JP4919957B2 - 口腔乾燥症用新規組成物 - Google Patents

Description

本発明は、練り歯磨き、スプレー、マウスウォッシュ、ジェル、口内錠(lozenge)、チューイングガム、タブレット、トローチ剤、インスタントパウダー、オーラルストリップ、口腔パッチなどの口腔への使用のための粘膜付着剤を含む組成物、および口腔潤滑剤として、また口腔乾燥症に伴う不快症状を緩和するためのそのような組成物の使用に関する。

口腔乾燥症もしくはドライマウスとは、口腔内に過剰な乾燥が生じている状態のことである。口腔乾燥症はそれ自体は病気ではないが、頭部や頸部への放射線治療の副作用、もしくは様々な薬剤の副作用など、様々な病状に見られる症状である。口腔乾燥症は高齢者に多くみられる症状ではあるが、年齢自体に関連しているとは思われない。

口腔乾燥症は、軽微なものと深刻なものとの両方の健康上の問題の原因であることが多く、精神上の健康のみならず栄養摂取や口腔衛生にも影響を与え得る。口腔乾燥症によくみられる問題としては、常在する喉の痛み、焼け付くような感覚、話すことや飲み込むことの困難さ、声嗄れ、および／もしくは鼻の中の乾燥が挙げられる。もし治療しないままにしておくと、口腔乾燥症により口腔内pHは低下し、プラークや虫歯の発生を顕著に増加させてしまう。口腔カンジダ症は、口腔乾燥症に伴って最もよくみられる口腔感染症の一つである。

上記のことを考慮すると、口腔乾燥症に伴う不快感を改善するための潤滑剤として口腔に使用する組成物を供給することは有益である。

米国特許第5,496,558号は、潤滑ポリマー、ポリエチレングリコール、有機酸およびソルビトールから成る口内錠、タブレット、チューイングガム、およびトローチ剤の形をとった固形の口腔乾燥症用製品を提供することにより、この問題を解決することを目的としている。米国特許第5,612,207号は、ハードキャンディベース、緩和剤、湿潤剤および有機酸味料から成る口内錠を提供することにより、この問題を解決することを目的としている。
米国特許第5,496,558号 米国特許第5,612,207号

しかしながら、口を滑らかにし潤いを与えることができ、口に良い感触を持った他の製剤が未だ求められている。

ドライマウスの症状は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）もしくはその誘導体とアニオン性粘膜付着性ポリマーの組み合わせを含む口腔ケア組成物を使用することにより低減され得ることが見出された。

本発明の粘膜付着性ポリマーは、生体表面、特に口腔内粘膜に対して親和性を有する。本発明で用いられる粘膜付着性物質は天然物でも合成物でも良い。

従って、本発明はＰＶＰもしくはその誘導体、アニオン性粘膜付着性ポリマー、および口腔で許容される担体もしくは賦形剤より成る組成物を提供する。

本発明による組成物は、口をコーティングし滑らかにするのに優れ、また口に良い感触を与える性質を有する。アニオン性粘膜付着性ポリマーを含む組成物は良いコーティングを形成することができるが、使用する際にベタベタしすぎるという不快な感覚を生じることもあり得る。この不快な感覚が、驚くべきことに、アニオン性粘膜付着性ポリマーにＰＶＰもしくはその誘導体を加えることで克服されたのである。

適切なＰＶＰ誘導体としては、ビニルピロリドン／ビニルアセテート（ＶＰ／ＶＡ）コポリマー、もしくはビニルピロリドン／ビニルアルコール（ＶＰ／ＶＯＨ）コポリマーが挙げられる。本発明の組成物はＰＶＰもしくはＶＰ／ＶＡコポリマーを含むのが好ましい。

本発明の組成物は、適切には０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは０．６〜８重量％のＰＶＰもしくはその誘導体を含むことができる。

本発明で有用なこのアニオン性粘膜付着性ポリマーは、セルロースガム、サッカリドガム、もしくはポリアクリル酸ポリマー、もしくはこれらの混合物であっても良い。

適切なセルロースガムとしては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ガム、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。

本発明で用いられる適切なサッカリドガムとしては、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、トラガカント、カラヤゴム、ローカストビーンガムおよびペクチン、もしくはこれらの混合物が挙げられる。好ましいのはキサンタンガムである。

適切なポリアクリル酸ポリマーとしては、Noveon Inc, 9911 Brecksville Road, Cleveland, Ohio 44141-3247より入手可能なカルボマー、アクリレート／C_10-30アルキルアクリレートクロスポリマー、もしくはポリカルボフィルが挙げられる。好ましいポリアクリル酸は、カルボマーもしくはアクリレート／C_10-30アルキルアクリレートクロスポリマーである。

適切な本発明の組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムとキサンタンガムの組合せを含むことができる。

適切な本発明の組成物は０．０２〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、さらに好ましくは０．１５〜４重量％、最も好ましくは０．２〜２重量％のアニオン性粘膜付着性ポリマーを含むことができる。

適切な本発明の組成物は、ＰＶＰもしくはその誘導体とアニオン性粘膜付着性ポリマーの重量比が５：１から１：１、好ましくは４：１から２：１であっても良い。

本発明の組成物は、さらに最大で８重量％、例えば１〜５重量％のジメチコンもしくはシメチコンといったシリコンベースオイルを含んでいても良い。シリコンベースオイルの疎水性は、口腔内での組成物の潤滑性を高める。

本発明の口腔用組成物は、典型的には練り歯磨き、スプレー、マウスウォッシュ、ジェル、口内錠（中央充填型口内錠(centre filled lozenge)を含む）、チューイングガム、タブレット、トローチ剤、インスタントパウダー、オーラルストリップ、および口腔パッチ等の形で処方される。本発明の好ましい組成物はマウススプレー、マウスウォッシュおよびオーラルジェルである。

既知のオーラルストリップもしくは口腔パッチは、本発明のポリマーの組み合わせを口腔内に送達するように適応可能である。例えば、WO 03/015748およびUS 04/0062724に開示されている多層被侵食性フィルム(multilayered erodible film)は、その中で開示されている粘着性の第１層、および／または被侵食性の第２層に本発明のＰＶＰもしくはその誘導体とアニオン性粘膜付着性ポリマーを両方組み込むことができる。必要に応じて、シリコンベースオイルをそれのみ、もしくは他の疎水性ポリマーと共に、開示されている被侵食性層に組み込むか、もしくは覆うように使用することができる。

適切な口腔で許容される担体および賦形剤としては、研磨つや出し剤（特に歯磨剤用）、香料、保湿剤、結合剤、甘味料、界面活性剤、保存料、緩衝材、着色料および水が挙げられる。

本発明の組成物に使用する適切な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、もしくはこれらの混合物が挙げられ、この保湿剤は５〜７０％の範囲で存在することができる。

本発明に使用する適切な香料としては、ペパーミント、スペアミントおよびフルーツ香料が挙げられる。香料は、ドライマウス症状を軽減するのを助ける唾液分泌を刺激するというさらなる利点を生む。必要に応じて、食用有機酸、例えばクエン酸などを追加的な唾液腺刺激剤として含ませることができる。

本発明に使用する適切な保存料としては、パラベン（メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムが挙げられる。

本発明に使用する適切な緩衝剤としては、リン酸２ナトリウム、リン酸１ナトリウムといったリン酸塩緩衝剤、もしくはクエン酸塩緩衝剤が挙げられる。

本発明に使用する適切な界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水添ヒマシ油、ソルビタンエステル、（Poloxamer^TMのような）ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマーが挙げられる。好ましい界面活性剤としては、PEG-40もしくはPEG-60水添ヒマシ油、およびソルビタンエステルが挙げられる。

本発明での使用に適した更なる成分としては、ミネラル補給剤(remineralising agents)、抗菌剤、虫歯予防剤、抗結石剤、保湿剤、口臭消臭剤および除感作剤が挙げられる。

本発明に使用される適切な抗菌剤としては、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、亜鉛塩もしくはトリクロサンが挙げられる。好ましい抗菌剤は塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジンおよび亜鉛塩である。

本発明に使用される適切な虫歯予防剤としては、例えばフッ化ナトリウムのようなアルカリ金属塩、もしくはモノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ(II)、もしくはオラフルル（Olaflur）もしくはデカフルル（Decaflur）のようなフッ化アミン塩といったフッ素イオン源が挙げられる。適切には、この組成物は1から2500ppmのフッ化物イオンを含む。

本発明による組成物は、成分を適切な相対量で都合の良い任意の順番で混合させ、その後および必要に応じてpHを最終的な目的の値とするために緩衝剤を含ませることによって調合することができる。

本発明による組成物は、一般的にはおよそpH5から10の範囲、より好ましくはpH5.5から8の範囲の口腔で許容されるpHを有する。

マウスウォッシュおよびマウススプレー組成物は、「使用準備済」の形で、使用者が使用直前に薄めるための濃縮液として、もしくは使用者が使用直前に溶解させるためのタブレットまたは小袋に入ったインスタントパウダーとして提供することができる。タブレットは、キシリトールおよび／またはソルビトールを主成分として用いて適切に調合することができる。この小袋およびタブレットは、溶解させることで炭酸を含まないマウスウォッシュを提供するように、もしくは、例えば炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムとクエン酸のような適切な発泡性を有する組み合わせを混入することで発泡性マウスウォッシュを提供するように処方することができる。

本発明の組成物は、口腔乾燥症の症状を軽減するのに有用である。特に、口腔内を滑らかにし潤すのに役立つ。

本発明はまた、治療に有効な量の前述の組成物を投与することから成る、人間もしくは動物の口腔乾燥症を治療する方法も提供する。

以下の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例5 − 官能試験
口腔乾燥症用に使用するポリマーの最適化のための官能試験を、小規模パネルテストを用いて行った。官能試験結果としては、以下が挙げられる。

CMCのみを口を良くコーティングする程度に使用すると、「粘着性がある」および「ねばねばする」という感覚の不快さを引き起こした。

口を良くコーティングする程度のキサンタンガムのみの官能試験では、「ねばねばする」という不快な感覚についての反応、および粘着性についてのコメントを生じた。

CMC、キサンタンガムおよびPVPの混合物は、滑らかで良い口の感触、および口を滑らかにし潤す能力を備えた良いコーティングを与えることが見出された。このポリマーの組み合わせを、CMC、キサンタン、ジメチコンの組み合わせと平行して試験した。PVPをジメチコンに置き換えると、コーティングの利点とそのポリマー混合物のスムーズさが低減した。

コーティングおよび粘膜付着の利点をもたらすCMCもしくはキサンタンのみを使用することに伴う感覚の不快さは、PVPをCMCおよびキサンタンガムとの組み合わせに組み込むことにより克服され、この効果はさらに、PVPがその混合物の中で代替ポリマーに置き換えられた際に滑らかさが失われ、滑らかさに関する全てのコメントが失われたということによっても示唆される。

実施例6 − 官能試験
口腔乾燥症用に使用するポリマーの最適化のためのさらなる官能試験を、6人のパネリストから成る小規模パネルテストによって行った。

パネリストに対して、以下の表に示すような10mlのポリマー溶液を試験した。

官能試験結果としては、以下が挙げられる。

CMC/CMC + PVP溶液
CMC溶液にPVPを加えることで、ポリマー溶液の官能特性が向上した。PVPはCMC溶液の粘着性を顕著に(p=0.01)減少させ、口腔での質感をより滑らかにした。CMC+PVP溶液の口の感触および後味はより心地よいものであった。口はさらに潤った。両方のポリマー溶液は適度に粘着性を有していると知覚された。CMC+PVP溶液は、CMC溶液と比較してより粘性がありゲル状（よりねばねばしている）であると知覚される傾向があった。このことは、溶液の粘度を増すポリマー全体がさらに多く存在するという事実からも説明される。

キサンタン／キサンタン+PVP
この小規模パネルテストでは、キサンタン溶液と、キサンタンおよびPVPの混合物との官能特性の間に顕著な差は見られなかった。PVPをキサンタン溶液に加えると、ねばねばした感覚が増すために、溶液の口の感触の心地よさおよび口腔での質感の滑らかさがわずかに減少する傾向があり、これはこの系でポリマー全体が増加したことで説明することができる。しかしながら、PVPを加えると口をコートする能力が高まった。両方のポリマーの溶液は、口を適度に潤し滑らかにすると受け取られた。重要なことに、PVPを加えるとキサンタン溶液の粘着性が減少した。

キサンタン+CMC/キサンタン+CMC+PVP
PVPをキサンタン+CMC溶液に加えると、溶液の口腔での質感の滑らかさが顕著に(p=0.03)向上した。PVPにはキサンタン+CMC溶液の粘着性を減少させ、より心地よい口の感触をもたらし、口を潤し滑らかにする傾向があった。キサンタン+CMC+PVP溶液は、溶液の粘度を増すポリマー全体がさらに多く存在するという事実ゆえに、さらに粘着性を有していると知覚された。

Claims (8)

1. ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはそのコポリマー、アニオン性粘膜付着性ポリマーおよび口腔で許容される担体または賦形剤を含む口腔乾燥症の症状を治療するための口腔ケア組成物であって、粘膜付着性ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムとキサンタンガムの組み合わせである、前記組成物。
2. 該ポリビニルピロリドンのコポリマーがビニルピロリドン／ビニルアセテート（ＶＰ／ＶＡ）コポリマー、またはビニルピロリドン／ビニルアルコール（ＶＰ／ＶＯＨ）コポリマーである、請求項１記載の組成物。
3. ＰＶＰまたはＶＰ／ＶＡコポリマーを含む請求項１または２に記載の組成物。
4. 該ＰＶＰまたはそのコポリマーが０．１〜２０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 該アニオン性粘膜付着性ポリマーが０．０２〜２０重量％の範囲で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 該ＰＶＰまたはそのコポリマーと該アニオン性粘膜付着性ポリマーとの比が５：１〜１：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 口腔内で潤滑剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 口腔内の水分補給に使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。