时或更长时间内在组织上不发生由阴离子组分与多价阳离子防腐剂的相互作用产生的沉淀。因此，可施用混合的部分，并且多价阳离子防腐剂可在于组织上与阴离子化合物的沉淀(如果有的话)可能发生之前附接至组织并提供抗微生物功效。
在本发明的方法中，将多价阳离子防腐剂作为包含多价阳离子防腐剂溶液的组合物来施用。对于某些实施例，溶液为防腐剂的水性溶液或水/醇溶液。还可以想到可选的组合物，其中多价阳离子防腐剂溶解于非水性亲水材料中或与其混合。
可以多种形式使用或提供将充当保湿剂的组合物，包括(例如)疏水性膏剂、水包油乳液、油包水乳液、增稠的含水凝胶和亲水性凝胶。
疏水性组合物包含疏水相或媒介物(例如凡士林、不溶性油、增稠或胶化的水不溶性油等)，并且可包含少量的水溶性相，其将包含多价阳离子防腐剂(如果存在的话)。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其它组分。必须注意确保组合物不降解或负面影响被施用组合物的任何医疗装置，诸如用于通气的气管内导管或可能接触或接近黏膜组织的其它医疗装置。某些疏水性组分可降解通常用作气管内导管材料的增塑PVC。优选地，组合物不对天然橡胶胶乳或腈类手套造成负面影响。
水包油乳液组合物包含疏水性组分的不连续相以及含有水和任选的一种或多种极性亲水性载体的连续水相，其中任一个相或两个相包含多价阳离子防腐剂(如果存在的话)。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其它组分。这些乳液可包含可接受的水溶性或水溶胀性聚合物以及帮助稳定乳液的一种或多种乳化剂。
油包水乳液组合物包含疏水性组分的连续相以及含有水和任选的一种或多种极性亲水性载体以及可接受的盐或其它组分的水相，其中多价阳离子防腐剂(如果存在的话)存在于任一个相或两个相中。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其它组分。这些乳液可包含油溶性或油溶胀性聚合物和帮助稳定乳液的一种或多种乳化剂以及无机盐(诸如硫酸镁)。
增稠的含水凝胶组合物包含已经增稠以达到上述足够高的粘度(例如，至少10cps，并且优选至少20cps的粘度)的水相(其可包含多价阳离子防腐剂(如果存在的话))。至少50cps、至少100cps、至少250cps或至少500cps的粘度也可以是优选的。粘度可使用常规方法测定。这些组合物通过合适的天然聚合物、改性的天然聚合物或合成的聚合物来增稠。增稠的含水凝胶还可使用有效增稠组合物的合适的乳化剂诸如烷基醇和多乙氧基化的烷基链表面活性剂进行增稠。示例包括得自禾大公司(CrodaInc.)的Polawax、BehenylTMS、CrodaphosCES、Cosmowax和Crothix体系。
亲水性凝胶组合物包含由除了水之外的至少一种水溶性亲水性组分构成的连续相。这些制剂可包含至多90重量％的水。更高的浓度可适用于一些组合物中。合适的亲水性组分描述如下。对于某些实施例，合适的亲水性组分包括一种或多种二醇(诸如甘油、丙二醇、丁二醇等)；聚乙二醇(PEG)；环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物；每分子具有一个或多个疏水部分的多烷氧基化表面活性剂；硅氧烷共聚多元醇；以及它们的组合。本领域的技术人员将认识到，乙氧基化度应该足以使得亲水性组分在23℃下水溶或水分散。
本发明的组合物可包含至少一种选自下列的附加组分：增强剂、表面活性剂、亲水性化合物、疏水性化合物以及它们的组合。
增强剂增大防腐剂的抗微生物效果，尽管独自可能不提供任何可测量的抗微生物活性。活性增强对于抗革兰氏阴性细菌诸如大肠杆菌(E.coli)和假单胞菌属(Psuedomonassp.)可为尤其可用的。所选的增强剂优选影响细菌的细胞包膜，例如，通过允许防腐剂更容易地进入细胞质和/或通过促进细胞包膜的破坏。增强剂组分可包括α羟基羧酸或β羟基羧酸、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基羧酸、螯合剂、酚类化合物(诸如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸酯)、(C1-C10)单羟基醇、二醇醚(即，醚二醇)以及它们的组合。可用的增强剂在美国专利申请公布2006/0051385中进一步描述。
除包含在本发明的组合物中阻止多价阳离子防腐剂在致沉淀的阴离子化合物的存在下沉淀的表面活性剂之外，可使用一种或多种附加的表面活性剂以乳化组合物并且帮助组合物润湿表面和/或以有助于接触微生物。如本文所用，术语“表面活性剂”是指能够降低水的表面张力和/或水与不可混溶的液体之间的界面张力的两亲物。附加的表面活性剂可为阳离子型或非离子型(例如，泊洛沙姆)。如果需要，可使用表面活性剂的组合。此类表面活性剂在美国专利申请公布2006/0051385中进一步描述。
本发明的组合物可包含亲水性组分或水溶性组分以帮助使防腐剂组分和/或增强剂组分在组合物中增溶和/或物理稳定，和/或增强抗微生物功效和/或抗微生物功效的速度。在疏水性膏剂中引入足量的亲水性组分可提供就杀伤速度和杀伤程度而言显著更好的抗微生物活性。尽管不希望受理论的束缚，但据信亲水性组分的引入在应用期间使得表面上获得更多的防腐剂，或使防腐剂更迅速地扩散到膏剂的表面。某些组合物可为溶液、乳液(分散在另一液体/凝胶/糊剂中的一种液体/凝胶/糊剂)，或分散体(液体/糊剂/凝胶中的固体)。通常，对于改善的抗微生物活性，总的亲水性组分与总的疏水性组分(水不溶性成分)的比率应为至少5:95重量/重量，优选至少10:90重量/重量，更优选至少15:85重量/重量，并且最优选至少20:80重量/重量。总的亲水性组分对总的疏水性组分(水不溶性成分)高达30:70重量/重量、40:60重量/重量、50:50重量/重量的水平或更高水平可适于某些组合物。
亲水性材料通常是在23℃下水中溶解度为至少7重量％，优选至少10重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少25重量％，并且甚至更优选至少40重量％的化合物。最优选地，亲水性组分在23℃下可与水无限混溶。
示例性亲水性组分包括但不限于：水、多元醇、低级烷基醚(即，具有足够少量的碳原子以符合以上溶解度极限)、N-甲基吡咯烷酮、烷基酯(即，具有足够少量的碳原子以符合以上溶解度极限)和上述作为增强剂的低级单羟基醇以及它们的组合。因此，低级单羟基醇既可以起到亲水性化合物的作用又可以起到增强剂的作用。优选地，亲水性组分包含多元醇、低级烷基醚和短链酯。更优选地，亲水性组分包含多元醇。此类亲水性组分在美国专利申请公布2006/0051385中进一步描述。
本发明的组合物还可包含一种或多种疏水性材料。疏水性材料通常为有机化合物，其在23℃下为液体、凝胶状物质、半固体或固体，并且其水中溶解度为小于5重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.5重量％，并且甚至更优选小于0.1重量％。这些材料包括在化妆品领域中通常被认为是润滑剂的化合物。
可用于本发明的组合物中的疏水性组分的示例包括选自下列的那些：植物油；甘油和丙二醇的(C6-C22)烷基单酯、二酯和三酯；矿脂USP和长链(即，C8-C36)的直链或支链烷基或烯基醇或酸和醇的多乙氧基化衍生物的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C12)芳基酯；任选在可取代位置被-OH取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C12)芳基酯(诸如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基酯或(C6-C12)芳基酯(诸如甘油三辛酸酯/癸酸酯)；以及它们的混合物。对于某些实施例，优选疏水性组分选自一种或多种植物油，甘油的(C6-C22)烷基单酯、二酯和三酯以及丙二醇的二酯，以及它们的组合。此类疏水性组分在美国专利申请公布2006/0051385中进一步描述。
本发明的组合物可另外采用药物组合物存在的常规助剂组分，以其技术领域所确立的方式以及以其技术领域所确立的水平使用。因此，例如，这些组合物可包含另外的用于联合治疗的药学相容性活性材料(诸如补充性抗微生物剂、抗寄生生物剂、止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、类固醇、非甾族抗炎剂或其它抗炎剂)、抗齿斑剂、抗龈炎剂、抗生物膜剂，或可包含对物理配制本发明的各种剂型可用的材料，诸如赋形剂、风味剂、维生素、染料、香料、芳香剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、组织促渗剂、防腐剂或抗氧化剂。
对于一些组织，存在唾液和/或黏液分泌以及可施用的其它药物或组合物。此处本发明的组合物优选实质性地抵抗在一段时间内被洗掉或从组织上脱落。优选地，本发明的组合物的至少一部分在施用部位保留至少1小时、至少2小时或更优选至少4小时。可使用已知方法评估亲和性，例如，如国际公布WO2010/129795A1中的第75-76页所描述。相对较高的粘度是优选的，以降低迁移以及提供亲和性(抵抗被流体移除)。优选地，组合物的粘度为至少20厘泊(cps)，优选至少50cps，优选至少100cps，更优选至少500cps。对于某些实施例，组合物的粘度为至少1,000cps，更优选至少10,000cps。其它优选组合物的粘度为至少20,000cps，更优选超过50,000cps。对于某些实施例，粘度可为至少100,000cps或甚至至少1,000,000。这些粘度可使用已知方法便利地测量，例如，如国际公布WO2010/129795A1中的第68页所描述。组合物在22-25℃下并且在某些实施例中甚至在加热至32℃、35℃或高达37℃后还可满足这些粘度值，使得当与哺乳动物组织进行接触时，组合物保持亲和性。对于这些实施例中的某些实施例，优选组合物包含疏水性组分(例如，如下文所述)和/或多羟基化合物，并且可均匀地铺在整个组织上。优选地，组合物润湿组织以便在不脱湿的情况下容易地涂覆组织。这可有助于实现亲和性。可通过调节媒介物组分和/或添加表面活性剂来实施润湿。
如上文所指出，某些阴离子增稠剂，诸如阴离子纤维素增稠剂，可在本发明的组合物中使用，以提供期望的粘度。可使用多阳离子聚合物来获得组合物亲和性的进一步增强。这些多阳离子聚合物不仅与多价阳离子防腐剂相容并通过增加粘度来改善保持力，而且其还可通过与口腔组织离子结合而增加保持力或亲和性。
也可使用疏水性水不溶性组分来增加保持力。例如，高浓度水包油乳液或油包水乳液由于油的水不溶性质可抵抗从黏膜组织去除。合适的油类包括美国专利6,562,360中公开的疏水性润滑剂和乳化剂中的任一种。经批准用作食品添加剂的润滑剂和乳化剂在口腔中是尤其优选的。例如，可使用甘油和丙二醇的C8至C18单酯、二酯和三酯以及多种食用油诸如植物油。
在一些实施例中，可提供一种口腔护理套件。口腔护理套件包括至少一剂量的多价阳离子防腐剂组合物。一剂量为足以施用覆盖受试者口腔组织的至少一部分，优选受试者的所有口腔黏膜组织的量。对于某些实施例，一剂量为1mL至15mL防腐剂组合物。对于某些实施例，优选地套件包括至少15mL或30mL的多价阳离子防腐剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，套件包括至少两个15mL单位剂量的多价阳离子防腐剂组合物容器。尽管量以毫升为单位表示，但是应理解这些量包括其质量当量。例如，1mL多价防腐剂组合物等于0.9克至1.1克的量，这取决于具体的制剂密度。就呈泡沫形式的组合物而言，以克为单位的量可能低于此量。
可受益于包括保湿剂组分或保湿组合物的本发明的组合物和套件的受试者包括具有组织干燥或口腔组织干燥的病症的任何人。其中包括机械通气患者和重症监护病房中的患者，诸如在医院环境中的患者，利用本发明的组合物，他们可接受显著改善的护理。
对于某些实施例，口腔护理套件包括保湿组合物，该保湿组合物以足以覆盖受试者口腔组织的至少一部分，优选受试者的所有口腔黏膜组织，更优选还包括嘴唇的量提供。对于这些实施例中的某些实施例，保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用(每次施用1克至10克)的量提供。优选地，保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少4次施用(每次施用1克至10克)的量提供，例如至少4个单位剂量的包装，每个包装1克至10克。
在受试者需要另外施用的任何时候，口腔护理套件均提供用于施用保湿剂组合物的显著改善的灵活性。例如，一些患者具有显著干于其他人的口腔并可从更频繁地施用保湿剂或实质性保湿剂组合物受益。对于某些实施例，优选地以单个容器，例如，以足够对受试者的所有口腔黏膜组织和嘴唇进行至少4次单独施用的量提供保湿组合物。
不能清洁其口腔组织的受试者(诸如通气患者)需要进行定期口腔组织清洁。这可使用清创组合物诸如过氧化氢组合物进行。口腔清创是指从牙齿去除牙斑和牙结石，并且还可有助于分解口腔中以其它方式难以去除的浓黏液。对于某些实施例，口腔护理套件还包括清创组合物，该清创组合物在一个实施例中包含过氧化氢。优选地，例如使用稳定组分使过氧化氢稳定，所述稳定组分将清创组合物保持在2.5至4、优选2.8至3.8的pH下。可使用缓冲剂组分，诸如单价烷基羧酸和烷基磷酸，其中烷基基团任选包含被一个或多个N、O或S原子取代或间断的碳链；多烷氧基化衍生物，诸如磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和/或丙氧基化烷基醇；α-羟基酸，诸如乳酸、葡萄糖酸、柠檬酸(在使得仅一个酸性基团离子化的pH下使用时)；氨基酸；磷酸；以及硼酸。在表面活性剂的存在下选择并以一定浓度使用此类缓冲剂组分，使得当将缓冲剂组分与多价阳离子防腐剂混合或接触时不形成沉淀。优选的酸基本上仅具有在pH为3.5时至少部分离子化的单个酸性基团。例如，磷酸是可用的，因为其pKa值为2.15、7.2和12.35。因此，在pH3.5下，主要为单离子化基团。优选地，缓冲剂的pKa小于3.5，并且如果其包含第二酸官能团，则该第二pKa大于4.5，如通过标准电位滴定所测定。
清创组合物还可包含甜味剂，诸如阴离子甜味剂(例如，糖精钠)和/或其它甜味剂，包括例如三氯蔗糖、天冬甜素、糖和糖醇，包括但不限于木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇以及它们的组合。
清创组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用的量提供。清创组合物可以至少4个单位剂量的容器提供，所述容器各自包含足够对受试者的口腔组织进行单次施用的量，或以足够对受试者的口腔组织进行至少4次施用的量以单个容器提供。
口腔护理套件还可包含选自下列的另外的口腔护理组合物：漱口液、牙膏、护唇组合物、口腔护理组合物以及它们的组合。口腔护理组合物可包括止痛药、愈伤膏、牙齿护理组合物或其它口腔组合物。
当前提供的口腔护理套件包括防腐剂组合物和递送装置。递送装置可为用于将至少一种组合物施用至受试者的组织(例如，口腔组织)的一个或多个施用工具。示例包括拭子、冲吸拭子、牙刷、冲吸牙刷以及它们的组合。套件还可包括用于治疗受试者的口腔组织的书面方案。可将施用工具的至少一部分包装为使得施用工具的至少一部分的使用显示符合用于治疗受试者的口腔组织的方案的至少一部分。例如，从套件的特定部分中移除工具指示在特定的时间范围内对特定组合物进行了施用。施用工具的至少一部分可包装有施用构成套件的至少一种组合物的至少一个时间范围的指示。指示可为色码、符号、图片或印刷数字。
对于某些实施例，口腔护理套件包括多个包装，其中每个包装包含选自下列的至少一种套件组件：施用工具、锡克式抽吸霉管(suctionyankaeur)、抽吸导管、Y型连接器、真空转接器柄、多价阳离子防腐剂组合物、保湿组合物、清创组合物、其它口腔护理产品以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，包装为袋、盒、托盘或它们的组合。
如以上所指出的那样，提供了一种对黏膜组织去集落化的方法，该方法包括使黏膜组织与防腐剂组合物接触。这可使用套件中提供的组合物和递送装置和/或利用本文所述的实施例中的任一个进行。对于这些实施例中的某些实施例，组织为口腔组织。
类似地，提供了一种净化创伤组织的方法，该方法通过使创伤组织与防腐剂组合物接触来实施。这也可使用套件中提供的组合物和递送装置和/或利用本文所述的实施例中的任一个进行。对于这些实施例中的某些实施例，创伤组织为急性手术创伤或慢性创伤，并且组合物用于冲洗手术或慢性创伤或用于清除慢性创伤。急性手术创伤包括切口。
本发明的防腐剂组合物还可适用于杀死医疗装置上的微生物，医疗装置包括用于治疗或接触动物组织的任何装置。这被视为预处理，因为它是在使用该装置使组织与防腐剂组合物接触之前进行的。因此，提供了一种对医疗装置进行预处理的方法，该方法通过使装置与防腐剂组合物接触来实施。
如以上所指出的那样，本文提供了制备本发明的防腐剂组合物的方法。此类方法使得当将防腐剂和阴离子化合物混合时能够通过增溶表面活性剂的存在来阻止或显著延迟(推迟)多价阳离子防腐剂在致沉淀的阴离子化合物的存在下沉淀。这些方法也可使得能够通过向已经包含沉淀防腐剂的防腐剂和阴离子化合物的混合物中添加增溶表面活性剂而使沉淀逆向进行。
下面的实例对本发明的目的和有益效果作出更进一步的解释，但这些实例中列举的具体材料及其用量以及其它条件和细节不应解释为是对本发明不当的限制。
实例
实例组分
测试方法A-沉淀测试
在将多价阳离子防腐剂(例如，CHG)与阴离子化合物(任选地)在所选择的表面活性剂的存在下混合时，针对所制备的制剂中的沉淀形成对实例测试溶液进行观察。
步骤1：阴离子化合物溶液
将2.5克的量的糖精钠(或其它阴离子化合物)添加到97.5克水中。对于碳酸氢钠的溶液，pH为9.1或使用1MHCl调节至pH7。利用1MNaOH将磷酸二钠溶液的pH调节至7，并且将磷酸二氢钠溶液的pH调节至多达pH6.5。
步骤2：表面活性剂溶液
将10克的量的表面活性剂材料添加到40克水中。如从供应商接收的那样“按原样”使用表面活性剂材料。对于一些表面活性剂，活性材料的重量百分比小于所接收的材料的100％。因此，就MACKAML(30重量％活性物质)、MACKAM50-SB(43重量％活性物质)、AMMONYXLMDO(33重量％活性物质)和GLUCOPON225DK(70重量％活性物质)而言，将活性物质百分比纳入考量，以计算在下表的实例中报告的活性表面活性剂的最终重量百分比。使所制备的表面活性剂溶液在60rpm下转动1小时以确保表面活性剂的溶解。
步骤3：向一定量的2.5％阴离子化合物溶液中添加计算量的水和计算量的步骤2的表面活性剂溶液。将此摇动以确保恰当的混合。此时溶液的总重量为9.88克。所添加的适当量的溶液经过计算以实现以下实例中所述的目标浓度。
步骤4：将0.12克的量的CHG或其它多价阳离子防腐剂的20％水性溶液添加到步骤3的溶液中，以使总重量达到10克并且使阴离子化合物、表面活性剂和CHG达到它们相应的目标浓度。摇动此溶液以确保混合，接着在初始和在15分钟(或如所指出的其它时间段)时进行观察。确认观察到沉淀标记为“是”，包括肉眼观察到固体沉淀或总体溶液的浑浊。如果没有观察到沉淀，那么结果为“否”。
步骤5：(任选的)对于表A-P中的一些实例，在使溶液在室温和环境条件下静置至少两周后，也针对“长期”稳定性进行实例溶液中沉淀的观察。
注：添加顺序为：阴离子、表面活性剂、阳离子防腐剂。另外，如以下实例中所指出，改变阳离子防腐剂、表面活性剂和阴离子化合物的最终浓度以实现各种目标最终浓度。除非另行指出，否则水构成每个样品制剂的剩余百分比。除非另外指明，所有百分比均按重量百分比计。
测试方法B-抗微生物功效测试
在购自美国马里兰州斯帕克斯(Sparks,MD,USA)的BD诊断系统(BDDiagnosticSystems)的BD胰酶大豆液体培养基(TrypticSoyBroth(TSB))中制备金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)，33592TM)的108cfu/ml的过夜悬浮液；并且将其在PBW(磷酸盐缓冲液)中1:10稀释。这成为工作种菌。一式三份，将3mL的量的每个测试实例置于15mL管中。还通过使用3mLPBW代替测试实例来制备回收对照。将120μL的量的工作种菌添加到包含实例以及类似地包含对照的15mL管中的每一个中。将接种的实例涡旋并且使其在环境温度下静置5分钟。5分钟后，将1mL的每个接种实例置于20mL的购自BD诊断系统的BDDifco(TM)中和缓冲液中。
通过将1mL样品系列吸移到9mL的巴特菲尔德氏(Butterfield’s)磷酸盐缓冲液中来制备从纯的至1:10,000的1:10系列稀释液。通过将1mL的样品吸移到3M公司的3MPETRIFILM有氧计数板上，一式两份涂布每个稀释液(包括纯溶液)。所有的板均在35-37℃下温育24小时。用PETRIFILM读板机(购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3MCompany,St.Paul,MN)对板进行计数并且手动确认。对菌落形成单位(CFU)进行计数，将两个板的计数平均再乘以稀释因子得到CFU/mL，并乘以中和后的总测试体积得到CFU/测试样品。记录的菌落数报告为Log(10)回收。在一些情况下，还计算并报告了Log(10)减少。通过减去从Log(10)输入对照得到的Log(10)回收，计算出对数减少。
实例1
制备实例1的以下样品并且如以上在测试方法A-沉淀测试和测试方法B-抗微生物功效测试中所述进行测试。对于每个样品，还使用来自步骤1-2的糖精钠和表面活性剂的相同储备溶液以类似方式制备“安慰剂”，不同的是用水取代了CHG溶液。在安慰剂中没有观察到沉淀。据观察，被制备成具有0.2％糖精钠和0.12％CHG的最终浓度，但是不具有表面活性剂的溶液产生沉淀。进行实例1，以证实适当表面活性剂的添加将阻止所述沉淀。在实例1的样品的步骤4中的CHG添加之前，所有溶液均为澄清的并且不含沉淀。在初始(添加CHG之后立即)、接着随后在添加CHG之后30分钟再次针对沉淀(PPT)对样品进行观察。
表1-实例1
实例2A-2C
制备实例2的以下样品并且如以上在测试方法A-沉淀测试中所述进行测试，以评估在0.06％、0.12％和0.24％的CHG的存在下表面活性剂CANARCEL和导致沉淀的阴离子糖精钠的浓度范围。标记有后缀C1、C2、C3等的比较例为其中不发生沉淀的那些，因为没有足够的糖精钠导致与CHG的沉淀，或为其中发生沉淀的比较例，因为没有足够的表面活性剂(CANARCEL)抵消糖精钠的致沉淀作用。
表2A-实例2A
表2B-实例2B
表2C-实例2C
实例2D
以表2D中所述的浓度制备实例2D的以下样品并且如以上在抗微生物功效测试中所述进行测试。比较例标记为：实例2D-C1、实例2D-C2、实例2D-C3等。
表2D-实例2D
实例3
制备实例3的以下样品并且如以上在沉淀测试和抗微生物功效测试中所述进行测试，以研究AMMONYX和糖精钠对CHG沉淀和生物活性的影响。所用的测试生物体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(25923TM)，而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(33592TM)。比较例标记为：实例3-C1、实例3-C2、实例3-C3等。
表3-实例3
*(0.2重量％AMMONYX中0.066重量％活性物质)
比较例4
制备比较例4的以下样品并且如以上在抗微生物功效测试中所述进行测试，以研究在不存在致沉淀阴离子时CANARCEL和TWEEN20对CHG的抗微生物活性的影响。所用的测试生物体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(25923TM)，而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(33592TM)，并且温育时间为48小时。这些结果示出，在某些浓度下，一些表面活性剂可对CHG的抗微生物活性具有负面影响并且可存在表面活性剂的某些最佳浓度。在对于TWEEN20低于2/0.12或17:1以及对于CANARCEL低于1/0.12或8.3:1的表面活性剂对CHG的浓度下，实现了至少2个对数减少。
表4-比较例4
比较例5A和5B
类似于比较例4，制备比较例5A和5B的以下样品并且在不同的天中如以上在抗微生物功效测试中所述进行测试，以研究在不存在致沉淀阴离子时各种表面活性剂对CHG的抗微生物活性的影响。所用的测试生物体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(25923TM)，而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(33592TM)，并且温育时间为48小时。这些结果示出，在某些浓度下，一些表面活性剂可对CHG的抗微生物活性具有负面影响并且可存在表面活性剂的某些最佳浓度。
表5A-比较例5A
对于这些非离子多乙氧基化表面活性剂，在对于TWEEN20低于4.2:1以及对于CANARCEL低于3:1的表面活性剂对CHG的浓度下，实现了至少2个对数减少。MACKAML两性离子甜菜碱表面活性剂不降低CHG活性，即使是最高至4.2:1的表面活性剂对CHG的比率。
表5B-比较例5B
对于此非离子多乙氧基化表面活性剂，在对于TRITONX-100低于4.2:1的表面活性剂对CHG的浓度下，实现了至少2个对数减少。AMMONYXLMDO氧化胺表面活性剂不降低CHG活性，即使是最高至4.2:1的表面活性剂对CHG的比率。在4.2:1的表面活性剂对CHG的比率下，卵磷脂使CHG完全失活，并且在更低的比率下保留一些活性。
测试方法C-沉淀测试方法的逆向进行
在将CHG与阴离子化合物混合时观察实例测试溶液的沉淀形成，然后在添加旨在使沉淀形成“逆向进行”的所选择的表面活性剂之后再次进行观察。
步骤1：将20克的量的0.48％CHG添加到20克的0.8％糖精钠溶液中以形成40克具有0.24％CHG浓度和0.4％糖精钠浓度的沉淀混合物。观察沉淀的形成并且记录为“是”或“否”。
步骤2：向步骤1的沉淀混合物的10克等分试样中添加10克的4.0％表面活性剂溶液，以形成具有0.12％CHG、0.2％糖精钠和2.0％表面活性剂的最终浓度的混合物。观察沉淀的存在并且记录为“是”或“否”。
通过用30克的水稀释10克的0.48％CHG溶液形成0.12％CHG溶液来制备对照样品。)
实例6
制备实例6的以下样品并且根据测试方法C–沉淀测试方法的逆向进行和抗微生物功效测试进行测试，以研究各种表面活性剂对使CHG在阴离子化合物存在下的沉淀逆向进行的作用。所用的测试生物体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(25923TM)，而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(MRSA，33592TM)，并且温育时间为48小时。比较例标记为：实例6-C1、实例6-C2、实例6-C3等。
表6A-实例6的稀释液
表6B-实例6-沉淀的逆向进行
实例7
制备实例7的以下样品并且根据测试方法C–沉淀测试方法的逆向进行和抗微生物功效测试进行测试，以研究各种表面活性剂对使CHG在阴离子化合物存在下的沉淀逆向进行的作用。所用的测试生物体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(25923TM)，而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(MRSA，33592TM)，并且温育时间为48小时。比较例标记为：实例7-C1、实例7-C2、实例7-C3等。
表7A-实例7的稀释液
表7B-实例7-沉淀的逆向进行
实例8
制备实例8的以下样品并且根据测试方法A-沉淀测试进行测试，以研究各种表面活性剂对CHG在各种多阴离子化合物(增稠剂)诸如CARBOPOL954、NaCMC、LUBRAGELNP和透明质酸的存在下的沉淀的影响。实例8的结果示出，对于与CHG一起沉淀的所有阴离子化合物(尤其是一些阴离子增稠剂)，通过添加表面活性剂并不总可阻止沉淀。
比较例8A
根据测试方法A制备具有以下最终浓度的混合物。对于所有样品，最终CHG浓度为0.12重量％。CARBOPOL954浓度处于四个水平：0.05％、0.1％、0.25％和0.5％；并且各自添加以下表面活性剂中的一种：MACKAML、TWEEN20和CANARCEL，以为每个样品提供以下表面活性剂最终浓度中的一个。TWEEN20、MACKAML和CANARCEL的最终重量％浓度为0％、0.05％、0.1％或0.5％。当使用MACKAML时，活性物质重量％浓度分别为0％、0.015％、0.03％或0.15％。在所有水平的CARBOPOL954下，并且在所有浓度的所有三种表面活性剂(MACKAML、TWEEN20和CANARCEL)下，在添加CHG之后初始和在静置1小时之后观察到沉淀。
比较例8B
制备比较例8B并且以与比较例8A相同的方式进行测试，不同的是使用透明质酸代替CARBOPOL954并且仅估计一个水平的透明质酸浓度：0.125％最终浓度。在以上在比较例8A中所述的所有浓度的所有三种表面活性剂(MACKAML、TWEEN20和CANARCEL)下，在透明质酸的存在下，在添加CHG之后初始和在静置1小时之后观察到沉淀。
比较例8C
制备比较例8C并且以与比较例8A相同的方式进行测试，不同的是使用LUBRAJELNP代替CARBOPOL954。在所有水平的LUBRAJEL(0％、0.05％、0.1％和0.5％)下，并且在所有浓度的所有三种表面活性剂(MACKAML、TWEEN20和CANARCEL)下，在添加CHG之后初始和在静置1小时之后观察到沉淀。
实例8D和比较例8D-C
制备实例8D和比较例8D-C并且以与比较例8A相同的方式进行测试，不同的是使用羧甲基纤维素钠(NaCMC)代替CARBOPOL954。比较例标记为：实例8D-C1、实例8D-C2、实例8D-C3等。在将NaCMC与表面活性剂中的每种混合之后没有观察到沉淀。沉淀结果报告于表8中。在许多情况下，使用更高水平的表面活性剂，在NaCMC和CHG情况下阻止了沉淀形成。然而，其它增稠剂：CARBOPOL954、LUBRAGELNP和透明质酸(比较例8A-8C)均形成沉淀，尽管添加了已评估的表面活性剂。
表8-实例8D
*MACKAML仅包含30重量％活性物质
比较例9
PERIDEX葡糖酸氯己定0.12％漱口液(购自美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3MCompany,St.Paul,MN,USA))为包含CHG、糖精钠和表面活性剂CANARCEL的漱口液产品。然而，糖精的含量足够低，使得即使没有表面活性剂，也将没有沉淀形成，如通过以下实验示出。将0.22克的量的所制备的FD&C蓝1(购自新泽西州南普兰菲尔德的沃纳詹金森公司(Warner-JenkinsonCompanyINC,SouthPlainfieldNJ)，现为威斯康辛州密尔沃基的森馨科技公司(SensientTechnologiesCorporation,Milwaukee,WI)的一部分)的0.01％水性溶液添加到两个25mL小瓶(小瓶#1和小瓶#2)中的每一个中。向两个小瓶中添加0.40克的0.5％糖精钠溶液。在每次添加之后，将小瓶简单涡旋以帮助混合。向小瓶#1中添加0.34克的4％CANARCELTW62(表面活性剂)溶液。不向小瓶#2中添加CANARCEL。向每个小瓶中添加1.60克的甘油(购自俄亥俄州索伦的安倍医疗器械贸易有限公司(MPBiomedicals,Solon,OH))，接着添加2.00克的200proof乙醇(购自威斯康辛州哥伦布的哥伦布化学工业公司(ColumbusChemicalIndustries,Columbus,WI))。向小瓶#1中添加15.20克的纯化水并且摇动溶液以良好混合。向小瓶#2中添加15.54克的纯化水并且摇动溶液以混合。向每个小瓶中添加0.24克的10％CHG溶液，并且剧烈摇动溶液以混合且使其静置。实例9的小瓶#1等同于PERIDEX漱口液，不同的是，它不包含以0.036％溶液的最终浓度存在于PERIDEX中的调味剂。实例9的小瓶#2等同于实例9的小瓶#1，不同的是不包含表面活性剂CANARCEL。在添加CHG之后立即、25分钟后和四天后针对沉淀对两个小瓶进行检查。两种溶液均保持不含沉淀，这表明商购获得的PERIDEX制剂中的表面活性剂不阻止CHG和糖精的沉淀，因为即使在将表面活性剂从制剂中去除时也不存在沉淀。
比较例10
如所公布的美国专利公布2008/0108674的实例4中所述，阳离子赋形剂(表面活性剂)可使阴离子染料和CHG的混合物稳定。
比较例10A
在100mL广口瓶(广口瓶#1)中，将0.13克的FD&C黄色染料6号与0.858克的30重量％活性MACKAML和6mL的50％体积/体积的异丙醇(购自马萨诸塞州比尔里卡的EMD米利波尔公司(EMDMillipore,BillericaMA))在蒸馏水中混合。在单独的100mL广口瓶(广口瓶#2)中，将1.0克的PVP(平均分子量8,000，购自新泽西州韦恩的ISP科技公司(ISPTechnologies,Wayne,NJ))溶解于30克蒸馏水中。在PVP完全溶解之后，将广口瓶#2的内容物添加至广口瓶#1。接着，添加5.662克的PEG(平均分子量300，购自威斯康辛州密尔沃基的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-AldrichCompany,MilwaukeeWI))并且将溶液混合。向其中添加10.6g的20％重量/体积的CHG溶液。最后，添加蒸馏水使溶液的总重量达到100克。注意到，在添加CHG时溶液变得非常浑浊，其在静置时在24小时内不澄清而是沉降至底部。
比较例10B
以与比较例10A相同的方式制备比较例10B，不同的是，使用溶解于6mL蒸馏水中的0.3克表面活性剂TWEEN20代替溶解于6mL的50％体积/体积的异丙醇和蒸馏水中的MACKAML。在添加CHG时，溶液变得浑浊并且在24小时内沉淀沉降至广口瓶的底部。
比较例10C-10E
以与比较例10A相同的方式制备比较例10C-10E，不同之处描述于表9中，以比较阳离子和非离子(或两性离子)表面活性剂。在比较例10C中，使用0.3克的量的CPC作为表面活性剂。在比较例10D中，不添加表面活性剂。在比较例10E中，将0.3克的量的CPC溶解于6mL蒸馏水而不是IPA/水中。
表9-比较例10
实例A-Q
制备实例A-Q的以下样品并且如以上在测试方法A-沉淀测试中所述进行测试。针对短期稳定性在15分钟时并且针对长期稳定性在至少2周后评估沉淀的存在。多价阳离子防腐剂(MCA)+增溶表面活性剂+阴离子化合物的加和总量报告于标记“(CHG或OCT或PHMB+表面活性剂+阴离子)以总体的％计”的列中。每种溶液的其余部分为水。三种组分的相对量：MCA、表面活性剂和阴离子也以相对于彼此的重量百分比报告。MCA在溶液中的实际最终浓度目标通常为0.24％。
使用TRI-PLOT(GrahamandMidgley2000；版权2003DavidGrahamandNicholasMidgley)对针对实例A-P收集的数据作图。TRI-PLOT为用于制作三变量数据的三角形(三元)图的MICROSOFTEXCEL电子表格。使用常规的三角形图表示三变量数据，其中三个变量：(1)多价阳离子防腐剂、(2)阴离子化合物、(3)增溶表面活性剂；一起表示整体(100％)的部分。
表A-实例A-CHG/糖精钠/AMMONYXLMDO(氧化胺)-图3
图3的浅阴影(斜线)区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A3、B3、C3、D3、E3和F3限定的边界内。图3的较深阴影(交叉斜线)区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A3、G3、H3、I3和J3限定的边界内。
表B-实例B-CHG/糖精钠/BRIJ78(聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚)–图10
图10的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A10、B10、C10、D10、E10、F10、G10和H10限定的边界内。
表C-实例C-CHG/糖精钠/CANARCEL(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯)-图8
图8的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A8、B8、C8、D8、E8、F8、G8、H8、I8、J8和K8限定的边界内。
表D-实例D-CHG/糖精钠/Decaglyn1M(聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯)-图9
图9的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A9、B9、C9、D9、E9、F9、G9和H9限定的边界内。
表E-实例E-CHG/糖精钠/GLUCOPON225DK((C8-C22)烷基多聚糖苷)-图11
图11的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A11、B11、C11、D11、E11、F11、G11、H11、I11、J11和K11限定的边界内。图11的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A11、L11、M11和K11限定的边界内。
表F-实例F-CHG/糖精钠/MACKAM50-SB((C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺 基甜菜碱)-图5
图5的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A5、B5、C5、D5、E5和F5限定的边界内。图5的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A5、G5和H5限定的边界内。
表G-实例G-CHG/糖精钠/MACKAML((C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱)-图 4
图4的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A4、B4、C4、D4、E4、F4、G4和H4限定的边界内。图4的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A4、I4、J4和K4限定的边界内。
表H-实例H-CHG/糖精钠/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯)-图7
图7的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A7、B7、C7、D7、E7、F7、G7、H7、I7和J7限定的边界内。
表I-实例I-CHG/羧甲基纤维素醚钠盐(CMC)/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇 脂肪酸酯)-图17
图17的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A17、B17、C17和D17限定的边界内。图17的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A17、E17和F17限定的边界内。
表J-实例J-CHG/磷酸二钠/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯)-图13
图13的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A13、B13、C13、D13、E13、F13、G13和H13限定的边界内。图13的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A13、I13、G13和H13限定的边界内。
表K-实例K-CHG/磷酸二氢钠/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯)-图 12
图12的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A12、B12、C12、D12、E12、F12、G12、H12、I12和J12限定的边界内。图12的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A12、K12、I12和J12限定的边界内。
表L-实例L-CHG/碳酸氢钠(pH7)/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸 酯)-图14
图14的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A14、B14、C14、D14和E14限定的边界内。图14的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A14、F14、G14和H14限定的边界内。
表M-实例M-CHG/碳酸氢钠(pH9.1)/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸 酯)-图15
图15的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A15、B15、C15、D15和E15限定的边界内。图15的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A15、F15、D15和G15限定的边界内。
表N-实例N-CHG/FD&C红40/TWEEN20(聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯)-图16
图16的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A16、B16、C16和D16限定的边界内。图16的较深阴影区域表示在长期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A16、B16、E16和D16限定的边界内。
表O-实例O-奥替尼啶盐酸盐(OCT)/糖精钠/MACKAML((C8-C22)烷基酰氨基(C2- C4)烷基甜菜碱)-图19
图19的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A19、B19、C19和D19限定的边界内。在短期内不具有沉淀的相同组合物在长期内也不具有沉淀。
表P-实例P-PHMB/糖精钠/MACKAML((C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱)- 图18
图18的浅阴影区域表示在短期内不具有沉淀的组合物，以图形方式描绘于由顶点：A18、B18、C18、D18、E18和F18限定的边界内。在短期内不具有沉淀的相同组合物在长期内也不具有沉淀。
表Q-实例Q-CHG/黄色6/TWEEN20
以与实例A-P相同的方式制备和测试实例Q
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Claims (106)

1.一种防腐剂组合物，所述防腐剂组合物包含：
多价阳离子防腐剂，所述多价阳离子防腐剂以基于即用型组合物计0.05百分比至0.5百分比的量存在；
阴离子化合物，所述阴离子化合物为水溶性的，其在23℃下在100克水中溶解至少0.1克的量，其中所述阴离子化合物在不存在增溶表面活性剂的情况下以将导致所述组合物中所述多价阳离子防腐剂沉淀的浓度存在；以及
增溶表面活性剂，所述增溶表面活性剂选自：两性离子表面活性剂、氧化胺表面活性剂、形成胶束的非离子表面活性剂以及它们的组合；
其中所述增溶表面活性剂以足以阻止所述沉淀的量存在；并且
其中根据测试方法A，具有彼此混合的所述防腐剂、所述表面活性剂和所述阴离子化合物的所述组合物不含沉淀；并且在不存在所述表面活性剂的情况下，根据测试方法A，所述组合物包含沉淀。
2.根据权利要求1所述的防腐剂组合物，其中所述多价阳离子防腐剂选自：双胍类；二双胍类；聚合双胍类；聚胍类；聚合季铵化合物；聚合的和低聚的多质子化的叔胺、仲胺或伯胺；包含至少2个阳离子氮原子和至少一个C8-C16烷基或亚烷基或C10-C22烯基或亚烯基基团的表面活性剂；以及它们的组合。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物选自：阴离子甜味剂、阴离子染料、阴离子纤维素增稠剂、磷酸盐、碳酸氢盐以及它们的组合。
4.根据权利要求1、2和3中任一项所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于80重量％、小于20重量％和不超过10重量％的量存在。
5.根据权利要求1、2和3中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图1中由A1、B1、C1、D1、E1、F1、G1、H1和I1限定且沿着边界线B1-C1、C1-D1、D1-E1、E1-F1、F1-G1、G1-H1、H1-I1和I1-A1的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
6.根据权利要求5所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图1中由A1、J1和K1限定且沿着边界线A1-J1、J1-K1和K1-A1的边界内。
7.根据权利要求1、2和3中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂为两性离子表面活性剂、氧化胺表面活性剂或它们的组合。
8.根据权利要求7所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基和烯基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基甜菜碱、(C8-C22)烷基和烯基磺基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基磺基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基磺基甜菜碱，其中的每个为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团以及它们的组合取代或间断，并且其中所述氧化胺表面活性剂选自式(R14)3-N→O的化合物，其中R14为(C1-C14)烷基基团、(C6-C18)芳烷基、(C6-C18)烷芳基基团或它们的组合，其中的每个为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团以及它们的组合取代或间断，并且其中每个R14可为相同或不同的，并且至少一个R14基团包含至少8个碳。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少1.9％，小于29％，不超过81.2％；以及至少40％，不超过18％，小于50％；以及至少53％，不超过31.3％，小于30％；以及至少35％，小于50％，小于15％；以及大于22％，小于68％，以及不超过11％，但在大于50％阴离子化合物下为至少4.5％多价阳离子防腐剂；以及分别为大于16％，小于75％，以及小于10％，但在大于68％阴离子化合物下为至少5％多价阳离子防腐剂。
10.根据权利要求9所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于40％，小于48％，以及小于19％，但在大于30％阴离子化合物下为至少6％多价阳离子防腐剂的量存在。
11.根据权利要求7、8和9中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图2中由A2、B2、C2、D2、E2和F2限定且沿着边界线B2-C2、C2-D2、D2-E2、E2-F2和F2-A2的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图2中由A2、G2和H2限定且沿着边界线A2-G2、G2-H2和H2-A2的边界内。
13.根据权利要求7或权利要求8所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂为氧化胺表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的防腐剂组合物，其中所述氧化胺表面活性剂选自：(C8-C22)烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)芳烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷芳基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)芳烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺、(C8-C22)烷芳基酰氨基(C2-C4)亚烷基二(C1-C4)烷基氧化胺以及它们的组合。
15.根据权利要求13所述的防腐剂组合物，其中所述氧化胺表面活性剂选自：(C12-C16)烷基(C1-C4)二烷基氧化胺、(C12-C16)烷基酰氨基(C2-C4)亚烷基(C1-4)二烷基氧化胺以及它们的组合。
16.根据权利要求13、14和15中任一项所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少0.7％，不超过31.4％，不超过82.2％；以及至少19％，小于50％，以及小于50％；以及至少16％，不超过76％，以及小于30％，但在大于70％阴离子化合物下为大于4.5％多价阳离子防腐剂。
17.根据权利要求16所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于22.8％，小于70％，以及不超过31.2％，但在大于40％阴离子化合物下为大于6.7％多价阳离子防腐剂且在小于15％阴离子化合物下为小于20％多价阳离子防腐剂的量存在。
18.根据权利要求13、14、15和16中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图3中由A3、B3、C3、D3、E3和F3限定且沿着边界线B3-C3、C3-D3、D3-E3、E3-F3和F3-A3的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图3中由A3、G3、H3、I3和J3限定且沿着边界线A3-G3、G3-H3、H3-I3、I3-J3和J3-A3的边界内。
20.根据权利要求7至12中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂为两性离子表面活性剂。
21.根据权利要求20所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基和烯基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基甜菜碱、(C8-C22)烷基和烯基磺基甜菜碱、(C8-C22)芳烷基磺基甜菜碱、(C8-C22)烷芳基磺基甜菜碱，其中的每个为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团以及它们的组合取代或间断。
22.根据权利要求20所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基甜菜碱、(C8-C22)烷基磺基甜菜碱，其中的每个为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团以及它们的组合取代或间断。
23.根据权利要求22所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基甜菜碱，其为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团取代或间断。
24.根据权利要求23所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少1.9％甜菜碱表面活性剂(BS)，小于30％A，不超过81.2％MCA；以及至少10％BS，小于32％A，小于60％MCA；以及至少17％BS，小于60％A，小于50％MCA；以及至少10％BS，不超过73％A，小于25％MCA，但在大于70.1％增溶表面活性剂下为大于4.6％多价阳离子防腐剂。
25.根据权利要求24所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于20％，不超过70.4％，小于33％，但在大于40％阴离子化合物下为至少5％多价阳离子防腐剂且在小于17％阴离子化合物下为小于20％多价阳离子防腐剂的量存在。
26.根据权利要求23或权利要求24所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图4中由A4、B4、C4、D4、E4、F4、G4和H4限定且沿着边界线B4-C4、C4-D4、D4-E4、E4-F4、F4-G4、G4-H4和H4-A4的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图4中由A4、I4、J4和K4限定且沿着边界线A4-I4、I4-J4、J4-K4和K4-A4的边界内。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基甜菜碱。
29.根据权利要求21所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基磺基甜菜碱，其为未取代的或在一个或多个碳原子处被一个或多个含N、O或S的酰氨基、酯或羟基基团取代或间断。
30.根据权利要求29所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少0.9％，小于30％，不超过82％；以及至少40％，不超过18％，小于50％；以及至少53％，不超过31.3％，小于30％；以及至少35％，小于50％，小于15％；以及大于22％，小于68％，以及不超过11％，但在大于50％阴离子化合物下为至少4.5％多价阳离子防腐剂；以及分别为大于16％，小于75％，以及小于10％，但在大于68％阴离子化合物下为至少5％多价阳离子防腐剂。
31.根据权利要求30所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于40％，小于48％，以及小于19％，但在大于30％阴离子化合物下为至少6％多价阳离子防腐剂的量存在。
32.根据权利要求29或权利要求30所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图5中由A5、B5、C5、D5、E5和F5限定且沿着边界线B5-C5、C5-D5、D5-E5、E5-F5和F5-A5的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图5中由A5、G5和H5限定且沿着边界线A5-G5、G5-H5和H5-A5的边界内。
34.根据权利要求28至32中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述两性离子表面活性剂为(C8-C22)烷基酰氨基(C2-C4)烷基羟基磺基甜菜碱。
35.根据权利要求1、2和3中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂为形成胶束的非离子表面活性剂。
36.根据权利要求35所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂选自：(C8-C22)烷基葡糖苷、(C8-C22)烷芳基葡糖苷、(C8-C22)芳烷基葡糖苷、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)酯、(C8-C22)烷基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)烷芳基聚(氧乙烯)醚、(C8-C22)芳烷基聚(氧乙烯)醚、聚甘油(C8-C22)烷基醚、聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯以及它们的组合。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少35％，不超过18％，不超过54％；以及至少59.5％，小于30％，以及小于30％；以及至少48.6％，不超过43.1％，小于11％；至少43％，不超过50.3％，不超过8.3％；但在高于10％阴离子化合物下为大于1.6％多价阳离子防腐剂，高于20％阴离子化合物下为大于3.2％多价阳离子防腐剂，并且在高于30％阴离子化合物下为大于4.1％多价阳离子防腐剂。
38.根据权利要求35、36和37中任一项所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以至少76％，小于20.5％，以及不超过13％，但在高于10％阴离子化合物下为大于1.6％多价阳离子防腐剂的量存在。
39.根据权利要求35、36和37中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图6中由A6、B6、C6、D6、E6、F6、G6、H6和I6限定且沿着边界线B6-C6、C6-D6、D6-E6、E6-F6、F6-G6、G6-H6、H6-I6和I6-A6的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图6中由A6、J6、K6和L6限定且沿着边界线J6-K6、K6-L6和L6-A6的边界内。
41.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
42.根据权利要求41所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少35％，小于18％，以及不超过54％；以及多于59％，小于30％，以及小于30％，但在大于20％阴离子化合物下为大于3.2％多价阳离子防腐剂；以及至少40％，小于53％，以及小于11％，但在大于30％阴离子化合物下为大于4.1％多价阳离子防腐剂；以及分别大于30％，小于65％，以及小于8％但大于4.1％多价阳离子防腐剂。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图7中由A7、B7、C7、D7、E7、F7、G7、H7、I7和J7限定且沿着边界线B7-C7、C7-D7、D7-E7、E7-F7、F7-G7、G7-H7、H7-I7、I7-J7和J7-A7的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
44.根据权利要求41、42和43中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为包含10至40个氧乙烯单元的聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸单酯。
45.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸二酯。
46.根据权利要求45所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少4％，小于31％，以及小于80％；以及至少45％，小于45％，以及小于39％但在大于20％阴离子化合物下为大于4.1％多价阳离子防腐剂；以及多于35％，小于58％，以及小于11％但大于4.1％多价阳离子防腐剂；以及分别为多于25％，小于66％，以及小于9％但大于4.1％多价阳离子防腐剂。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图8中由A8、B8、C8、D8、E8、F8、G8、H8、I8、J8和K8限定且沿着边界线B8-C8、C8-D8、D8-E8、E8-F8、F8-G8、G8-H8、H8-I8、I8-J8、J8-K8和K8-A8的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
48.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为聚甘油(C8-C22)脂肪酸酯。
49.根据权利要求48所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下量存在：至少4％，小于30％，小于80％；以及至少40％，小于29％，以及小于50％但大于1.6％多价阳离子防腐剂；以及分别为至少40％，小于53％，以及小于18.5％但大于3.3％多价阳离子防腐剂的。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图9中由A9、B9、C9、D9、E9、F9、G9和H9限定且沿着边界线B9-C9、C9-D9、D9-E9、E9-F9、F9-G9、G9-H9和H9-A9的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
51.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)(C8-C22)烷基醚。
52.根据权利要求51所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少6％，小于29％，小于78％；以及至少28％，不超过63.3％，以及不超过20％。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图10中由A10、B10、C10、D10、E10、F10、G10和H10限定且沿着边界线B10-C10、C10-D10、D10-E10、E10-F10、F10-G10、G10-H10和H10-A10的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
54.根据权利要求35或权利要求36所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为(C8-C22)烷基多葡糖苷。
55.根据权利要求54所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少1.4％，不超过30.1％，不超过81.6％；以及至少40％，不超过20％，小于40％；以及至少55％，不超过16％，以及小于30％；以及至少59％，小于40％，以及小于25％；以及至少48％，不超过43.1％，以及小于18％；以及至少43％，不超过50.3％，不超过8.3％，但在高于30％阴离子化合物下为至少3％多价阳离子防腐剂。
56.根据权利要求54或权利要求55所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于76％、小于21.5％以及不超过13％的量存在。
57.根据权利要求54或权利要求55所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图11中由A11、B11、C11、D11、E11、F11、G11、H11、I11、J11和K11限定且沿着边界线B11-C11、C11-D11、D11-E11、E11-F11、F11-G11、G11-H11、H11-I11、I11-J11、J11-K11和K11-A11的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图11中由A11、L11、M11和K11限定且沿着边界线L11-M11、M11-K11和K11-A11的边界内。
59.根据权利要求3至58中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物为阴离子甜味剂。
60.根据权利要求3或权利要求4所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物为磷酸盐。
61.根据权利要求60所述的防腐剂组合物，其中所述磷酸盐为磷酸二氢盐，并且基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少2％，小于43％，以及不超过81％；以及至少8％，小于40％，以及小于52％；以及至少17％，小于36％，以及小于48％；以及至少17％，小于61％，以及小于43％；其中所述多价阳离子防腐剂在高于30％阴离子化合物下为大于7.4％并且在大于35％阴离子化合物下为至少10％，并且在高于40％阴离子化合物下为至少20％。
62.根据权利要求61所述的防腐剂组合物，其中所述磷酸盐为磷酸二氢盐，并且其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以至少70％、小于30％以及小于18％的量存在。
63.根据权利要求60或权利要求61所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图12中由A12、B12、C12、D12、E12、F12、G12、H12、I12和J12限定且沿着边界线B12-C12、C12-D12、D12-E12、E12-F12、F12-G12、G12-H12、H12-I12、I12-J12和J12-A12的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图12中由A12、K12、I12和J12限定且沿着边界线A12-K12、K12-I12、I12-J12和J12-A12的边界内。
65.根据权利要求60所述的防腐剂组合物，其中所述磷酸盐为磷酸氢盐，并且基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少2％，不超过30％，以及不超过81％；以及至少18％，不超过33％，以及不超过50％；以及至少22％，不超过43％，以及小于45％；以及多于28％，小于55％，以及小于29％但至少12％；以及多于60％，小于30％，以及小于33％但大于8％；以及大于70％，小于20％，以及小于24％但至少2％。
66.根据权利要求65所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于72％、小于20％以及小于18％但至少2％的量存在。
67.根据权利要求65所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图13中由A13、B13、C13、D13、E13、F13、G13和H13限定且沿着边界线B13-C13、C13-D13、D13-E13、E13-F13、F13-G13、G13-H13和H13-A13的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
68.根据权利要求66或权利要求67所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在由附图的图13中的A13、I13、G13和H13限定的边界内。
69.根据权利要求3或权利要求4所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物为碳酸氢盐。
70.根据权利要求69所述的防腐剂组合物，其中所述组合物的pH为6-8，并且基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少4％，小于86％，以及小于19％但不小于10％；以及至少10％，小于80％，以及小于17％但至少7％；以及至少40％，小于59％，以及小于13％。
71.根据权利要求70所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少6％，不超过80％，以及小于18％但至少11％MCA；以及至少20％，小于70％，以及小于15％但至少8％；以及至少40％，小于55％，以及小于12％但在小于60％增溶表面活性剂下为大于5％且在小于70％增溶表面活性剂下为大于3％。
72.根据权利要求70所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图14中由A14、B14、C14、D14和E14限定且沿着边界线B14-C14、C14-D14、D14-E14和E14-A14的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
73.根据权利要求71或权利要求72所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图14中由A14、F14、G14和H14限定且沿着边界线F14-G14、G14-H14和H14-A14的边界内。
74.根据权利要求69所述的防腐剂组合物，其中所述组合物具有不超过9.1的pH，并且基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少2％，不超过87.3％，小于19％但至少10％；以及至少10％，小于81％，以及小于17％但至少7％；以及至少30％，小于65％，以及小于14％但至少5％；以及至少47％，小于47％，不超过10％。
75.根据权利要求74所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以至少47％、小于47％以及不超过10％但至少5.5％的量存在，其中所述多价阳离子防腐剂在小于80％增溶表面活性剂下为大于2.1％但小于6％；以及在小于70％增溶表面活性剂下为至少3％但小于8％。
76.根据权利要求74所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图15中由A15、B15、C15、D15和E15限定且沿着边界线B15-C15、C15-D15、D15-E15和E15-A15的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
77.根据权利要求75或权利要求76所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图15中由A15、F15、D15和G15限定且沿着边界线F15-D15、D15-G15和G15-A15的边界内。
78.根据权利要求3或权利要求4所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物为阴离子染料。
79.根据权利要求72所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少49％，小于50％，以及小于6％；以及至少63％，小于30％，以及小于7％；以及至少70％，不超过20％，以及不超过10％。
80.根据权利要求79所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少49％，小于50％，小于3％；以及至少60％，小于35％，小于7％；以及至少70％，不超过20％，不超过8.5％；以及至少80％，不超过10％，以及不超过10％。
81.根据权利要求78或权利要求79所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图16中由A16、B16、C16和D16限定且沿着边界线A16-B16、B16-C16、C16-D16和D16-A16的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
82.根据权利要求80或权利要求81所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图16中由A16、B16、E16和D16限定且沿着边界线A16-B16、B16F-E16、E16-D16和D16-A16的边界内。
83.根据权利要求3或权利要求4所述的防腐剂组合物，其中所述阴离子化合物为阴离子纤维素增稠剂。
84.根据权利要求83所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以至少80％、小于20％以及小于10％的量存在。
85.根据权利要求84所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以大于81％、不超过10％以及小于10％的量存在；其中在83％或更高的增溶表面活性剂下，所述多价阳离子防腐剂为小于9.8％但至少8％，在大于85％增溶表面活性剂下，所述多价阳离子防腐剂为不超过8.5％且不小于7％，并且在大于90％增溶表面活性剂下，所述多价阳离子防腐剂为不超过7％但至少5％。
86.根据权利要求83或权利要求84所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图17中由A17、B17、C17和D17限定且沿着边界线A17-B17、B17-C17、C17-D17和D17-A17的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
87.根据权利要求85或权利要求86所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图17中由A17、E17和F17限定且沿着边界线A17-E17、E17-F17和F17-A17的边界内。
88.根据权利要求60至87中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂为形成胶束的非离子表面活性剂。
89.根据权利要求88所述的防腐剂组合物，其中所述形成胶束的非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的防腐剂组合物，其中所述多价阳离子防腐剂为氯己定盐。
91.根据权利要求1至4、7、8，从属于权利要求7或8的权利要求13、14、15、20至23，和从属于权利要求23的权利要求28中任一项所述的防腐剂组合物，其中权利要求23从属于权利要求7或8，其中所述多价阳离子防腐剂为聚(六亚甲基双胍)盐。
92.根据权利要求91所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以如下的量存在：至少4.2％，小于40％，不超过79.2％；以及大于20％，不超过54.4％，以及小于40％。
93.根据权利要求91或权利要求92所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图18中由A18、B18、C18、D18、E18和F18限定且沿着边界线A18-B18、B18-C18、C18-D18、D18-E18、E18-F18和F18-A18的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
94.根据权利要求1至4、7、8，从属于权利要求7或8的权利要求13、14、15、20至23，和从属于权利要求23的权利要求28中任一项所述的防腐剂组合物，其中权利要求23从属于权利要求7或8，其中所述多价阳离子防腐剂为奥替尼啶。
95.根据权利要求94所述的防腐剂组合物，其中基于所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量计，所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂分别以至少63.8％、不超过34.9％、不超过27.0％的量存在。
96.根据权利要求94或权利要求95所述的防腐剂组合物，其中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂以由下列限定的边界内的量存在：在附图的图19中由A19、B19、C19和D19限定且沿着边界线A19-B19、B19-C19、C19-D19和D19-A19的边界内；
其中所述量以基于所述组合物中所述增溶表面活性剂、所述阴离子化合物和所述多价阳离子防腐剂的总重量的重量％计。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的防腐剂组合物，其中根据测试方法B，所述组合物在5分钟内提供至少1的对数减少。
98.一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物和递送装置。
99.一种对黏膜组织去集落化的方法，所述方法包括使所述黏膜组织与根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物接触。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述组织为口腔组织。
101.一种净化创伤组织的方法，所述方法通过使所述创伤组织与根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物接触来实施。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述创伤组织为急性手术创伤，并且所述防腐剂组合物用于冲洗所述手术创伤。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述创伤组织为慢性创伤，并且所述组合物用于冲洗所述创伤、清除所述创伤或两者。
104.一种对医疗装置进行预处理的方法，所述方法通过使所述装置与根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物接触来实施。
105.一种制备根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物的方法，所述方法包括：
提供包含所述多价阳离子防腐剂的溶液的组合物；
提供包含所述阴离子化合物的组合物，当所述阴离子化合物组合物和所述多价阳离子防腐剂组合物在不存在所述增溶表面活性剂的情况下混合时，所述阴离子化合物的浓度足以使所述多价阳离子防腐剂沉淀；
其中所述多价阳离子防腐剂组合物、所述阴离子化合物组合物或两者还包含所述增溶表面活性剂；
将所述多价阳离子防腐剂组合物与所述阴离子化合物组合物混合，以形成所述防腐剂组合物，而不使所述多价阳离子防腐剂沉淀。
106.一种制备根据权利要求1至97中任一项所述的防腐剂组合物的方法，所述方法包括：
提供包含所述多价阳离子防腐剂的溶液的组合物；
提供包含所述阴离子化合物的组合物；
将所述多价阳离子防腐剂组合物与所述阴离子化合物组合物混合，以形成包含所述多价阳离子防腐剂的呈沉淀形式的至少一部分的混合物；
将所述增溶表面活性剂与所述混合物混合以形成不含所述沉淀的所述防腐剂组合物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2684150C (en) 2007-05-14 2016-10-04 Research Foundation Of State University Of New York Decenoic acid dispersion inducers in the treatment of biofilms
JP7341143B2 (ja) 2017-12-20 2023-09-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 口腔用組成物及び使用方法
WO2019126703A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Ecolab Usa Inc. Antimicrobial compositions with enhanced efficacy
US10786448B2 (en) 2018-01-18 2020-09-29 Christian Arnold Chewing gum composition comprising polyhexanide
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
US20220030860A1 (en) 2018-08-08 2022-02-03 3M Innovative Properties Company Therapeutic composition and related methods
US20220193119A1 (en) * 2019-04-05 2022-06-23 3M Innovative Properties Company Antiseptic skin prep composition

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432487A (en) * 1972-06-30 1976-04-14 Procter & Gamble Oral compositions for plaque caries and calculus retardation with reduced staining tendencies
WO1998031332A1 (en) * 1997-01-18 1998-07-23 Smithkline Beecham Plc Mouthwash composition
US5885554A (en) * 1997-01-10 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Hydrophobic agents and polymeric surfactants
WO2003067988A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Air Liquide Sante (International) Aqueous antiseptic based on bispyridiniumalkanes
US20070025948A1 (en) * 2003-04-22 2007-02-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd Dilution-type sterilizer composition
CN102458385A (zh) * 2009-05-08 2012-05-16 3M创新有限公司 口腔护理方法和套件

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138477A (en) 1976-05-28 1979-02-06 Colgate Palmolive Company Composition to control mouth odor
JPH0684309B2 (ja) 1986-03-24 1994-10-26 ライオン株式会社 人工唾液組成物
JP2605714B2 (ja) * 1987-05-11 1997-04-30 ライオン株式会社 口腔用組成物
US5100650A (en) 1987-06-30 1992-03-31 Warner-Lambert Company Anti-bacterial oral composition containing bis-biguanido hexanes
CA1332572C (en) * 1988-01-29 1994-10-18 Anthony Cerami Method and agents for preventing staining of teeth
MX170421B (es) 1988-11-15 1993-08-20 Colgate Palmolive Co Mejoras a composicion oral antibacterial
CA1316623C (en) 1989-04-06 1993-04-20 Pavel Stovicek Biocidal surface coating and casting compositions based on quarternary ammonium salts of nalkyl x,x bis (4,4' hydroxyphenyl) and quarternary salts of polyglycols as backbones of resins
DE4113684B4 (de) 1991-04-26 2005-02-03 Sommermeyer, Klaus, Dr. Spraybares Mund- und Rachenpflegemittel gegen Trockenheit der Schleimhaut
EP0537774B1 (en) 1991-10-18 1998-01-07 Kuraray Co., Ltd. Antimicrobial polymerizable composition, the polymer and article obtained from the same
JPH08119878A (ja) 1994-10-19 1996-05-14 Lion Corp 殺菌剤及びその製造方法
JP4508294B2 (ja) 1995-06-22 2010-07-21 スリーエム カンパニー 安定なヒドロアルコール組成物
GB9600140D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
US6458341B1 (en) 1998-06-04 2002-10-01 3M Innovative Properties Company Devices with coatings containing chlorhexidine gluconate, compositions and methods
US6440405B1 (en) 1999-06-07 2002-08-27 University Of Delaware Quaternary ammonium functionalized dendrimers and methods of use therefor
ES2186569B1 (es) 2001-09-28 2004-09-16 Lacer, S.A. Composiciones para el alivio de la xerostomia y el tratamiento de los trastornos asociados con la misma.
US7147873B2 (en) * 2002-01-16 2006-12-12 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods
DE10311171A1 (de) 2003-03-12 2004-09-23 Henkel Kgaa Mund- und Zahnpflegemittel
WO2005000253A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Colgate-Palmolive Company Stable dentifrice compositions
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
MXPA06002719A (es) 2003-09-09 2006-09-04 3M Innovative Properties Co Composiciones antimicrobianas y metodos.
US20060051384A1 (en) 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US20090005454A1 (en) 2004-11-01 2009-01-01 Zila Pharmacceuticals, Inc. Method of Reducing Nosocomial Infections
CN101175474B (zh) 2005-03-10 2011-09-07 3M创新有限公司 降低微生物污染的方法
US20080108674A1 (en) 2006-05-01 2008-05-08 Enturia, Inc. Cationic antiseptic and dye formulation
KR101106077B1 (ko) 2006-08-10 2012-01-18 하우스 웰니스 푸드 코퍼레이션 보습제
WO2009058144A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Enturia, Inc. Cationic antiseptic and dye formulation
RU2422137C1 (ru) 2009-10-08 2011-06-27 Виктор Вениаминович Тец Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432487A (en) * 1972-06-30 1976-04-14 Procter & Gamble Oral compositions for plaque caries and calculus retardation with reduced staining tendencies
US5885554A (en) * 1997-01-10 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Hydrophobic agents and polymeric surfactants
WO1998031332A1 (en) * 1997-01-18 1998-07-23 Smithkline Beecham Plc Mouthwash composition
WO2003067988A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Air Liquide Sante (International) Aqueous antiseptic based on bispyridiniumalkanes
US20070025948A1 (en) * 2003-04-22 2007-02-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd Dilution-type sterilizer composition
CN102458385A (zh) * 2009-05-08 2012-05-16 3M创新有限公司 口腔护理方法和套件

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