CN102458385A - 口腔护理方法和套件 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了：一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至所述组织，并将保湿剂组合物施用至所述同一组织的至少一部分，其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织，其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述施用的组合物基本上排除了在与所述多价阳离子型抗菌剂组合物中包含的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分，和/或其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌与1.1g所述保湿剂组合物和包含0.12重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g所述多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少；一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括包含所述多价阳离子型抗菌剂和所述保湿剂组合物的组合物；以及一种使用所述保湿剂组合物和涂覆或浸渍有阳离子型抗菌剂的气管内导管对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法。

Description

口腔护理方法和套件
本申请要求提交于2009年5月8日的美国临时专利申请No.61/176,788的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入本文中。
背景技术
医院获得性肺炎是常见的医院获得性感染。据信当对患者使用机械通气时，此类感染的风险急剧增加(例如)六倍到二十倍。呼吸机相关性肺炎(VAP)与高可归因死亡率相关，据报道该死亡率在33％至50％的范围内。已公布的研究和荟萃分析已表明用包含葡萄糖酸氯己定(CHG)的漱口液对机械通气患者进行口腔护理明显有助于降低VAP的发病率。研究还表明通气患者的牙斑会聚集随后被吸入的病原体，因此清除或处理牙斑在预防VAP中成为关键。通气患者以及相当一部分人群还会患口干症(口腔干燥)。由于没有正常的唾液流动(唾液流动不仅会机械性地洗去细菌，而且还包含酶、抗体和其他对免疫系统而言重要的组分)，因此口干症有利于细菌增殖。就机械通气患者而言，已通过定期施用口腔保湿剂来治疗口干症，而以上提及的CHG治疗旨在帮助减少或防止牙斑、齿龈炎、牙周病以及条件致病微生物的蔓生。在某些情况下，口腔保湿剂会干透并且在干燥时变白或可剥离。这是不期望的特性，不仅是因为卫生保健工作人员要高度关注其患者的整体外观，而且其还降低了保湿剂的功效。
某些用于治疗通气患者的口腔卫生产品可商购获得。此类产品预包装有某些制剂和施用装置，例如漱口剂或漱口液、口腔清创剂、粘膜保湿剂、药签和刷子。
然而，目前仍需要在根据患者各自的适应症对其进行治疗方面提供更大灵活性和功效的改善的方法和产品。
发明内容
本发明提供了一种对哺乳动物口腔组织进行保湿同时去集落化的方法，以及用于处理口腔组织的口腔护理套件和其中所用的制品。现已发现，目前在商业套件中与CHG漱口液一起使用的口腔组织保湿剂显著降低了CHG漱口液的抗菌活性，并且这些套件的组件使得CHG化学性失活。至关重要的是对机械通气患者的任何治疗方案均要解决微生物的减少(清除牙斑并减少口腔内的条件致病微生物)和口干症，而不会使得用于解决这些问题的产品在联合使用时进行相互作用而降低这些产品中任一者的效果。
现还已发现，可选择某些口腔组织保湿剂，这些口腔组织保湿剂在与CHG漱口液一起使用时不会降低CHG漱口液的抗菌活性或使CHG漱口液的抗菌活性降低的程度比目前与CHG漱口液一起使用的口腔组织保湿剂降低活性的程度小得多。我们进一步发现，可配制有效的保湿剂，其可形成柔软的挠性涂层，这些涂层不会形成可能变得不透明和/或剥落的自支承膜。这也适用于CHG口腔凝胶和其他CHG口腔制剂。
因此，在一个实施例中，提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至口腔组织，以及
将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与用于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
在另一个实施例中，提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonasauerginosa)(ATCC 27853)与1.1g亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％(0.00134M)多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得可对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
在另一个实施例中，提供了一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
保湿剂组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
在另一个实施例中，提供了一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonasauerginosa)(ATCC 27853)与1.1g亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得可对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
对于包括上述实施例在内的某些实施例，亲和性保湿剂组合物使得可对活的细菌细胞数目提供至少3个对数减少。对于这些实施例中的某些实施例，优选地，活的细菌细胞数目的对数减少为至少4，或甚至至少5。
在另一个实施例中，提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述阴离子化合物使得与亲和性保湿剂组合物组合的多价阳离子型抗菌剂组合物实现了活的细菌细胞数目的至少是2的对数减少。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
在另一个实施例中，提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，所述阴离子化合物使得大于40％的可溶于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂在多价阳离子型抗菌剂组合物与亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
在另一个实施例中，提供了一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述阴离子化合物使得与亲和性保湿剂组合物组合的多价阳离子型抗菌剂组合物实现了活的细菌细胞数目的至少是2的对数减少。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
在另一个实施例中，提供了一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，所述阴离子化合物使得大于40％的可溶于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂在多价阳离子型抗菌剂组合物与亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
对于某些实施例(包括上述实施例中的任一者)，亲和性保湿剂组合物在干燥时不会形成自支承膜。
在另一个实施例中，提供了一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法，所述方法包括：
将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分、气管内导管或两者；
插入气管内导管，穿过患者口腔并进入患者气管中；
其中将所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；并且
其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
定义
下列术语根据下列定义用于本文。
“口腔组织”是指口腔内的口腔粘膜组织、牙齿(无论是真牙还是假牙)、舌和嘴唇。对于某些实施例，口腔组织优选为口腔粘膜组织。
“粘膜组织”和“粘膜(mucous membrane/mucosal membrane)”可互换使用，并且是指口(如嘴)腔和其他类似组织的表面。实例包括诸如口腔和齿龈粘膜之类的粘膜。
“去集落化”是指存在于组织内或上的、未必导致即刻临床症状的微生物(例如细菌)的数目的减少。“集落化组织”通常比“受感染组织”中存在的微生物少。当组织完全去集落化时，微生物已被“清除”。
“有效量”是指组合物中的一种或多种抗菌剂组分的量，当以一定量、一定频率施用并持续施用一段时间时，所述一种或多种抗菌剂组分作为整体提供减少、预防或清除一种或多种微生物的抗微生物(包括例如抗病毒、抗菌或抗真菌)活性，从而获得可接受的微生物水平。通常，这是足够低的水平，不会引起临床症状，并且有利地为不能检测到的水平。应当理解，在本发明的组合物中，组分的浓度或量，当分开考虑时，也许不能达到可接受程度的杀死，或者也许不能杀死广谱的不希望的微生物，或者也许不能如此快速杀死；然而，当一同使用时，此类组分提供了增强的抗微生物活性(与在相同条件下单独使用相同的组分相比)。另外，应当理解(除非另外指明)，列出的组分的浓度为“即用型”或“已用型”组合物的浓度。组合物可为浓缩形式。即，组合物的某些实施例可为浓缩物形式，所述浓缩物形式由使用者用适当的媒介物进行稀释。
“亲水性”或“水溶性”是指在温度为23℃时，基于亲水性材料和水的总重量，材料在去离子水(或指定的其他水溶液)中的溶解量为至少7重量％，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％，甚至更优选为至少25重量％，甚至更优选为至少30重量％，并且最优选为至少40重量％。如果在60℃下将化合物与水充分混合至少4小时，将其冷却至23-25℃并保持24小时，并且充分混合该组合物后，其在一个路径长度为4cm的广口瓶中看起来是均匀清澈的溶液，而没有可见的混浊、相分离或沉淀，则认为所述组分已溶解。通常，当置于1cm×1cm的比色皿中时，采用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量，样品表现出大于70％的透射率。
“疏水性”或“水不溶性”是指在23℃下不显著溶解于去离子水的材料。“不显著”是指该材料在水中的溶解度基于疏水性材料和水的总重量计小于5重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.5重量％，并且甚至更优选小于0.1重量％。可以这样来确定溶解度，在23℃下将化合物以适当的浓度与水彻底混合至少24小时(或者在高温下进行，如果这是溶解化合物所必需的话)，使其在23-25℃下静置24小时并观察样品。在路径长度为4cm的玻璃广口瓶内，样品应该具有第二相的迹象，该第二相可以为液体或固体，并且可以在顶部、底部分离或分布在整个样品中。对于结晶化合物必须注意避免产生过饱和溶液。应混合各组分并进行观察。出现浑浊或存在可见的沉淀或分离的相则表明已经超出了溶解度极限。通常，当置于1cm×1cm比色皿中用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量时，样品的透射率小于70％。对于不足以用肉眼观察的溶解度的确定，如Henrik Vorum等人在Biochimica et. Biophysica Acta(生物化学与生物物理学报，1126，135-142，1992年)杂志上发表的“Conventional Solubility Estimations”in“Solubility ofLong-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4”(在pH值为7.4的磷酸盐缓冲液中的长链脂肪酸溶解度的常规溶解度估算法)中所述，使用放射标记的化合物确定溶解度。
“稳定的”是指物理稳定或化学稳定的，两者均在下文中有更详细的限定。优选的组合物既为化学稳定的又为物理稳定的。
“微生物(Microorganism/microbe)”是指细菌、酵母、霉菌、真菌、原生动物、支原体以及病毒(包括类脂包膜的RNA和DNA病毒)。
“治疗”或“处理”是指通常根据状况的临床症状改善受试者相对痛苦的状况。
“受试者”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其他哺乳动物。
“增强剂”是指增强抗菌剂组分功效的组分，使得缺少抗菌剂组分的组合物与缺少增强剂组分的组合物分别使用时，它们不提供当组合物作为一个整体时相同水平的抗微生物活性。例如，缺少抗菌剂组分的增强剂组分可能不会提供任何可测量的抗微生物活性。所述增强功效是有关杀死水平、杀死速度和/或杀死微生物的范围，并且不会被看成是对所有的微生物。事实上，增强的杀灭水平最常见于针对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌。增强剂可以是增效剂，使得当与组合物中的剩余组分合并时，所述组合物作为一个整体显示的活性大于缺少所述增强剂组分的组合物和缺少所述抗菌剂组分的组合物活性的累加和。
当术语“包含”及其变型出现在具体实施方式和权利要求中时不具有限制的意思。
本文所用的“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可以互换使用。术语“和/或”是指一个或所有列出的要素(如，预防和/或处理痛苦是指预防、处理或既处理又预防更多的痛苦)。
还有，本文通过端点表述的数值范围包括该范围内的所有数值(比如，1到5包含1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的上述发明内容并非意图描述本发明的每一个公开的实施例或每种实施方式。以下具体实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。在本专利申请全文的几处，通过实例列表提供指导，可以不同组合使用这些实例。在每一种情况下，被引用的列表均仅充当一个代表性的组，不应被理解为是排他性列表。
附图说明
图1是根据本发明的口腔护理套件的透视图和局部分解图。
图2是根据本发明的口腔护理套件的透视图和局部分解图。
具体实施方式
本发明提供了一种对哺乳动物口腔组织进行保湿同时去集落化的方法。本发明还提供了一种例如使用本发明的对口腔组织进行保湿同时去集落化的方法来处理口腔组织的口腔护理套件和其中所用制品。所述方法和套件包括用于对口腔组织进行保湿的保湿剂或亲和性保湿剂组合物。保湿剂或亲和性保湿剂组合物可与多价阳离子型抗菌剂(例如氯己定盐类，如CHG)联合使用而不降低多价阳离子型抗菌剂的抗菌活性，或者如果降低，则多价阳离子型抗菌剂的抗菌活性降低的程度比目前与多价阳离子型抗菌剂漱口液一起使用的口腔组织保湿剂降低活性的程度小得多。
与CHG相容并且在某些实施例中反复施用时不会留下大量残留物的口腔组织保湿剂使得用户或实践者在满足用户或患者的各种口腔护理要求方面具有高度的灵活性。由于口干症和患者的口腔健康受到诸如水合作用和给药方法之类的因素的影响，患者可能对口腔保湿具有许多不同的要求。例如，可将保湿剂或亲和性保湿剂与多价阳离子型抗菌剂同时施用(例如通过将多价阳离子型抗菌剂并为保湿剂制剂的一部分)，从而减少对口腔组织的施用次数。又如，可在指示口腔组织变得过于干燥并且可受益于施用保湿剂的任何时间施用保湿剂或亲和性保湿剂。因此，保湿剂或亲和性保湿剂可在多价阳离子型抗菌剂施用之前、施用过程中、施用的同时或施用之后进行施用，同时仍提供或甚至最大化抗菌剂的抗菌有益效果，包括抗菌剂杀死条件致病微生物的效果。在许多情况下，可将多价阳离子型抗菌剂和保湿剂间隔4小时或更少的时间(例如间隔小于120分钟)施用至口腔。在某些情况下，它们可间隔小于60分钟、30分钟、15分钟或甚至5分钟进行施用。在某些情况下，它们可同时施用。
多价阳离子型抗菌剂如CHG可在口腔内的口腔组织上持续数小时，例如持续最多5小时。该持续性有助于使口腔中的病原菌数目保持较低并且有助于防止牙斑和齿龈炎，这对于住院的机械通气患者的护理而言至关重要。对于某些实施例，优选地，可使用本文所述的方法和套件来维持该有益效果。
在本方法中，将多价阳离子型抗菌剂作为包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组合物来施用。对于某些实施例，溶液为抗菌剂的水溶液或水/醇溶液。在其它实施例中，多价阳离子型抗菌剂为乳液，如油包水或水包油乳液。
制备或选择与多价阳离子型抗菌剂结合使用的组合物来防止或最小化抗菌剂与使抗菌剂沉淀和/或可与抗菌剂结合或以其他方式与抗菌剂反应并中和其抗菌活性的材料相互作用。对于某些实施例(包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例)，施用至组织或用于对组织施用的任何组合物(如保湿剂组合物、清创组合物、多价阳离子型抗菌剂组合物、其他口腔护理抗菌剂组合物或另外的口腔护理组合物)基本上排除了在与多价阳离子型抗菌剂混合时导致形成明显可见沉淀的任何组分。
在本文所述的实施例中，可使用下述测试方法F确定是否形成沉淀。基本上排除的组分不存在，或存在量使得当以这种量与多价阳离子型抗菌剂混合时未形成视觉上可见的沉淀。对于这些实施例中的某些实施例，基本上排除的组分不存在。
如本文所用，沉淀为分离相，例如从抗菌剂溶液中分离出的固体、凝胶或液体，其中所述沉淀包含多价阳离子型抗菌剂。当此类沉淀形成时，可能已减少了保持可溶并从而具有活性的多价阳离子型抗菌剂的量。可通过使用标准分析技术如液相色谱法、光吸收法和/或其他已知的方法检测多价阳离子型抗菌剂在其驻留的溶液中的量来确定所述量减少的程度。例如，可使用测试方法C2，如下所述。对于某些实施例，优选大于40％的初始量的多价阳离子型抗菌剂保留在溶液中。对于这些实施例中的某些实施例，大于50％、60％或70％，或甚至大于80％、90％或95％的初始量的多价阳离子型抗菌剂保留在溶液中。对于这些实施例中的某些实施例，基本上排除的组分选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐以及有机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；卤化物盐；以及它们的组合，其中所述烷基的链长大于6个碳原子，并且所述芳基具有6个或更多个碳原子。对于这些实施例中的某些实施例，除了卤化物盐不存在或以不大于组合物的0.2重量％的浓度存在之外，基本上排除的组分不存在或以小于组合物的0.1重量％的浓度存在。对于这些实施例中的某些实施例，基本上排除的组分选自糖精钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、氯化钾、氯化钠、磷酸、柠檬酸、羧甲基纤维素钠、卡波姆如卡波姆954，以及聚甲基丙烯酸甘油酯。作为另外一种选择或除此之外，对于这些实施例中的某些实施例，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，施用至口腔组织或用于对口腔组织施用的任何组合物(例如保湿剂组合物)使得可对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。对于包括上述实施例在内的某些实施例，提供了活的细菌细胞数目的至少3个，优选至少4个或5个的对数减少。
对于某些实施例(包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例)，保湿剂或亲和性保湿剂组合物为至少35％，优选至少40％，更优选大于40％。对于某些实施例，当多价阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物以1份保湿剂或亲和性保湿剂组合物与1份包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物的重量比进行混合时，优选大于50％，更优选大于60％，更优选大于70％，并且甚至更优选大于80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶。例如根据测试方法C，通过测定在4小时内可用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物中回收的量，来确定保持可溶的多价阳离子型抗菌剂的量。对于某些实施例(包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例)，保湿剂或亲和性保湿剂组合物使得至少35％、优选至少40％、更优选大于40％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可根据测试方法C在4小时内用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物中进行回收。对于这些实施例中的某些实施例，大于50％、大于60％、大于70％或大于80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可被回收。然而应当理解，应考虑并优化各组合物的溶剂体系，以确保与测试样品在相同浓度范围内的已知阳离子型抗菌剂的对照样品可实现阳离子型抗菌剂的完全回收。例如，还可用水和乙腈来代替水和甲醇，并且三氟乙酸(TFA)、甲酸、乙酸铵或甲酸铵可与这些溶剂混合物一起使用。本领域的技术人员将知道如何改变溶剂体系。
对于某些实施例(包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例)，保湿剂或亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分：诸如聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐之类的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；诸如烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐之类的阴离子化合物；以及它们的组合。此处提到的烷基包括链长大于四个碳原子的烷基、优选6个或更多个碳原子的烷基，优选大于6个碳原子的烷基。此处提到的芳基包括具有6个或更多个碳原子的芳基。包括此类烷基和芳基的阴离子化合物(其不包括羟基或其他极性增溶基团)可使多价阳离子型抗菌剂从溶液中沉淀。如本文所用，“聚阴离子化合物”为每个分子具有平均至少两个离子基团(例如，羧酸根基团、硫酸根基团、磺酸根基团或磷酸根基团)的小分子低聚物或聚合物。对于某些实施例，还基本上排除了在多价阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物的组合中浓度大于组合物的1重量％、0.5重量％或0.2重量％的卤化物盐。对于这些实施例中的某些实施例，基本上排除的组分选自糖精钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、氯化钾、氯化钠、磷酸、柠檬酸、羧甲基纤维素钠、卡波姆如卡波姆954，以及聚甲基丙烯酸甘油酯。基本上排除的组分不存在或以允许至少是2的对数减少(根据测试方法B测定)的量存在。作为另外一种选择或除此之外，基本上排除的组分不存在或存在量使得至少35％，优选至少40％，更优选大于40％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可根据测试方法C在4小时内用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物中进行回收。对于这些实施例中的某些实施例，大于50％、大于60％、大于70％或大于80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可被回收。对于这些实施例中的某些实施例，基本上排除的组分不存在。
对于某些实施例(包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例)，优选当保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)与1.1g保湿剂或亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述阴离子化合物使得可对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。作为另外一种选择或除此之外，优选当保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，所述阴离子化合物使得在多价阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物混合时大于40％的多价阳离子型抗菌剂可溶。优选大于50％、大于60％、大于70％或大于80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶。此处如果可能的话，选择并以一定的量使用所述阴离子化合物以使得满足这些条件。对于这些实施例中的某些实施例，阴离子化合物选自诸如聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐之类的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；诸如烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐之类的阴离子化合物；以及它们的组合。此处提到的烷基包括链长大于六个碳原子的烷基。然而，四个或更少碳原子的烷基可增加上述量的多价阳离子型抗菌剂在存在此类阴离子化合物的情况下保持可溶的可能性。此处提到的芳基包括具有6个或更多个碳原子的芳基。包括此类烷基和芳基的阴离子化合物(其不包括羟基或其他极性增溶基团)可使多价阳离子型抗菌剂从溶液中沉淀。如本文所用，“聚阴离子化合物”为每个分子具有平均至少两个离子基团(例如，羧酸根基团、硫酸根基团、磺酸根基团或磷酸根基团)的小分子低聚物或聚合物。对于某些实施例，阴离子化合物选自其中的组还包括浓度大于组合物的0.2重量％的卤化物盐。
对于某些实施例，本文所述并且与多价阳离子型抗菌剂联合使用的任何其他组合物(如清创组合物)也基本上排除了这些材料和组分。
对于最佳的多价阳离子型抗菌剂活性，例如，最大化抗微生物功效，保湿剂或亲和性保湿剂的pH优选在弱酸性至大约中性的范围。对于某些实施例(包括上述实施例中的任一者)，保湿剂或亲和性保湿剂组合物的pH为3至8或4至8。对于这些实施例中的某些实施例，pH为至少4.5、至少5或至少6。对于这些实施例中的某些实施例，pH不大于7.5，优选不大于7。对于这些实施例中的某些实施例，pH为4.5至7，优选为6至7。
因为存在唾液和/或粘液分泌物以及其他可在口腔环境中施用的药物或组合物，所以保湿剂优选具有在一段时间内抵抗从口腔组织被冲洗或移除的亲和性。对于某些实施例，优选地，所施用亲和性保湿剂的至少一部分在施用部位保留至少1小时、至少2小时或更优选至少4小时。可采用下述测试方法E评估亲和性。优选为相对较高的粘度来降低迁移以及提供亲和性(抵抗被流体移除)，从而确保保湿较长的时间。在某些实施例(包括上述实施例中的任一者)中，亲和性保湿剂组合物的粘度为至少20厘泊(cps)，优选至少50cps，优选至少100cps，更优选至少500cps。对于这些实施例中的某些实施例，亲和性保湿剂组合物的粘度为至少1,000cps，更优选至少10,000cps。最优选组合物的粘度为至少20,000cps，更优选超过50,000cps。对于某些实施例，粘度可为至少100,000cps或甚至至少1,000,000。可通过本文所述的粘度测试(测试方法A)方便地测定这些粘度。组合物在22-25℃下并且在某些实施例中甚至在加热至32℃、35℃或高达37℃后还可满足这些粘度值，使得当与哺乳动物组织进行接触时，组合物保持亲和性。对于这些实施例中的某些实施例，优选亲和性保湿剂组合物包含疏水性组分(例如下文所述)和/或多羟基化合物，并且可均匀地铺在整个组织上。显然，还重要的是组合物润湿组织以便在不脱湿的情况下容易地涂覆组织。这对于实现亲和性而言至关重要。可通过调节媒介物组分和/或添加表面活性剂来实现润湿。
为了进一步提高组合物的亲和性，对于某些实施例，将多阳离子聚合物并入保湿剂组合物中。这些多阳离子聚合物不仅与多价阳离子型抗菌剂相容并通过增加粘度来增加保持力，而且其还通过与口腔组织离子结合而增加保持力或亲和性。
此外，对于某些实施例，并入疏水的水不溶性组分来增加保持力。例如，高浓度水包油乳液或油包水乳液由于油的水不溶性质可抵抗从粘膜组织移除。合适的油类包括美国专利No.6,562,360中公开的疏水性缓和剂和乳化剂中的任一种。特别地，将经批准用作食品添加剂的那些缓和剂和乳化剂用于口腔中是特别优选的。例如，可使用甘油和丙二醇的C8至C18单酯-、二酯和三酯以及多种可食用油如植物油。
单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物可对至少一种类型的细菌的活的细菌细胞数目提供至少是2的对数的减少。细菌减少通常报道为通过最初log10种菌计数和暴露于多价阳离子型抗菌剂后的log10种菌计数之间的差值而测得的log10减少值。对于某些实施例，本发明的方法和套件中包括的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物在30分钟内，优选在10分钟内，更优选在2.5分钟内，对受试细菌提供平均至少是2的对数的减少。对于这些实施例中的某些实施例，单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物对受试细菌提供平均至少3个对数的减少，优选至少4个对数的减少。
细菌检测可用于确定单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物何时提供足够的抗微生物活性。一个易于进行的检测涉及在培养基中，于适当的温度下，将选定的已知或容易获得的活微生物菌株，如肠球菌(Enterococcus spp.)、曲霉菌(Aspergillus spp.)、埃希杆菌(Escherichia spp.)(例如大肠杆菌(E.coli))、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、链球菌(Streptococcus spp.)(例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia))、假单胞菌(Pseudomonas spp.)(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、肠杆菌(Enterobacter spp.)或沙门氏菌(Salmonella spp.)或其他微生物，如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)以预定的细菌负荷水平暴露于测试组合物中。这可使用实例章节中描述的测试方法B方便地实施。简而言之，在测试方法B中，将大约106cfu的细菌接种到多价阳离子型抗菌剂组合物或与多价阳离子型抗菌剂组合物混合的保湿剂组合物或包含多价阳离子型抗菌剂的保湿剂组合物中。温育特定的时间段后，中和混合物并通过稀释平板法来计数。
单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物可通过在施用至口腔组织后将至少1个对数，更优选至少1.5个对数，并且甚至更优选至少是2的对数的平均对数减少维持至少1小时，更优选至少2小时，并且甚至更优选至少4小时来提供残余的抗微生物功效。
多价阳离子型抗菌剂(如氯己定)可同时杀死革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物。此外，其具有抗类脂包膜的病毒和真菌活性。据信至少一种作用机制为膜损伤。所述抗菌剂对其具有抵抗活性的相关微生物的例子(尽管这些微生物通常在口腔中未必遇到)包括葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、链球菌(Streptococcus spp.)、假单胞菌(Pseudomonas spp.)、肠球菌(Enterococcus spp.)和埃希杆菌(Esherichiaspp.)、曲霉菌(Aspergillus spp.)、镰刀菌(Fusarium spp.)、不动杆菌(Acinetobacter spp.)和假丝酵母(Candida spp)。特别毒性的生物体包括：金黄色葡萄球菌(包括抗性菌株，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcus faecali)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus，VRE)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)、黑曲霉(Aspergillus niger)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、棒曲霉(Aspergillusclavatus)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、尖孢镰刀菌(Fusariumoxysporum)、厚孢镰刀菌(Fusarium chlamydosporum)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)和克鲁斯念珠菌(Candida krusei)。对于某些实施例，那些与例如机械通气受试者的口腔和口腔组织有关的微生物包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌和鲍氏不动杆菌以及肠杆菌。
对于某些实施例(包括上述实施例中的任一者)，多价阳离子型抗菌剂选自双胍类、二双胍类、聚双胍类、聚合物型季铵化合物以及它们的组合。双胍类包括下列式(I)表示的2-甲脒基胍结构：
R1R2N-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NR3R4(I)
其中R1、R2、R3和R4中的至少一者为烷基、芳基或芳烷基，并且任何剩余的R1、R2、R3或R4基团为氢。
二双胍类包括下列式(II)表示的双(2-甲脒基胍)结构：
R1R2N-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-X-HN-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NR3R4
(II)
其中R1、R2、R3和R4中的至少一者为烷基、芳基或芳烷基，并且任何剩余的R1、R2、R3或R4基团为氢，并且X为二价连接基团，例如直链或支链C3-10亚烷基，其任选夹杂-O-、-S-或亚芳基(例如亚苯基、亚萘基)，优选为直链C4-8亚烷基，优选为直链亚己基。
R1和R2中的至少一者以及R3和R4中的至少一者优选为氢。烷基包括例如C1-18烷基，优选C1-8烷基。芳基包括C6-10芳基，优选苯基基团。芳烷基包括这些烷基和芳基基团的任何组合，例如，苄基和2-苯乙基。这些基团中的任一者均可被一个或多个卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C4-9环烷基或其组合取代。
聚双胍类包括下列式(III)表示的聚合结构，其中X如上所述；Z为端基，如氨基或其盐、二氰二氨基或氰基胍基；并且n为至少3且不超过约50，优选至少4且不超过约40，更优选至少5且不超过约20：
Z-[X-HN-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-]nX-Z  (III)
式(I)双胍类的例子包括(但不限于)二甲双胍(R1和R2＝甲基)、丁双胍(R1＝正丁基)，苯乙双胍(R1＝2-苯乙基)等。式(II)二双胍类的例子包括(但不限于)氯己定(X为-(CH2)6-并且R1和R3为4-氯苯基)以及双胍啶(1，1′-六亚甲基-双[5-(2-乙基己基)双胍])及其各种盐如二葡萄糖酸盐、二醋酸盐、二甲基硫酸盐和二乳酸盐以及它们的组合。聚双胍类的例子包括(但不限于)PHMB(聚(六亚甲基双胍))及其盐。在一种优选的形式中，PHMB可以商品名Cosmocil CQ从ArchChemicals Inc.(Smyrna GA)商购获得。
聚合物型季铵化合物包括具有季胺基团的聚合物，所述季胺基团具有至少一个至少有6个碳原子、优选至少有8个碳原子的烷基或芳烷基链。所述聚合物可以是直链的、支链的、高支化的或树枝状聚合物。抗微生物的聚合物型季铵聚合物的例子包括(但不限于)季铵官能化树枝状聚合物，如美国专利No.6,440,405中描述的那些；为季铵官能(甲基)丙烯酸酯单体的聚合产物的聚合物，如美国专利No.5,408,022中描述的那些；由季铵官能二醇制备的聚醚、聚碳酸酯和聚氨酯，如美国专利No.5,084,096中描述的那些；等等。
可使用多价阳离子型抗菌剂的任何可溶性盐，包括上述盐。例如，如果盐酸盐可溶，则此类盐是适合的。
如本文所用，关于多价阳离子型抗菌剂和/或其盐的“可溶”是指在组合物(例如水性流体)中的溶解度高于处理微生物的最小抑制浓度(MIC)。如果溶解度极限小于MIC，则处理可能是无效的。优选溶解度超过最低杀菌浓度(MBC)。
对于某些实施例，包括上述实施例中的任一者，优选多价阳离子型抗菌剂为二双胍或聚二双胍。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂为氯己定或PHMB。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂为PHMB。或者，对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂为氯己定。多价阳离子型抗菌剂可以游离碱存在，但优选以可溶性盐存在。例如，氯己定可以游离碱存在，但优选以醋酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲硫酸盐(CH3OSO3 -)或其组合的二盐形式存在。这些盐在水中的溶解度极限均超过1g/100ml。例如，二葡萄糖酸盐的溶解度极限是20g/100ml，二醋酸盐的溶解度极限是1.9g/100ml。对于这些实施例中的某些实施例，优选多价阳离子型抗菌剂为二葡萄糖酸氯己定(CHG)。在一种替代形式中，优选多价阳离子型抗菌剂为PHMB的盐酸盐。
将多价阳离子型抗菌剂溶解于水性载体(例如水或水与醇)、非水性载体或其组合中并且蔽光。蔽光和使用非水性载体可有助于降低易受影响的抗菌剂化合物随时间的降解。当用于包含小于约20重量％水的组合物中时，这些抗菌剂优选与使抗菌剂增溶的亲水性载体一起进行配制。用于许多多价阳离子型抗菌剂(包括葡萄糖酸氯己定)的合适溶剂的例子包括二醇(每个分子具有至少两个羟基的化合物)，如分子量低于2000、优选低于1000、并且最优选低于约800道尔顿的PEG；甘油和聚甘油、丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、环氧乙烷/环氧丙烷的无规或嵌段共聚物、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、泛醇、葡萄糖醛酸内酯、葡萄糖酸等，以及其他极性溶剂，如N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯、丁内酯等。
当配制氯己定以及其他多价阳离子型抗菌剂化合物时必须小心，以避免通过将其约束在胶束中而钝化，所述胶束可通过引入表面活性剂和/或乳化剂(例如，某些非离子表面活性剂)而形成。可使用的制剂的一些例子包括亲水性膏剂；用聚合物增稠剂增稠的水溶液，所述的聚合物增稠剂不含表面活性剂或者含有不降低CHG活性的表面活性剂，如某些泊洛沙姆；和包含主要量的疏水性组分和优选还包含亲水性组分的膏剂。
诸如氯己定之类的多价阳离子型抗菌剂很具碱性并且能够与阴离子材料形成多个离子键。为此，多价阳离子型抗菌剂组合物、以及与抗菌剂组合物联合使用的保湿剂或亲和性保湿剂组合物和其他组合物优选不含有可导致抗菌剂沉淀的阴离子化合物。另外，增稠剂体系(如果存在的话)优选基于非离子和/或阳离子型聚合物或乳化剂。还可能需要避免例如适合用作润湿剂的阴离子表面活性剂。某些水溶性很强的两性离子、或非沉淀的阴离子乳化剂和表面活性剂也是可用的。尽管此前认为卤化物盐可导致CHG沉淀，但现已发现诸如氯化钠之类的盐类可以高达组合物的0.2重量％的含量使用。因此，如果体系包括CHG或其他多价阳离子型抗菌剂，并且需要包含用于稳定性或其他目的的盐时，应评估该盐与多价阳离子型抗菌剂的相容性。例如，对于诸如PHMB之类的聚胍而言某些试剂如盐或阴离子的抑制水平可不同于CHG并且需要进行测试。然而，诸如葡萄糖酸三乙醇胺或葡萄糖酸钠之类的葡萄糖酸盐可与CHG一起使用。另外，如果在组合物中引入另外的抗菌剂，则其优选为非离子型或阳离子型的。如果其为阳离子型，则抗衡离子应与两种抗菌剂相容，以确保两者的溶解度。当将潜在抑制性化合物用于制剂中时，应注意pKa、pH、酸当量和所考虑聚合物的溶解度。然而，这些标准可能不足以确定当阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂一起使用时是否可获得足够的杀死效果。
对于某些实施例(包括上述实施例中的任一者)，多价阳离子型抗菌剂以足够的浓度并入组合物中，使得当以足够的时间、足够的频率和足够的剂量施用至哺乳动物组织时，抗菌剂可对来自口腔组织的至少一种微生物提供至少是2的对数的减少，去集落化或将其清除。对于这些实施例中的某些实施例，所述浓度为至少0.05重量％(wt％)。例如，对于某些实施例，保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含0.05重量％的多价阳离子型抗菌剂作为防腐剂。对于这些实施例中的某些实施例，所述浓度为至少0.1重量％。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂以不大于2重量％、不大于1重量％、不大于0.5重量％、不大于0.4重量％或不大于0.20重量％的浓度并入组合物中。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物包含0.05重量％至0.4重量％的多价阳离子型抗菌剂的溶液。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物包含0.1重量％至0.2重量％的多价阳离子型抗菌剂的溶液。对于这些实施例中的某些实施例，多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物包含0.12重量％的多价阳离子型抗菌剂于水和醇中的溶液。在一个实例中，所述组合物可以商品名PERIDEX(0.12重量％葡萄糖酸氯己定，3M Health Care(St.Paul，MN))商购获得。
多价阳离子型抗菌剂可单独使用或与其他抗菌剂联合或一起使用，以有效杀死口腔组织上的微生物。与多价阳离子型抗菌剂一起使用的另外的抗菌剂包括如美国专利申请公开No.2006/0051384 A1中所提供的过氧化物、抗微生物天然油及其相容的组合；美国专利申请公开No.2006/0052452 A1中提供的二苯醚、酚、卤代酚、双酚、间苯二酚及其衍生物、酰替苯胺以及它们的组合。另外，还可使用抗微生物类脂抗菌剂。此类抗微生物类脂包括多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)饱和脂肪族醚、多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪族醚及其烷氧基化衍生物或其组合、其中所述烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇具有小于5摩尔的醇盐；前提条件是对于除了蔗糖之外的多元醇，所述酯包括单酯，并且所述醚包括单醚，而对于蔗糖，所述酯包括单酯、二酯或其组合，并且所述醚包括单醚、二醚或其组合。此类可用的抗菌剂在美国专利申请公开No.2005/0058673中有进一步描述。如本文所用，术语“脂肪”是指来自C6-C18的具有奇数或偶数个碳原子的烷基和亚烷基烃链。
或者，抗微生物类脂可为(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪醇酯(还通常称为(C8-C12)脂肪醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)、(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单-或多-不饱和脂肪醇酯(还通常称为(C8-C22)单-或多-不饱和脂肪醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)或其烷氧基化衍生物。烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇或羟酸具有小于5摩尔的醇盐。羟基羧酸部分可包含脂族和/或芳族基团。例如，水杨酸的脂肪醇酯是可以的。
如本文所用，“脂肪醇”是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能醇，而“脂肪酸”是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能羧酸。
阳离子型抗菌剂组合物可具有持久的苦味。现已发现某些非离子甜味化合物可与多价阳离子型抗菌剂一起使用，以显著减轻该苦味而不会显著降低抗菌剂活性。我们已发现此前在这些组合物中采用的阴离子甜味剂(如糖精钠)可使阳离子活性物质(如葡萄糖酸氯己定)沉淀。我们认为这对于许多阳离子型抗菌剂而言是成立的。对于某些实施例(包括本文所述的方法或口腔护理套件实施例中的任一者)，包含多价阳离子型抗菌剂的组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、糖和糖醇，包括(但不限于)木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
对于某些实施例，包含多价阳离子型抗菌剂的组合物还包含至少一种选自下列的附加组分：增强剂、表面活性剂、亲水性化合物、疏水性化合物以及它们的组合。
用于本发明的方法和套件的组合物可用药签、布、海绵、泡沫和非织造品和纸制品(例如纸巾和擦巾)来施用，例如，它们用于将相当部分的抗菌剂组合物递送至口腔组织。所谓“相当部分”是指当以一定剂量、一定频率和足以减少或清除组织上或组织内的微生物的量施用时，足够的组合物被施用并使得保留在组织上。
用于本发明的方法和套件的组合物是物理稳定的。在此定义的“物理稳定的”组合物为在25℃下储存至少3个月、并且优选至少6个月而不会由于基本的沉淀、结晶、相分离等而显著改变其初始状态的组合物。特别优选的组合物是完全物理稳定的，如果将10毫升(10ml)的组合物样品置于15ml圆锥形带刻度塑料离心管(Corning)中并使用由Heraeus Sepatech GmbH(Osterode，West Germany)生产的2650型Labofuge B或离心力在2275×g的类似离心机在约2275×g(例如3,000转/分钟(rpm))下离心10分钟，在离心管的底部或顶部没有可见的相分离。小于0.5ml的相分离也被认为是稳定的，只要在样品中没有其他的物理分离的迹象即可。
用于本发明的方法和套件的组合物表现出良好的化学稳定性。化学稳定性对于可水解或经历热降解和/或光降解的化合物(例如氯己定)而言是令人关注的。最优选的组合物，在25℃下经历初始5天的平衡时段后，在40℃下在密封容器中老化4周后，平均保持至少97％的抗菌剂组分。保留百分比应理解为是指保留的抗菌剂组分的重量百分比。通过比较保留在于密封容器中老化(即，在初始5天的平衡时段之后的老化)(不引起降解)的样品中的量与同样制备(优选来自同一批)并且允许在25℃下静置五天的样品中实际测量的含量来确定所述保留百分比。优选使用气相色谱法或高效液相色谱法，使用适当的标准物和对照物来测定抗菌剂组分的含量。
在本发明的方法中，将多价阳离子型抗菌剂以包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组合物来施用。对于某些实施例，溶液为抗菌剂的水溶液或水/醇溶液。
如上所述，将多价阳离子型抗菌剂并入包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组合物中，并且对于某些实施例，所述溶液为抗菌剂的水溶液或水/醇溶液。所述组合物可另外包含多种本文所述的其他材料。还可以想到可供选择的组合物，其中多价阳离子型抗菌剂溶解于非水性亲水性材料中或与其混合。
可以多种形式使用或提供保湿剂或亲和性保湿剂组合物，包括(例如)疏水性膏剂、水包油乳液、油包水乳液、增稠的含水凝胶和亲水性凝胶。
疏水性组合物包含疏水相或媒介物(例如凡士林、不溶性油、增稠或胶化的水不溶性油等)，并且可包含少量的水溶性相，其将包含多价阳离子型抗菌剂(如果存在的话)。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其他组分。必须注意确保组合物不会降解或负面影响用于通气的气管内导管或其他接触或靠近粘膜组织的医疗器材。某些疏水性组分可降解通常用作气管内导管材料的增塑PVC。优选组合物不会对天然橡胶胶乳或腈类手套造成负面影响。
水包油乳液组合物包括疏水性组分的不连续相和包含水以及任选的一种或多种极性亲水性载体的连续水相，其中任意一个相或两个相包含多价阳离子型抗菌剂(如果存在的话)。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其他组分。这些乳液可包含可接受的水溶性或水可溶胀性聚合物以及帮助稳定乳液的一种或多种乳化剂。
油包水乳液组合物包括疏水性组分的连续相和包含水以及任选的一种或多种极性亲水性载体以及可接受的盐或其他组分的水相，其中所述多价阳离子型抗菌剂(如果存在的话)在任意一个相或两个相中。还可包含可接受的盐、表面活性剂、乳化剂、湿润剂和/或其他组分。这些乳液可包含油溶性或油溶胀性聚合物和帮助稳定乳液的一种或多种乳化剂以及无机盐(如硫酸镁)。
增稠的含水凝胶组合物包括已经增稠以达到上述足够高的粘度(例如，至少10cps，并且优选至少20cps的粘度)的水相(其可包含多价阳离子型抗菌剂(如果存在的话))。至少50cps、至少100cps、至少250cps或至少500cps的粘度也可以是优选的。粘度使用本文所述的粘度测试测定。这些组合物通过如下所述的合适的天然的、经改性的天然或合成的聚合物来增稠。增稠的含水凝胶还可使用有效增稠组合物的诸如烷基醇之类的合适乳化剂和多乙氧基化的烷基链表面活性剂进行增稠。例子包括得自Croda Inc的Polawax、Behenyl TMS、Crodaphos CES、Cosmowax和Crothix体系。
亲水性凝胶组合物包括由除了水之外的至少一种水溶性亲水性组分构成的连续相。制剂可包含高达90重量％的水。更高的浓度可适用于一些组合物中。下文以标题“亲水性组分”对合适的亲水性组分进行了描述。对于某些实施例，合适的亲水性组分包括一种或多种二醇(如甘油、丙二醇、丁二醇等)、聚乙二醇(PEG)、环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物、每分子具有一个或多个疏水部分的多烷氧基化表面活性剂、硅氧烷共聚多元醇，以及它们的组合。本领域的技术人员将认识到，乙氧基化度应该足以使得亲水性组分在23℃下水溶或水分散。
如上所述，本发明的方法和套件在抗微生物功效以及患者所需的保湿剂组合物施用灵活性方面提供了显著的改进。因为保湿剂或亲和性保湿剂组合物保持多价阳离子型抗菌剂的抗微生物功效，所以可在抗菌剂存在的情况下在任何时间施用保湿剂。对于某些实施例(包括上述方法实施例中的任一者)，在施用阳离子型抗菌剂之后施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物。或者，对于这些实施例中的某些实施例，在施用阳离子型抗菌剂之前施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，将保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌剂彼此在12小时内被施用。对于这些实施例中的某些实施例，将保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌剂在彼此的4小时内进行施用。对于这些实施例中的某些实施例，优选将保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌剂在彼此的小于120分钟、60分钟或30分钟内进行施用。对于这些实施例中的某些实施例，在施用多价阳离子型抗菌剂的同时施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含多价阳离子型抗菌剂，并且保湿剂和抗菌剂同时施用。
已发现用于治疗通气患者的某些市售的口腔保湿产品包含具有成膜性质的组分，该组分往往当产品在其施用的组织上干燥时会留下可剥离、未被吸收的膜。这对于用于医院环境中通气患者的口腔保湿剂而言尤其是个问题，其中口腔保湿剂同时用于患者口腔内部和嘴唇上。已经发现的是由于此类保湿剂干燥并且被反复施用，残留物的积聚可使得嘴唇的外观干燥、起皮。这可能给例如医院探视者的表现或印象是患者未得到妥善护理。此外，一旦膜皱裂和剥离，可能会失去保湿“屏障”。
现在还已发现，此类保湿剂在干燥时会在很大的程度上收缩。据信收缩会促成不良外观。对于某些实施例(包括上述方法和套件实施例中的任一者)，将与多价阳离子型抗菌剂相容的增稠剂、湿润剂和赋形剂的含量和组合结合以使得将通过保湿剂或亲和性保湿剂组合物的可剥离膜成形作用最小化，并且使产品在口腔组织如嘴唇上干燥时在美观上更令人满意。对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿剂组合物在环境条件下干燥2小时时的收缩率低于10％。对于某些实施例，环境条件包括22-25℃和30％至50％的相对湿度。对于某些实施例，环境条件包括25℃和30％的相对湿度。收缩率可这样容易地测定：对已知面积的基底进行涂覆，使组合物干燥，并测量干燥组合物的面积(例如根据测试方法D)。可使用厚度为至少50微米并且优选不超过350微米的干燥膜。收缩率测定应在这样的表面上进行，该表面会使得组合物脱粘(如果其在干燥时倾向于这样的话)。这通常意味着测定应在表面能最低的基底上进行，该基底允许在不脱湿的情况下铺放均匀的涂层。
对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿剂组合物在表面(例如透光塑料培养皿的表面)上干燥时不会形成自支承膜，即，其不能以单个膜片从表面剥离。对于这些实施例中的某些实施例，干燥保湿剂或亲和性保湿剂组合物不能以膜片从表面剥离，该膜片的尺寸大于干燥保湿剂或亲和性保湿剂组合物的30％的面积。对于某些实施例，自支承意味着当组合物在合适的表面(如具有适当低表面能的隔离衬片)上干燥时，如此形成的膜可以单个膜片从隔离衬片移除并且该膜能够支承其自身重量。对于此类特性的评估可使用下述测试方法D来进行。通常施用足够的涂层以确保干燥膜的厚度为至少50微米，并且优选不超过350微米。
以足够覆盖易于变得过度干燥和失能的口腔组织的量施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物。对于某些实施例(包括上述方法实施例中的任一者)，以每次施用1至10克的量施用保湿剂或亲和性保湿剂。如果余量被移除的话，则可施用更多的量。
如上所述，此类口腔组织包括(例如)嘴唇、粘膜组织、舌头和牙齿。对于某些实施例(包括上述实施例中的任一者)，口腔组织为口腔粘膜组织。对于这些实施例中的某些实施例，口腔粘膜组织选自齿龈、口腔粘膜、口腔底、硬腭、软腭、舌背、舌侧、舌腹、口咽表面以及它们的组合。
可受益于本方法的受试者包括具有干燥口腔组织病症的任何受试者。然而，机械通气患者(如处于医院环境中的那些机械通气患者)可接受显著改善的护理。对于某些实施例(包括上述方法实施例中的任一者)，受试者为重症监护室中的患者。对于这些实施例中的某些实施例，受试者为机械通气患者。
对于口腔护理套件的某些实施例(包括上述套件实施例中的任一者)，口腔护理套件包括至少一剂量的多价阳离子型抗菌剂组合物。一剂量为足以施用覆盖受试者口腔组织的至少一部分，优选受试者的所有口腔粘膜组织的量。对于某些实施例，一剂量为1至15mL抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，套件包括至少15mL多价阳离子型抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，套件包括至少30mL多价阳离子型抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例，套件包括至少两个15mL单位剂量的多价阳离子型抗菌剂组合物容器。尽管量以毫升为单位表示，但是应理解这些量包括其质量当量。例如，1mL多价抗菌剂组合物等于0.9至1.1克的量，这取决于具体的制剂密度。就呈泡沫形式的组合物而言，以克为单位的量可能低于此量。
对于某些实施例，口腔护理套件包括保湿剂或亲和性保湿组合物，该保湿剂或亲和性保湿组合物以足以覆盖受试者口腔组织的至少一部分，优选受试者的所有口腔粘膜组织，更优选还包括嘴唇的量提供。对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用(每次施用1至10克)的量提供。对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少4次施用(每次施用1至10克)的量提供。对于这些实施例中的某些实施例，保湿剂或亲和性保湿组合物以至少4单位剂量包装(每包装1至10克)提供。
在受试者需要另外施用的任何时候，口腔护理套件均提供施用保湿剂组合物的显著改善的灵活性。例如，一些患者具有显著干于其他人的口腔并可从更频繁地施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物受益。对于某些实施例(包括上述口腔护理套件实施例中的任一者)，优选保湿剂或亲和性保湿组合物以单个容器提供。对于这些实施例中的某些实施例，以单个容器提供的保湿剂或亲和性保湿组合物的量为足以对受试者的所有口腔粘膜组织和嘴唇进行至少4次单独施用的量。
如上所述，在某些实施例中，保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌剂可同时施用。这可通过在施用抗菌剂之前或之后立即施用保湿剂来进行。然而，对于某些实施例(包括上述保湿剂和抗菌剂同时施用的实施例中的任一者)，优选保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含多价阳离子型抗菌剂的溶液。
不能清洁其口腔组织的受试者(如通气患者)需要进行定期口腔组织清洁。这可使用清创组合物如过氧化氢组合物进行。口腔清创是指从牙齿移除牙斑和牙结石，并且还可有助于分解口腔中以其他方式难以清除的浓粘液。对于某些实施例(包括上述方法实施例中的任一者)，所述方法还包括施用包含过氧化氢的清创组合物。对于某些实施例(包括上述口腔护理套件实施例中的任一者)，所述套件还包括清创组合物，该清创组合物在一个实施例中包含过氧化氢。对于这些实施例中的某些实施例，过氧化氢是稳定的。在某些实施例中，过氧化氢包含使清创组合物的pH保持在2.5至4，优选2.8至3.8的稳定组分，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述清创组合物基本上排除了在与用于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分。对于这些实施例中的某些实施例，过氧化氢通过选自下列的缓冲组分来稳定：诸如单价烷基羧酸和烷基磷酸之类的缓冲剂，其中所述烷基任选包含由一个或多个N、O或S原子取代或夹杂的碳链；多烷氧基化衍生物，如磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和/或丙氧基化烷基醇；α-羟基酸，如乳酸、葡萄糖酸、柠檬酸(在使得仅一个酸基离子化的pH下使用时)；氨基酸；磷酸；和硼酸。选择并以一定浓度使用这些缓冲组分，使得缓冲组分与多价阳离子型抗菌剂混合时不形成沉淀。这可根据测试方法F测定。优选的酸基本上仅具有在pH为3.5时至少部分离子化的单个酸基团。例如，磷酸是可用的，因为其pKa值为2.15、7.2和12.35。因此，在pH 3.5下，主要为单离子化基团。优选，缓冲剂的pKa小于3.5，并且如果其包含第二酸官能团，则该第二pKa大于4.5，如通过标准电位滴定所测定。
对于这些实施例中的某些实施例，清创组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用的量提供。对于这些实施例中的某些实施例，清创组合物以至少4个单位剂量容器提供，每个单位剂量容器包含足以对受试者的口腔组织进行单次施用的量。对于这些实施例中的某些实施例，清创组合物以足以对受试者的口腔组织进行至少4次施用的量提供在单个容器中。
对于某些实施例(包括上述包括清创组合物的方法和口腔护理套件实施例中的任一者)，所述清创组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、糖和糖醇，包括(但不限于)木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
附加组合物可由口腔护理套件提供。对于某些实施例(包括上述套件实施例中的任一者)，所述口腔护理套件还包括选自下列的附加口腔护理组合物：漱口液、牙膏、护唇组合物、口腔护理组合物以及它们的组合。口腔护理组合物可包括止痛药、愈伤膏、牙齿护理组合物或其他口腔组合物。
如上所述，通过口腔护理套件提供的组合物可用多种施用装置进行施用。通过提供多种施用工具并以显示符合治疗方案的方式，口腔护理套件在上述组合物的施用灵活性方面提供了显著的改进。因此，对于某些实施例(包括上述套件实施例中的任一者)，所述口腔护理套件还包括用于对受试者的口腔组织施用至少一种组合物的多种施用工具。对于这些实施例中的某些实施例，所述多种施用工具选自药签、抽吸药签、牙刷、抽吸牙刷以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，将多种施用工具的至少一部分包装为使得多种施用工具的至少一部分的使用显示符合用于治疗受试者口腔组织的方案的至少一部分。例如，套件的特定部分中工具的移除指示在特定的时间范围内对特定组合物进行了施用。对于这些实施例中的某些实施例，多种施用工具的至少一部分包装有施用构成套件的至少一种组合物的至少一个时间范围的指示。对于这些实施例中的某些实施例，该指示为色码、符号、图片或印刷数字。
对于某些实施例(包括上述包括多种施用工具的套件的实施例中的任一者)，所述口腔护理套件包括多个包装，其中每个包装包含选自下列的至少一种套件组件：施用工具、锡克式抽吸霉管(suctionyankaeur)、抽吸导管、Y型连接器、真空转接器柄、多价阳离子型抗菌剂组合物、保湿剂或亲和性保湿组合物、清创组合物、其他口腔护理产品以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，包装为袋子、盒子、托盘或其组合。
对于某些实施例(包括上述套件实施例中的任一者)，所述套件包括具有多个口袋的套件包装，每个口袋包含至少一种口腔护理套件的组件。参见图1、示出了用于治疗通气患者的本文所述口腔护理套件10的一个实施例的透视图。口腔护理套件10包括具有多个口袋30的套件包装20。口袋30的尺寸可相同，或多个口袋中的一者或多者的尺寸可与其他口袋的尺寸不同，如下部口袋35所示。口腔护理套件10被示出具有延伸翼40，延伸翼40可包括开口或开孔(未示出)，所述开口或开孔用于将口腔护理套件10悬挂在方便用于治疗患者的位置(例如靠近患者病床的位置)处的挂钩或其他悬挂装置上。或者，口腔护理套件10可简单设置在一表面上，在这种情况下不必使用或甚至不存在翼40。
对于某些实施例，构成套件包装20的每个口袋的尺寸设定为容纳至少一种要容纳在口袋内的套件组成元件。例如，口袋30中的每一者的尺寸设定为容纳至少一个施用工具包装60。对于某些实施例，优选口袋30中的每一者容纳足够数目的施用工具包装60，使得上文所述并且为治疗方案所需的组合物的所有施用可根据该方案使用施用工具包装60内包含的施用工具、在规定的时间段进行施用，所述施用工具包装60容纳在指定用于特定时间段的特定口袋中。例如，对于某些实施例，口腔护理套件10提供覆盖规定时间段的治疗方案，并且口袋31、32和33各被指定用于规定时间段内的单独的施用时间段。对于某些实施例，口腔护理套件10提供了24小时治疗方案，并且口袋31、32和33各被指定用于单独的施用时间，例如，分别在0小时和12小时、在4小时和16小时、以及在8小时和20小时。可使用可供选择的规定时间段(如12小时、36小时、48小时等)。此外，可提供可供选择的施用时间，如在2小时、6小时、10小时等。例如，口袋31、32和33可指定用于单独的施用时间，分别在0、6、12和18小时；2、8、14和20小时；以及4、10、16和22小时。此外，口腔护理套件中可包括一个或多个附加口袋或其他容器，以提供用于附加施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物、清创组合物、和/或其他患者所需口腔护理组合物的附加施用工具。通过使用口袋31、32和33的每一者内容纳的施用工具包装60中包含的施用工具可显示或证明符合治疗方案。例如，使用口袋31、32和33中所有的施用工具包装60可显示符合24小时治疗方案。
图1示出待容纳在每个口袋30中的至少一种施用工具包装60。施用工具包装60各容纳至少一种施用工具。对于某些实施例，所述至少一种施用工具选自药签、抽吸药签、牙刷、抽吸牙刷以及它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例，所述至少一种施用工具为抽吸药签。施用工具包装60可为图1所示的模制托盘。然而，可使用盒子、袋子或其他包装和/或保护装置。对于某些实施例，优选施用工具包装60的至少一部分足够透明以允许目视观察和识别施用工具包装60的内容物而不打开这些包装。
图1示出的下部口袋35容纳通过口腔护理套件10提供的各种组合物。保湿剂或亲和性保湿剂组合物容器70设置在子口袋36内，子口袋36又容纳在下部口袋35内。下部口袋35还可容纳附加的口腔护理组合物容器，如多价阳离子型抗菌剂组合物容器、清创组合物容器等。对于某些实施例，优选下部口袋35容纳至少一个保湿剂或亲和性保湿剂组合物容器70、至少一个多价阳离子型抗菌剂组合物容器(图1中示出)和至少一个清创组合物容器80。对于某些实施例，由下部口袋35容纳的所有组合物可通过观察下部口袋35来简单地目视观察。
参见图2，示出了用于治疗机械通气患者的口腔护理套件100的透视图。口腔护理套件100包括具有多个口袋130的套件包装120，如上针对图1的口袋30所述。每个口袋130容纳两个施用工具包装160。施用工具包装160如上针对图1的施用工具包装60所述。口腔护理套件100被示出具有延伸翼140，如上针对图1的延伸翼40所示。
对于某些实施例，口腔护理套件100提供了覆盖规定时间段的治疗方案，并且口袋131、132和133各被指定用于规定时间段内的单独的施用时间。对于某些实施例，口腔护理套件100提供了24小时治疗方案，并且口袋131、132和133被指定用于单独的施用时间，例如分别为0小时和12小时、4小时和16小时、以及8小时和20小时。可使用可供选择的规定时间段(如12小时、36小时、48小时等)。此外，如上针对图1所述，可提供可供选择的施用时间。此外，口腔护理套件100可包括一个或多个附加口袋或其他容器，以提供用于附加施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物、清创组合物、和/或其他患者所需或治疗方案所需口腔护理组合物的附加施用工具。通过使用口袋131、132和133的每一者内容纳的施用工具包装160中包含的施用工具可显示或证明符合治疗方案。例如，使用口袋131中所有的施用工具包装160可显示符合0和12小时的治疗方案所需的施用；或使用口袋131、132和133中所有的施用工具包装160可显示符合整个24小时治疗方案。
图2示出的下部口袋135容纳通过口腔护理套件100提供的各种组合物。保湿剂或亲和性保湿剂组合物容器170设置在子口袋137内，子口袋137又容纳在下部口袋135内。下部口袋135还容纳子口袋139内的多价阳离子型抗菌剂组合物容器190。下部口袋135还容纳至少一个清创组合物容器(未示出)。附加口腔护理组合物(未示出)可容纳在下部口袋135或口腔护理套件100内的其他部位，例如在附加口袋(未示出)中。
下部口袋135还容纳用于包含结合抽吸施用工具施用的附加抽吸组分的辅助性包装162。例如，辅助性包装162可包括锡克式抽吸霉管、抽吸导管、Y型连接器、真空转接器柄或其组合中的至少一者。辅助性包装162可为图2中所示的盒子或可为模制托盘、袋子等，优选为盒子或袋子。辅助性包装162的至少一部分可足够透明以允许目视观察容纳在其中的组件。在可供选择的实施例中，口腔护理套件100包括用于容纳辅助性包装162的附加口袋(未示出)。
图3和4与图1和2相同，不同的是施用工具包装60和160分别被旋转180度。在此类实施例中，用户可观察施用工具包装60和160的现在暴露的扁平侧面上的任何印刷图形或其他图形，而无需旋转这些包装。
对于某些实施例(包括上述包括保湿剂组合物的方法或口腔护理套件实施例中的任一者)，所述保湿剂组合物优选为亲和性保湿剂组合物。
保湿剂或亲和性保湿剂组合物以及包含上述多价阳离子型抗菌剂的组合物可包含至少一种选自下列的附加组分：增强剂、表面活性剂、亲水性化合物、疏水性化合物以及它们的组合。
增强剂组分：
本发明的方法和套件中包括的组合物可包含增强剂以增强抗微生物活性。活性增强对于对抗革兰氏阴性细菌，如大肠杆菌(E.coli)和假单胞菌(Psuedomonas sp)特别有用。所选择的增强剂优选影响细菌的细胞外被膜。尽管未受理论束缚，但是目前据信，增强剂通过允许抗菌剂更容易地进入细胞的细胞质和/或通过促进细胞外被膜分裂而起作用。增强剂组分可包括酚类化合物(如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸脂)、(C1-C10)一羟基醇或乙二醇醚(即，醚二醇)。如果需要，可使用增强剂的各种组合。
在一些实施例中，其他增强剂也可能有用，例如2004年9月8日提交的名称为“Antimicrobial Compositions and Methods”的美国序列号10/936,949中所述的含铁细胞和铁结合蛋白(如果它们被配制来使得多价阳离子型抗菌剂与含铁细胞或铁结合蛋白之间发生最小的相互作用或无相互作用的话)；和2005年3月10日提交的名称为“Methods ofReducing Microbial Contamination”的美国序列号60/660,830中所述的糖和/或醇。
可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种增强剂以产生期望的结果。对于某些实施例，基于所述即用型组合物的总重量，它们以大于0.01重量％、优选大于0.1重量％、更优选大于0.2重量％、甚至更优选大于0.25重量％、并且最优选大于约0.4重量％的总量存在。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为不大于20重量％。这些浓度通常适用于酚醛、醚二醇和(C5-C10)一羟基醇。通常，(C1-C4)一羟基醇需要更高的浓度，如以下更详细地描述。按重量计，增强剂组分的总浓度相对于抗菌剂组分的总浓度优选在10∶1至1∶300的范围内。
当使用增强剂时，另外的一个考虑是在组合物中的溶解度和物理稳定性。本文所述的许多增强剂在疏水性组分(如疏水性酯、矿物油或凡士林)中是不溶的。已经发现的是，添加微量(通常小于30重量％、优选小于20重量％、并且更优选小于12重量％)的亲水性组分不仅有助于使组合物溶解和物理稳定，并且还提高了抗微生物活性。或者，增强剂可以超过溶解度极限的量存在，前提条件是该组合物是物理稳定的。这可通过使用足够粘稠的组合物来实现，所述组合物使抗菌剂不明显出现分层(例如沉降或膏化)。
酚类化合物增强剂通常为具有以下通式结构(包括至少一个通过氧与环连接的基团)的化合物：
Figure BDA0000129490490000371
其中：o为0至3(特别为1至3)，m为1至3(特别为1至2)，各R5独立地为由链(例如羰基)内或链上的O或由链上的OH任选取代、多达12个碳原子(特别是多达8个碳原子)的烷基或链烯基，并且各R6独立地为H，或者由链(例如羰基)内或链上的O或由链上的OH任选取代、多达8个碳原子(特别是多达6个碳原子)的烷基或链烯基，但如果R6为H，则o优选为1或2。
酚类增强剂的例子包括(但不限于)丁化羟基茴香醚，例如，3(2)-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、3，5-二叔丁基-4-羟基苄基苯酚、2，6-二叔丁基-4-六苯酚、2，6-二叔丁基-4-辛基苯酚、2，6-二叔丁基-4-癸基苯酚、2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚、2，6-二叔丁基-4-丁基苯酚、2，5-二叔丁基-丁基苯酚、3，5-二叔丁基-丁基苯酚、4，6-二叔丁基-间苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇及它们的组合。优选的一组酚类衍生化合物为具有上面所示的通式结构的苯酚系，其中R6＝H，并且其中R5为多达8个碳原子的烷基或链烯基，并且o为1、2或3，特别地，其中至少一个R5为丁基，尤其为叔丁基，并且特别优选为其无毒成员。一些优选的酚类衍生增强剂为BHA、BHT、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯以及它们的组合。
可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种酚类衍生化合物以产生期望的结果。基于组合物的总重量，在医药级组合物中的酚类化合物的浓度可以差别很大，但低至0.001重量％，并且在上述的酯类存在于上述范围内时会是有效的。在某些实施例中，基于所述即用型组合物计，它们存在的总量为至少0.01重量％，更优选至少0.10重量％，并且甚至更优选至少0.25重量％。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物计，它们存在的总量为不大于8重量％，更优选不大于4重量％，并且甚至更优选不大于2重量％。优选的是，按重量计，酚类的总浓度与抗菌剂组分的总浓度的比率在10∶1至1∶300的范围内。
通常要遵守酚类衍生增强剂的上述浓度，除非希望使用要随后稀释的浓缩制剂。另一方面，用来提供抗微生物效果的酚类和抗菌剂的最小浓度会随着特定应用而改变。
(C1-C10)一羟基醇增强剂包括低级(即，C1-C4)一羟基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇)以及长链(即，C5-C10)一羟基醇(例如，异丁醇、叔丁醇、辛醇和癸醇)。在某些优选的实施例中，可用于本发明的方法和套件中包括的组合物中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。
可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种醇以产生期望的结果。在一个实施例中，基于即用型组合物的总重量，短链(即，C1-C4)醇存在的总量为至少5重量％，甚至更优选为至少10重量％，甚至更优选为至少15重量％，并且甚至更优选为至少20重量％。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，所述(C1-C4)醇存在的总量为不大于50重量％，更优选不大于40重量％，并且甚至更优选不大于30重量％。
对于某些应用，低级醇由于强烈的气味和潜在的刺痛和刺激性可能不是优选的。这尤其在较高含量时发生。在顾虑刺痛或灼烧感的应用中，(C1-C4)醇的浓度优选低于20％，更优选低于约15％。
在某些实施例中，基于所述即用型组合物计，长链(即，C5-C10)醇存在的总量为至少0.1重量％，更优选至少0.25重量％，并且甚至更优选至少0.5重量％，并且最优选至少1.0％。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，所述(C5-C10)醇存在的总量为不大于10重量％，更优选不大于5重量％，并且甚至更优选不大于2重量％。
醚二醇增强剂包括下式所示的那些：
R′-O-(CH2CHR″O)p(CH2CHR″O)H
其中R′＝H、(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基；并且每个R″独立地为H、甲基或乙基；并且p＝0-5，优选为1-3。例子包括2-苯氧基乙醇、双丙甘醇、三甘醇、可以商品名DOWANOL DB(二(乙二醇)丁基醚)、DOWANOL DPM(二(丙二醇)单甲醚)和DOWANOL TPnB(三(丙二醇)单丁醚)获得的系列产品以及许多得自Dow Chemical(Midland MI)的其他产品。这些化合物中的一些不适用于口腔环境，但可用于其他粘膜组织。
可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种醚二醇以产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为至少0.01重量％。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量不大于20重量％。
表面活性剂：
本发明的方法和套件中包括的组合物可包含一种或多种表面活性剂以使组合物乳化和用于帮助组合物润湿表面和/或有助于接触微生物。如本文所用，术语“表面活性剂”表示两亲物(具有共价键合的极性区和非极性区两者的分子)，其能够降低水的表面张力和/或水与不混溶液体之间的界面张力。表面活性剂可以是阳离子的、非离子的或两性的。如果需要，可采用表面活性剂的组合。
在某些实施例中，可用于本发明的方法和套件中包括的组合物中的表面活性剂优选选自某些泊洛沙姆(聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物)表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。阳离子、两性和非离子表面活性剂，以及特别是某些环氧乙烷/环氧丙烷表面活性剂(如泊洛沙姆)是优选的。
可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种表面活性剂以产生期望的结果。在某些实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为至少0.01重量％，优选0.1重量％，更优选至少0.5重量％，并且甚至更优选至少1.0重量％。在其中(例如)涉及刺激性的某些实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为不大于10重量％，更优选不大于5重量％，并且甚至更优选不大于2重量％。表面活性剂的总浓度与抗菌剂的总浓度的的比率优选在5∶1至1∶100的范围内。
示例性阳离子表面活性剂包括(但不限于)：任选聚氧亚烷基化的伯、仲或叔脂肪胺的盐；季铵盐，如四烷基铵、烷基酰胺基烷基三烷基铵、三烷基苄基铵、三烷基羟基烷基铵、或具有兼容的阴离子型抗衡离子(如卤化物(优选氯化物或溴化物)或烷基硫酸盐(如甲硫酸盐和乙硫酸盐)以及其他阴离子型抗衡离子)的烷基吡啶鎓；咪唑啉衍生物；阳离子性的胺氧化物(例如，在酸性pH下)，以及它们的混合物。
在某些优选的实施例中，可用于本发明的方法和套件中的阳离子表面活性剂选自四烷基铵、三烷基苄基铵和烷基吡啶鎓卤化物，以及它们的混合物。
还特别优选的是下式所示的包括烷基和烷基酰胺基烷基二烷基胺氧化物的胺氧化物表面活性剂：
(R14)3-N→O
其中R14为(C1-C30)烷基(优选(C1-C14)烷基)或(C6-C18)芳烷基或烷芳基，其中这些基团的任何者可以任选由含N-、O-或S-的基团(如酰胺基、酯基、羟基等)在链内或链上取代。假如至少一个R14基团包括至少八个碳，则各R14可以相同或不同。任选地，R14基团可以连接形成带有氮的杂环以形成表面活性剂(例如烷基吗啉、烷基哌嗪等的胺氧化物)。优选地，两个R14基团为甲基且一个R14基团为(C12-C16)烷基或烷基酰氨基丙基。氧化胺表面活性剂的例子包括Stepan公司(Northfield，IL)的商品名为AMMONYX LO、LMDO和CO的那些市售产品，其分别为十二烷基二甲基氧化胺、十二烷基酰胺丙基二甲基氧化胺及十六烷基氧化胺。
两性表面活性剂包括可被质子化的具有叔胺基的那些，以及包含季胺的两性离子表面活性剂。例子包括：
羧酸铵两性表面活性剂，其可由下式表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-
其中：a＝0或1；R17为(C7-C21)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)、(C6-C22)芳基或(C6-C22)芳烷基或烷芳基(饱和的直链、支链或环状烷基)，其中R17可任选被一个或多个N、O或S原子取代，或被一个或多个羟基、羧基、酰胺基或胺基取代；R19为H或(C1-C8)烷基(饱和的直链、支链或环状基团)，其中R19可任选被一个或多个N、O或S原子取代，或被一个或多个羟基、羧基、胺基、(C6-C9)芳基或(C6-C9)芳烷基或烷芳基取代；并且R18和R20各自独立地为(C1-C10)亚烷基，其可相同或不同，并且可任选被一个或多个N、O或S原子取代，或被一个或多个羟基或胺基取代。
更优选地，在上式中，R17为(C1-C18)烷基，R19为优选被甲基或苄基取代的并且最优选被甲基取代的(C1-C2)烷基。要理解，当R19为H时，在较高的pH值下的表面活性剂可以作为带有阳离子型抗衡离子(如Na、K、Li)的叔胺或季铵基团的形式存在。
此类两性表面活性剂的例子包括(但不限于)：某些甜菜碱，如椰油基甜菜碱和椰油酰氨基丙基甜菜碱(可以商品名MACKAM CB-35和MACKAM L从McIntyre Group Ltd.(University Park，IL)商购获得)；单醋酸盐，如N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基乙酸钠；二醋酸盐，如N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基二乙酸钠；氨基丙酸盐和烷基氨基丙酸盐，如月桂基氨基丙酸(分别可以商品名MACKAM 1L、MACKAM 2L和MACKAM 151L从Mclntyre Group Ltd.商购获得)。
磺酸铵两性表面活性剂通常被称为“磺基甜菜碱(sultaines)”或“磺基甜菜碱(sulfobetaines)”，并且可由下式来表示：
R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3 -
其中R17-R20和“a”为如上文所定义。例子包括椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱(cocamidopropylhydroxysultaine)(可以商品名MACKAM50-SB从McIntyre Group Ltd.商购获得)。由于磺酸根将在非常低的pH值下保持离子化，所以磺基两性表面活性剂相对于羧化物两性表面活性剂是优选的。
示例性的非离子表面活性剂包括(但不限于)：烷基葡糖苷、烷基聚葡糖苷、多羟基脂肪酸酰胺、蔗糖酯、脂肪酸和多元醇的酯、脂肪酸烷基醇酰胺、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂族酸、乙氧基化脂肪醇(例如，可以商品名TRITON X-100从Sigma(St.Louis，MO)获得的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇和可以商品名NONIDET P-40从Sigma(St.Louis，MO)获得的壬基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇)、乙氧基化和/或丙氧基化脂族醇(例如，可以商品名Brij从ICI获得)、乙氧基化甘油酯、乙氧基化/丙氧基化嵌段共聚物(如，得自BASF的Pluronic和Tetronic表面活性剂)、乙氧基化环状醚加合物、乙氧基化酰胺和咪唑啉加合物、乙氧基化酰胺加合物、乙氧基化硫醇加合物、具有烷基苯酚的乙氧基化冷凝物、乙氧基化氮基疏水物、乙氧基化聚氧丙烯、聚合物型硅氧烷、氟化表面活性剂(例如，可以商品名FLUORAD-FS 300从3M公司(St.Paul，MN)以及以商品名ZONYL从Dupont de Nemours Co.(Wilmington，DE)获得的那些)和可聚合(反应型)表面活性剂(例如，可以商品名MAZON从PPG Industries，Inc.(Pittsburgh，PA)获得的SAM211(烷撑聚烷氧基硫酸盐)表面活性剂)。在某些优选的实施例中，可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂选自泊洛沙姆(如得自BASF的PLURONIC)、山梨糖醇脂肪酸酯以及它们的混合物。
亲水性组分：
本发明的方法和套件的组合物可包含亲水性组分或水溶性组分以帮助使抗菌剂组分和/或增强剂组分在组合物中增溶和/或物理稳定，和/或增强抗微生物功效和/或抗微生物功效的速度。在诸如护唇组合物之类的应用中使用的疏水性膏剂中引入足够量的亲水性组分得到在杀死速度和杀死程度两个方面具有显著更优的抗微生物活性的组合物。尽管不希望受理论的束缚，但据信亲水性组分的引入在应用期间可使表面上获得更多的抗菌剂，或使抗菌剂更迅速地扩散到膏剂的表面。某些组合物可为溶液、乳液(分散在另一液体/凝胶/糊剂中的一种液体/凝胶/糊剂)，或分散体(液体/糊剂/凝胶中的固体)。通常，对于改善的抗微生物活性，总的亲水性组分与总的疏水性组分(水不溶性成分)的比率应为至少5∶95wt/wt，优选至少10∶90wt/wt，更优选至少15∶85wt/wt，并且最优选至少20∶80wt/wt。总的亲水性组分对总的疏水性组分(水不溶性成分)高达30∶70、40∶60、50∶50wt/wt的水平或更高水平可适于某些组合物。
亲水性材料通常是23℃时的水中溶解度为至少7重量％，优选至少10重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少25重量％，并且甚至更优选至少40重量％的化合物。最优选地，亲水性组分在23℃下可与水无限混溶。
示例性亲水性组分包括(但不限于)：水、多元醇、低级烷基醚(即具有足够少量的碳原子以符合上述的溶解度极限)、N-甲基吡咯烷酮、烷基酯(即具有足够少量的碳原子以符合上述的溶解度极限)和上述作为增强剂的低级一羟基醇以及其组合。因此，低级一羟基醇既可以用作亲水性化合物又可以用作增强剂。优选地，亲水性组分包括多元醇、低级烷基醚和短链酯。更优选地，亲水性组分包括多元醇。
合适的多元醇(即，具有不止一个羟基的有机化合物)的分子量小于500，优选小于400，并且更优选小于200。多元醇的例子包括(但不限于)：甘油、丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基乙烷、三羟甲基丁烷、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、泛醇、多元醇的乙二醇加合物、多元醇的环氧丙烷加合物、1，3-丁二醇、双丙甘醇、二甘油、聚甘油、赤藓醇、山梨糖醇、糖(如，蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、木糖、蔗糖、海藻糖)、糖醇等。某些优选的多元醇包括二醇类(即，包含两个羟基的那些)，其包括甘油和丙二醇。某些其他优选的多元醇包括木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和聚甘油。
醚包括以下材料，例如二甲基异山梨醇、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段和无规共聚物，以及月桂基聚氧乙烯醚-4。烷基酯包括：甘油三乙酸酯、乙酸甲酯、多乙氧基化乙二醇的酯，以及它们的组合。
在某些优选的实施例中，可用于本发明组合物中的亲水性组分包括选自二醇的那些，特别是甘油、木糖醇和丙二醇以及它们的混合物。
如果组合物中的组分可以用羟基多官能的亲水性组分酯化，则选择条件以最小化这种发生率。例如，所述组分在一起加热不持续延长的时间，尽可能使pH维持接近中性等。
可在本发明的方法和套件的组合物中以适宜的量使用一种或多种亲水性材料以产生期望的结果。在还包含作为以最大量使用的组分(其可称为“媒介物”)的疏水性组分的某些实施例中，基于即用型组合物的重量，亲水性组分存在的总量为至少0.1％，优选至少1重量％，更优选至少4重量％，并且甚至更优选至少8重量％。在某些实施例中，亲水性组分存在的总量为至少10重量％，至少20重量％或至少25重量％。在某些实施例中，基于即用型组合物计，亲水性组分存在的总量为不大于70重量％，不大于60重量％或不大于50重量％。当亲水性组分以最大量存在时，其被称为“媒介物”。
对于某些应用，可能有利的是将这些抗菌剂配制在包含亲水性组分媒介物的组合物中，该亲水性组分媒介物使用可溶性、溶胀性或不溶性(例如，不溶的)有机聚合增稠剂或无机增稠剂来增稠，这些增稠剂例如为：二氧化硅、热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、二氧化硅气凝胶等；其他粒子填料，如碳酸钙、碳酸镁、高岭土、滑石、二氧化钛、硅酸铝、硅藻土、氧化铁和氧化锌、粘土等；陶瓷微珠或玻璃微珠；陶瓷微珠，如以商品名“ZEOSPHERES”或“Z-LIGHT”从3M获得的那些。上述的填料可单独使用或组合使用。优选地，无机增稠剂与多价阳离子型抗菌剂相容。对于某些实施例，优选无机增稠剂极具不溶性。
对于某些实施例，可以使用大量水(例如至少20重量％)，甚至水可以作为主要组分，只要组合物为高度粘稠的。优选地，此类高度粘稠的组合物的粘度为至少20cps，优选50厘泊(cps)，更优选至少100cps，甚至更优选至少1000cps，甚至更优选至少2000cps，甚至更优选至少5000cps，甚至更优选至少7500cps，甚至更优选至少10,000cps，至少25,000cps或高达约50,000cps或1,000,000cps或更高。粘度可以在如下所述的粘度测试中测量。最优选的组合物，甚至在加热到32℃或甚至35℃或高达37℃之后，仍满足这些粘度值，以确保在接触哺乳动物组织时，这些组合物保留固着性。
疏水性组分：
本发明的方法和套件的某些优选组合物还包含一种或多种疏水性材料。疏水性材料通常为有机化合物，其在23℃下为液体、凝胶状物质、半固体或固体，并且其水中溶解度为低于5重量％，优选低于1重量％，更优选低于0.5重量％，并且甚至更优选低于0.1重量％。这些材料包括在化妆品领域中通常被认为是缓和剂的化合物。
一般的缓和剂的例子包括(但不限于)：甘油和丙二醇的C6-C22烷基单酯、二酯和三酯、植物油、长链(即，C8-C36)的直链或支链烷基或烯基醇或酸和醇的多乙氧基化衍生物的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C12)芳基酯；任选在可取代位置被-OH取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C 12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇以及这些的多乙氧基化衍生物的(C2-C18)烷基酯或(C6-C12)芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及聚醚聚硅氧烷共聚物。疏水性组分的其他例子包括环状聚二甲基硅氧烷，包括挥发性环状有机硅，例如D3和D4、聚二烷基硅氧烷、聚芳基/烷基硅氧烷、硅氧烷共聚多元醇，长链(即，C8-C18)的直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基酯和烯基酯，长链的直链或支链(即，C8-C36)烷基或烯基胺或酸的长链(即，C8-C36)烷基酰胺和烯基酰胺；包括直链和支链烷烃和烯烃的烃类，如异链烷烃(例如异辛烷、异十二烷、异十八烷等)，角鲨烯和矿物油，聚硅氧烷聚亚烷基共聚物，二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)烷基醇和(C12-C22)烯基醇，和石油衍生的烷烃如异链烷烃、矿脂、矿脂USP，以及精炼天然油(特别是NF或USP级)如橄榄油NF、棉子油、花生油、玉米油、芝麻油、红花油、大豆油等，以及它们的共混物。
在某些优选的实施例中，可用于本发明的方法和套件的组合物中的疏水性组分包括选自以下的那些：植物油、甘油和丙二醇的C6-C22烷基单酯、二酯和三酯，矿脂USP和长链(即，C8-C36)的直链或支链烷基或烯基醇或酸和醇的多乙氧基化衍生物的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C12)芳基酯；任选在可取代位置被-OH取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基酯或(C6-C12)芳基酯(如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基酯或(C6-C12)芳基酯(如甘油三辛酸酯/癸酸酯)；以及它们的混合物。对于某些实施例，优选疏水性组分选自一种或多种植物油，甘油和丙二醇的C6-C22烷基单酯、二酯和三酯，以及它们的组合。
可在本发明的方法和套件的组合物中以适宜的量使用一种或多种疏水性材料以产生期望的结果。在某些实施例中，基于即用型组合物计，疏水性组分存在的总量为至少30重量％，优选至少50重量％，更优选至少60重量％，并且甚至更优选至少70重量％。在这些实施例的某些实施例中，基于即用型组合物计，疏水性组分存在的总量为不大于99重量％，更优选不大于95重量％，并且甚至更优选不大于92重量％。当疏水性组分以最大量存在时，其被称为“媒介物”。如果疏水性组分和亲水性组分以相同的浓度存在，则将连续相视为“媒介物”。在诸如亲水性溶液和凝胶以及乳液之类的其他实施例中，组合物可通用于口腔中。如果涉及将组合物抽吸到肺中(如，通过机械通气对患者进行治疗)，则可能有利的是限制疏水性组分的量，以便防止类脂性肺炎。在这些应用中，疏水性组分可以低于组合物的10重量％或低于组合物的5重量％或低于3重量％或甚至低于2重量％存在。在某些实施例中，口腔护理组合物可基本上不含水不溶性或疏水性组分。
可选的添加剂：
本发明的方法和套件的组合物可另外采用药物组合物中常规使用的助剂组分，其以其本领域所确立的方式以及其本领域所确立的量使用。因此，例如，这些组合物可包含其他联合治疗用的药学相容性活性物质(如补充性抗菌剂、抗寄生虫剂、止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、类固醇、非甾族抗炎剂或其他抗炎剂)，抗齿斑剂、抗龈炎剂，或可包含对物理配制本发明的各种剂型有用的材料，如赋形剂、风味剂、维生素、染料、香料、芳香剂、润滑剂、增稠剂、稳定剂、组织促渗剂、防腐剂或抗氧化物。
技术人员将会认识到，对于本文所述的需要的或可选的组分，所选择的含量或范围将取决于是配制用于直接使用的组合物，或者是使用前需稀释的浓缩物，以及所选择的具体组分，组合物的最终用途，以及技术人员所熟知的其他因素。
在需要乳液的那些应用中，可使用乳化剂。如本文所用，“乳化剂”是指在单独使用或与其他乳化剂或组分组合使用时能够有助于使乳液稳定的小分子或聚合物型两亲性化合物。本文使用的乳化剂包括公开的多种表面活性剂，但还可包括许多其他两亲性分子。正如通过离心和/或冻融研究测得，可检测到存在乳化剂的乳液比不存在乳化剂的乳液更加稳定。
还可以理解的是，可包括和考虑另外的防腐剂、消毒剂或抗生素。这些包括(例如)，添加金属(如银、铜、锌)；碘和碘伏；“唑类”抗真菌剂，包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、甲硝唑，以及其盐；等等。还可包括抗生素，如妥布霉素、克林霉素、四环素、硫酸新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、四环素、多粘菌素等。然而，优选的组合物由于可能形成耐药性而不含抗生素。
如上所指出，本文中还提供了一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法，其中与阳离子型抗菌剂相容的保湿剂组合物与用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍的气管内导管联合使用。此外，在另一个实施例中，提供了一种套件，其包括用于施用至口腔组织、气管内导管或者口腔组织和气管内导管两者的保湿剂组合物；和至少一种气管内导管；其中所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍；其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；并且其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。在此，保湿剂组合物可为本文所述保湿剂组合物中的任何一种，并且这些组合物中的任何一种均可如本文所述来施用。施用保湿剂组合物可在插入气管内导管之前、之间或之后进行。保湿剂组合物不仅为患者口腔组织提供保湿效果，还可充当润滑剂以方便插入气管内导管。保湿剂组合物可施用至患者的口腔组织、气管内导管的表面或者口腔组织和气管内导管两者，而不会由于保湿剂组合物和气管内导管之间的接触而显著降低与气管内导管相关的阳离子型抗菌剂的抗微生物活性。
可用于上述方法中的气管内导管包括美国专利申请No.2009/0032027中描述的那些。可用的气管内导管材料包括聚氨酯(PU)、低密度聚乙烯(LDPE)、茂金属聚烯烃(如茂金属聚乙烯和茂金属聚丙烯)、有机硅(如通过润湿或硅氢化作用固化的有机硅)、聚氯乙烯(PVC)、聚酰胺(PA)或包括弹性聚酯在内的聚酯(如Hytrel牌聚酯)，以及含氟聚合物(如特氟隆)和含氟弹性体，以及它们的共混物、混合物和层合物或共挤出物，以及它们的组合。
被涂覆的气管内导管可通过使用涂覆方法(如，浸涂、挤压涂覆、汽相淀积、喷涂等以及其组合)将阳离子型抗菌剂组合物涂覆至气管内导管来制备。用于涂覆气管内导管的阳离子型抗菌剂组合物包含至少一种如本文所述的阳离子型抗菌剂、用于溶解或分散抗菌剂的可选的合适载体，以及可选的成膜聚合物。合适的阳离子型抗菌剂包括上述多价阳离子型抗菌剂，以及美国专利申请No.2006/211533中描述的其他阳离子型抗菌剂，包括(例如)小分子季铵化合物如苯扎氯铵和烷基取代衍生物；二长链烷基(C8-C18)季铵化合物；鲸蜡基吡啶鎓卤化物及其衍生物；苄索氯铵及其烷基取代衍生物；奥替尼啶以及它们的组合。
优选的载体不会分解或损害气管内导管的物理强度和结构完整性。所述载体在涂覆期间可能会暂时性侵蚀基底，以便促进涂层的充分粘合。合适载体包括(例如)溶剂如挥发性酯类、酮类、烷烃类、醚类、甲苯类、二甲苯类以及水，以及它们的组合。
可选的成膜聚合物包括聚氨酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、有机硅、含氟聚合物、聚烯烃、聚酰胺、聚醚、共聚物(如乙烯基乙酸亚乙酯)、由烯键式不饱和单体制成的聚合物，以及它们的组合。所述成膜聚合物可为直链的、支链的、高支化的或交联的。参见例如美国专利No.6,949,958。
用多价阳离子型抗菌剂浸渍的气管内导管可通过挤出或固化例如浸涂并随后引发固化来制备。
实施例列举
以下为本文所述的某些实施例的列举：
1.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至口腔组织，以及
将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与用于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
2.根据实施例1所述的方法，其中所述基本上排除的组分选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐及有机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；卤化物盐；以及它们的组合，其中所述烷基的链长大于6个碳原子并且所述芳基具有6个或更多个碳原子，并且其中所述基本上排除的组分不存在或以低于组合物的0.1重量％的浓度存在，除了卤化物盐是不存在或以不大于组合物的0.2重量％的浓度存在。
3.根据实施例1或实施例2所述的方法，其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g所述保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
4.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonasauerginosa)(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
5.根据实施例3或实施例4所述的方法，其中所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少3个对数减少。
6.根据实施例4或实施例5所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
7.根据实施例1至6中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物的pH为3至8。
8.根据实施例1至7中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物的粘度为至少50厘泊。
9.根据实施例1至8中任一者所述的方法，其中所述多价阳离子型抗菌剂选自双胍类、二双胍类、聚双胍类、聚合物型季铵化合物，以及它们的组合。
10.根据实施例9所述的方法，其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定盐。
11.根据实施例1至10中任一者所述的方法，其中将所述多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物包含0.05重量％至0.4重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的溶液。
12.根据实施例1至11中任一者所述的方法，其中将所述多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
13.根据实施例1至12中任一者所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物在施用所述阳离子型抗菌剂之后施用。
14.根据实施例1至12中任一者所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物在施用所述阳离子型抗菌剂之前施用。
15.根据实施例1至14中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物和所述多价阳离子型抗菌剂彼此在12小时内被施用。
16.根据实施例13、14和15中任一者所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物和所述多价阳离子型抗菌剂在彼此的4小时内进行施用。
17.根据实施例13至16中任一者所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物和所述多价阳离子型抗菌剂在小于彼此的30分钟内进行施用。
18.根据实施例1至12中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物在施用所述多价阳离子型抗菌剂的同时进行施用。
19.根据实施例1至18中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物以每次施用1至10克的量进行施用。
20.根据实施例1至19中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物在环境条件下干燥2小时时的收缩率低于10％。
21.根据实施例1至20中任一者所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不能以单个膜片从表面剥离。
22.根据实施例1至21中任一者所述的方法，其中所述保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不会形成自支承膜。
23.根据实施例1至22中任一者所述的方法，还包括施用包含过氧化氢的清创组合物。
24.根据实施例23所述的方法，其中所述过氧化氢通过将清创组合物的pH保持在2.5至4的组分来稳定，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述清创组合物基本上排除了在与用于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分。
25.根据实施例24所述的方法，其中所述过氧化氢通过选自下列的缓冲组分来稳定：单价烷基羧酸和烷基磷酸，其中所述烷基任选包含由一个或多个N、O或S原子取代或夹杂的碳链；磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和/或丙氧基化烷基醇；α-羟基酸；氨基酸；磷酸；和硼酸；其中选择并以一定浓度使用所述缓冲组分以使得所述缓冲组分与所述多价阳离子型抗菌剂混合时不形成沉淀。
26.根据实施例1至25中任一者所述的方法，其中所述口腔组织为口腔粘膜组织。
27.根据实施例26所述的方法，其中所述口腔粘膜组织选自齿龈、口腔粘膜、口腔底、硬腭、软腭、舌背、舌侧、舌腹、口咽表面以及它们的组合。
28.根据实施例1至27中任一者所述的方法，其中所述受试者为重症监护室中的患者。
29.根据实施例1至28中任一者所述的方法，其中所述受试者为机械通气患者。
30.一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
保湿剂组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
31.根据实施例30所述的口腔护理套件，其中所述基本上排除的组分选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐及有机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；卤化物盐；以及它们的组合，其中所述烷基的链长大于6个碳原子并且所述芳基具有6个或更多个碳原子，并且其中除了卤化物盐不存在或以不大于组合物的0.2重量％的浓度存在之外，所述基本上排除的组分不存在或以低于组合物的0.1重量％的浓度存在。
32.根据实施例30或实施例31所述的口腔护理套件，其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
33.一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonasauerginosa)(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g所述多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
34.根据实施例33所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少3个对数减少。
35.根据实施例33或实施例34所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
36.根据实施例30至35中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物的pH为3至8。
37.根据实施例30至36中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物的粘度为至少50厘泊。
38.根据实施例30至37中任一者所述的口腔护理套件，其中所述多价阳离子型抗菌剂选自双胍类、二双胍类、聚双胍类、聚合物型季铵化合物以及它们的组合。
39.根据实施例38所述的口腔护理套件，其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定盐。
40.根据实施例30至39中任一者所述的口腔护理套件，其中所述多价阳离子型抗菌剂组合物包含0.05重量％至0.4重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的溶液。
41.根据实施例30至40中任一者所述的口腔护理套件，其中将所述多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
42.根据实施例30至41中任一者所述的口腔护理套件，其中所述套件包括至少一剂量的所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
43.根据实施例30至42中任一者所述的口腔护理套件，其中所述套件包括至少15mL所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
44.根据实施例30至43中任一者所述的口腔护理套件，其中所述套件包括至少30mL所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
45.根据实施例30至44中任一者所述的口腔护理套件，其中所述套件包括至少两个15mL单位剂量的所述多价阳离子型抗菌剂组合物容器。
46.根据实施例30至45中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用(每次施用1至10克)的量提供。
47.根据实施例30至46中任一者所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少4次施用(每次施用1至10克)的量提供。
48.根据实施例47所述的口腔护理套件，其中所述保湿组合物以至少4个单位剂量包装(每个包装1至10克)提供。
49.根据实施例30至48中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿组合物以单个容器提供。
50.根据实施例30至49中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物在环境条件下干燥时的收缩率低于10％。
51.根据实施例30至50中任一者所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不能以单个膜片从表面剥离。
52.根据实施例30至51中任一者所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不会形成自支承膜。
53.根据实施例30至52中任一者所述的口腔护理套件，其中所述套件还包括清创组合物。
54.根据实施例53所述的口腔护理套件，其中所述清创组合物包含用将所述清创组合物的pH保持在2.5至4的组分来稳定的过氧化氢，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述清创组合物基本上排除了在与用于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分。
55.根据实施例54所述的口腔护理套件，其中所述过氧化氢通过选自下列的缓冲组分来稳定：单价烷基羧酸和烷基磷酸，其中所述烷基任选包含由一个或多个N、O或S原子取代或夹杂的碳链；磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和/或丙氧基化烷基醇；α-羟基酸；氨基酸；磷酸；和硼酸；其中选择并以一定浓度使用所述缓冲组分以使得所述缓冲组分与所述多价阳离子型抗菌剂混合时不形成沉淀。
56.根据实施例53、54和55中任一者所述的口腔护理套件，其中所述清创组合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用的量提供。
57.根据实施例56所述的口腔护理套件，其中所述清创组合物以至少4个单位剂量容器提供，每个单位剂量容器包含足以对受试者的口腔组织进行单次施用的量。
58.根据实施例57所述的口腔护理套件，其中所述清创组合物以足以对受试者的口腔组织进行至少4次施用的量提供在单个容器中。
59.根据实施例30至58中任一者所述的口腔护理套件，还包括选自下列的附加口腔护理组合物：漱口液、牙膏、护唇组合物、口腔护理组合物，以及它们的组合。
60.根据实施例30至59中任一者所述的口腔护理套件，还包括用于向受试者的口腔组织施用至少一种组合物的多种施用工具。
61.根据实施例60所述的口腔护理套件，其中所述多种施用工具选自药签、抽吸药签、牙刷、抽吸牙刷，以及它们的组合。
62.根据实施例60或实施例61所述的口腔护理套件，其中所述多种施用工具的至少一部分包装为使得所述多种施用工具的至少一部分的使用显示符合用于治疗受试者口腔组织的方案的至少一部分。
63.根据实施例62所述的口腔护理套件，其中所述多种施用工具的至少一部分包装有施用构成套件的至少一种组合物的至少一个时间范围的指示。
64.根据实施例63所述的口腔护理套件，其中所述指示为色码、符号、图片或印刷数字。
65.根据实施例60至64中任一者所述的口腔护理套件，包括多个包装，其中每个包装包含选自下列的至少一种套件组件：施用工具、锡克式抽吸霉管、抽吸导管、Y型连接器、真空转接器柄、多价阳离子型抗菌剂组合物、亲和性保湿组合物、清创组合物、其他口腔护理产品以及它们的组合。
66.根据实施例65所述的口腔护理套件，其中所述包装为袋子、盒子、托盘或其组合。
67.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述阴离子化合物使得与所述亲和性保湿剂组合物组合的所述多价阳离子型抗菌剂组合物实现活的细菌细胞数目的至少是2的对数减少；并且
其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
68.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，所述阴离子化合物使得大于40％的可溶于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂在所述多价阳离子型抗菌剂组合物与所述亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶；并且
其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
69.一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述阴离子化合物使得与所述亲和性保湿剂组合物组合的所述多价阳离子型抗菌剂组合物实现活的细菌细胞数目的至少是2的对数减少；并且
其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
70.一种口腔护理套件，其包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时，所述阴离子化合物使得大于40％的可溶于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂在所述多价阳离子型抗菌剂组合物与所述亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶；并且
其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
71.根据实施例67或实施例68所述的方法或根据实施例69或实施例70所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿剂组合物在干燥时不会形成自支承膜。
72.一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法，所述方法包括：
将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分、气管内导管或两者；
插入气管内导管，穿过患者口腔并进入患者气管中；
其中将所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；并且
其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
73.一种套件，其包括：
保湿剂组合物，其用于对口腔组织、气管内导管或两者进行施用；和
至少一根气管内导管；
其中所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；并且
其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
下面的实例将进一步说明本发明的目的和优点，但这些实例中列举的具体材料及其量以及其他条件和细节不应被解释为是对本发明的不当限制。
实例
表1组分术语表
Figure BDA0000129490490000641
Figure BDA0000129490490000651
表2市售口腔保湿剂的比较例
表3保湿剂制剂实例
Figure BDA0000129490490000662
测试方法A-粘度测试
对于选择的实例，在环境压力下在大约22℃下，使用配备Brookfield LV转子的LVT型Brookfield粘度计测量粘度。对于每个特定样品通常选择最小的转子和最低的速度，使得粘度计在其范围的中央操作。在测量前，使所有样品于大约22℃下平衡24小时。优选地，在可能最低的速度下进行，但保持在粘度计范围的10-90％内，更优选在粘度计范围的20-80％内取得粘度。在所有情况下，对样品尺寸和容器的几何形状进行选择，以确保没有壁效应。所谓“壁效应”是指粘度值不受容器的影响，而基本上与放在无限大的容器内所取得的粘度相同。为此，较低粘度的样品需要较大的样品尺寸，以适应较大的转子。取得到的最高的相对稳定的读数作为每个样品的粘度。
表4粘度结果
  实例编号   产品名称   粘度(厘泊)
  C1   ORALBALANCE凝胶   ＞2,000,000
  C2   KIMVENT口腔保湿剂   80,000
  C3   TOOTHETTE口腔保湿剂   1,810,000
  C4   Biotene漱口水   18
  Ex 1   实例1   80,000
  Ex 2   实例2   290,000
  Ex 3   实例3   未测试
  Ex 4   实例4   77,000
测试方法B-抗微生物功效测试
此测试方法通过用细菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)攻击混合物来证明PERIDEX抗微生物漱口液与口腔保湿剂之间的相容性(或不相容性)。如果与保湿剂混合的PERIDEX的活性未在统计学上低于单独的PERIDEX的活性，则可称保湿剂与PERIDEX相容。选择PERIDEX：保湿剂的比率来模拟实际的产品用途。当使用药签对通气患者施用PERIDEX时，大约1至2克保留在口腔中。许多保湿剂以2g单位剂量包提供，从该包中可施用大约1至2克。在该检测中，通过接种1mL具有细菌种菌的混合物来测试PERIDEX与保湿剂的混合物的抗微生物活性。在规定的暴露时间，添加CHG和过氧化氢的中和剂，使管涡旋，连续稀释并铺板，以对存活的细菌进行计数。
抗微生物功效测试的样品制备
以2种含量(4.8g或6.4g)的上述每种保湿剂与9g PERIDEX溶液制备测试混合物。PERIDEX为0.12％葡萄糖酸氯己定(1，11-六亚甲基双[5-(对氯苯基)双胍]二-D-葡糖酸)于基料中的溶液，该基料包含水、11.6％醇、甘油、PEG-40失水山梨醇二异硬脂酸酯、风味剂、糖精钠和可从3M ESPE Dental Products(St.Paul，MN)商购获得的FD&C BlueNo.1。将所得混合物涡旋以剧烈混合2分钟的时间。将混合物温育15分钟，然后在5000rpm下离心30分钟。将样品离心以使得不溶性物质沉降。离心后，将上清液小心转移到新的小瓶中，并送交进行抗微生物功效测试(见表5)和CHG的HPLC回收测试(见表7)。
用于抗微生物功效测试的测试生物体
用于该检测的测试生物体为铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(ATCC 27853)。通过将来自过夜胰酶大豆琼脂生长板的细菌菌落悬浮在磷酸盐缓冲水(PBW)中来制备初始悬浮液。PBW这样来制备：向500ml去离子水中添加0.34g磷酸二氢钾。使用10N氢氧化钠将pH调节至7.2。使用去离子水将内容物稀释至1升。将其过滤灭菌。使用0.5McFarland浊度标准液获得大约1.5×108CFU/mL的细胞密度。
用于抗微生物功效测试的测试材料
将每种保湿剂与PERIDEX以上述限定的比率混合。将PERIDEX和保湿剂称量并置于玻璃小瓶中，并通过涡旋2分钟的时间进行混合。包含CHG的保湿剂样品不与PERIDEX混合。用1mL混合物进行测试。用容积式移液管将双份1mL样品转移到50mL圆锥管中。用于测试的对照物为1mL PBW(用于直接种菌计数)和1mL PERIDEX。
抗微生物功效测试的种菌制备
通过在PBW中将初始悬浮液稀释10倍来制备种菌。在测试期开始和结束时对种菌悬浮液进行计数。最终计数在初始计数的0.1log/mL范围内。将每个1mL测试样品用大约5.8log细菌接种。
中和肉汤：D/E肉汤为Dey Engley中和肉汤，其以固体形式购买并根据Difco Laboratories，Detroit Michigan的说明书复水。临使用之前用过滤灭菌的过氧化氢酶(来自牛肝脏，Calbiochem，0.2克/升肉汤)补充D/E肉汤。
测试方法B-抗微生物活性的测定：
将四十微升细菌种菌添加到1mL测试混合物中，进行涡旋并在环境温度下静置。一添加细菌就开始计时。2.5分钟后，添加20mL包含过氧化氢酶的D/E肉汤并进行剧烈涡旋。
在PBW中制备稀释液，并将1mL稀释液(一式两份)移取到Aerobic Count Petrifilm Plates(3M Company)中。所有的板均在35℃下温育43小时。将板用3M Petrifilm板计数器进行计数并且手动确认。对菌落形成单位(CFU)进行计数，将两个板的计数平均再乘以稀释因子得到CFU/mL，并乘以中和后的总测试体积(21mL)得到CFU/测试样品。将两份测试的Log10CFU/测试进行平均，并且由PBW对照物计算log10减少。
根据上述抗微生物功效测试测试PERIDEX与比较例C1、C2、C3以及与实验实例Ex 1、Ex 2和Ex 3的混合物。结果示于下表5中。PERIDEX与KIMVENT口腔保湿剂、3M黄原凝胶和3M瓜耳凝胶的混合物未显著影响CHG的抗微生物功效。所有表现均等效于在相同条件下测试的PERIDEX漱口液。具有0.12％CHG的3M瓜耳凝胶的表现也类似于PERIDEX对照物。相比之下，PERIDEX与ORALBALANCE凝胶和TOOTHETTE口腔保湿剂的混合物显著降低了CHG的抗微生物功效。ORALBALANCE凝胶和TOOTHETTE保湿剂两者均获得细菌的小于2个对数的减少。
表5测试方法B-抗微生物功效测试的结果
  保湿剂实例编号   PERIDEX(g)  保湿剂(g)   对数减少
  C1   1.5   0.8   1.5
  C1   1.5   1.1   1.5
  C3   1.5   0.8   0.5
  C3   1.5   1.1   0.6
  Ex 1   1.5   0.8   4.6
  Ex 1   1.5   1.1   5.0
  Ex 2   1.5   0.8   5.4
  Ex 2   1.5   1.1   5.7
  Ex 3   0   1.1   4.3
  对照物*   1.5   0   5.7
*对照物＝仅PERIDEX
根据抗微生物功效测试，以增加的保湿剂：PERIDEX比率测试了TOOTHETTE口腔保湿剂C3，如上所述。结果在下表6中示出。当PERIDEX不受保湿剂C3抑制时，用其实现了细菌的几乎完全杀灭。然而，少至0.2克的TOOTHETTE保湿剂影响PERIDEX的抗微生物功效。随着保湿剂C3的含量增加，log减少进一步降低。
另外的测试混合物以一系列含量(1.2g、2.4g、4.8g、6.0g和6.4g)的市售C3保湿剂(TOOTHETTE口腔保湿剂)制备，各自被称取到容纳9g PERIDEX溶液的小瓶中。将所得混合物涡旋2分钟的时间。将混合物温育15分钟，然后在5000rpm下离心30分钟。离心后，将上清液小心转移到新的小瓶中，并送交进行抗微生物功效测试(见表6)和CHG的HPLC回收测试(见表8)。
表6抗微生物功效测试结果
增加C3保湿剂的量
  C3保湿剂(g)   PERIDEX(g)   平均Log减少
  0.2   1.5   1.9
  0.4   1.5   1.3
  0.8   1.5   0.5
  1.0   1.5   0.6
  1.1   1.5   0.6
  对照物0.0   1.5   5.7
测试方法C-通过HPLC分析的CHG的回收百分率
进行HPLC分析来估计未被保湿剂“抑制”的可用的CHG的量。使用由二元SL泵、孔板自动取样机、受热柱室和二极管阵列吸光度检测器(DAD)组成的Agilent 1200 SLMSD系统对所提供的溶液/悬浮液进行反相梯度HPLC分析。在下列色谱条件下进行分离。样品注射体积为10μL。所使用的HPLC柱为4.6mm×75mm，Zorbax 3.5μm SB-C18柱(Agilent)。将柱温度保持在35℃。流速为0.5mL/min。流动相由2种溶剂混合物组成：溶剂A＝100％水+0.1％v/v TFA，溶剂B＝100％甲醇+0.1％v/v TFA。使用程序化线性梯度流动相：90/10溶剂A/溶剂B(保持0分钟)至100％B(保持5分钟)，历经八分钟(线性)。返回初始条件，5分钟再平衡。氯己定的洗脱时间为大约13.1分钟。通过258nm(基准＝450nm)下的UV-VIS进行检测。采用4种含量的氯己定游离碱的体积标准溶液进行当量氯己定响应的线性回归校准曲线。在样品注射之前和之后均运行标准液。对来自每个样品的两次注射的吸光度数据进行平均，重复样品和基于标准液确定的浓度也进行平均。基于1.78倍的分子量差值来计算CHG的当量浓度。根据HPLC，CHG对照物-PERIDEX对照物计算为0.133重量％。
在通过HPLC进行分析之前，以下列方式制备样品。将50-150mg上述每种测试混合物定量转移到小瓶中。将5mL量的萃取溶剂(90/10水/甲醇+0.1％v/v TFA)添加到测试混合物中。将所有样品进行短暂涡旋，并在室温下于轨道式震荡器上萃取/溶解4小时的时间。萃取4小时后，将样品转移到HPLC小瓶中。样品准备用于HPLC分析。
表7在存在不同类型保湿剂的情况下的CHG的HPLC回收百分率
  保湿剂   PERIDEX(g)  保湿剂(g)  CHG回收百分率
  C1(ORALBALANCE)   1.5   1.1   33.3％
  C2(KIMVENT)   1.5   1.1   104.4％
  C3(TOOTHETTE)   1.5   1.1   26.7％
  Ex 1(黄原凝胶)   1.5   1.1   97.8％
  Ex 2(瓜耳凝胶)   1.5   1.1   106.7％
  Ex 3(瓜耳凝胶+CHG)   1.5   1.1   100.0％
  对照物(仅PERIDEX)   1.5   0   100.0％
使用使CHG增溶的90％水/10％甲醇/0.1％TFA对可溶性CHG和对照物的回收百分率进行比较。
表8在存在不同含量保湿剂的情况下的CHG的HPLC回收百分率
  C3保湿剂(g)   PERIDEX(g)  CHG回收百分率
  0.2   1.5   40.3％
  0.4   1.5   25.0％
  0.8   1.5   18.2％
  1.0   1.5   13.2％
  对照物0.0   1.5   100.0％
使用使CHG增溶的90％水/10％甲醇/0.1％TFA对可溶性CHG和对照物的回收百分率进行比较。
用不同量的潜在抑制性试剂制备更多的测试混合物，所述潜在抑制性试剂包括：丙烯酸聚合物和氯化钠，各自被称取到容纳等量PERIDEX溶液的小瓶中，形成表9中所示的1∶1混合物。将所得混合物涡旋2分钟的时间。将混合物在环境条件下静置15分钟，然后在5000rpm下离心30分钟。离心后，将上清液小心转移到新的小瓶中，并送交进行测试方法C，CHG的HPLC回收测试，见表9。
表9：在存在抑制性试剂的情况下的CHG的HPLC回收百分率
 样品描述  CHG回收百分率
 1％Carbopol 954∶PERIDEX的1∶1溶液   17.91％
 10％Carbopol 954∶PERIDEX的1∶1溶液   17.91％
 1％NaCl∶PERIDEX的1∶1溶液   38.91％
 10％NaCl∶PERIDEX的1∶1溶液   28.36％
 对照物(仅PERIDEX)   100.00％
使用使CHG增溶的90％水/10％甲醇/0.1％TFA对可溶性CHG和对照物的回收百分比进行比较。
测试方法D-保湿剂膜成形和结块
称取0.2克量的保湿剂并置于透光塑料培养皿(15mm一次性无菌聚苯乙烯塑料培养皿(Cat#25384-088，VWR West Chester，PA))上标记的2.5cm×2.5cm(1英寸×1英寸)方块的中央。将0.2克保湿剂均匀铺开，以完全涂布透光塑料培养皿的2.5cm×2.5cm(1英寸×1英寸)区域。将膜在室温下于露天环境下干燥2小时。2小时后，对每个干燥膜进行目视和物理观察。目视观察仍被干燥膜所覆盖的区域比例。膜的特征通过物理方法进行表征：将膜从塑料培养皿剥离，并且观察以单个膜片从培养皿上剥离的量以及牵拉时膜被撕裂或破裂的容易程度。结果示于下表10中。
表10保湿剂膜成形结果
Figure BDA0000129490490000741
测试方法E-亲和性的证明
亲和性测试方法概述：
通过干燥保湿剂样品从人工皮肤表面(得自IMS Inc.(Portland，ME)的VITRO-SKIN)洗去的容易程度来定义亲和性保湿剂组合物。保湿剂样品包括竞争性样品C4、实例Ex4、Ex4于蒸馏水中的稀释液(表示为重量％Ex4)以及作为对照物的单独的蒸馏水。
保湿剂样品的粘度测量：
使用配备Brookfield LV转子的LVT型Brookfield粘度计测量每种保湿剂样品或稀释保湿剂样品的粘度，如粘度测试中所述。每种样品的粘度结果示出于表11中。
用于亲和性测试的保湿剂样品的染色：
在粘度测量后，对每种样品进行染色以使得保湿剂样品在水中可被容易地看到。对染料进行选择，以确保其未将VITRO-SKIN染色。对于当前实例，通过将0.3克BETADINE(10％聚维酮碘，得自PurdueProducts L.P.(Stamford，CT))添加到5克保湿剂或稀释保湿剂样品中来对保湿剂染色。这样确认VITRO-SKIN是否染色：将一滴BETADINE置于VITRO-SKIN(按下述制备)的表面特征侧，等待1分钟，将其在蒸馏水中洗去，然后目视确认是否着色。对于与聚维酮碘不相容的保湿剂样品，可使用同样不对VITRO-SKIN染色的其他染料。
用于亲和性测试的VITRO-SKIN的制备：
将VITRO-SKIN在75°F(24℃)和45％相对湿度(RH)的室中预水合。将预水合的VITRO-SKIN切割成2.5cm×2.5cm(1英寸×1英寸)方块，并用永久性黑色墨水标记物标记VITRO-SKIN的边缘，使其更易看见以进行操作。将VITRO-SKIN的方块在蒸馏水中浸泡5秒钟以模拟润湿组织表面，然后置于干燥8盎司玻璃广口瓶的底部，其中表面特征(无磨损)侧朝上。
亲和性测试方法：
将每种染色的样品(0.5克)移取到位于8盎司玻璃广口瓶底部的准备好的VITRO-SKIN方块表面上。对样品与VITRO-SKIN之间的表面相互作用进行观察。将蒸馏水(25mL)按下述方式添加到广口瓶中：小心地将水沿着广口瓶的侧面向下吸移以确保样品与VITRO-SKIN之间的接触不受水流的干扰。1分钟(从水开始进入广口瓶中开始)后，使用镊子将VITRO-SKIN和任何接触、染色的样品小心地从广口瓶中移除，放置在清洁干燥的纸巾上，并拍照。将样品小心地放回到广口瓶中并再次浸没在水中，使样品在水中静置大约1小时30分钟。1小时30分钟后，再次使用镊子将VITRO-SKIN和任何接触、染色的样品小心地从广口瓶中移除，放置在清洁干燥的纸巾上，并拍照。根据以下方面目视确定拍摄图像的特征：染色样品所覆盖的表面积的量、染色样品的密度和留在VITRO-SKIN上的膜或染色样品集合体的相对厚度。所测试保湿剂的亲和性结果汇总于表11中，其中观察结果记录在开始时，1分钟后和1.5小时后进行。
表11亲和性的证明
Figure BDA0000129490490000761
测试方法F-沉淀形成
评估
据信一些赋形剂(非活性物质)可形成CHG复合物，其可以沉淀形式可见。因此，与赋形剂复合形成沉淀的CHG对于抗微生物功效而言不可用。沉淀形成测试的目的在于观察在下列测试条件下赋形剂与CHG形成沉淀的可能性。
通过用水稀释18.6％w/w CHG原液来制备包含3.72％(w/w)CHG的溶液。根据下表12-16，用蒸馏水将样品赋形剂溶液制备成不同浓度的赋形剂。然后使用葡萄糖酸或NaOH将溶液的pH调节至低pH和高pH。然后将6mL的各pH经调节的赋形剂样品溶液转移到单独小瓶中，并添加等量(6mL)的3.72％CHG以形成1∶1混合物(总共12mL)。当CHG溶液与赋形剂溶液合并后，使小瓶混合物短暂打旋以进行混合。目视评价混合物在30分钟内是否存在/形成沉淀。结果示出于表P1-P5中，其中“Y”是指观察到沉淀；“N”是指未观察到沉淀；“*1”是指不能测试该混合物，因为在添加葡萄糖酸以降低pH时形成凝胶状物质；以及“*2”是指不能测试该混合物，因为在添加NaOH以升高pH时其开始变得粘稠。对于用于评价沉淀形成的所有样品，CHG的重量百分比均为3.72％，这相当于0.22克CHG。由于CHG的分子量为897.8；各样品具有0.245毫摩尔CHG，这为0.123毫当量的CHG。
表12
  P1   P2   P3   P4   P5   P6
  非活性物质   糖精钠   糖精钠   糖精钠   山梨酸钾   山梨酸钾   山梨酸钾
  非活性物质重量％   2.00   1.00   0.50   2.00   1.00   0.50
  非活性物质(克)   0.12   0.06   0.03   0.12   0.06   0.03
  低pH   3.98   4.00   3.95   5.40   5.09   4.65
  在低pH下沉淀   Y   Y   Y   *1   *1   *1
  高pH   6.94   6.90   7.05   6.91   6.71   6.95
  在高pH下沉淀   Y   Y   Y   Y   Y   Y
表13
  P7   P8   P9   P10   P11   P12
  非活性物质   苯甲酸钠   苯甲酸钠   苯甲酸钠   KCL   KCL   KCL
  非活性物质重量％   2.00   1.00   0.50   2.00   1.00   0.50
  非活性物质(克)   0.12   0.06   0.03   0.12   0.06   0.03
  低pH   5.22   4.74   4.50   3.84   3.80   4.12
  在低pH下沉淀   Y   Y   Y   Y   Y   N
  高pH   7.07   7.11   7.18   7.10   7.21   7.09
  在高pH下沉淀   Y   Y   Y   Y   Y   N
表14
  P13   P14   P15   P16   P17   P18
  非活性物质   NaCl   NaCl   NaCl   H3PO4   H3PO4   H3PO4
  非活性物质重量％   2.00   1.00   0.50   2.00   1.00   0.50
  非活性物质(克)   0.12   0.06   0.03   0.12   0.06   0.03
  低pH   4.04   3.90   4.13   4.25   4.12   4.21
  在低pH下沉淀   Y   Y   Y   Y   Y   Y
  高pH   6.94   6.90   6.95   6.92   6.95   6.76
  在高pH下沉淀   Y   Y   Y   Y   Y   Y
表15
Figure BDA0000129490490000781
表16
Figure BDA0000129490490000791
表17
Figure BDA0000129490490000792
针对下列的样品制备：
测试方法B2-第二种抗微生物功效测试
测试方法C2-第二种通过HPLC分析的CHG的回收百分率
制备附加样品以供HPLC和抗微生物功效检测。根据表12-16中所示的结果，选择这些附加样品来代表也引起沉淀的一些赋形剂。针对该实验选择的赋形剂(非活性物质)包括卡波姆、NaCMC、糖精钠、聚甲基丙烯酸甘油酯。将这些赋形剂(非活性物质)制备成0.5％wt/wt溶液，并且将其调节至下表显示的pH值。在pH为6下制备0.22％wt/wt的CHG溶液。所有pH调节均使用葡萄糖酸或氢氧化钠来进行。将上述赋形剂溶液(5mL)中的每一种与等量(5mL)的CHG溶液(0.22％wt/wt)混合。在环境条件下使这些混合物和对照CHG溶液一起静置15分钟。将所有这些样品在14,000g下离心15分钟。离心后，将上清液小心转移到新的小瓶中，并送交进行抗微生物功效测试(测试方法B2)和HPLC测试(测试方法C2)，见下文。
测试方法B2-第二种抗微生物功效测试
对于测试方法B2，遵循上述测试方法B，同时做出以下改变：
1.细菌为MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))、ATCC 33592，而非铜绿假单胞菌(P.auruginosa)。
2.种菌含量为大约6.2log，而非5.8log。
3.与MRSA的孵育时间为4分钟，而非2.5分钟。
4.中和剂为中和缓冲液，而非D/E中和肉汤。
5.Petrifilm板的温育时间为38小时，而非43小时。
HPLC测试方法C2-第二种通过HPLC分析的CHG的回收百分率
进行HPLC分析来估计未被保湿剂“抑制”的可用的CHG的量。使用由二元泵、100位自动取样机、受热柱室和二极管阵列吸光度检测器(DAD)组成的Agilent 1100系统对所提供的溶液/悬浮液进行反相梯度HPLC分析。在下列色谱条件下进行分离。样品注射体积为0.5μL。所使用的HPLC柱为Agilent Zorbax 4.6mm×75mm、3.5μm SB-C18柱。将柱温度保持在40℃。流速为0.5mL/min。流动相由2种溶剂混合物组成：溶剂A＝100％水+0.1％v/v TFA，溶剂B＝100％甲醇+0.1％v/vTFA。使用程序化线性梯度流动相：70/30溶剂A/溶剂B(保持2分钟)至100％B(保持2分钟)，历经15分钟(线性)。返回初始条件，5分钟再平衡。氯己定的洗脱时间为大约12.7分钟。通过260nm(基准＝550nm)下的UV-VIS进行检测。通过IA的积分峰面积与对照样品的积分峰面积的比值*100(即，[(IA的积分峰面积/对照物的积分峰面积)*100])来计算每种抑制性试剂(IA)的回收百分率值。CHG的回收百分率结果记录于下表18中。
表18
Figure BDA0000129490490000811
根据以下测试方法对实例4进行附加抗微生物功效测试。
测试方法B3-抗微生物功效测试
用于抗微生物功效测试方法B3的测试生物体
用于该检测的测试生物体为铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(ATCC 27853)。通过将在羊血琼脂上过夜生长的细菌菌落悬浮在0.3mM磷酸盐缓冲水(PBW)中来制备初始悬浮液。储备PBW(0.25M)这样来制备：向500ml去离子水中添加34g磷酸二氢钾。使用10N氢氧化钠将pH调节至7.2。使用去离子水将内容物稀释至1升。将其过滤灭菌。然后将0.62微升的储备液添加到500mL的DI水，以制备0.3mM PBW溶液。使用0.5McFarland浊度标准液获得大约1.5×108CFU/mL的细胞密度。在测试期开始时对悬浮液进行计数。
抗微生物功效测试B3的种菌制备
通过在PBW中将初始悬浮液稀释10倍来制备种菌。将每个测试样品用大约5.5log细菌接种。
中和肉汤：D/E中和肉汤以固体形式购买并根据Difco Laboratories，Detroit Michigan的说明书复水。
用于抗微生物功效测试B3的测试材料
测试混合物以1mL PERIDEX外加1g保湿剂(实例4)，再加0.5mL磷酸盐缓冲水(PBW)的比率来制备并通过涡旋进行混合。在接种之前，将混合物在环境温度下温育5分钟。用于测试的对照物为1mL PBW(用于直接种菌计数)和1mL PERIDEX。
测试方法B3-抗微生物活性的测定：
将混合物和对照物每mL用四十微升的细菌种菌接种，并且涡旋20秒。在环境温度下5分钟之后，将1mL的接种测试混合物或对照物添加到20mL D/E中和肉汤中并进行涡旋。
在PBW中制备稀释液，并将1mL稀释液(一式两份)移取到Aerobic Count Petrifilm Plates(3M公司)中。所有的板均在37℃下温育48小时。
将板用3M Petrifilm板计数器进行计数，并且手动确认。
记录菌落形成单位(CFU)，将两个板的计数平均再乘以稀释因子得到CFU/mL，并乘以中和后的总测试体积(21mL)得到CFU/测试样品。将多份测试的Log10CFU/测试进行平均，并且由PBW对照物平均值计算log10减少。比例为1∶1∶0.5(Peridex∶3M保湿剂∶PBW)的测试混合物的假单胞菌的log10减少为4.4log单位。比例为1∶1∶0.5(Peridex∶PBW∶PBW)的对照混合物的假单胞菌的log10减少为4.5log单位。
将本文所引用的专利，专利文献和出版物的全部公开内容以引用方式整体并入本文，就如同将它们各自单独地并入本文一样。在不脱离本发明范围和精神的前提下，本发明的各种修改和更改对本领域的技术人员而言将是显而易见的。应当理解，本发明并非意图受本文提出的示例性实施例和实例的不当限制，并且此类实例和实施例仅以举例的方式提出，本发明的范围旨在仅受下文提出的权利要求书的限制。

Claims (30)

1.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至口腔组织，以及
将保湿剂组合物施用至所述口腔组织的至少一部分；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了任何这样的组分，其在与所述多价阳离子型抗菌剂组合物中所用的多价阳离子型抗菌剂混合时会引起沉淀；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基本上排除的组分选自：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐及有机聚磷酸盐和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；卤化物盐；以及它们的组合，其中所述烷基的链长大于6个碳原子并且所述芳基具有6个或更多个碳原子，并且其中除了卤化物盐不存在或以不大于所述组合物的0.2重量％的浓度存在之外，所述基本上排除的组分不存在或以低于所述组合物的0.1重量％的浓度存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中根据测试方法A，当106cfu铜绿假单胞菌(ATCC 27853)与1.1g所述保湿剂组合物和包含0.12重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
4.一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法，所述方法包括：
将多价阳离子型抗菌剂施用至所述组织，以及
将亲和性保湿剂组合物施用至所述同一组织的至少一部分；
其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法A，当106cfu铜绿假单胞菌(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述保湿剂组合物的pH为3至8。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述保湿剂组合物的粘度为至少50厘泊。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述多价阳离子型抗菌剂选自双胍类、二双胍类、聚双胍类、聚合物型季铵化合物，以及它们的组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将所述多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述保湿剂组合物和所述多价阳离子型抗菌剂彼此在12小时内被施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述保湿剂组合物在施用所述多价阳离子型抗菌剂的同时进行施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述保湿剂组合物在环境条件下干燥2小时时的收缩率低于10％和/或其中所述保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不形成自支承膜。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，所述方法还包括施用包含过氧化氢的清创组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述过氧化氢通过使所述清创组合物的pH保持在2.5至4的组分来稳定，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述清创组合物基本上排除了任何如下的组分，其在与所述多价阳离子型抗菌剂组合物中所用的多价阳离子型抗菌剂混合时会引起沉淀。
16.一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
保湿剂组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
17.根据权利要求16所述的口腔护理套件，其中所述基本上排除的组分选自：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐及有机聚磷酸盐和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；卤化物盐；以及它们的组合，其中所述烷基的链长大于6个碳原子并且所述芳基具有6个或更多个碳原子，并且其中除了卤化物盐不存在或以不大于所述组合物的0.2重量％的浓度存在之外，所述基本上排除的组分不存在或以低于所述组合物的0.1重量％的浓度存在。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的口腔护理套件，其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
19.一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括：
包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物；和
亲和性保湿组合物；
其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织；
其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子；并且
其中根据测试方法B，当106cfu铜绿假单胞菌(ATCC 27853)与1.1g所述亲和性保湿剂组合物和包含0.12重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的1.5g所述多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时，所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是2的对数减少。
20.根据权利要求19所述的口腔护理套件，其中所述亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分：聚羧酸盐、聚磺酸盐、聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物；螯合剂；无机缓冲液；烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、芳基羧酸盐、烷基磷酸盐、芳基磷酸盐的阴离子化合物；以及它们的组合；其中所述烷基的链长大于四个碳原子，并且所述芳基包括至少6个碳原子。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物的粘度为至少50厘泊。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的口腔护理套件，其中所述多价阳离子型抗菌剂选自双胍类、二双胍类、聚双胍类、聚合物型季铵化合物，以及它们的组合。
23.根据权利要求22所述的口腔护理套件，其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定盐。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的口腔护理套件，其中将所述多价阳离子型抗菌剂并入组合物中，所述组合物还包含选自下列的甜味剂：三氯蔗糖、天冬甜素、木糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其组合。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的口腔护理套件，其中所述保湿组合物以单个容器提供。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的口腔护理套件，其中所述保湿剂组合物在环境条件下干燥时的收缩率低于10％和/或其中所述保湿剂组合物在环境条件下于表面上干燥时不形成自支承膜。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的口腔护理套件，其中所述套件还包括清创组合物。
28.根据权利要求27所述的口腔护理套件，其中所述清创组合物包含用使所述清创组合物的pH保持在2.5至4的组分来稳定的过氧化氢，并且其中当根据测试方法F进行测试时，所述清创组合物基本上排除了任何如下的组分，其在与所述多价阳离子型抗菌剂组合物中所用的多价阳离子型抗菌剂混合时会引起沉淀。
29.根据权利要求16至28中任一项所述的口腔护理套件，所述口腔护理套件还包括用于向受试者的所述口腔组织施用至少一种组合物的多种施用工具。
30.一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法，所述方法包括：
将保湿剂组合物施用至所述口腔组织的至少一部分、气管内导管或两者；
插入气管内导管，穿过所述患者口腔并进入所述患者气管中；
其中将所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍；
其中当根据测试方法F进行测试时，所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分；并且
其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105530926A (zh) * 2013-09-13 2016-04-27 3M创新有限公司 阳离子防腐剂组合物
CN106255420A (zh) * 2014-03-28 2016-12-21 玛鲁哈日鲁株式会社 柑橘类果肉加工用组合物和使用其的果肉加工食品的制造方法
CN113747872A (zh) * 2019-04-25 2021-12-03 宝洁公司 用于活性剂递送的口腔护理组合物
US12029802B2 (en) 2019-04-25 2024-07-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions for active agent delivery

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090236254A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Jenkins Shawn E Accessible Hand Hygiene System
US9321922B2 (en) 2011-12-12 2016-04-26 Loma Linda University Composition and method for reducing bacterial biofilm formation in connection with a dental procedure
GB201405660D0 (en) * 2014-03-28 2014-05-14 Gama Healthcare Ltd A liquid disinfecting composition
BR112016027774A2 (pt) * 2014-06-12 2017-08-15 Colgate Palmolive Co Sistema de instrumentos de cuidado oral empacotados
CN107106473B (zh) * 2014-12-26 2021-02-19 高露洁-棕榄公司 口腔护理产品及其使用和制造方法
JP6455422B2 (ja) * 2015-12-28 2019-01-23 サンスター株式会社 歯間清掃具
US10206766B2 (en) 2016-08-04 2019-02-19 Airway Medix S.A. Toothbrush system for treating intubated patients
JP6894808B2 (ja) * 2016-09-02 2021-06-30 花王株式会社 口腔内歯垢分散剤
US10299978B2 (en) 2016-10-02 2019-05-28 Airway Medix S.A System, method and kit for oral care
WO2019102354A1 (en) * 2017-11-21 2019-05-31 3M Innovative Properties Company Oral plant-based-oil-in-water emulsions and methods of use
CN111511362A (zh) * 2017-12-20 2020-08-07 3M创新有限公司 口腔组合物及使用方法
CN111511348A (zh) * 2017-12-20 2020-08-07 3M创新有限公司 口腔组合物及使用方法
US20220306966A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 S. C. Johnson & Son, Inc. Candle and method of making thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084096A (en) * 1989-04-06 1992-01-28 Pavel Stovicek Biocidal compositions based on polymers of dihydroxy quaternary ammonium salts
US6440405B1 (en) * 1999-06-07 2002-08-27 University Of Delaware Quaternary ammonium functionalized dendrimers and methods of use therefor
US20060051385A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076698A (en) * 1956-03-01 1978-02-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrocarbon interpolymer compositions
CA849081A (en) * 1967-03-02 1970-08-11 Du Pont Of Canada Limited PRODUCTION OF ETHYLENE/.alpha.-OLEFIN COPOLYMERS OF IMPROVED PHYSICAL PROPERTIES
US3616189A (en) * 1968-12-17 1971-10-26 Firestone Tire & Rubber Co Liquid container cells with cured nitrile inner layer and cured polyether-polyurethane elastomer outside layer
US3821143A (en) * 1973-03-22 1974-06-28 Du Pont Hot melt adhesive composition containing a branched elastomeric copolymer
US3894550A (en) * 1974-06-18 1975-07-15 James W Eaton Oral disease prevention motivating kit
US4339507A (en) * 1980-11-26 1982-07-13 Union Carbide Corporation Linear low density ethylene hydrocarbon copolymer containing composition for extrusion coating
US4352849A (en) * 1981-03-26 1982-10-05 W. R. Grace & Co. Coextruded, heat-shrinkable, multi-layer, polyolefin packaging film
US4592488A (en) * 1985-05-24 1986-06-03 Simon Gilbert I Method for the preparation of chemotherapeutic compositions for the treatment of periodontal disease, compositions therefor and use thereof
JPH0684309B2 (ja) 1986-03-24 1994-10-26 ライオン株式会社 人工唾液組成物
US4776909A (en) * 1986-07-28 1988-10-11 The Firestone Tire & Rubber Company Method for making coextruded seamless tubular tire bodies for use in pneumatic tires
US5100650A (en) 1987-06-30 1992-03-31 Warner-Lambert Company Anti-bacterial oral composition containing bis-biguanido hexanes
US4967818A (en) * 1988-10-11 1990-11-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Tire having decorative applique on sidewall and method for preparing same
MX170421B (es) 1988-11-15 1993-08-20 Colgate Palmolive Co Mejoras a composicion oral antibacterial
US5042176A (en) * 1989-01-19 1991-08-27 Robert C. Bogert Load carrying cushioning device with improved barrier material for control of diffusion pumping
NZ235032A (en) * 1989-08-31 1993-04-28 Dow Chemical Co Constrained geometry complexes of titanium, zirconium or hafnium comprising a substituted cyclopentadiene ligand; use as olefin polymerisation catalyst component
US5026798A (en) * 1989-09-13 1991-06-25 Exxon Chemical Patents Inc. Process for producing crystalline poly-α-olefins with a monocyclopentadienyl transition metal catalyst system
US5049220A (en) * 1990-03-26 1991-09-17 The Goodyear Tire & Rubber Company Method for applying an applique on the sidewall of a cured tire
US5272236A (en) * 1991-10-15 1993-12-21 The Dow Chemical Company Elastic substantially linear olefin polymers
US6579580B1 (en) * 1990-11-14 2003-06-17 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Composite container having barrier property
DE4113684B4 (de) 1991-04-26 2005-02-03 Sommermeyer, Klaus, Dr. Spraybares Mund- und Rachenpflegemittel gegen Trockenheit der Schleimhaut
US5260123A (en) * 1991-06-28 1993-11-09 Bridgestone Corporation Block copolymers of polysiloxanes and copolymers of conjugated dienes and aromatic vinyl compounds, and multilayer structures containing same
US5278272A (en) * 1991-10-15 1994-01-11 The Dow Chemical Company Elastic substantialy linear olefin polymers
EP0537774B1 (en) 1991-10-18 1998-01-07 Kuraray Co., Ltd. Antimicrobial polymerizable composition, the polymer and article obtained from the same
CA2086659C (en) 1992-01-15 1999-01-12 Paul H. Hanifl Swab impregnating and dispensing system
US5258230A (en) * 1992-05-04 1993-11-02 Rohm And Haas Company High gas barrier co-extruded multiplayer films
ZA94438B (en) * 1993-02-19 1994-08-29 Warner Lambert Co Pre-brushing rinse composition
JP2527132B2 (ja) 1993-08-25 1996-08-21 清水化学株式会社 親水性多糖類よりなる外用薬組成物
US5456361A (en) 1994-03-03 1995-10-10 Walsh; Robert P. Oral and optho care tray
US5941286A (en) * 1994-06-30 1999-08-24 Cadillac Rubber & Plastics, Inc. Composite fuel and vapor barrier tube and process for making same
TW399014B (en) * 1994-08-31 2000-07-21 Nike Inc Laminated resilient flexible barrier membranes
US5992486A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Gunze Limited Laminate gas barrier layer for pneumatic tires
US5541165A (en) 1994-09-27 1996-07-30 Turgeon; Jean A. Saliva substitute
JPH08119878A (ja) 1994-10-19 1996-05-14 Lion Corp 殺菌剤及びその製造方法
US6300451B1 (en) * 1994-10-24 2001-10-09 Exxon Chemical Patents Inc. Long-chain branched polymers and their production
US6599597B1 (en) * 1995-06-07 2003-07-29 Nike, Inc. Barrier membranes including a barrier layer employing aliphatic thermoplastic urethanes
WO1997000667A1 (en) 1995-06-22 1997-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Stable hydroalcoholic compositions
DE19536179A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur rektifikativen Abtrennung von ungesättigten Carbonsäuren aus Lösungsmitteln
ID16442A (id) * 1996-01-22 1997-10-02 Dow Chemical Co Polimer etilena berat molekul ultra rendah
US6596777B1 (en) 1997-05-29 2003-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Moisture containing compositions that are spreadable onto and adherable to biomembranes
US5902854A (en) * 1996-09-27 1999-05-11 The Dow Chemical Company Polydimethylsiloxane containing polymer blends
US5709866A (en) 1996-12-05 1998-01-20 Sage Products, Inc. Dual bag mouth care package
JPH10251131A (ja) 1997-03-11 1998-09-22 Sunstar Inc 口腔用組成物
US6139931A (en) * 1997-07-10 2000-10-31 Tri-Seal Holdings, Inc. High barrier closure liner for carbonated beverage containers and the like
DE69811262T2 (de) 1997-10-10 2003-11-27 Rambus Inc., Los Altos Verfahren und vorrichtung zur ausfallsicheren resynchronisation mit minimaler latenzzeit
US6365131B1 (en) * 1997-10-31 2002-04-02 J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical dental formulation for topical application of metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate and local anesthetic
US6451396B1 (en) * 1998-02-13 2002-09-17 Gore Enterprise Holdings, Inc. Flexure endurant composite elastomer compositions
US5958381A (en) 1998-03-12 1999-09-28 Colgate Palmolive Company Bis-biguanide antiplaque dentifrice exhibiting reduced staining
US6458341B1 (en) * 1998-06-04 2002-10-01 3M Innovative Properties Company Devices with coatings containing chlorhexidine gluconate, compositions and methods
US5957164A (en) * 1998-09-10 1999-09-28 Aeroquip Corporation Refrigerant hose
BR9914489A (pt) * 1998-09-11 2001-06-26 Nike International Ltd Membranas flexìveis
US6680361B1 (en) * 1998-11-02 2004-01-20 Dupont Dow Elastomers Llc Shear thinning ethylene/α-olefin interpolymers and their preparation
US6391409B1 (en) * 1999-02-12 2002-05-21 Allegiance Corporation Powder-free nitrile-coated gloves with an intermediate rubber-nitrile layer between the glove and the coating and method of making same
DE10014664A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Sued Chemie Ag Mit Schwefel vernetzbare Kautschukmischung sowie Verfahren zu Ihrer Herstellung und daraus erhältliche vernetzte Kautschukmischungen und Formkörper
DE10017817A1 (de) * 2000-04-10 2001-10-11 Wolff Walsrode Ag Weichelastische Mehrschichtfolie und ihre Verwendung zur Herstellung geschlossener Füllkörper
US6372847B1 (en) * 2000-05-10 2002-04-16 Exxon Mobil Chemical Patents, Inc. Polyolefin compositions having improved low temperature toughness
GB0022297D0 (en) * 2000-09-12 2000-10-25 Procter & Gamble Oral compositions
US6383505B1 (en) 2000-11-09 2002-05-07 Steris Inc Fast-acting antimicrobial lotion with enhanced efficacy
WO2002070399A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Texas Research International, Inc. A chemically and biologically resistant hydration system
US6355229B1 (en) 2001-06-27 2002-03-12 Church & Dwight Co., Inc. Oral composition containing cetylpyridinium chloride and guar hydroxypropyltrimonium chloride and method of using the same
US20040105945A1 (en) * 2001-09-25 2004-06-03 Jerrell Ladonna J. Peroxide cured styrene butadiene for brake hose
ES2186569B1 (es) 2001-09-28 2004-09-16 Lacer, S.A. Composiciones para el alivio de la xerostomia y el tratamiento de los trastornos asociados con la misma.
BR0309156A (pt) * 2002-04-11 2005-08-16 Avon Property Man Co Artigo tubular flexìvel, e, processo para produzir um artigo tubular
CN100341589C (zh) * 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
AU2002323962A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Yasuo Hino Oral humectants
US20040056571A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Tetsuo Takata Shelf assembly, shelf body, and shelf support
US7332047B2 (en) * 2002-12-03 2008-02-19 The Goodyear Tire & Rubber Company Adherent, removable barrier film for tire carcass
JP3828861B2 (ja) * 2002-12-03 2006-10-04 東京製紙株式会社 積層体およびこれを用いた紙容器並びに包装体
DE10311171A1 (de) 2003-03-12 2004-09-23 Henkel Kgaa Mund- und Zahnpflegemittel
WO2005000253A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Colgate-Palmolive Company Stable dentifrice compositions
US7597946B2 (en) * 2003-08-29 2009-10-06 Nike, Inc. Gel reduction in blends of thermoplastic polyurethane and hydroxyl functional polymers
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
EP1662873B1 (en) 2003-09-09 2016-01-13 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
WO2005068191A1 (ja) * 2004-01-13 2005-07-28 Asahi Glass Company, Limited 多層積層体
US9241885B2 (en) 2004-01-29 2016-01-26 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising increased bioavailable levels of quaternary ammonium antimicrobials
DE102004062204A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Süd-Chemie AG Schichtförmiges Material, insbesondere zur Verpackung von sauerstoffempfindlichen Produkten
AU2005268926B2 (en) * 2004-08-02 2011-10-13 Glaxosmithkline Consumer Healthcare (Uk) Ip Limited Novel composition for xerostomia
US20060051384A1 (en) 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
US7464816B2 (en) 2004-10-14 2008-12-16 Sage Products, Inc. Product dispensing system
US20090005454A1 (en) 2004-11-01 2009-01-01 Zila Pharmacceuticals, Inc. Method of Reducing Nosocomial Infections
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20070014740A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Colgate-Palmolive Company Oral compositions having cationic active ingredients
JP4879539B2 (ja) 2005-09-26 2012-02-22 株式会社ジーシー 口腔湿潤用組成物
US20070141282A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Yihua Chang Flexible barrier membranes employing poly (hydroxy amino ethers)
CN100460202C (zh) * 2006-05-15 2009-02-11 高学文 Pvdc-聚烯烃共挤出热成型高阻隔复合包装材料
US8114658B2 (en) 2006-08-10 2012-02-14 House Wellness Foods Corporation Method of moisturizing skin
US20090032027A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Mccachren Brian Christopher Multiple balloon endotracheal tube cuff
WO2009067337A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Dow Global Technologies Inc. Long chain branched propylene-alpha-olefin copolymers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084096A (en) * 1989-04-06 1992-01-28 Pavel Stovicek Biocidal compositions based on polymers of dihydroxy quaternary ammonium salts
US6440405B1 (en) * 1999-06-07 2002-08-27 University Of Delaware Quaternary ammonium functionalized dendrimers and methods of use therefor
US20060051385A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105530926A (zh) * 2013-09-13 2016-04-27 3M创新有限公司 阳离子防腐剂组合物
CN105530926B (zh) * 2013-09-13 2019-07-16 3M创新有限公司 阳离子防腐剂组合物
CN106255420A (zh) * 2014-03-28 2016-12-21 玛鲁哈日鲁株式会社 柑橘类果肉加工用组合物和使用其的果肉加工食品的制造方法
CN106255420B (zh) * 2014-03-28 2020-03-06 玛鲁哈日鲁株式会社 柑橘类果肉加工用组合物和使用其的果肉加工食品的制造方法
CN113747872A (zh) * 2019-04-25 2021-12-03 宝洁公司 用于活性剂递送的口腔护理组合物
US12029802B2 (en) 2019-04-25 2024-07-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions for active agent delivery

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